Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 9 September 2010 산모의항암화학요법직후분만된신생아의일시적인호중구감소증 1 예 서울대학교의과대학산부인과학교실 김은나 한경희 김수아 전종관 Transient newborn neutropenia immediately after chemotherapy during pregnancy: A case report Eun Na Kim, M.D., Kyung Hee Han, M.D., Su Ah Kim, M.D., Jong Kwan Jun, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea The incidence of acute leukemia in pregnancy is as low as 1 in 75,000 pregnancies. There is no established guideline for the treatment of leukemia during midtrimester pregnancy. But nowadays, consensus is not to delay the leukemia treatment with chemotherapy even in pregnancy. Many authors reported successful outcomes of mothers and newborns. Because of the leukemia itself and side effects of the chemotherapy, anemia, thrombocytopenia and neutropenia are commonly encountered in women treated with chemotherapy. With chemotherapy in utero just before the delivery, the newborn could be neutopenic. We report one case of midtrimester pregnant woman who took chemotherapy for leukemia and suffered from neutropenic fever and preterm labor. The newborn was neutropenic. However, both the mother and the baby were successfully recovered from neutropenia. Key Words: Pregnancy, Acute leukemia, Chemotherapy, Newborn, Neutropenia 급성골수성백혈병은인구 100,000명당 2.5명의빈도로발생하고, 발병평균연령은 65 세이며, 40 세미만에서는빈도가감소하여가임기여성에게는드물게발생한다. 임신중발생하는급성백혈병은 75,000임신당 1건으로매우드물고골수성백혈병의빈도가림프구성백혈병보다더높다. 1 임신중발생한급성백혈병은 Virchow 가처음으로기술한이래 400 건이상보고되어왔다. 2 이렇게임신중급성백혈병을경험하는것은매우드물기때문에태아가생존가능한임신 24주이후백혈병으로진단된산모의치료는아직까지정립된바가없다. 그러나최근경향은임신중급 접수일 :2010. 5. 31. 채택일 :2010. 7. 6. 교신저자 : 전종관 E-mail:jhs0927@snu.ac.kr 성백혈병으로진단되면백혈병치료가지연되지않도록임신주수와관계없이항암화학요법을바로시행하는것이다. 급성백혈병이발병한대부분의환자는항암화학요법에반응을하며, 치료가즉시시행되지않는다면산모는 2개월안에사망할수있고 3 여러보고에서임신중항암화학요법을시행하였을때산모와신생아모두에게성공적인결과를가져왔기때문이다. 급성백혈병치료의목표는백혈병세포의근절과정상조혈능력의회복이다. 이는강력한골수억제항암화학요법을통하여이루어지게된다. 그러나산모의백혈병에대한치료시백혈병으로인한빈혈및혈소판감소가발생하고, 항암화학요법에따르는호중구감소로인한감염과, 혈소판감소로인한출혈의위험이높아지며 4 이들은임신의관리에중요한장애물이될수있다. 그러므로임신시의급성백 - 833 -
대한산부회지제 53 권제 9 호, 2010 혈병치료는보통의환자와는달리고려해야할점이많다. 저자들은임신 27주경진단된급성골수성백혈병산모가항암화학요법을받은후호중구감소성발열로추후패혈증으로진행될위험이있어항암화학요법 10일째에유도분만을시행하였고출생직후신생아에게심한호중구감소증이발생하였으나적극적인치료로호전되었던 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 김 O 미, 31세주소 : 임신 26주 2일, 전신자반, 비출혈, 열감, 어지러움, 전신쇠약감산과력 : 0 0 0 0 월경력 : 주기는 30일로규칙적이었다. 과거력 : 30세급성 A형간염감염력, 10대에충수돌기절제술, 이외특이사항없었다. 가족력 : 특이사항없었다. 현병력 : 산모는개인의원에서임신초기부터정기적으로산전진찰을받았으며내원 1달전부터전신자반이발생하였고, 1주일전부터코를풀때마다비출혈이발생하였으며, 1 일전부터열감, 근육통, 전신쇠약감이발생하여내원이틀전 ( 임신 26주 0일 ) 개인의원을방문하여시행한일반혈액검사상백혈구 26,300/mm 3, 혈색소 5.2 g/dl, 혈소판 37,000/mm 3 로백혈구증가, 빈혈, 혈소판감소에대한추가검사위해본원응급실로전원되었다. 이학적소견 : 응급실내원당시혈압은 126/60 mmhg, 맥박은 109 회 / 분으로증가되었으며체온은 36.4 o C였다. 전신상태는급성병색을보이고있었으나의식상태는명료하였다. 결막은창백하였다. 청진상호흡음은정상이었고, 복부압통과반발통없었으며태아심음은좌하복부에서청취되고자궁경부는개대되어있지않았다. 검사소견 : 응급실에서 ( 임신 26주 2일 ) 시행한일반혈액검사상백혈구 48,100/mm 3 ( 골수모세포 83%, 림프구 4%, 호중구 3%), 혈색소 5.5 g/dl, 혈소판수 15,000/mm 3 으로 2일전개인의원에서시행한검사에비하여급속도로악화중이었다. 농축적혈구및농축혈소판수혈을시행하였다. 혈액응고검사와피브리노겐은정상범위였다. LDH 는 632 IU/L, D dimer 는 4.2 로상승되어있었다. 말초혈액도 말검사상백혈구는뚜렷이증가되어있었고아세포가 46% 발견되었다. 혈소판수는중등도로감소되어있었다. 당시골수검사는시행하지않았고, 대신말초혈액표지자검사를시행하였으며, 백혈병및림프종세포표지검사에서급성골수성백혈병소견을보였다. 핵형분석결과분열지수, 염색체의분염, 분산상태는보통이하였고 20개의분열중기상을분석한결과 1개의세포에서 46,XX의정상핵형이관찰되었고, 19개의세포에서 16번염색체의역위소견이관찰되었다. 형광제자리부합법에서 16 번염색체의역위가 61.0% 의세포에서관찰되어급성골수성백혈병으로진단되었다. 초음파소견 : 임신 27주 0일에시행한복부초음파소견상태아심장박동은정상이었고, 태아선진부는두정위였고, 추정몸무게는 1,096 g (50 분위수 : 905 g) 으로임신주수에합당하였으며태반은자궁뒷벽에위치하고있었다. 양수양도주수에적절하였다. 입원경과및치료 : 급성골수성백혈병으로진단된후임신 27주 0일급성신우신염으로 Cefazolin 정주하였다. 임신 27주 1일부터임신 28주 0일까지 Cytosine arabinoside 80 mg (50 mg/m 2 ) 과 Idarubicin 19 mg (12 mg/m 2 ) 으로관해도입요법을시행하였다. 종양용해증후군을예방하기위하여항암전충분한수화및 Allopurinol 주입을시행하였다. 임신 28주 2일관해도입요법 8일째일반혈액검사결과상백혈구 320/mm 3, 혈색소 7.5 g/dl, 혈소판 24,000/mm 3, 절대호중구수 67 ( 아구 0%) 이었으며복통, 설사, 늑척추각압통을동반한 38 o C의호중구감소성발열이발생하였다. 항생제는 Piperacillin, Tazobactam (TA- ZOCIN INJ ; Wyeth Korea, Seoul, Korea) 으로바꾸어정주하였다. 그러나발열이지속되고전자태아감시상 2분간격규칙적인조기진통이발생하였고, 수액주입후에도조기진통이지속되어 Ritodrine (LAVOPA INJ ; Choong Wae Pharm, Seoul, Korea) 추가하였으나분만진통이진행하였다. 임신 28주 3일관해도입요법 9일째조기양막파수가발생하였고, 호중구감소상태에서 40.3 o C 발열이지속되어패혈증으로진행될수있어유도분만이결정되었다. 태아폐성숙을위해 dexamethasone 을근주하였으며일반혈액검사상백혈구 80/mm 3, 혈색소 7.5 g/dl, 혈소판 12,000/mm 3, 절대호중구수 5로백혈구제거방사선조사농축적혈구 2단위, 성분채집혈소판 2단위수혈하였다. 다음날임신 28주 4일 ( 관해도입화학요법 10일째 ) Dinopro- - 834 -
김은나외 3 인. 산모의항암화학요법직후분만된신생아의일시적인호중구감소증 1 예 stone (PROPESS VAG SR TAB 10 mg ; Bu Kwang Pharm, Seoul, Korea) 으로분만진통이진행하여조기자연분만으로 1.23 kg 남아를분만하였다. 신생아의 1분, 5분아프가지수는각각 3, 7점이었으며태아의전신소견상기형은관찰되지않았다. 추정출혈양은 200 ml로과도한산후출혈없이분만하였다. 제대및태반소견 : 태반과융모막및양막의구성은정상이었고경색이나혈종및종괴등은관찰되지않았다. 신생아경과 : 신생아는체중 1.23 kg (50 백분위 ), 키 39 cm (50 백분위 ), 두위 27 cm (50 백분위 ) 로제태연령에합당하였고신생아중환자실로이송후기도삽관을시행하였다. 제대동맥혈검사상 ph 7.332 였다. 제대혈일반혈액검사상백혈구 700/mm 3, 혈색소 10.7 g/dl, 혈소판 94,000/mm 3, 절대호중구수 42였다. 출생직후태아호흡곤란증후군으로계면활성제를투여하였다. 이후 38 o C 발열이지속되어호중구감소성발열로항생제 Piperacillin, Tazobactam (TAZOCIN INJ ; Wyeth Korea, Seoul, Korea) 와 Amikacin sulfate 정주하였다. Filgrastim 75 µg (Grasin ) 을생후 1일째부터생후 8일째까지매일총 8회투여하였다. 동맥관개존증이있었으나호중구감소증이지속되어수술후감염의위험이예상되어수술을시행하지않았고, 혈소판감소증이있어 indomethacin sodium 의적응증이되지않아사용하지못하고집중관찰을시행하였다. 생후 4일째경도의폐출혈이있었으며생후 9일째일반혈액검사상백혈구 12,240/mm 3, 혈색소 11.9 g/dl, 혈소판수 95,000/mm 3, 절대호중구수 5,753 으로호중구감소증이회복되어 (Fig. 1) 동맥관개존증결찰술을시행하였다. 이후항생제투여를중단하고기관내발관하였으며출생 50일에퇴원하였다. 7,000 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 0 Grasin 75 µg/day 생후 1 일생후 2 일생후 3 일생후 4 일생후 5 일생후 6 일생후 7 일생후 8 일생후 9 일생후 10 일 Fig. 1. Newborn absolute neutrophil count (ANC): newborn neutropenia after chemotherapy in utero was recovered with granulocyte colony stimulating factor. ANC 총정맥영양또는항생제사용으로기인한것으로보이는담즙정체외에는특이소견없었으며발달장애없이 2010 년생후 25개월로소아청소년과외래에서추적관찰중이다. 분만후산모경과 : 분만당일부터 19일간매일 Filgrastim 300 µg (GRASIN PRE-FILLED SYRINGE JEIL INJ ; Je Il Pharm, Seoul, Korea) 을투여하였다. 분만후에도호중구감소성발열이지속되었다. 설사및복통심해져복부컴퓨터단층촬영상장벽의비후가보이고, 클로스트리듐독소검사상양성으로위막성장염으로진단되고 vancomycin, meropenem, 경구 metronidazole을추가하였고이후발열과복통이감소되며위막성장염이호전되었다. 분만 9일째성인용기저귀가모두젖을정도의질출혈이발생하며혈색소 8.9 g/dl 에서 5.5 g/dl 으로급격히감소하였고혈소판 34,000/mm 3 으로감소되어수혈을시행하였다. 이후출혈이나산부인과검진상이상소견은없었다. 분만후 18일째절대호중구수 2,066 으로호중구감소증에서회복되었고분만후 20일째부터발열이감소되어이틀후에항생제를중단하였다. 분만 23일째시행한골수생검상골수구계과형성을동반한저세포성골수 (40~60%), 형광제자리부합법상음성, 아구 5% 미만으로완전관해소견보여분만 24일째퇴원하였다. 고찰급성백혈병은비특이적인증상이피곤, 호흡곤란, 열감, 오한, 근육통등이나타나고출혈, 감염및혈액학적이상과관련한증상들이나타날수있다. 이중전신증상은정상임신시보일수있는증상과비슷하므로임신중급성백혈병의진단은더욱어려워진다. 임신중이라도골수검사가가능하며, 이는어떠한주수에서도안전하게이루어질수있다. 1 임신자체가급성백혈병의경과에미치는영향은없고급성백혈병이임신에미치는영향도없다. 5 임신시진단되는급성백혈병은유병률이매우낮으며, 임신중항암화학요법의영향은증례의수가매우적고대규모임상실험이불가능하므로증례보고들에의존하고있다. 4 아직까지임신중급성백혈병의치료에관하여정립된바는없으나급성백혈병이진단된임신주수, 급성백혈병의경과및예후, 사용될약제에대한산모및태아의독성에대한변수들을더고려해야한다. 6-835 -
대한산부회지제 53 권제 9 호, 2010 집중적인항암화학요법은급성골수성백혈병으로진단된임신된여성에게 72% 의완전관해를가지고온다. 그러나치료받지못했을경우에는생존기간이 2~3 개월미만이다. 임신중급성백혈병에이환되었을때치료는임신주수와관련없이즉시이루어져야하고 3,5 8 인공임신중절을시행해야할필요는없으나임신 1분기시에는치료와관련한가능한기형의위험도가환자에게설명되어야한다. 대부분의저자들은임신 2, 3분기의표준적인항백혈병항암화학요법은안전하게이루어질수있다고보고하고있으며 3,6,9 분만이전에복합항암화학요법을시행하여완전관해가온후분만을시도하는것이추천되고있다. 10 급성백혈병의항암화학요법이태아에게미치는영향은임신주수에따라다르다. 배아발생과기관발생이이루어지는임신 1분기에항암화학요법이시행될때자연유산이증가하고선천기형이 10~20% 에달한다. 4,9,11 급성백혈병산모가임신 2, 3분기에표준적인항백혈병항암화학요법을받는다면태아에게안전하게시행될수있다. 임신중반기이후항암화학요법시에는태아기형의빈도가 3% 로대조군보다크게높지않다. 4,8,9 Aviles 와 Neri 는 7 혈액종양으로이환되어임신중항암화학요법을시행받았던 84명의산모의자녀를추적관찰하였고, 이들은출생체중, 학습능력, 교육실행의감소를보이지않았을뿐아니라혈액학적, 면역학적이상소견을보이지않았다. 이렇게임신중기에시행된항암화학요법이성공적인모체및태아의결과를가져왔음을보면항암치료가지연되었을경우모체가갖게될위험이항암화학요법이태아에게가져올위험도보다더중요하게고려해야할점임을알수있다. 3 그러나임신중항암화학요법시에는많은위험이산재한다. 주기적인모체골수억제로인한산모의패혈증, 자연유산, 조산이일어날수있다. 임신중기태아의기관이형성된이후에도안구와생식기, 조혈계와중추신경계는여전히항암화학약제에취약하기때문에임신중기이후의항암화학약제에의한노출은자궁내성장지연과저체중아위험도를높인다. 악성세포에의하거나항암치료로관련식욕부진으로인한모체영양결핍은태아의성장과출생체중에영향을미칠수있고모성의빈혈, 태반내혈관경색, 파종성혈관내응고에의한태반혈관손상, 백혈병세포의침투로태반기능부전이발생할수있다. 3,4 Reynoso 등 10 은임신시태내에서항암제에노출되었던 50명의생존아중 28명 은조산으로, 4명은저체중아로태어났다고보고하고있다. 그리고임신시항암제에노출되었던신생아에게서범혈구감소증이발견될수있다. Pejovic 와 Schwartz 1 는이러한범혈구감소증이적극적이고지지적인치료로완전한회복이가능하다고보고하였다. 신생아에게수혈이이루어졌고, 생후조혈능력도저하되지않았다. Reynoso 등 10 에따르면임신의마지막달에항암화학요법을받고태어난신생아 33% 에서출생당시범혈구감소증이있었으나다른주산기합병증은증가하지않았다. 아직까지태아의약동학이잘알려져있지않아임신중항암화학요법의용량에대해서는뚜렷한증거가제시되고있지않다. 항암제의용량감소가시도되어왔으나부작용에대한호전없이치료반응의정도만감소시켜왔기때문에임신중항암제용량의변경이필요하다는증거는없다. 1 Aviles 와 Neri 7 는혈액종양의치료가필요한상태의임신에서용량감량없이항암화학요법이안전하게시행될수있다고주장하였다. 급성백혈병으로임신중항암화학요법을시행하는경우모체에합병증이발생하게되며이에대한적극적이고지지적인치료가수반되어야한다. 항암화학요법의부작용에대한치료로사용되는항구토제, 항생제, 조혈성장인자를사용한치료는항암치료를보다안전하게만든다. 7 항암화학요법후범혈구감소증뿐아니라급성백혈병자체로인한호중구감소증이발생하여감염의위험도가높아지고심한빈혈이발생하게되며혈소판감소증으로출혈의위험이매우높아지게된다. 이러한위험들은진통및분만과주산기관리에큰영향을미칠수있기때문에주의를기울여야한다. Juarez 등 12 은 10명중 4명이분만후감염이발생하였음을보고하였고, 이는황색포도상구균피부감염, 항문주위농양, 폐렴, 항문주위의괴사를동반한회음절개부위감염으로인한패혈증사례였다. 첫세환자는이러한감염의결과로수개월내에사망하였으며마지막환자는회복되었다. 특이한점은많은산모가항암화학요법후혈소판감소증, 저섬유소원증, 또는파종성혈관내응고등이발생하더라도분만시출혈은큰문제가되지않았다는것이다. Juarez 등 12 은 10개의분만중출혈로인한합병증은한건도발견되지않았으며백혈병을가진산모에게서혈액응고검사상이상이없는상태이면비교적낮은수의혈소판에서도성공적인질식분만이이루어졌다고보고하고있다. - 836 -
김은나외 3 인. 산모의항암화학요법직후분만된신생아의일시적인호중구감소증 1 예 본예는임신중기말급성골수성백혈병이진단된산모에게즉각적인항암화학요법을용량감량없이시행하였고, 완전관해 3주후분만을계획하고있었으나항암화학요법직후모체합병증으로인하여유도분만을시행하게되었고관해유도화학요법 10일째태어난신생아는심한호중구감소및경미한혈소판감소상태를보였다. 이후신생아도호중구감소성발열이발생하였으나적절한항생제의사용, 과립구집락자극인자의사용과함께생후 9일째호중구감소증이회복되었고신생아중환자실에서미숙아관련치료를받은후문제없이퇴원하였고산모도급성백혈병에관한완전관해판정을받고호중구감소성발열및감염이호 전되어퇴원하였다. 본예에서보았듯이항암화학요법직후분만된신생아는심각한호중구감소증이나타날수있으므로이를미리예견하여소아과의집중관찰치료를준비해야함과동시에, 급성백혈병산모에게항암화학요법을투여해야하는상황에서산모및태아의위험성에대한평가시, 신생아호중구감소증은적극적인치료로호전이가능하다는것을염두에두고항암화학요법을시행하지않을경우급성백혈병으로산모가갖게될위험도에더비중을두고즉각적인항암화학치료를시행해야할것이다. 1. Pejovic T, Schwartz PE. Leukemias. Clin Obstet Gynecol 2002; 45: 866 78. 2. Caligiuri MA, Mayer RJ. Pregnancy and leukemia. Semin Oncol 1989; 16: 388 96. 3. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 2004; 5: 283 91. 4. Buekers TE, Lallas TA. Chemotherapy in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25: 323 9. 5. Ali R, Ozkalemkas F, Ozcelik T, Ozkocaman V, Ozan U, Kimya Y, et al. Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with acute leukemia: a single institutional experience with 10 pregnancies at 16 years. Leuk Res 2003; 27: 381 5. 참고문헌 6. Peleg D, Ben Ami M. Lymphoma and leukemia complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25: 365 83. 7. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001; 2: 173 7. 8. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Management of cancer during pregnancy. Arch Intern Med 1988; 148: 2058 64. 9. Feliu J, Juarez S, Ordonez A, Garcia Paredes ML, Gonzalez Baron M, Montero JM. Acute leukemia and pregnancy. Cancer 1988; 61: 580 4. 10. Reynoso EE, Shepherd FA, Messner HA, Farquharson HA, Garvey MB, Baker MA. Acute leukemia during pregnancy: the Toronto Leukemia Study Group experience with long term follow up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents. J Clin Oncol 1987; 5: 1098 106. 11. Schafer AI. Teratogenic effects of antileukemic chemotherapy. Arch Intern Med 1981; 141: 514 5. 12. Juarez S, Cuadrado Pastor JM, Feliu J, Gonzalez Baron M, Ordonez A, Montero JM. Association of leukemia and pregnancy: clinical and obstetric aspects. Am J Clin Oncol 1988; 11: 159 65. = 국문초록 = 임신중발생하는급성백혈병은 75,000임신당 1건으로매우드물고태아의생존가능성이있는임신중기에진단받은백혈병산모의치료에대하여정립된바없으나, 최근의경향은임신중급성백혈병발생시백혈병의치료를지연되지않도록바로시행하는것이다. 여러연구에서항암화학요법을시행받은산모와신생아모두에게성공적인결과를가져왔다고보고하고있다. 그러나백혈병자체및그치료로인한빈혈, 혈소판감소, 호중구감소가발생할수있고항암화학요법직후태어난신생아에게도호중구감소를일으킬수있으므로임신중급성백혈병에대한항암화학요법을받은산모와신생아에게집중치료가필요하다. 저자들은임신중기에발견된급성백혈병산모가항암화학요법후호중구감소성발열과함께조기진통이발생하였고, 항암화학요법직후분만된신생아에게심각한호중구감소증이나타났으나집중관찰및치료와함께성공적으로회복하였던 1예를경험하였기에보고하는바이다. 중심단어 : 임신, 급성백혈병, 항암화학요법, 신생아, 호중구감소증 - 837 -