천식치료제개발동향 범부처신약개발사업단전문위원구일회 1. 천식개요천식 (asthma) 정의및종류 정의 : 기관지의알레르기염증반응에의해발생하는만성호흡기질환 증상 : 임상적 : 반복적인호흡곤란및천명음, 기침생리적 : 기도과민증과 ( 대부분 ) 가역적인기도폐쇄병리적 : 기도의만성적인알레르기염증천식의유병환자 전세계천식환자 3억5,000만명정도로추정하며매년 25만명정도가이로인해사망하는것으로추정되고, 주요선진국약 8% 가천식환자로분류된다. 특히 6살이상 11살이하어린이의천식유병률은지난 2005년 3.3% 에서 2008년 5.7% 로급증해노인층에비해증가세가두드러진다. 일반적으로대부분의환자는조절성상태를유지하지만치료에반응하지않고, 사망과같은합병증을보이는중증난치성천식도천식환자의약 5~10% 정도를차지하고있다. 이러한난치성천식환자는전체천식치료비용과병원이용률의 50% 정도를소비하기때문에개인적, 사회적으로문제가되고있다. 국내천식유병률 국내의경우 230만명의천식환자가존재하며 (20명당 1명꼴, 2009년 ), 질환치료에따른경제적부담도연간 2.5조원에달하는것으로집계된다. 소아유병률은 10% 를상회하며, 2007년천식으로사망한환자수가 2023명으로보고되었다. 2. 천식치료제의국내 외시장동향세계시장동향 Flixotide, Theophylline ProAir HFA (10%) Singulair (29%) Albuterol (11%) Seretide (19%) 표 1. 2008 년천식치료제의제네릭처방점유율
세레타이드가 2010~2011년에특허가만료되었고, 싱귤레어가 2012년 8월에특허만료되어세계천식시장 2008~2013년간연평균 5% 씩축소될것으로예상된다. 제네릭제품들의시장잠식과이로인한경쟁심화, 급여제도의제한적인적용등으로, 주요선진 7개국기준, 2009년총 134억달러였던천식치료제시장은 2019년에이르면 129억달러수준으로오히려위축될것이라예상된다.( 디시전리소시스사, 2010) 국내시장동향 2011년우리나라흡입용천식치료제시장은 GSK사의세레타이드와아스트라제네카의심비코트가양분하고있고, 특히 GSK사의세레타이드는전세계에서 3번째로가장많이팔리는천식치료제이다. 전체 2300억원규모의국내천식치료제시장은매년 10% 성장할것으로전망되고있으며, 흡입제시장은갈수록더커질것으로보고있다. ( 메디소비자뉴스 2011) GSK사의세레타이드의제네릭이아직까지나오지않는것은효과와부작용을좌지우지하는디바이스개발이어렵기때문이고, 국외와다르게국내환자들은천식치료에있어서주변사람을의식하는경향이있어서흡입제보단경구제를선호한다는점이시장진입의장벽으로작용한다. 3. 천식의특징및발병기전천식의특징 천식은폐의기도가좁아지거나완전히막혀서정상적인호흡이곤란해지는상태를말하며, 이러한기도폐쇄는저절로또는약물투여로회복될수있는질환이다. 그림 1. 천식발병의해부도
천식의기전천식은다양한염증세포와매개체들이관여하는기도의염증질환으로기도과민증및천식증상과연관성이매우높다. 천식환자의기도내염증세포종류 1) 비만세포 2) 호산구 3) T 림프구 4) 수지상세포 5) 대식세포 6) 중성구염증매개체 100개이상의매개체가기도에서복잡한염증반응을매개하여천식을유발한다. 천식의주요매개체는다음과같다. 1) 케모카인 2) 시스테인류코트리엔 3) 사이토카인 4) 히스타민 5) 산화질소 (nitric oxide) 6) 프로스타글란딘 D2 천식발병단계별특징 그림 2. 천식발병단계별특징 a) Acute phase: 비만세포 (Mast cell) 막의 Y자형 IgE에항원이결합하면 Histamine 과 Leukotriene 이분비되어기관지를수축시키고점막에염증을유발한다. ( 심한호흡곤란은점막층부종때문임 ) b) Chronic phase: Macrophage 가분비하는 TNF-a 가염증을유발임파구중 T H 2 (Helper-2 T-cell) 가 T H 1 보다증가하고염증유발물질 (IL-4, IL-5, IL-13) 을분비한다. c) Remodeling: 점액질분비세포 (Goblet cell) 가증가하고, 점액분비선이비대해지고기관지평활근이증대해진다.
만성폐쇄성폐질환 (COPD) 과천식의감별 그림 3. COPD 와천식의증상의중복 COPD 에서흡연은대식세포 (macrophage) 와기도상피세포 (epithelial cell) 에손상을일으켜호중구 (neutrophil) 와 CD8 림프구를활성화시킴으로써페포의파괴와기도벽의증식이생기는반면, 천식은비만세포 (mast cell) 와기도상피세포 (epithelial cell) 의자극으로호산구 (eosinophil) 와 CD4 림프구가작용하여기도수축과기도과민증을일으킨다.( 그림 4) 그림 4 : COPD 와 Asthma 발생비교 4. 천식치료제의종류 기도확장이근간인 COPD 와달리, 천식치료의근간은염증조절이다. 천식치료약제질병조절제 : 항염증효과를통하여천식증상이조절되도록장기간매일사용한다. 증상완화제 : 신속히기도를확장하여증상을개선시키는약제로필요할때만사용한다. 천식치료약제는여러가지방법 ( 흡입, 경구, 주사 ) 으로사용할수있다. 흡입약제의주요장점은약제를직접기도에전달함으로써고농도의약제가기도점막으로투여되어, 전신적부작용을최소화할수있다는것이다. 질병조절제
종류 시판약 특징 부작용 흡입스테로이드 Beclomethasone 지속성천식을치료하는항 구인두캔디다증, 목소리 dipropionate, Budesonide Ciclesonide, Fluticasone 염증약제중가장효과적인약제이다 변성, 상기도자극에의한간헐적기침 Mometasone furoate Triamcinolone acetonide 류코트리엔조절제 몬테루카스 (montelukast), 류코트리엔수용체길항제 거의없다 프랜루카스트 (pranlukast), 재퍼루카스트 (zafirlukast) 등과류코트리엔합성억제제인질루톤 (zileuton) 흡입스테로이드와 살메테롤과플루티카손 흡입스테로이드와지속성 심혈관자극, 골격근진전, 지속성흡입베타2 포모테롤과부데소니드 흡입베타2 항진제를함께 저칼륨혈증. 경구제제 항진제복합제 사용하는것이더효과적 보다부작용이더적다 서방형테오필린 기관지확장제로저용량에서어느정도의항염증작용 위장관증상, 무른변, 부정맥, 경련발작등 크로몰린제 크로몰린소디움 (cromolyn sodium), 성인천식환자의장기치료제 네도크로밀소디움 (nedocromil sodium) 지속성경구베타2 항 살부타몰 (salbutamol), 지속성흡입베타2 항진제 심혈관자극 ( 빈맥 ), 불안, 진제 터부탈린 (terbutaline), 밤부테롤 (bambuterol, 체내에서터부탈린으로전환되어작용함 ) 보다더크다 골격근진전등 항 IgE 항체 흡입스테로이드로천식조 (Omalizumab): 절이되지않는심한알레 르기성천식환자이다 경구스테로이드 전신적 스테로이드 흡입스테로이드로천식조 부작용위험이상당히큼 (systemic glucocorticoids 절이되지않는심한알레르기성천식환자이다 골다공증, 고혈압, 당뇨병, 백내장, 녹내장, 비만, 피부얇아짐, 근력약화등 면역치료 알레르겐특이면역요법 천식조절이어려운환자에게우선고려하며 드물게아나필락시스반응이나타날수있다 증상완화제종류 시판약 특징 부작용 속효성흡입베타2 항진제 살부타몰 (salbutamol), 터부탈린 (terbutaline), 천식의급성악화에제일먼저선택되는약제 페노테롤 (fenoterol) 지속성베타2 항진제 포모테롤 (formeterol) 경구스테로이드 이프라트로피움 항콜린성기관지확장제
속효성테오필린속효성경구베타2 항진제 (ipratropium bromide) 과 옥시트로피움 (oxitropium bromide) 호흡자극, 호흡근력의향상에도움흡입제제의투여가불가능한일부의환자에있어서만적합 5. 해외개발동향 성장예측 Figure 5: Asthma Therapeutics Market, Global, Revenue and Forecasts ($bn), 2005 2018 Source: GlobalData; Bateman, E.D. et al., 2008. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. European Respiratory Journal, 31(1), p.143-178. 2010년천식치료제시장은약1조4천억원규모의시장이형성되었으며, 향후 8년간약4.6% 의성장률을통해 2018년에는약2조억원규모까지성장할것으로예측된다 ( 그림5). 파이프라인분석천식치료제파이프라인은현재까지임상1상이 30개, 임상2상이 39개그리고임상3상이 5개가개발중이며 preregistration 1개를포함해총약75개가임상개발중이며, 중요 mechanism of action은 ICS(inhaled corticosteroid) 기전이 2개, ISC/LABA기전이 6개, LABA(long-acting beta2 agonist) 기전이 2개, biologic기전이 15개, CRTH2 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells) antagonist 7개, PDE(phosphodiesterase) inhibitor 3개및 TLR(toll-like receptor) agonist 2개의기전이연구되고있다. 제형으로보면경구투여제가 28개, 흡입제가 26개그리고주사제가 16개가개발중이다. ( 출처 : Datamonitor 2012)
미충족의료요구 현재까지는천식치료제시장은다국적제약사들이강한위치를고수하고있고앞으로도입지를강하게유지할것으로보이며미충족의료요구가강하지않은편이다. 그러나질병 modifying 약물, 안전성을가지며약효가오래가는약의개발및특정환자군을타겟으로하는약의개발이필요하다. 미래시장전망향후전세계천식치료제시장은글라소스미스클라인, 아스트라제네카, 머크그리고노바티스등이주요플레이어로예상되며, 지금까지천식치료제시장은 inhaled corticosteroids (ICS), long-acting beta agonists (LABA) 그리고 fixed-dose combination (ICS/LABA) products와 anti-leukotrienes가주도적으로이끌었지만, 앞으로시장전망은제네릭의감소하고, 현재시판중인약에비해더좋은안전성과약효를가지는약그리고오랫동안약효가지속되는약과의복합처방으로변화될것으로예측하고있다.