자가면역성갑상선질환 함종렬 http://dx.doi.org/10.7599/hmr.2012.32.4.219 pissn 1738-429X eissn 2234-4446 경상대학교의학전문대학원내분비대사내과학교실 Autoimmune Thyroid Diseases Jong Ryeal Hahm Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju, Korea Autoimmune thyroid disease is characterized by the presence of autoantibodies against thyroid peroxidase (TPO), thyroglobulin (Tg), and the thyroid simulating hormone receptor (TSHR). The thyroid gland is a site of autoantibody secretion in autoimmune thyroid disease by the B cells infiltrated into the thyroid. Hashimoto s thyroiditis, a chronic autoimmune thyroid disease, characterized by the occurrence of high levels of serum thyroid antibodies for TPO and Tg and goiter, is the most common type of thyroiditis. A firm, diffuse, painless goiter is the most common initial finding in Hashimoto s thyroiditis. Some patients have atrophic thyroid glands rather than goiter, which may represent the final stage of thyroid failure in Hashimoto s thyroiditis. Levothyroxine is the treatment of choice for Hashimoto s thyroiditis presenting overt hypothyroidism. Patients with Hashimoto s thyroiditis and a thyroid nodule should undergo fine-needle aspiration biopsy to rule out lymphoma and thyroid carcinoma. Graves disease is the most common cause of spontaneous hyperthyroidism in patients younger than 40 years of age. Patients with Graves disease reveal heterogeneous lymphocytic infiltration without follicular destruction and also show various clinical presentations. Key Words: Hashimoto Disease; Graves Disease; Thyroiditis, Autoimmune 책임저자 : 함종렬우 660-705, 경남진주시강남로 79, 경상대학병원교수연구동 209 호 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University, 79 Gangnam-ro, Jinju 660-702, Korea Tel: +82-55-750-8736 Fax: +82-55-758-9122 E-mail: hahm5855@naver.com Received 26 August 2012 Revised 11 October 2012 Accepted 18 October 2012 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 서론 본론 갑상선은인체에서가장큰내분비선으로무게는약 20 g이며, 풍부한모세혈관망이여포주위를감싸고있으며, 많은교감신경과부교감신경의말단이여포에접속되어있다. 여포벽은단층의여포상피세포로되어있고, 여포내부에는단백성의교질 (colloid) 이들어있는데, 교질의 75% 이상은티로글로불린 (thyroglobulin, Tg) 이다. 인체의가장흔한자가면역질환인하시모토갑상선염과그레이브스병 (Graves disease) 이갑상선에주요병소를두고발생한다 [1,2]. 본원고에서는이두질환의임상양상과진단및치료에대해서논하였다. 1. 하시모토갑상선염 1) 역학하시모토병은자가면역성갑상선질환중가장유병률이높은질환으로, 유병률이전인구의 3-4% 에달한다 [1-3]. 여성에서남성보다 3배빈도가높고 30대에서 50대사이의연령에서호발한다. 뚜렷한유전적인소인을보이는데, Human Leukocyte Antigen (HLA)- B8과의관련이잘알려졌으며, HLA-DR5 인환자에서는갑상선종대가흔한경향이있고, HLA-DR3 인환자에서는위축성병변이흔하다 [3-5]. 항 thyroid peroxidase (TPO) 항체와항 Tg 항체가높은역가의양성을보이며, 이점이다른갑상선염과의감별에도움이 http://www.e-hmr.org 2012 Hanyang University College of Medicine 219
HMR Jong Ryeal Hahm Autoimmune Thyroid Diseases 된다. 항 thyroid simulating hormone (TSH) 수용체항체도흔히양성이나, 대개차단항체로서 TSH의작용을차단한다. 간혹갑상선자극면역글로불린 (thyroid-stimulating immunoglobulin, TSI) 도양성이며, 하시모토병환자에서그레이브스병의양상이나타날수있는데, 이경우를 hashitoxicosis 라한다 [3,6]. 조직소견상림프구침윤이극심하여여포구조를파괴하며, 림프소포나배여포를볼수있고, 이러한조직소견이하시모토병의가장특징적소견으로서다른갑상선염과의차이이다. 림프구침윤이너무심할경우갑상선에생긴림프종과의감별이어려울수있으며, 실제로하시모토병환자에서는갑상선의림프종이잘생긴다 [3,7,8]. 하시모토병의갑상선조직에는림프구침윤외에심한섬유화도보이며, 여포세포들의호산성변성도동반한다. 하시모토병이진행하는양상은원인자가항체의성격에따라다르다. 차단항체의역가가높은환자는갑상선이진행적으로위축될것이며, TSI가양성인환자에서는갑상선의종대를보일것이다 [9]. 2) 임상증상과진단첫발병한환자의 75% 는갑상선의종대와정상갑상선기능을보이며, 나머지예들은위축성병변으로서갑상선이만져지지않는다. 갑상선기능저하증은첫내원당시 20% 의예에서보이며, 일시적또는지속적인 hashitoxicosis 는 5% 이하의예에서나타난다. 하시모토병에서의자가면역장애는그레이브스병때와원리는같으나, 그레이브스병에서는 TSI가주역할을하는반면, 하시모토병에서는차단항체가주된발병요인이다 [3,9,10]. 또한그레이브스병에서도다소의림프구침윤이있지만, 하시모토병에서는침윤의정도가훨씬더심하고파괴적이다 [11]. 하시모토은그레이브스병과는달리다른자가면역성질환과의관련이훨씬더흔하며, 부신, 부갑상선, 뇌하수체, 생식선, 췌장베타세포의자가면역성파괴및원발성혈소판감소성자반증, 쇠그렌증후군, 홍반성낭창등의발병과연관성이높다 [3,12]. 갑상선은대칭적으로크고, 뜬뜬하거나말랑말랑한경도를보이며, 표면은약간우둘투둘하게촉진된다. 간혹갑상선의크기와경도가주위기관을압박할만큼진행될수도있는데, 이경우연하장애나기도협착을야기할수도있다. 때로는갑상선의한엽만만져지거나하나의결절처럼만져질수도있는데, 이는갑상선의다른부위가위축이심해만져지지않기때문이다. 검사소견상, 항 TPO 항체가 90%, 항 Tg 항체는 60% 의예에서대체로높은역가의양성을보인다. T 4 와 TSH치는정상인경우가많으나, 갑상선기능저하증이있으면 TSH치상승과 T 4 및유리 T 4 치의저하를보인다. RAI 스캔에서갑상선의 RAI 섭취율은환자에따라정상, 증가, 감소를다보일수있으나, 갑상선내의부분부분에따라섭취가불규칙하게나타난다 [3]. 하시모토병에서갑상선암의발병빈도가높지는않으며, 하시모토병은갑상선암의전구병변이아니다. 단, 갑상선의림 프종은하시모토병과관련이있다 [3,8]. 갑상선에발생하는림프종은그발생빈도가매우낮지만, 하시모토갑상선염환자에서의위험도는일반인에비해 60배이상이다. 따라서하시모토갑상선염환자에서뚜렷한결절이동반된경우반드시세포흡인및생검을통해림프종이나갑상선암을배제해야한다. 3) 치료하시모토병의원인인자가면역장애자체에대한치료법은아직없다. 치료의목적은정상갑상선기능상태도달및유지이고만약압박증상이있다면이를해소하는것이다. T 4 치가낮고 TSH치가높은환자에서는 T 4 를투여하는것이당연하다. TSH가약간상승하고 T 4 치는아직정상인때에도 T 4 를투여하여갑상선종대와갑상선기능저하증으로의진행을예방할수있다. 갑상선이매우커진환자에서갑상선종대나압박증상이개선되지않는경우에는수술이권고될수도있다. 일시적인 hashitoxicosis 의경우는 β-차단제를투여하나, 지속적인갑상선기능항진증을보일때는항갑상선제의투여가필요하다 [3,13]. 4) 일시적갑상선중독증을동반한아급성무통성 ( 림프구성 ) 갑상선염일시적인갑상선중독증을동반한아급성무통성갑상선염은 silent thyroiditis, 아급성림프구성갑상선염또는일시적갑상선중독증을동반한만성갑상선염 (chronic thyroiditis with transient thyrotoxicosis, CT/TT) 이라고도한다. 이질환의특징은일시적인갑상선중독증과갑상선조직내의림프구침윤이특징적으로하시모토병과비슷한점이많지만, 림프구침윤이덜심하며배여포 (germinal follicle) 를형성하지않는점에서하시모토병과다르다. 또한질병경과가만성적인것이아니라 self-limited 한양상을보인다. 출산후흔히발병하여 산후갑상선염 이라는형태로발생하기도하고, 출산등의특별한유발요인없이산발적으로도발병하기도하는데이경우 아급성무통성갑상선염 이라고도한다. 이질환은, 종전에요오드공급이부족했던내륙지방에서식품에요오드를첨가하면서빈발하였다고하며, 산후갑상선염은임산부의 5-15% 에서발병한다. 병인은자가면역장애일것으로추정되며, 바이러스감염과는상관이없다. 전형적인예서는갑상선중독증의증상을보이면서갑자기발병한다. 쉽게신경질을내고, 더위를잘못참으며, 빈맥, 체중감소를호소하기도하는데, 약반수의환자에서갑상선이촉진상약간커지고뜬뜬해지나, 통증은없다. 일부환자는초기의갑상선중독증을인지하지못하고지나친후, 갑상선기능저하증상태로방문한다. 산후갑상선염의경우는대개출산 3-6개월후에발병하며, 임신중면역관용에의해억제되었던면역장애가발현한것으로생각되는데, 발병초기에갑상선중독증이일시적으로보이다가, 이후간혹갑상선기능저하증으로진행한다. 초기의갑상선기능항진증 220 http://www.e-hmr.org
함종렬 자가면역성갑상선질환 HMR 은 2-4개월지속되며, T 4 와 T 3 치가상승하지만 T 4 치가상대적으로더높은것은파괴된여포에서유리가많이되었기때문이다. 항갑상선항체, 특히항 TPO 항체가흔히양성이지만역가는낮다. 적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 은정상이거나약간증가하며, 이것이아급성동통성갑상선염과의감별에도움이된다. 갑상선 RAI 섭취율의감소를보이며, 그레이브스병에서보이는안병증이나경골전방점액수종은없고 TSI치는정상인데, 이러한소견들이그레이브스병과의감별에도움이된다. 조직소견상현저한림프구침윤을보이는데, 진단을위해생검까지할필요는없다. 치료는환자를안심시키고관찰하는것이주이며, 갑상선중독증이있을때증상완화를위해 β-차단제를쓸수있고, 당류코르티코이드의투여는필요없다. 갑상선기능저하증이지속될경우 T 4 대치요법을시행할수있지만, 대개저절로정상갑상선기능상태로회복된다. 항TPO 항체가지속적으로양성인환자들에서는재발또는지속적인갑상선기능저하증이생길가능성이높다고한다 [13,14]. 2. 그레이브스병 (Graves disease) 그레이브스병은바제도병 (Basedow s disease) 이라고도하며, 갑상선호르몬의과잉생산및과잉분비와미만성갑상선종이가장뚜렷한소견이다. 부가적인특이한소견으로안구돌출, 정강이뼈앞점액수종과드물게말단병변이있다. 이부가적인특이한소견들이같이다나타나는예는드물고, 이소견들의경과는매우다양하다. 1) 원인과병태생리그레이브스병역시자가면역성질환으로, B림프구가생산한면역글로불린들이 TSH 수용체에결합하고이를자극하여, 갑상선의크기를키우고호르몬분비를증가시켜발병한다 [15]. 이면역글로불린, 즉항체들은 TSH 수용체를항원으로인식하여결합하고, TSH처럼작용하므로 TSI라고칭한다. TSI 외에도다른항 TSH 수용체항체들이그레이브스병및기타자가면역성갑상선질환들, 즉하시모토병등에서보이는데, 이들은갑상선을크게할수있지만호르몬생산을증가시키지는않는다. 이항체들중에는 TSH 수용체와결합하여 TSH의작용을차단하고갑상선을위축시키는 차단항체 도있다. 자가면역성갑상선질환에서보이는항 TSH 수용체항체들은매우다양하여폭넓은갑상선질환의양상을유발하는데, 이폭의한쪽끝에그레이브스병이있고, 반대쪽끝에갑상선기능저하증으로진행된갑상선위축이있는것이다. 그레이브스병환자의 20-40% 에서나타나는안구돌출의원인이되는특이항체의존재와역할에대해서는아직불명하나, 안구후방에있는섬유아세포, 근육세포및 TSH 유사항원에대한항체들이발견되었으며, 안구후방의섬유아세포에는 TSH 수용체와유사한단백이 발현되어있음이알려졌다 [15,16]. TSI는하시모토병환자들의일부와그레이브스병환자의가족들중상당수에서도양성이나, 차단항체도같이존재하여갑상선기능항진증의발병을막고있는것으로보인다 [17]. 어떤요인들이 TSH 수용체에대한자가항체의생산을유발하는지에대해서는아직완전히밝혀지지않고있다. T림프구의억제기능의유전적결함이원인으로지적되는데, 면역감시체계의결함으로인해 TSH 수용체를외인성항원으로오인하는 T helper cell line이증식하여, B세포의항 TSH 수용체항체생산이허용된때문이라고한다. 한편으로, 바이러스감염후생성된특정시토카인 (cytokine) 이여포세포를자극하여여포세포표면에 class II 분자들이발현되면, T세포들이 TSH 수용체를외인성항원으로인식하고 B세포의항 TSH 수용체항체생산을허용한다는설도있다. 이러한유전적및환경적요인들에의한면역기전의장애는자가면역성갑상선질환발병에상호기여할것으로추정된다 [15,18,19]. 이러한자가면역성장애를촉발시키는인자들로는요오드결핍지역에서요오드공급을증가시킨후그레이브스병이빈발하는것으로보아요오드과잉에의해서, 그리고바이러스나세균감염, 혹은당류코르티코이드복용중단이나스트레스, 출산, 리튬투여등이거론된바있다. 이중에스트레스는유발요인이기보다는이미있던그레이브스병의증상을악화시키는것으로보이고출산과관련해서는임신중상대적인면역관용이출산후자가면역기전이활성화되는것에의할것으로생각된다 [15]. 2) 병리소견갑상선은커지고혈류가증가한다. 갑상선의실질은비후와증식을보이는데, 여포세포는키가커지고, 여포내교질의양은감소한다. 림프구의침윤이현저한데, 이림프구에서자가항체를생산하는것이다. 요오드를투여하면교질의양이증가하고혈류는감소하여, 갑상선의경도는더단단해진다. 항갑상선제투여중에갑상선이더커질수있는데, 용량이과하여기능저하가유도되었거나용량이모자라 TSH 수용체차단이불충분하여갑상선이더커졌기때문이다. 갑상선중독증이심할때는근육위축이나근육세포의변성, 심장비후, 림프구침윤을동반한초점성간괴사, 골밀도의감소, 탈모등을보일수있다 [15]. 그레이브스병의안병증은안구후방내용물의증가로인해안구가전방으로돌출되는것인데, 안구후방조직에는림프구, 비만세포, 형질세포등의현저한침윤과, 히아루론산등점액다당류의대량축적을보인다. 안구주변근육들에도부종, 염증세포의침윤과점액다당류의축적이보이고더진행되면섬유화가일어나며경골전방점액수종에도다량의림프구침윤과점액다당류의축적을보인다. http://www.e-hmr.org 221
HMR Jong Ryeal Hahm Autoimmune Thyroid Diseases 3) 임상소견그레이브스병에서는갑상선중독증의공통적소견인신진대사율의증가및다수장기의기능장애외에부가적으로자가면역장애에의한특이한증상이나타나며, 이러한증상들이질병경과도중에각각독립적으로나타나거나그심한정도가변하므로진단과평가에면밀한관찰을요한다. 전형적인증례를보면, 젊은여성이최근신경질을자주내고, 쉽게흥분하고감정조절을못하며, 불면증에의해증상이악화된다. 말이빠르고, 안절부절하며, 대변을자주보고, 식욕은좋으나체중이감소한다. 간혹식욕증가로인해특히젊은연령에서는고열량식품을많이먹어체중이증가하는예도있으나일부여성은식욕이오히려감소하는경우도있다. 월경량감소나무월경을호소하기도한다 [20]. 신체진찰에서피부가따뜻하고축축하며비로드천과같은감을준다. 두발은가늘어지고빗질할때잘빠지며, 손톱이깨지거나빠질수있다. 남성환자에서간혹여성유방을보이는데, 이는과잉생산된갑상선호르몬이간에서성호르몬결합글로불린 (sex hormone binding globulin, SHBG) 합성을증가시키고결국테스토스테론 (testosterone) 의감소, 황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 증가, 고환의에스트라디올 (estradiol, E2) 과 testosterone 생산증가등으로이어진다. 그런데 SHBG는 E2보다 testosterone 에친화력이더높아결국에스트로겐 / 안드로겐비의증가를유도하여여성유방이나타나는것으로보인다 [21]. 수지진전은손가락을쭉펴게하면잘볼수있으며, 건반사 (tendon reflex) 가항진되어있다. 갑상선중독증에서의눈증상은교감신경계의흥분에의한것으로, 아래위안검사이의간격이커져서위쪽을보게하면눈동자와아래안검사이에공막이보이며 (lid lag), 자주깜박인다. 이런증상들은갑상선중독증자체로인한것이고그레이브스병의 안병증 이라함은자가면역장애로인한안구돌출을말한다 [15,22-24]. 심혈관계증상이현저할수있는데, 동성빈맥, 맥압상승및수축기고혈압이흔하다. 이완기고혈압은드물고, 오히려갑상선기능저하증에서흔하다. 심박동이강력하고심낭마찰음 (friction rub) 이들릴수있으며, 제1심음이커지고, 제3심음이나수축기잡음이들릴수있다. 부정맥, 특히심방세동이흔하며, 심부전의발생에기여할수있다 [15,25]. 근육위축이흔히보이며, 저칼륨혈증성주기성마비는아시아계남성환자들에서흔히발견된다. 뼈교체율증가로 12 mg/dl 정도까지의경미한고칼슘혈증이보일수있다. 10% 이내의환자에서 alkaline phosphatase 상승, 직접빌리루빈증가, 경미한빈혈, 중등도의중성구감소등검사소견이상을보인다 [21,26]. 신세뇨관성산혈증 (renal tubular acidosis) 및면역복합체신염 (immune complex nephritis) 과의관련도보고되었다 [27]. 노령의그레이브스병환자에서는갑상선중독증의증상이상당 히변형되어나타난다. 환자는흔히신경질적이기보다는무감각 (apathetic) 하게보이며, 심혈관계증상과심한근육위축및체중감소가주증상으로나타난다. 부정맥이흔한데, 통상의치료에잘듣지않는다. 설명이잘안되는심방세동또는심부전이있거나, 최근에협심증의발병또는악화를보이는노인에서는갑상선호르몬을측정하여갑상선중독증에의한것인지를꼭확인해야한다 [15,28]. 4) 특징적증상자가면역장애로인한증상들, 즉, 갑상선종대, 침윤성안병증 (ophthalmopathy), 피부병증 (dermopathy), 말단병증 (acropathy) 이상기의갑상선중독증증상들과같이보이면그레이브스병이갑상선중독증의원인임을시사한다. 갑상선의촉진에서, 갑상선은대개미만성으로, 양엽이대칭적으로, 정상보다 2-6배커져있다. 갑상선에결절이만져질수도있는데, 갑상선암이공존하는경우일수도있으므로따로평가해야한다. 실제로두질환은매우흔하므로한환자에서공존할수있다 [29]. 그레이브스병이갑상선암의전구병변은결코아니지만, 그레이브스병이있는환자에서발생한암은진행이빠르다는보고가있으나확인된것은아니다. 가장특징적인것은안병증이며, 그레이브스병환자의 20-40% 에서임상적으로관찰되나, 별도의치료가필요한경우는 5% 정도이다. 환자는눈물이많고, 밝은빛을싫어하며, 이물감, 복시, 시력감퇴를호소한다. 안병증의병변은안구후방조직의앞쪽에서시작하여뒤쪽으로진행한다. 눈주위와결막부종은안와정맥이막혀일어난다. 안구주변근육의부종과섬유화로인해안검후퇴와안구운동장애가나타나서복시의증상을보이며, 상향주시장애가가쪽주시장애보다흔하다. 안구돌출은외안근및안구후방조직의부종과히아루론산침착에의한것인데, 진행되면안구의운동장애는더심해지며, 눈을감을수가없어각막의염증과궤양이유발되므로각막의건조나감염을예방하는조치가필요하다. 외안근들의팽창으로시신경이압박받으면시력감퇴, 시야장애, 색채인식장애및유두부종등이유발되며, 안구돌출없이도나타날수있다. 안병증환자들중 5-14% 에서는외견상한쪽눈에만안병증이보이는데, CT로평가해보면거의모두에서양쪽눈에다병변이있다. 간혹갑상선기능이정상또는정상이하인환자에서도안병증을보일수있다 (euthyroid Graves disease)[15,16,22-24,30]. 전신적임파선병변 (lymphadenopathy) 이나비장종대 (splenomegaly) 를보이는환자도있으나, 그레이브스병환자에서는다른자가면역성질환이공존하는경우는흔치않다. 5) 진단과감별진단전형적인증상이있는그레이브스병환자에서의진단은용이하며, 검사종목은혈청유리 T 4, 총 T 3 및 TSH 측정이면충분하다. 추가적인검사는주로치료지침을결정하기위해시행한다. 총 T 3 와 222 http://www.e-hmr.org
함종렬 자가면역성갑상선질환 HMR 유리 T 4 는대부분의환자에서현저히높으며, TSH 수용체에대한자극이극심할때는총 T 3 상승이유리 T 4 상승보다더현저하다. 간혹 T 3 만상승한경우가있는데 T 3 toxicosis 라고하며, 그레이브스병발병초기나재발초기에흔히보인다 [31]. 그레이브스병에서 TSH 는측정가능치이하이며, 이로써뇌하수체의 TSH 생산선종이나갑상선호르몬저항성에의한갑상선호르몬상승을감별할수있다. 경증의환자, 노령환자, 다른질환과공존하는경우등에서는임상적증상만으로진단이어려울수있으나, 혈청유리 T 4, 총 T 3 및 TSH를측정하면평가와진단에무리가없으며, TSH가측정가능치이하라면거의확실하다 [15]. 다른질환과공존할경우에는총 T 3 의증가가미미할수있고, 간혹유리 T 4 의증가도뚜렷하지않은데, 이런경우 rt 3 또는 TSI의측정이진단에도움이될수있다. 갑상선중독증환자에대한갑상선의촉진에서, 결절이있거나, 압통이있거나, 또는갑상선이만져지지않는경우가간혹있는데, 이러한상황들에서는방사성핵종 (technetium-99m 혹은방사성요오드 ) 을이용한스캔이감별진단에큰도움이된다. 촉진된결절이스캔에서냉결절로나타나면별도의결절성질환이공존함을의미하므로세포검사나조직검사로따로평가해야하며, 열결절이면호르몬-생산갑상선선종, 독성결절을의심해야한다. 갑상선에압통이있고스캔에서섭취의감소를보이면아급성갑상선염을시사한다. 촉진에서갑상선이만져지지않는환자들에서는스캔으로흉골후방의갑상선종대가있는그레이브스병인지를확인해야한다 [13, 15,29]. 촉진에서갑상선이만져지지않고, 스캔상방사성핵종이과다섭취되는곳도없다면, 갑상선호르몬복용으로인한갑상선중독증일가능성이크며, 이때혈청 Tg치는현저히감소되어있다. 소수의환자에서, 갑상선중독증의증상이없이한쪽또는양쪽눈의안병증을보이는데, 이런환자들은대개혈청 T 4, T 3 가정상상한정도이고 TSH는정상하한정도이다. 이런경우를 정상갑상선기능안구병증 혹은 정상갑상선기능그레이브스병 이라고한다 [32]. 갑상선중독증과비슷한증상을보이는질병들이몇있는데, 대체로갑상선호르몬농도는정상이다. 갈색세포종환자는더위를못참고, 다한, 빈맥, 고혈당등을보이며, 불안신경증환자는신경과민, 진전, 허약감, 빈맥, 체중감소를호소하지만혈청갑상선호르몬및 TSH를측정하여감별할수있다. 6) 치료하시모토갑상선염과마찬가지로다른자가면역질환과달리면역조절제는그레이브스병의주치료제가아니다. 갑상선기능항진증의치료목적은갑상선호르몬의분비를감소시키는것이며, 세가지주요치료법이있는데, 1 항갑상선제를투여하여갑상선호르몬생산과정에서 thyroperoxidase 를억제하는것, 2 방사성요 오드 ( 131 I) 투여, 3 외과적수술요법이다 [15]. 2와 3의방법은갑상선조직을감소시키는것이다. 대체로항갑상선제투여나방사성요오드투여로치료하는데, 둘중의선택은질병의경과와심한정도및의사의선호도와경험에따라결정된다. 병의원인인자가면역장애의정도가예측불허로변화하고, 갑상선중독증의증상도완화와악화를거듭하므로, 그레이브스병의자연경과는변동이심하다. 따라서그레이브스병환자는거의평생추적관찰해야한다. 그레이브스병환자의 10-20% 는저절로회복되며, 치료받지않은환자들중약반수가 20-30년후에갑상선기능저하증이되는데, 장기간에걸쳐자가면역기전에의해갑상선이파괴되기때문이다. 그러나갑상선중독증이병의진행중거의모든신체장기조직에손상을주는것을감안하여, 모든환자에게적극적인지속적치료를꼭시행해야한다 [15]. (1) 항갑상선제투여 Thionamide 유도체인 propylthiouracil (PTU) 과 methimazole (MMI) 이대표적인항갑상선제이며, 그레이브스병의초기치료에는항갑상선제투여가가장선호된다. 초기에증상이심할때방사성요오드를투여하면갑상선내에대량존재하는호르몬의급격한유리로증상이악화될수있고심하면갑상선발작도유발할수있으며, 수술요법또한질병초기에시행하면상당한위험부담이있기때문이다. PTU와 MMI는갑상선과산화효소를억제하여갑상선호르몬생산과정중유기화와커플링과정을차단한다. 두약제다면역억제작용도있어, 투여후 TSI치의감소를볼수있다. PTU 는말초에서 T 4 가 T 3 로전환되는것을억제하여혈청 T 3 를 10-20% 감소시키는효과가있으며, MMI는같은용량에서 PTU보다효과가 10배강하고갑상선조직내에더오래지속존재한다. MMI는하루한번복용으로충분하나, PTU는 6-8시간간격으로투여해야한다 [33]. PTU, MMI 둘다태반을통과하여태아의갑상선기능에영향을줄수있으나임신시에는 PTU를선호한다. 그러나최근미국갑상선학회의권고안에따르면임신초반이후부터는 MMI도사용할수있다. PTU는증상이심한환자의초기치료에서선호되며, 증상이좀덜한환자에서는초기부터 MMI가선호되는데, 이때 MMI의용량은 20-30 mg qd 정도이다. 증상의완화는투여후 2, 3주에나타나며, 치료가효과적일경우 4-6주후에혈청갑상선호르몬이정상범위에도달한다. 치료시작후 4주째에갑상선호르몬을측정하여, 제대로복용했는데도혈청호르몬치의감소를보이지않으면하루 MMI의용량을 30-40 mg qd로증가시킨다 [15,33,34]. 증상의완화를성취한후에는용량을낮추며, 호르몬치가다시상승하거나증상이다시악화되면용량을다시올리고장기간투여할필요가있다. 정상갑상선기능상태로된후에도 MMI 2.5-5 mg qd를 12-24 개월간유지투여하는것이권고되는데, 이러한장기유지요법이재발률을낮춘다고한다. http://www.e-hmr.org 223
HMR Jong Ryeal Hahm Autoimmune Thyroid Diseases 갑상선기능항진증이심한환자의초기치료에서는 PTU 100-150 mg q8h가권고되는데, PTU는 MMI에비해효과가더빠르기때문이다. 간혹 200-300 mg q6h까지의증량이필요할때가있는데, 증량이전에환자가약을제때복용하는지를확인해야한다. 증상이완화되면 PTU의용량을낮추고, 이후 MMI 하루 1회복용으로전환한다. 재발은대체로항갑상선제투여종료후 3-6개월에흔한데, 이경우다시항갑상선제투여를했을때의치료율은떨어지며, 특히젊은환자에서더욱그런경향을보인다. PTU와 MMI의부작용으로갑상선이더커질수있으며, 이는대개과잉투여또는용량부족때문이다. 치료도중혈청 T 3 가 T 4 에비해과다히높으면이는용량부족을의미하며, T 3 와 T 4 가지속적으로감소되고갑상선이작아지며 TSI치가낮아지면이는좋은예후를뜻한다. 최근에추천되는방법으로써 MMI로정상갑상선상태를유도하고, 달성되면 MMI 10-20 mg과 T 4 0.1 mg qd를 12 내지 24개월간유지투여하고, 이어 MMI를끊고 T 4 0.1 mg qd를 1년더투여하는것이권고되었는데, 이방법으로장기간관해율 90% 를성취했다고한다. 항갑상선제의부작용은대개치료개시후 3-6개월이내에나타나며, 가장흔한부작용은알레르기발진으로빈도는 2-3% 이다. 가장심각한것은무과립증인데빈도는 0.2-0.3% 이며, 치료개시전에말초혈액의백혈구수를측정해둘필요가있다. 백혈구수의잦은추적검사까지는요하지않으나복용중인환자가발열이나감염이생기면복용을중단하고방문하도록교육시켜야하며, 특히구강인두의염증에유의해야한다. 백혈구수가 0.5 10 3 이하를보이면, 즉각투여를중단하고광범위항생제투여와적절한보존치료를시행해야한다 [15,33]. (2) 방사성요오드 (RAI, 131 I) 그레이브스병의초기치료에는항갑상선제투여가선호되지만, RAI 투여가특히선호되는경우도많은데, 첫째, 노령환자에서중등도의갑상선기능항진증과갑상선종대가있을때, 둘째, 항갑상선제에대한심각한부작용이있을때, 셋째, 장기간의항갑상선제복용이보장되지않을때, 넷째, 항갑상선제로장기간관해유지에실패했을때등이좋은적응이된다. RAI 투여는임신중에는금기이며, 흉골후방의갑상선이커진환자에서는 RAI 투여후의갑상선염으로인해갑상선이팽창하여기도를폐쇄할위험성이있다. 요오드과잉섭취등으로인해 RAI 섭취율이감소된환자에서는 RAI 투여가적절치않다. RAI 투여전에항갑상선제는 3, 4일간중단해야한다. RAI의투여용량은갑상선의크기와 RAI 섭취율을감안하여결정하는데, 통상갑상선 1 g당 80 μci의 131 I를투여한다. 대개투여 4-5주후에증상이완화되며, 6-8주후에 40-70% 에서정상갑상선기능을보인 다. 80% 의환자가한번투여로치유되나재투여가필요할때가있는데, 6개월이내에는재투여하면안된다. RAI 투여후 5일째부터항갑상선제를다시투여하여더빠른치유를시도하며, β-차단제를병용하여신속한증상의개선을시도할수있다. RAI 투여후동통을동반한갑상선염또는급격한갑상선호르몬의유리에의한일시적인갑상선중독증의악화가나타날수있는데, 아스피린으로대증치료하며, 간혹당류코르티코이드투여가필요할수있다. RAI 치료후의안병증의악화가우려되는환자에게는 RAI를투여할때당류코르티코이드를같이투여할수있다. RAI 치료는갑상선암이나기타악성질환의발생과는전혀상관이없으며, RAI 투여후에임신한경우태아의선천성기형과는관련이없으나, RAI 투여후 6 개월내지 1년이내에는임신하지않도록권고해야한다. RAI 치료후가장큰후속문제는갑상선기능저하증의발현인데, 1년 ( 주로 2-3개월 ) 이내에 50% 에서발생하며추후연간 2-3% 씩증가한다고한다. 대개의경우기능저하증은일시적이며, 저절로정상기능으로회복되는수가많다. 그러나환자들에게는이러한위험성을잘설명해야하며, RAI 투여후 1년동안에는 4-6개월간격으로, 그이후는매년 1회정도로추적관찰해야한다 [15,35]. (3) 수술요법갑상선아전절제술은갑상선이너무크거나압박증상이있을때와세포진검사로악성또는애매한소견을보이는결절이공존할때좋은적응이된다. 이외에수술의적응으로는, 임신중인환자가항갑상선제로잘조절되지않는경우 ( 제2삼분기에수술하는것이좋다 ), 항갑상선제에잘안듣는젊은환자, 항갑상선제에심각한부작용이있는환자, 항갑상선제나 RAI 치료를시행하기가적절치않는환자등을들수있다. 갑상선기능을정상화시켜놓고수술하는것이좋은데, 보통 6주간의 MMI 또는 PTU 치료가필요하다. 또한, 수술 10일전부터 KI 포화용액을하루세방울정도씩투여하여갑상선의혈류를감소시켜두는것이좋다. 수술합병증으로는부갑상선기능저하증, 후두신경마비, 출혈등이있으며일시적저칼슘혈증, 창상감염, 켈로이드반흔에의한미용적문제등이생길수있다. 수술후갑상선기능저하증의발현은 RAI 치료후보다는빈도가낮으며, 10% 에서는갑상선기능항진증이재발한다고한다 [15,33,35,36]. (4) 기타치료법, 보조요법전술한세가지요법이다시행하기곤란한환자들에게는다른방법을시도해야한다. 경구용담낭조영제인 iopanoic acid나 iopodate는 T 4 가 T 3 로전환되는것을억제하여 T 3 치를신속히낮출수 - 있으나, 투여 2, 3개월후부터는효과가없어진다. KClO 4 의 ClO 4 이온은갑상선의 I - 섭취를경쟁적으로억제하며, 요오드투여 (amiodarone 복용등 ) 로인해나타나는갑상선중독증 (Jod-Basedow) 에 224 http://www.e-hmr.org
함종렬 자가면역성갑상선질환 HMR 효과가좋으나, 재생불량성빈혈이나위궤양등부작용발현에유의해야한다 [37]. 요오드는갑상선중독증치료에서단독으로는별로효과가없으나, 항갑상선제와병용할수있고, 수술전처치나 thyroid storm 의치료에동원된다 [38]. β-차단제가갑상선중독증증상들중빈맥, 진전, 불안, 더위못견딤증등의증상완화에효과가있는데, 갑상선중독증에서나타나는 β-교감신경계의감수성증가를차단하기때문이며, β-차단제들중 propranolol 은 T 4 가 T 3 로전환되는것을억제하기도한다. Propranolol 은하루용량 60-120 mg을 4회로나누어투여하는것이효과적이며, 천식이나울혈성심부전이있는환자에게투여해서는안된다. Propranolol 의단독요법은효과가크지않으며, 다른치료법에병용해서흔히사용된다. 심한갑상선중독증환자에서는복합비타민제제를투여하여대사율증가에따른비타민의요구량증가에대처할수있다. (5) 안병증의치료임상적으로뚜렷한안병증이그레이브스병환자의 20-40% 에서보이나, 심각한증상을보이는환자는많지않다. 경미한환자에서는수면시머리를높이게하던지, 보호용색안경을착용할것을권고하며, 1% methylcellulose 용액의점안이나이뇨제투여로증상의개선을시도할수있다. 심한염증이있을때는 60-100 mg의프레드니손을 2-4주간투여하고 8-12 주에걸쳐점차감량하며, 프레드니손과싸이클로스포린의병용요법을시행할수있다. 안구후방에대한 X-선조사의효과는아직불명하다. 시신경압박에의한증상이있으면감압수술을할수있다. 안구후방의근육이나결체조직에대한수술로안구운동장애나복시를교정할수있으며, 안검수술로각막을보호하거나미용적효과를얻을수있다 [15,22,24]. 결론대표적인자가면역갑상선질환인하시모토갑상선염은특히남성에비해여성이 4배이상흔하고특징적인병리소견을보이나특징적인갑상선기능저하의증상과갑상선종, 그리고항체측정으로쉽게진단하고갑상선호르몬보충요법으로치료할수있다. 그러나갑상선기능이정상이거나경한경우외래에서흔히호소할수있는비특이적인증상이많아진단이늦어질수있으므로주의를요한다. 그레이브스병역시갑상선중독증과안구돌출, 갑상선종으로진단에문제가되지않으나다양한임상양상을보이므로감별진단을위해 TSH 수용체항체와필요한경우스캔의도움이필요할수있다. 최근 MMI의효능, 복용의편리함, 간에대한부작용등을고려하여 PTU보다더선호되면서점차산모에서도그적응증이확대되는추세이다. REFERENCES 1. Kim WB. Recent progress in research on autoimmune thyroid diseases. J Korean Soc Endocrinol 2002;17:338-57. 2. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:223-43. 3. Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med 1996;335:99-107. 4. Weetman AP. Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36:307-23. 5. Kim By, Lee My, Oh IG, Kim DOH, Kim HC, Kim SE, et al. Three cases of autoimmune thyroid disease in a family through three generation. J Korean Soc Endocrinol 2001;16:238-44. 6. Fonseca V, Thomas M, Havard CW. Hashitoxicosis and autoantibody interference with thyroid function tests. J R Soc Med 1988;81:546-7. 7. Derringer GA, Thompson LD, Frommelt RA, Bijwaard KE, Heffess CS, Abbondanzo SL. Malignant lymphoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 108 cases. Am J Surg Pathol 2000;24:623-39. 8. Kong ON, Joo SH, Shin SH, Na MA, An JH, Kang YH, et al. A case of thyroid MALT lymphoma without autoimmune thyroiditis. J Korean Soc Endocrinol 2005;20:268-72. 9. Roitt IM, Campbell PN, Doniach D. The nature of the thyroid auto-antibodies present in patients with Hashimoto s thyroiditis (lymphadenoid goitre). Biochem J 1958;69:248-56. 10. Doniach D, Hudson RV, Roitt IM. Human auto-immune thyroiditis: clinical studies. Br Med J 1960;1:365-73. 11. Tunbridge WM, Brewis M, French JM, Appleton D, Bird T, Clark F, et al. Natural history of autoimmune thyroiditis. Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282:258-62. 12. Robazzi TC, Adan LF. Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases. Rev Bras Reumatol 2012;52:417-30. 13. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003; 348:2646-55. 14. Muller AF, Drexhage HA, Berghout A. Postpartum thyroiditis and autoimmune thyroiditis in women of childbearing age: recent insights and consequences for antenatal and postnatal care. Endocr Rev 2001;22:605-30. 15. Weetman AP. Graves disease. N Engl J Med 2000;343:1236-48. 16. Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, Berghout A, van der Gaag R. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol 1989;73: 639-44. 17. Valente WA, Vitti P, Yavin Z, Yavin E, Rotella CM, Grollman EF, et al. Monoclonal antibodies to the thyrotropin receptor: stimulating and blocking antibodies derived from the lymphocytes of patients with Graves disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:6680-4. 18. Vaidya B, Imrie H, Perros P, Young ET, Kelly WF, Carr D, et al. The cytotoxic T lymphocyte antigen-4 is a major Graves disease locus. Hum Mol Genet 1999;8:1195-9. 19. Dayan CM, Londei M, Corcoran AE, Grubeck-Loebenstein B, James RF, Rapoport B, et al. Autoantigen recognition by thyroid-infiltrating T cells in Graves disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:7415-9. 20. Mushlin SB, Drazen JM, Samuels MA, Mark EJ. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 33-2002. A 28-year-old woman with ocular inflammation, fever, and headache. N Engl J Med 2002;347:1350-7. 21. Rhee EP, Scott JA, Dighe AS. Case records of the Massachusetts General http://www.e-hmr.org 225
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