(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61K 31/137 (2006.01) A61K 31/145 (2006.01) A61P 27/02 (2006.01) C07C 215/38 (2006.01) (21) 출원번호 10-2014-7034091 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2013 년 05 월 03 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2014 년 12 월 03 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2013/039562 (87) 국제공개번호 WO 2013/166449 국제공개일자 (30) 우선권주장 2013 년 11 월 07 일 61/643,051 2012 년 05 월 04 일미국 (US) ( 뒷면에계속 ) 전체청구항수 : 총 64 항 (11) 공개번호 10-2015-0013240 (43) 공개일자 2015년02월04일 (71) 출원인 어큐셀라인코포레이티드 미국 98021 워싱턴주바슬사우스이스트 23 번드라이브 21720 (72) 발명자 바빅클레스올로프 미국 98155 워싱턴주레이크포레스트파크노스이스트 41 번플레이스 20216 헨리수잔헤이즈 미국 98034 워싱턴주커크랜드 126 번플레이스 9425 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 (54) 발명의명칭당뇨병성망막병증및기타안과질환의치료방법 (57) 요약 특허법인코리아나 환자에서안과질환또는상태예컨대당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법이본원에서제공된다. 환자에서미숙아망막병증을치료하는방법이또한본원에서제공된다. 나아가, 환자에서습성연령-관련황반변성을치료하는방법이본원에서제공된다. 상기방법들은상기상태의하나이상의징후또는증상을저해또는둔화시키는본원에개시된화합물을그것을필요로하는환자에게투여하는것을포함한다. 대표도 - 도 4b - 1 -
(72) 발명자 구보타료 미국 98101 워싱턴주시애틀세컨드애비뉴 1301 스위트 1900 쿠크사블라디미르에이 미국 98101 워싱턴주보셀사우스이스트 203 번플레이스 417 (30) 우선권주장 61/643,058 2012년05월04일미국 (US) 61/643,178 2012년05월04일미국 (US) 61/781,907 2013년03월14일미국 (US) - 2 -
특허청구의범위청구항 1 하기화학식 (A) 의화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 : [ 식중, X 는 -C(R 9 )=C(R 9 )-, -C C-, -C(R 9 ) 2 -O-, -C(R 9 ) 2 -C(R 9 ) 2 -, -C(R 9 ) 2 -S-, -C(R 9 ) 2 -S(O) 2 -, 또는 -C(R 9 ) 2 -NR 9 - 로부터선택되고 ; Y 는하기로부터선택되고 : a) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴 ; b) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴알킬 ; c) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환아르알킬 ; 또는 d) 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬 ; R 1 은수소이고, R 2 는히드록실이거나 ; 또는 R 1 및 R 2 는옥소를형성하고 ; R 7 은수소이고 ; R 8 은수소또는 CH 3 이고 ; 각각의 R 9 는독립적으로수소, 또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬이고 ; 각각의 R 33 은독립적으로할로겐또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬로부터선택되고, n 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 임 ]. 청구항 2 하기화학식 (A) 의화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을투여하는것을포함하는, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 : [ 식중, X 는 -C(R 9 )=C(R 9 )-, -C C-, -C(R 9 ) 2 -O-, -C(R 9 ) 2 -C(R 9 ) 2 -, -C(R 9 ) 2 -S-, -C(R 9 ) 2 -S(O) 2 -, 또는 -C(R 9 ) 2 -NR 9 - 로부 터선택되고 ; - 3 -
Y 는하기로부터선택되고 : a) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴 ; b) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴알킬 ; c) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환아르알킬 ; 또는 d) 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬 ; R 1 은수소이고, R 2 는히드록실이거나 ; 또는 R 1 및 R 2 는옥소를형성하고 ; R 7 은수소이고 ; R 8 은수소또는 CH 3 이고 ; 각각의 R 9 는독립적으로수소, 또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬이고 ; 각각의 R 33 은독립적으로할로겐또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬로부터선택되고, n 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 임 ]. 청구항 3 하기화학식 (A) 의화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 : [ 식중, X 는 -C(R 9 )=C(R 9 )-, -C C-, -C(R 9 ) 2 -O-, -C(R 9 ) 2 -C(R 9 ) 2 -, -C(R 9 ) 2 -S-, -C(R 9 ) 2 -S(O) 2 -, 또는 -C(R 9 ) 2 -NR 9 - 로부터선택되고 ; Y 는하기로부터선택되고 : a) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴 ; b) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴알킬 ; c) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환아르알킬 ; 또는 d) 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬 ; R 1 은수소이고, R 2 는히드록실이거나 ; 또는 R 1 및 R 2 는옥소를형성하고 ; R 7 은수소이고 ; R 8 은수소또는 CH 3 이고 ; 각각의 R 9 는독립적으로수소, 또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬이고 ; 각각의 R 33 은독립적으로할로겐또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬로부터선택되고, n 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 임 ]. - 4 -
청구항 4 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, n 은 0, 1, 또는 2 인방법. 청구항 5 제 4 항에있어서, X 는 -C(R 9 )=C(R 9 )- 인방법. 청구항 6 제 4 항에있어서, X 는 -C C- 인방법. 청구항 7 제 4 항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -O- 인방법. 청구항 8 제 4 항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -C(R 9 ) 2 - 인방법. 청구항 9 제 4 항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -S- 인방법. 청구항 10 제 4 항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -S(O) 2 - 인방법. 청구항 11 제 4 항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -NR 9 - 인방법. 청구항 12 제 5 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 또는제 11 항중어느한항에있어서, Y 는치환또는미치 환카르보시클릴, 또는치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬인방법. 청구항 13 제 12 항에있어서, Y 는치환또는미치환카르보시클릴인방법. 청구항 14 제 12 항에있어서, Y 는치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬인방법. - 5 -
청구항 15 제 13 항에있어서, 치환또는미치환카르보시클릴은치환또는미치환 4-, 5-, 6-, 또는 7-원고리인방법. 청구항 16 제 14 항에있어서, 치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬은치환또는미치환 C 3 -C 6 알킬인방법. 청구항 17 제 16 항에있어서, 치환 C 3 -C 6 알킬은 C 1 -C 2 알콕시기로치환된방법. 청구항 18 제 18 항에있어서, 치환 C 3 -C 6 알킬은 -CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 인방법. 청구항 19 제 15 항에있어서, 치환또는미치환카르보시클릴은 6-원고리인방법. 청구항 20 제 19 항에있어서, 치환또는미치환 6-원고리는치환또는미치환시클로헥실인방법. 청구항 21 제 20 항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -O- 인방법. 청구항 22 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, R 1 은수소이고, R 2 는히드록실인방법. 청구항 23 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, R 1 및 R 2 는옥소를형성하는방법. 청구항 24 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, R 8 은수소인방법. 청구항 25 제 1 항내지제 3 항중어느한항에있어서, R 8 은메틸인방법. 청구항 26 제 22 항내지제 25 항중어느한항에있어서, X 는 -C(R 9 ) 2 -O- 인방법. 청구항 27 하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 : - 6 -
- 7 - 공개특허 10-2015-0013240
. 청구항 28 하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 : - 8 -
- 9 - 공개특허 10-2015-0013240
. 청구항 29 하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 : - 10 -
- 11 - 공개특허 10-2015-0013240
. 청구항 30 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의입체이성질 체, 기하이성질체, N- 옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 31 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 : - 12 -
. 청구항 32 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질 체, 입체이성질체, N- 옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 33 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 : - 13 -
. 청구항 34 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질 체, 입체이성질체, N- 옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 35 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 36 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 37 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 38 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 : - 14 -
. 청구항 39 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N- 옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 40 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 41 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 42 제 27 항내지제 29 항중어느한항에있어서, 조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는방법 :. 청구항 43 제 1 항내지제 42 항중어느한항에있어서, 조성물이환자에게경구투여되는방법. 청구항 44 제 1 항내지제 43 항중어느한항에있어서, 조성물이 1 일 1 회투여되는방법. 청구항 45 제 1 항내지제 44 항중어느한항에있어서, 치료가환자에서중심시각의개선을초래하는방법. 청구항 46 제 1 항내지제 45 항중어느한항에있어서, 하나이상의부가적치료적섭생을투여하는것을추가로포함하는방법. 청구항 47 제 46 항에있어서, 하나이상의치료적섭생이레이저요법, 한랭요법, 플루오레세인혈관조영법, 유리체절제술, 코르티코스테로이드, 항-혈관내피성장인자 (VEGF) 처리, 지속적미만성당뇨병성황반부종에대한유리체절제술, 당뇨병성망막병증의관리에서의약리학적유리체융해술, 피브레이트, 레닌-안지오텐신시스템 (ras) - 15 -
차단제, 퍼옥시좀증식인자-활성화수용체감마아고니스트, 항-단백질키나아제 C (PKC), 섬세포이식, 치료적올리고뉴클레오티드, 성장호르몬및인슐린성장인자 (IGF), 조직인자의조절또는그들의조합인방법. 청구항 48 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가당뇨병성망막병증인방법. 청구항 49 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가비-증식성당뇨병성망막병증인방법. 청구항 50 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가증식성당뇨병성망막병증인방법. 청구항 51 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가당뇨병성황반병증인방법. 청구항 52 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가당뇨병성황반부종인방법. 청구항 53 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가신혈관녹내장인방법. 청구항 54 제 1 항에있어서, 당뇨병과연관되는안과질환또는장애가황반허혈증인방법. 청구항 55 제 47 항에있어서, 하나이상의치료적섭생이라니비주맙, 베바시주맙, 또는페갑타닙의투여를포함하는방법. 청구항 56 제 2 항에있어서, 신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가습성연령-관련황반변성인방법. 청구항 57 제 2 항에있어서, 신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가맥락막신혈관형성인방법. 청구항 58 제 2 항에있어서, 신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가하기로부터선택되는방법 : 브루크막결함, 안구혈관내피성장인자 (VEGF) 의양증가, 근시, 근시변성, 중심시각저하, 변시증, 색장애, 혈관출혈, 또는그들의조합. 청구항 59 제 2 항에있어서, 신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가망막신혈관형성인방법. 청구항 60 제 3 항에있어서, 환자가미숙아인방법. 청구항 61 제 3 항에있어서, 환자가보충산소로추가로처리되는방법. 청구항 62-16 -
본원에기재된화합물을포함하는조성물을그것을필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 밝은광, 레이저광에의눈의노출을요구하는의료절차, 장시간및 / 또는과도한동공확대를초래하는, 또는그렇지않은경우눈을빛에민감하게만드는절차동안눈을보호하는방법. 청구항 63 제 62 항에있어서, 조성물이의료절차전에경구투여되는방법. 청구항 64 제 62 항에있어서, 조성물이의료절차전 24 시간내에및 / 또는의료절차후 48 시간내에경구투여되는방법. 명세서 [0001] [0002] 기술분야상호참조이출원은 2013 년 3 월 14 일에제출된미국가출원번호 61/781,907, 2012 년 5 월 4 일에제출된미국가출원번호 61/643,178, 2012 년 5 월 4 일에제출된미국가출원번호 61/643,051, 2012 년 5 월 4 일에제출된미국가출원번호 61/643,058 의우선권을주장하며, 이들은전문이본원에참조로포함된다. [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] [0008] 배경기술당뇨병성망막병증은당뇨병의흔한특유의미세혈관합병증이고, 생산연령대의인구에서예방할수있는실명의주된원인이다. 당뇨병성망막병증은당뇨병을앓는사람들의 3 분의 1 에서확인되고, 뇌졸중, 관상동맥심장질환, 및심부전을포함하는, 생명을위협하는전신혈관합병증의증가된위험과연관된다. 혈당, 혈압, 및아마도혈중지질의최적의제어는망막병증발달및진행위험의감소를위한토대가된다. 미숙아망막병증 (ROP) 은미국에서매년약 400-800 명의아기들의눈을멀게하고, 전세계적으로수천명이상의시각을저하시킨다. 신생아집중치료의꾸준한개선이극소체중아의생존률증가를초래했지만, 극소체중아는 ROP 위험이가장높은환자이기때문에, 미숙아망막병증 (ROP) 은개발도상국에서증가하고있는문제이다. 망막은빛을신경신호로변환하는광수용체를함유하고, 또한많은혈관공급을갖는다. ROP 의임상적특징은비정상적망막혈관계이며, 이는조산연령에서출현한다. 이러한비정상적혈관계는신체내의모든세포중에서산소를가장많이요구하는세포인간상체광수용체의성숙동안산소를공급하기에불충분하다. 대부분의중증 ROP 사례에서, 시각상실은누출성망막혈관에의해유발되는망막박리로부터초래된다. 그러나, 경증 ROP 사례에서, 망막혈관이상증은통상적으로치료없이해결되지만, 그럼에도불구하고환자들은최적의광학보정으로도여러가지평생의시각장애를겪는다. 연령-관련황반변성 (AMD) 은미국에서 55 세가넘는개체의중증시각상실의주된원인이다. AMD 은위축성또는 ( 드물게 ) 삼출성형태로발생한다. 삼출성 AMD 에서, 혈관은브루크막, 및어떤경우에는밑에있는망막색소상피 ( 맥락막신혈관형성또는혈관생성 ) 의결함을통해맥락막모세혈관층으로부터성장한다. 이들혈관으로부터탈출하는장액성또는출혈성삼출물의조직화는황반영역의섬유혈관반흔과신경망막의수반되는변성, 망막색소상피의박리및파열, 유리체출혈및중심시각의영구적상실을초래한다. 이러한과정은 AMD 환자에서심각한시각상실사례의 80% 가넘는원인이된다. 맥락막신혈관형성 (CNV) 은대부분의사례에서치료에저항하는것으로증명되었다. 레이저치료는망막의중심을수반하지않는선별된사례에서 CNV 를제거하고시각을보존하는것을도울수있으나, 이는사례중오직약 10% 에한정된다. 불행히도, 성공적인레이저광응고술로도, 신혈관형성은약 50-70% 의눈 (3 년에걸쳐 50% 및 5 년에 >60%) 에서재발한다 (Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204:694-701 (1986)). 또한, CNV 를발달시키는많은환자들이레이저요법의좋은후보가아닌데, 이는 CNV 이레이저치료하기에너무크거나, 위치를확정할수없어서의사가레이저를정밀하게겨냥할수없기때문이다. 망막신혈관형성 (RNV) 은망막허혈증과연관되는수많은망막병증, 예컨대겸상적혈구망막병증, 일스병 - 17 -
(Eales diseases), 안허혈증후군, 경동맥해면정맥동루, 가족성삼출성유리체망막병증, 과다점성증후군, 특발성폐색세동맥염, 방사선망막병증, 망막정맥폐색증, 망막동맥폐색증, 망막색전증에서발달한다. 망막신혈관형성은또한염증성질환 ( 버드샷망막맥락막병증, 망막혈관염, 유육종증, 톡소플라스마증, 및포도막염 ), 맥락막흑색종, 만성망막박리, 색소실조증과함께, 및드물게색소성망막염에서발생할수있다. [0009] 거의모든 RNV 에공통적인인자는망막허혈증이며, 이는확산성혈관생성인자 ( 예컨대 VEGF) 를방출한다. 신혈관형성은망막내에서시작하고, 그후망막내경계막에구멍을뚫는다. 새로운혈관은내부망막및유리체의뒤쪽표면에서그것이박리 ( 유리체박리 ) 된후에성장한다. 신혈관형성은시신경원반또는망막의표면으로부터분출할수있다. RNV 은통상적으로유리체망막신혈관형성으로진행한다. 홍채신혈관형성이종종망막신혈관형성을뒤따른다. [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] [0022] 발명의내용환자에서다양한안과질환또는상태예컨대당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법이본원에서제공된다. 환자에서미숙아망막병증을치료하는방법이또한본원에서제공된다. 나아가, 환자에서습성연령-관련황반변성을치료하는방법이본원에서제공된다. 하나의양상에서, 시각회로조정 (VCM) 화합물을그것을필요로하는환자에게투여함으로써미성숙눈에서미숙아망막병증을치료하는방법이제공된다. 본원에기재된방법은간상체광수용체에서에너지-요구과정을감소또는억제하는시각회로조정자 (VCM) 인본원에기재된화합물의투여에관한것이다. 하나의구현예에서, VCM 화합물은경구투여된다. 또다른양상에서, 미성숙망막을갖는환자에게 VCM 화합물을투여함으로써간상체-매개망막기능을개선하는방법이본원에기재된다. 본원에기재된방법은발달하는망막에서간상체에너지요구를감소시키고, 그에의해작용제로처리되지않은환자에비해망막성숙시간상체-매개망막기능이개선된다. 또다른양상에서, 본원에기재된화합물을포함하는조성물을그것을필요로하는환자에게투여함으로써시각회로를조정하는방법으로서, 시각회로의조정이미숙아망막병증을치료하는방법이본원에기재된다. 또한간상세포에서에너지요구를억제하는 VCM 화합물을세포와접촉시킴으로써, 발달하는간상세포에서시각회로를기능개선하고 / 거나억제하는방법이본원에기재된다. 그러한방법의하나의구현예에서, 처리는눈에국소적으로투여된다. 그러한방법의또다른구현예에서, 처리는눈에서먼부위에또는전신적으로투여된다. 하나의구현예에서, 본원에기재된화합물로처리되는환자에게하나이상의부가적화합물또는처리가투여된다. 예를들어, 하나의구현예에서, 환자는보충산소로처리된다. 추가의양상에서치료적유효량의시각회로조정 (VCM) 화합물을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서습성연령-관련황반변성을치료하는방법이본원에기재된다. 처리되는환자는인간뿐만아니라비-인간 ( 예를들어, 가축또는야생동물 ) 을포함한다. 하나의구현예에서, VCM 화합물의조성물은경구투여된다. 조성물은 1 회이상투여될수있다. 투여는 1 일 1 회초과, 1 일, 2 일마다, 매주, 또는매달 1 회실시될수있다. 그러한방법에서, 처리는환자의하나이상의증상의개선을초래한다. 그러한방법에의해개선될수있는증상은출혈, 누출, 반흔, 광수용체손상, 시각상실, 또는그들의조합을포함하나, 그에제한되지않는다. 하나의구현예에서치료적유효량의시각회로조정 (VCM) 화합물을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서혈관화 ( 예를들어, 신혈관형성 ) 를감소또는저해하는방법이제공된다. 하나의구현예에서, 혈관화는맥락막신혈관형성과연관된다. 하나의구현예에서, 혈관화는망막신혈관형성과연관된다. 혈관화의저해또는감소는, 예를들어, 적어도약 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 일수있다. 하나의구현예에서치료적유효량의시각회로조정 (VCM) 화합물을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서맥락막신혈관형성을치료하는방법이제공된다. 본원에기재된하나의구현예는본원에기재된화합물을포함하는조성물을그것을필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 밝은광, 레이저광에눈을노출하는것을요구하는의료절차, 장시간및 / 또는과도한동 - 18 -
공확대를초래하는, 또는그렇지않은경우눈을빛에민감하게만드는절차동안눈을보호하는방법이다. 본원에기재된화합물은, 충분한투여량에서, 시각회로를 50% 이상저해한다. 따라서, 일부구현예에서, 유효투여량은의료절차를받고있는대상의눈에서시각회로를 50% 이상, 75% 이상, 또는 90% 이상저해한다. 게다가, 저해의지속시간은또한투여량에좌우된다. 따라서, 하나의구현예에서, 저해는 1 시간이상동안, 2 시간이상동안, 4 시간이상동안, 8 시간이상동안, 12 시간이상동안, 24 시간이상동안, 또는 48 시간이상동안지속된다. 마지막으로, 본원에서화합물은시각회로의가역적저해인자이고, 따라서대상의시각회로는 3 반감기내에정상으로회복된다. 하나의구현예에서, 상기의료절차에서사용되는화합물은에믹수스타트 (emixustat) 이다. [0023] [0024] [0025] [0026] [0027] 또다른양상에서본원에기재된안과질환및상태의치료를위한투여일정 ( 예를들어, 1 일투여횟수 ) 이 제공된다. 하나의구현예에서, 화합물은 1 일 1 회투여된다 ( 이는대략같은시간에투여되는화합물의다 수의하위-투여를포함함 ); 또다른구현예에서, 화합물은 2 일마다 1 회투여된다 ( 이는대략같은시간에투 여되는화합물의다수의하위-투여를포함함 ); 또다른구현예에서, 화합물은 3 일이상마다 1 회투여된다 ( 이 는대략같은시간에투여되는화합물의다수의하위-투여를포함함 ). 또다른양상에서본원에기재된안과질환및상태의치료를위한투여일정 ( 예를들어, 후속투여의투여량 사이의변화 ) 이제공된다. 하나의구현예에서, 화합물은제 1 일에후속일들에투여되는것보다높은투여 량수준으로투여된다 ( 예를들어, 부하용량 ). 또다른구현예에서, 화합물은제 1 일에후속일들에투여되 는것보다 2 배의투여량수준으로투여된다. 또다른구현예에서, 화합물은제 1 일에후속일들에투여되는 것보다 3 배의투여량수준으로투여된다. 또다른양상에서본원에기재된안과질환및상태의치료를위한투여일정 ( 예를들어, 하루중화합물이투 여되는시간 ) 이제공된다. 하나의구현예에서, 화합물은아침에투여된다 ; 또다른구현예에서, 화합물은 저녁에투여된다 ; 또다른구현예에서, 화합물은깨어나자마자투여된다 ; 또다른구현예에서, 화합물은취침전 에투여된다. 하나의구현예에서, 화합물은방출조절제형으로서저녁에투여된다. 또다른 구현예에서, 화합물은식사전에, 또는대안적으로식사중에, 또는대안적으로, 식사후에투여된다. 일부 구현예에서, 그러한식사는아침식사이다 ; 다른구현예에서, 그러한식사는점심식사이다 ; 다른구현예에서, 그 러한식사는저녁식사 / 늦은저녁식사이다. 하나의양상에서 (R)-3-아미노-1-(3-( 시클로헥실메톡시 ) 페닐 ) 프로판-1-올의일일투여량은약 4 mg내지약 100 mg이다. 또다른양상에서 (R)-3-아미노-1-(3-( 시클로헥실메톡시 ) 페닐 ) 프로판-1-올의일일투여량은약 2 mg ; 약 5 mg ; 약 7 mg ; 약 10 mg ; 약 15 mg ; 약 20 mg ; 약 40 mg ; 약 60 mg ; 약 75 mg ; 또는약 100 mg이다. 시각회로의저해는, 일부구현예에서, ERG 에의해확인된다. 시각회로를 50% 이상저해하는데충분한본 원에기재된화합물의투여량에관한정보, 뿐만아니라대상에서시각회로저해를확인하는방법 (ERG 를포 함함 ) 이미국특허출원공개 US 2011/0003895 에기재되어있고, 이공개는본원에참조로포함된다. [0028] 하나의구현예에서, 조성물은의료절차전에경구투여된다. 24 시간및 / 또는 48 시간에투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차후 [0029] [0030] [0031] [0032] [0033] 하나의구현예에서, VCM 화합물의조성물은경구투여된다. 조성물은 1 회이상투여될수있다. 투여는 1 일 1 회초과, 1 일, 2 일마다, 매주, 또는매달 1 회실시될수있다. 그러한방법에서, 처리는환자의하나이상의증상의개선을초래한다. 그러한방법에의해개선될수있는증상은브루크막결함, 안구혈관내피성장인자 (VEGF) 의양증가, 근시, 근시변성, 중심시각저하, 변시증, 색장애, 혈관출혈, 또는그들의조합을포함하나, 그에제한되지않는다. 하나의구현예에서치료적유효량의시각회로조정 (VCM) 화합물을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서망막신혈관형성을치료하는방법이제공된다. 하나의구현예에서, 망막신혈관형성은겸상적혈구망막병증, 일스병, 안허혈증후군, 경동맥해면정맥동루, 가족성삼출성유리체망막병증, 과다점성증후군, 특발성폐색세동맥염, 방사선망막병증, 망막정맥폐색증, 망막동맥폐색증, 망막색전증, 버드샷망막맥락막병증, 망막혈관염, 유육종증, 톡소플라스마증, 포도막염, 맥락막흑색종, 만성망막박리, 색소실조증, 및색소성망막염을포함하나그에제한되지않는하나이상의망막병증과연관된다. 또다른양상에서하기화학식 (A) 의화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드 - 19 -
또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 환자 에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하 는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법이제공된다 : [0034] [0035] [0036] [ 식중, X 는 -C(R 9 )=C(R 9 )-, -C C-, -C(R 9 ) 2 -O-, -C(R 9 ) 2 -C(R 9 ) 2 -, -C(R 9 ) 2 -S-, -C(R 9 ) 2 -S(O) 2 -, 또는 -C(R 9 ) 2 -NR 9 - 로부 터선택되고 ; [0037] [0038] [0039] [0040] [0041] Y 는하기로부터선택되고 : a) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴 ; b) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환카르보시클릴알킬 ; c) C 1 -C 4 알킬, 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환아르알킬 ; 또는 d) 할로겐, -OH, 또는 C 1 -C 4 알콕시로임의로치환된, 치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬 ; [0042] [0043] [0044] R 1 은수소이고, R 2 는히드록실이거나 ; 또는 R 1 및 R 2 는옥소를형성하고 ; R 7 은수소이고 ; R 8 은수소또는 CH 3 이고 ; [0045] 각각의 R 9 는독립적으로수소, 또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬이고 ; [0046] 각각의 R 33 은독립적으로할로겐또는치환또는미치환 C 1 -C 4 알킬로부터선택되고, n 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 임 ]. [0047] 또다른구현예는식중, n 은 0, 1, 또는 2 인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는 방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과 질환또는장애를치료하는방법을제공한다. [0048] 또다른구현예는식중, X 는 -C(R 9 )=C(R 9 )- 인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, X 는 -C C- 인 방법을제공한다. 또다른구현예는식중, X 는 -C(R 9 ) 2 -O- 인방법을제공한다. 또다른구현예는식 중, X 는 -C(R 9 ) 2 -C(R 9 ) 2 - 인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, X 는 -C(R 9 ) 2 -S- 인방법을 제공한다. 또다른구현예는식중, X 는 -C(R 9 ) 2 -S(O) 2 - 인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, X 는 -C(R 9 ) 2 -NR 9 - 인방법을제공한다. [0049] 또다른구현예는식중, Y 는치환또는미치환카르보시클릴, 또는치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬인방법을제 공한다. 또다른구현예는식중, Y 는치환또는미치환카르보시클릴인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, 치환또는미치환카르보시클릴은치환또는미치환 4-, 5-, 6-, 또는 7-원고리인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, 치환또는미치환카르보시클릴은 6-원고리인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, 치환또는미치환 6-원고리는치환또는미치환시클로헥실인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, 치환또는미치환 6-원고리는치환또는미치환시클로헥실이고, X 는 -C(R 9 ) 2 -O- 인방법을 - 20 -
[0050] 제공한다. 또다른구현예는식중, Y 는치환또는미치환 C 3 -C 10 알킬인방법을제공한다. 환또는미치환 C 3 -C 10 알킬은치환또는미치환 C 3 -C 6 알킬인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, 치 또다른구현예는식중, 치 환 C 3 -C 6 알킬은 C 1 -C 2 알콕시기로치환되어있는방법을제공한다. 또다른구현예는식중, 치환 C 3 -C 6 알 킬은 -CH 2 CH 2 CH 2 OCH 3 인방법을제공한다. [0051] 또다른구현예는식중, R 1 은수소이고, R 2 는히드록실인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, R 1 및 R 2 는옥소를형성하는방법을제공한다. 또다른구현예는식중, R 8 은수소인방법을제공한다. 또다 른구현예는식중, R 8 은메틸인방법을제공한다. 또다른구현예는식중, R 1 은수소이고, R 2 는히드록 실이고, X 는 -C(R 9 ) 2 -O- 인방법을제공한다. [0052] 하나의구현예는하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는조성물의치료적유효량을환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0053] - 21 -
[0054] [0055] 또다른구현예는조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의입체이성질체, 기하이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0056] [0057] 또다른구현예는조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : - 22 -
[0058] [0059] 또다른구현예는조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0060] [0061] 또다른구현예는조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : - 23 -
[0062] [0063] 또다른구현예는조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0064] [0065] 또다른구현예는조성물이하기로부터선택되는화합물, 또는그의호변이성질체, 입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0066] [0067] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0068] [0069] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0070] [0071] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N- 옥시드또는약학적으로허용 가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망 - 24 -
막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하 는방법을제공한다 : [0072] [0073] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0074] [0075] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0076] [0077] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0078] [0079] 또다른구현예는조성물이하기구조를갖는화합물, 또는그의입체이성질체, N-옥시드또는약학적으로허용가능한염을포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다 : [0080] [0081] [0082] 또다른구현예는조성물이환자에게경구투여되는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는조성물이 1 일 1 회투여되는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는처리가환자에서중심시각의개선을초래하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는하나이상의부가적치료적섭생을투여하는것을추가로포함하는, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는하나이상의치료적섭생이레이저요법, 한랭요법, 플루오레세인혈관조영법, 유리체절제술, 코르티코스테로이드, 항- 혈관내피성장인자 (VEGF) 처리, 지속적미만성당뇨병성황반부종에대한유리체절제술, 당뇨병성망막병증의관리에서의약리학적유리체융해술, 피브레이트, 레닌-안지오텐신시스템 (ras) 차단제, 퍼옥시좀증식인자- - 25 -
활성화수용체감마아고니스트, 항-단백질키나아제 C (PKC), 섬세포이식, 치료적올리고뉴클레오티드, 성장호르몬및인슐린성장인자 (IGF), 전신인자의조절또는그들의조합인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법 ; 환자에서미숙아망막병증을치료또는예방하는방법 ; 또는환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. [0083] [0084] [0085] 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가당뇨병성망막병증인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가비-증식성당뇨병성망막병증인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가증식성당뇨병성망막병증인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가당뇨병성황반병증인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가당뇨병성황반부종인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가신혈관녹내장인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는당뇨병과연관되는안과질환또는장애가황반허혈증인, 환자에서당뇨병과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 참조에의한포함이명세서에서언급된모든공개, 특허, 및특허출원은각각의공개, 특허, 또는특허출원이구체적이고개별적으로참조로포함되는것으로명시된것과동일한정도로본원에참조로포함된다. [0086] 도면의간단한설명본발명의신규한특징은첨부된청구범위에자세히제시되어있다. 본발명의원리가이용되는예시적인구현예를제시하는하기상세한설명, 및수반되는도면을참조하여본발명의특징및이점을더욱양호하게이해할것이다 : 도 1 은실시예 3 에기재된바와같은그룹 1-3 에대한시각표를나타내는그래프이다. 도 2 는실시예 3 에기재된바와같은그룹 4 에대한시각표를나타내는그래프이다. 도 3 은실시예 3 에기재된바와같은그룹 5-6 에대한시각표를나타내는그래프이다. 도 4a 는망막에서의시각적활성레티노이드의생화학적전환을보여주는시각회로를나타낸다. ACU-4429 의가능한작용방법을나타낸다. 도 4b 는 도 5 는평균구강약동학적 (PK) 프로파일의 ACU-4429 제 1a 상데이타를나타내는그래프이다. 도 6 은 ACU-4429 제 1a 상간상체 ERG 억제를나타내는그래프이다. 도 7 은제 1b 상 PK 데이타를나타내는그래프이다. 도 8 은 ACU-4935 가저산소상태에의해야기되는 VEGF 상향조절을감소시켰는지여부를시험하는실험에대한시각표를제공한다. 도 9 는 ACU-4935 로처리후저산소상태에의해야기되는 VEGF 단백질발현을나타내는그래프이다. 도 10 은 ACU-4935 로처리후저산소상태에의해야기되는 VEGF mrna 수준을나타내는그래프이다. 도 11: 혈액또는혈장 ( 도 11a) 에대한또는눈조직 ( 도 11b) 에서의평균농도시간프로파일. 도 12: 실시예 10 에기재된바와같은제 7 일에투여후 4 시에대사물질방사능프로파일. 도 12a 는 G4 M 제 8 일 4H 혈장의결과를제공한다. 도 12b 는 G3 M 4H 망막색소가있는상피의결과를제공한다. 도 13 실시예 10 에기재된바와같은회수된방사선량의평균누적백분율을나타내는그래프이다. 도 14: 시각회로조정자 (VCM), 예컨대 ACU-4420 및 ACU-4935 는시각회로이성화효소를저해함으로써, 구성광변환상태를모방하고암전류를감소시킨다. 도 15: ACU-4420 및 ACU-4935 로 129 SvE 마우스새끼 (PO) 를처리하는것에대한프로토콜을나타낸다. 도 16a-16b 는 VCM 이신혈관형성을저해함을나타낸다. 도 16a 는망막의플랫마운트 (flatmount) 프레퍼 - 26 -
레이션의이소렉틴염색을나타낸다. 신혈관부위가적색으로윤곽이그려져있다. 도 16b 는다양한 처리군에서의 % 신혈관형성을비교하는막대그래프이다. 도 16c-16f 는 ACU-4429 가신혈관형성및 11-시스 -RAL 을투여량-의존적방식으로저해했음을나타낸다. 도 16c 및 16d 는 ACU-4429 가눈에서의 11-시스- RAL 농도및, 그러므로, 시각회로이성화효소활성을투여량-의존적방식으로감소시켰음을보여준다 (ED50 0.88 mg / kg ). ACU-4429 와비히클사이의차이는통계적으로유의했다 (P < 0.01). 도 16e 및 16f 는 왼쪽눈에서의신혈관형성 ( 이소렉틴-염색된플랫마운트프레퍼레이션에서측정됨 ) 이 ACU-4429 에의해투여량 -의존적방식으로감소되었음을보여준다 ; 이러한감소는 21% O 2 에서비히클 ( 물 ), 75% O 2 에서비히클 ( 물 ), 및 ACU-4429 처리의일방-ANOVA 비교에의해 3.0 및 10.0 mg / kg에서유의하다. 도 17 은신경망막및그것의혈관공급의도해이다 ( 일정한비율이아님 ). 신경망막 ( 신경절세포, 내망 상, 내핵, 외망상, 외핵 ) 의층들이표시되어있다. 맥락막혈관을통한혈류는신속하다. 검안경검사 에의해볼수있는망막혈관계는망막의유리체표면위의신경절세포사이에위치하고, 모세혈관망을수용 체후층내로깊이확장한다. 망막소동맥의직경은혈액산소수준의동요에맞춰조절된다 (" 자기조절 "). 도 18 은연령에따른인간로돕신함량을보여주는로지스틱성장곡선을나타낸다 (Fulton et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 1878-1883). 화살표는조산아에서 ROP 발병의연령을나타낸다 (Palmer et al. 안과학, (1991) 98:1628-1640). 도 19 는미숙아망막병증의랫트모델을나타낸다. (a) 22 일령대조군및 ROP 랫트에플루오레세인의주 입후청색 (488 nm ) 레이저자극을사용하여수득된주사레이저검안경 (SLO) 이미지 (Seeliger et al., Vision Res., (2005) 45: 3512-9) (SLO 이미지화를촉진하기위해색소가있는랫트가사용됨 ). 각각의망 막소동맥의적분된곡률이대조군에서의평균의비율 (ICA) 로서표현되어있다. ROP 랫트에대한더높은 ICA 값은그것의소동맥의더큰비틀림을반영한다. 맥락막외관은대조군및 ROP 기저부에서유사하다. (b) 대조군및 ROP 랫트에서전체필드자극에대한샘플망막전위도 (ERG) 응답. 양쪽랫트는명시된 바와같은동일한섬광강도로시험된다. 수직회색선은섬광이제공되는시간을나타낸다. 도 20 은실험패러다임의특색을나타낸다. 주변산소및광주기가엄격히제어및동기화되었다. VCM 의투여는망막내로돕신의발달적증가의급속성장기 ( 화살표 ) 를목표로삼도록디자인된다. 점선 박스안의영역은 3 개의시험윈도우를나타낸다. 도 21 은파라핀절편의 H&E 염색사진을제공한다 ( 실시예 7 로부터의, 만성광은 CNV 를유도함 ). 층은광및비히클로처리된동물의눈으로부터의절편에서가장얇다. 외핵 도 22 는주변광및 3000 lux + 비히클또는 ACU-4429 로처리된동물로부터의 H&E 절편에서외핵층내의핵의 열 (row) 의수를나타내는그래프이다. 데이타는평균 ±SEM 이다. 도 23 은층 / 단면을가로지르는혈관의수를나타내는그래프이다. [0087] [0088] [0089] 발명을실시하기위한구체적인내용본공개는당뇨병성망막병증의치료방법에관한것이다. 본원에서사용되는 " 당뇨병성망막병증 " 은당뇨병에서보이는미세혈관변화로인한망막변화를지칭한다. 눈의망막에산소를공급하는혈관은장기간높은수준의혈당 ( 고혈당증 ) 으로인해손상된다. 상기질환은일반적으로수개월의기간에걸쳐서서히발달하지만, 시간이흐름에따라, 당뇨병성망막병증은더욱악화되고시각상실을야기할수있다. 당뇨병성망막병증은통상적으로양쪽눈에영향을미친다. 당뇨병성망막병증은증가된혈관투과성을특징으로하는경증비-증식성이상증으로부터, 혈관폐색을특징으로하는중등도및중증비-증식성당뇨병성망막병증 (NPDR), 망막및유리체의뒤쪽표면에서의새로운혈관의성장을특징으로하는증식성당뇨병성망막병증 (PDR) 으로진행한다. 누출성혈관으로부터의망막두꺼워짐을특징으로하는황반부종은망막병증의모든단계에서발달할수있다. 게다가임신, 사춘기, 혈액글루코스조절, 고혈압, 및백내장수술과같은상태는이들변화를가속화시킬수있다. 비-증식성당뇨병성망막병증, 증식성당뇨병성망막병증및당뇨병성황반병증은당뇨병성망막병증의 3 개의주된유형이다. 비-증식성당뇨병성망막병증 (NDPR) 은초기의망막병증으로서여겨지고, 당뇨병에서가장흔히보여진다. 망막내의아주작은혈관은오직약하게영향을받으나, 팽출 ( 소동맥류 ) 및서로와의연결 ( 망막내미세혈관이상 ) 을형성하고 / 거나유체 ( 부종 ), 단백질침적 ( 삼출물 ) 및혈액 ( 출혈 ) 을누설할수있다. 비-증식성 - 27 -
당뇨병성망막병증 (NPDR) 의또다른전형적징후는망막상의부어오른백색패치 ( 면화반점 ) 의존재이다. 이들변화는황반을포함하는망막전체어디에서는발생할수있다. [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] [0097] [0098] [0099] [0100] 비-증식성당뇨병성망막병증의 3 개의단계가있으며, 아래상세히기술되어있다 : (1) 경증비-증식성당뇨병성망막병증 : 이러한가장이른단계에서, 적어도하나의소동맥류가발생할수 있다. 소동맥류는망막의혈관에서풍선같은팽윤의작은부위이다. (2) 중등도비-증식성당뇨병성망막병증 : 질환이진행함에따라, 망막에영양분을공급하는일부혈관이차단 된다. (3) 중증비-증식성당뇨병성망막병증 : 더많은혈관이차단되어, 망막의여러부위에서혈액공급을뺏는다. 이들망막부위는영양분을위해새로운혈관이자라도록신체에신호를보낸다. 비-증식성당뇨병성망막병증은황반이영향을받지않는한시각이여전히정상적이므로, 환자에게아무런문 제도야기하지않을것이다. 그러나, 당뇨병성망막병증의증상은일반적으로이단계에는보이지않고, 규 칙적망막스크리닝눈검사를수행하여더욱중한단계의망막병증으로의진행의징후를모니터링할것이권고 된다. 증식성당뇨병성망막병증 (PDR): 이단계는중증비-증식성당뇨병성망막병증후에오고, 눈에서비정상적인 새로운혈관의성장을특징으로한다. 당뇨병이혈관차단을야기할때, 눈및망막의일부는산소및영양 소가고갈되어허혈을발달시킨다. 눈은산소가고갈된부위에새로운혈액공급을성장시킴으로써이러한 상태에대응하려고시도한다. 불행히도, 대신쉽게피를흘리는연약한새로운혈관이형성된다. 이러 한과정은신혈관형성으로호칭된다. 이러한비정상적인새로운혈관은망막의표면위에및유리체겔내 에잘못된위치에서성장한다. 이들새로운혈관이유리체강내로피를흘릴때유리체출혈이발생한다. 혈액은눈에진입한빛이망막에도달하는것을차단한다. 시각상실의정도는경증내지중증일수있 고, 눈에있는혈액의양에좌우된다. 수개월에걸쳐출혈이점진적으로없어짐에따라시각은서서히개선 될것이다. 비정상적인새로운혈관은또한반흔조직의형성을야기하며, 반흔조직은망막을끌어당겨견인망막박리를 초래할수있다. 망막박리는망막의모든부분에영향을미칠수있다. 망막박리가황반에영향을미 치는경우, 환자는그의 / 그녀의중심시각을상실할것이고, 망막박리는수술로만치료될수있다. 당뇨병성황반병증 : 당뇨병성황반병증은당뇨병에서시각상실의가장흔한원인이다. 당뇨병성황반병증 은당뇨병에의해야기되는망막병증변화에의해황반이영향을받게될때발생한다. 황반은망막의중심 에위치하고, 중심시각및세부사항을명확히보는데중요하다. 그러므로, 당뇨병성황반병증을발달시키 는환자에서중심시각및세부사항을보는능력이영향을받을것이다. 예를들어, 병에걸린개체는멀리 있는얼굴을인식하거나작은활자를읽는것이어려울것이다. 시각상실의정도는경증내지중증일수 있다. 그러나, 가장나쁜경우에도, 개체가집에서및밖에서돌아다니는것을허용하는주변 ( 측면 ) 시각 은영향을받지않은채유지될것이다. 당뇨병성망막병증 (DR) 은모세혈관기저막의두꺼워짐, 및모세혈관의주위세포와내피세포사이의접촉의 결여로인해당뇨병에서발달하는과도한혈관생성을특징으로하는안구장애이다. 주위세포의상실은모 세혈관의누출을증가시키고, 혈액-망막장벽의붕괴를초래한다. 당뇨병성망막병증은미세혈관망막변화 의결과이다. 고혈당증-유도주위세포사망및기저막의두꺼워짐은혈관벽의부전을초래한다. 이들 손상은혈액-망막장벽의형성을변화시키고, 또한망막혈관을더욱투과성이되게한다. 소혈관 - 예컨대 눈에있는혈관 - 은불량한혈당 ( 혈액글루코스 ) 조절에특히취약하다. 글루코스및 / 또는프룩토스의과 다축적은망막내의아주작은혈관을손상시킨다. 손상된혈관이유체및지질을황반에누출시킬때황반 부종이또한발달할수있다. 이러한유체는황반을팽윤시키고, 이것이시각을흐릿하게만든다. 이러 한손상은또한망막에서산소의결여를초래한다. 질환이진행함에따라, 망막내산소의결여는망막을따라서, 그리고눈안을채우는투명한겔같은유리체액 내에서혈관생성을자극한다. 시기적절한치료가없으면, 이러한새로운혈관은피를흘리고, 시각을혼탁 하게하고, 망막을파괴할수있다. 섬유혈관증식은또한견인망막박리를야기할수있다. 새로운 혈관은또한눈의전방각내로성장하고신혈관녹내장을야기할수있다. 당뇨병성황반병증으로부터의시각상실은 2 가지방식으로일어난다. - 28 -
[0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] [0107] [0108] [0109] [0110] [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] 당뇨병성황반부종 (DME) 은황반의팽윤및두꺼워짐이다. 이는황반내의망막혈관으로부터의유체누 출로인한것이다. 황반광수용체세포의구조및기능이파괴되기때문에시각이흐려진다. 황반부종 으로부터의시각상실은눈알내로의주사및레이저에의해제어될수있다. 황반허혈증은황반으로의아주작은망막혈관 ( 모세혈관 ) 이폐쇄될때발생한다. 황반이그것이제대로 작동하는데충분한혈액공급을받지않기때문에시각이흐려진다. 불행히도, 황반허혈증에대한효과적 인치료법이없다. 황반부종은망막혈관으로부터의유체누출로인한것이다. 경성삼출물은망막에 서보이는노르스름한침적물이다. 경성삼출물은단백질물질의누출에의해야기된다. 하기의학적상태는당뇨병성망막병증의일부가능한원인이다. 당뇨병 : 장시간고혈당증 ( 높은혈액글루코스수준 ) 은망막모세혈관의해부학적구조및기능에영향을미친 다. 과잉글루코스는대안적대사경로로우회할때소르비톨로전환된다. 소르비톨은망막모세혈관의 주위세포의사망또는기능이상을초래한다. 이는모세혈관벽을약화시켜소동맥류의형성을허용하며, 이 는당뇨병성망막병증의가장이른징후이다. 약한모세혈관벽은또한증가된투과성및삼출물의원인일 수있다. 당뇨병의결과로서증가된혈소판응집및부착 ( 혈전형성 ) 성향으로인해, 모세혈관순환은느 릿느릿흐르게되거나또는심지어는폐색에의해완전히손상된다. 이는또한당뇨병성망막병증의발달에 기여할수있다. 제 1 형및제 2 형당뇨병 : 제 1 형당뇨병으로진단받은개체는신체가스스로생산할수없는인슐린을공급 하는주사또는기타약제를요구하므로인슐린-의존성으로여겨진다. 인슐린의결여로인해혈당은조절되 지않고수준이너무높다. 제 2 형당뇨병으로진단받은개체는비-인슐린-의존성또는인슐린-저항성으로 여겨진다. 이러한유형의당뇨병에걸린개체는충분한인슐린을생산하지만, 신체는그것을적절히이용하 는능력이없다. 이때신체는훨씬많은인슐린을생산함으로써보상하며, 이는동반되는혈당수준의비정 상적증가를야기할수있다. 제 I 형당뇨병 ( 청소년발병 ) 및제 II 형당뇨병 ( 성인발병 ) 에걸린모든 사람은당뇨병성망막병증을발달시킬위험에처해있다. 그러나, 제 1 형당뇨병에걸린사람이제 2 형 당뇨병에비해망막병증을야기할가능성이더높다. 제 1 형진성당뇨병및제 2 형진성당뇨병 : 제 1 형및제 2 형진성당뇨병에걸린사람은당뇨병성망막병 증을발달시킬증가된위험에처해있다. 과도한알코올 : 알코올은과도하게복용되는경우비타민 B12 및티아민수준을감소시킨다. 그러나, 알코 올섭취단독으로는당뇨병성망막병증과연관되지않으며, 알코올로부터의영양가없는칼로리의섭취는칼로 리제한당뇨병식이를충실히지키는것을매우어렵게만들고, 적당한알코올이망막병증에어떤효과를갖는 지불분명하다. 고혈압및기타혈관위험인자예컨대비만및이상지혈증은망막병증의발병및진행에영향을미칠수있다. 높은콜레스테롤 : 콜레스테롤은대동맥혈관의경화에의해망막병증을악화시킬수있고, 눈의소혈관에손상 을야기할수있다. 단백뇨및상승된요소 / 크레아티닌수준에의해입증되는, 신장질환은망막병증의존재의우수한 예측인자이다. 임신 : 기존망막병증을악화시킬수는있지만, 그것을직접야기하지는않을것이다. 당뇨병이있는여성은 임신동안약간더높은위험을갖는다. 당뇨병이있는모든임신여성은시각을보호하기위해 3개월마다 동공확대눈검사를받을것이권고된다. 콩팥장애 : 당뇨병성망막병증과연관되지만, 콩팥장애가당뇨병성망막병증을초래하기보다는당뇨병성망막 병증이콩팥장애를초래하는것으로보인다. 염색체 15q 결실 : 염색체 15 의장완으로부터유전물질의결실을수반하는드문염색체장애. 안구내수술은당뇨병성망막병증의진행위험을증가시킬수있다고여겨진다. 비-증식성당뇨병성망막병증의가장이른단계에서는종종증상이없다. 당뇨병성망막병증의징후및증 상은통상적으로질환이진행성또는증식성당뇨병성망막병증을향해진행함에따라제시된다. 당뇨병성 망막병증의진단징후는하기중하나이상을포함한다 : 혈관변화 ; 망막팽윤 ( 황반부종 ); 망막상의엷은침 적물 ; 손상된신경조직 ; 누출혈관의시각적출현 ; 중심또는주변시력의상실 ; 일시적또는영구적시력상 - 29 -
실 ; 시야에서암점또는그림자의발달 ; 반점이있는, 흐릿한, 희미한또는이중시력 ; 안통 ; 노안과무관한근거리시력문제 ; 시야에서부유하는반점또는어두운줄 ( 부유물 ); 손상된색각 ; 시각상실 ; 중심시각에서암점또는맹점 ; 불량한또는감소된야간시력 ; 정맥확장증및망막내미세혈관이상증 ; 망막병증의진행기에서아주작은혈관이망막을따라, 및눈안을채우는투명한겔같은유리체액내에서성장함 ; 눈운동을조절하는안근에영향을미치는신경손상 ( 신경병증 ); 불수의눈운동 ( 안진증 ); 시력의요동하는진행성악화 ; 황반부종 ; 황반허혈증 ; 견인망막박리 ; 돌연한, 중증무통시각상실 ; 부종을초래하는증가된혈관투과성 ; 내피세포증식 ; 시야에서섬광 ( 광시증 ) 또는결함 ; 홍채상의비정상적혈관 ( 피부조홍또는 nvi), 백내장 ( 당뇨병과연관됨 ) 및유리체세포 ( 구멍형성으로망막박리가있는경우유리체또는색소가있는세포내의혈액 ) 의존재 ; 소동맥류 - 누출성향을갖게하는모세혈관벽의물리적약화 ; 경성삼출물 - 망막혈관으로부터의지질단백질 / 기타단백질누출의침전물 ; 출혈 - 약화된모세혈관의파열, 표재성망막층내의신경섬유다발을따라이동하는작음점 / 더큰반점또는 ' 불꽃모양 ' 출혈로보임 ( 출혈은더큰더많은표재성소동맥으로부터발생함 ); 면화반점 - 허혈성뇌경색의주변부에서불량한축삭대사로인한축삭잔해물의축적 ; 및신혈관형성 - 저산소망막조직에혈관을이식하려는시도 ( 잔류건강한망막에의한 ). [0116] 본공개는또한미숙아망막병증 (ROP) 을치료하기위한시각회로조정 (VCM) 화합물의사용방법에관한것이다. 본원에기재된작업은미성숙눈에서망막병증에대한비-레티노이드 VCM 전신처리의효과의첫번째입증을제공한다. 이러한과정의하나의핵심요소는대상이신생아일때높은 O 2 함량이다. 미숙아는 미성숙폐기능을억제하는높은산소대기에놓여지며, 이때높은산소농도는망막혈관계의정상적발달을억제한다. 유아가정상적공기로복귀할때, 망막은미발달혈관계로인해허혈성이된다. 허혈증은 VEGF 발현및신혈관형성을유발한다. 예를들어, 도 4b 를참고한다. VCM 은암전류및따라서산소소비를감소시키는 apo-로돕신을증가시킴으로써작용한다. [0117] [0118] [0119] [0120] [0121] 망막의질환또는장애의치료또는예방을위한 VCM 화합물, 특히, 혈관이상증과관련된또는그것을수반하는망막질환또는장애, 예컨대, 예를들어, ROP 의치료또는예방을위한 VCM 화합물이본원에기재되어있다. 본원에기재된방법은시각회로를조정하는 VCM 화합물의투여에관한것이다. 계로서, 포유류망막은신경망막과그것에영양분을공급하는혈관계의균형잡힌상호연결에영향을미치는질환에걸린다 ; 이러한균형이방해될때시각상실이발생한다. 신경망막에주로영향을미치는광수용체변성과같은질환은또한망막혈관계에영향을미친다. 맥락막또는망막혈관계의이상을임상적특징으로하는질환, 예컨대 ROP 는또한망막뉴런에영향을미친다. 이들상태는모두신경조직의저산소허혈성장애를수반한다. 광수용체는망막의모든저산소허혈성질환에서역할을하는, 신체내의모든세포중에서가장높은산소요구를갖는특수화된세포이다 (Steinberg, R., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1987) 28: 1888-1903). 정상적발달에서는, 간상체광수용체가분화하고로돕신 ( 빛포획을책임지는분자 ) 을생산하기시작함에따라 ; 그들의이례적으로높은산소요구는망막을저산소상태가되게하여, 망막혈관의성장을추진한다. 그러나, ROP 에서는, 조산아의급성심폐관리를위해투여되는보충산소는망막을고산소상태가되게하여, 정상적혈관성장을방해하고, 주변망막을무혈관상태로남긴다. 보충산소의중단시, 주변망막은저산소상태로된다. 저산소증은 ROP 를진단하는데임상적으로사용되는비정상적망막혈관의형성을초래하는분자캐스케이드를개시한다. 미숙아가높은주변산소에처해지더라도, 미성숙폐및기타의학적합병증은종종혈액산소의변동및, 결과적으로, 망막에서저산소증및고산소증둘모두의발생을초래하며, 이는민감성광수용체에영향을미친다. 발달하는신경망막및그것의혈관계는협동적분자제어하에있고, ROP 의혈관이상증은신경망막의기능과관련된다. 최근의연구는 ROP 에서간상체의기능이상의정도는망막혈관계에서관찰되는이상의정도를예측하는것을돕지만, 망막혈관계에서관찰되는이상의정도는 ROP 에서간상체의기능이상의정도를예측하는것을돕지않을수있음을밝혔다. 따라서, 간상체가 ROP 를야기한다. 본원에서사용되는, " 미성숙망막 " 은조산아의망막또는조산아의망막과유사한형태 / 기능을갖는망막을지칭한다. 미성숙망막은반흔조직이존재또는부재하는발달의정도가느린또는무질서한혈관의존재를특징으로할수있다. 일반적으로, 인간조산아는임신 37 주이전에태어난아기이다. 반대로, 용어 " 성숙망막 " 은만삭아의망막또는만삭아와유사한형태 / 기능을갖는망막을지칭한다. 본원에서사용되는, 구절 " 간상체에너지요구를감소시킨다 " 또는 " 간상체에너지요구를억제한다 " 는간상세포의산소요구의 10% 이상의감소를지칭한다 ; 바람직하게는간상세포의산소요구의감소는 20% 이상, 30% - 30 -
이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상이다. 일반적으로, 바람직하게는간상세포의산소요구는병적혈관생성 ( 즉, 혈관성장 ) 또는혈관이상증을유도하는데필수적인수준미만으로유지된다. [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] 본원에서사용되는, 용어 " 혈관이상증 " 은망막이본원에서사용되는용어 " 성숙망막 " 으로적절히발달하는것을허용하지않는비정상적또는병적수준의혈관성장 ( 예를들어, 혈관생성 ) 또는형태 ( 예를들어, 비틀림 ) 를지칭하는데사용된다. 당업자는, 예를들어, 레이저도플러혈류분석에의해평가되는, 병적혈관성장미만으로혈관의성장및형태를유지하는, 작용제의투여량또는투여시기선택을적정할수있다. 대안적구현예에서, 망막혈관의비틀림수준은병적혈관형태및 / 또는성장의정도를평가하는데사용된다. 비틀림측정방법은본원에추가로기재되어있다. 본원에서사용되는, 용어 " 보충산소 " 는대상에서혈액산소수준을요망되는수준으로유지하는데필수적인주변공기 ( 즉, 약 20-21%) 보다높은산소의농도를지칭한다. 일반적으로, 보충산소는, 예를들어, 경피산소모니터링을사용하여평가되는, 100% 의혈액산소수준을유지하는임상현장에서공급된다. 예를들어, 100% 혈액산소수준을유지하기위한혈액산소수준의모니터링및 " 보충산소 " 수준의변경은임상현장 ( 예를들어, 신생아집중치료실 ) 에서표준절차이고, 의학분야의당업자에게잘알려져있다. 망막의혈관및신경질환망막의신혈관질환, 예컨대미숙아망막병증 (ROP) 의의학적관리의진보에도불구하고, 망막신경혈관질환은여전히전세계적으로맹증의주된원인이다. ROP 의경우, 현재의치료법은주변혈관계의광응고술 ( 이는그자체의부정적결과를수반함 ), 및효능이밝혀지지않은항-혈관생성약제에의한치료와같은실험적접근이다. 간상체광수용체는눈에고유하고, 신체의모든세포중에서최고수준의산소요구를갖고, 저산소허혈성신혈관망막질환에서역할을할수있다 (Arden et al., Br J Ophthalmol (2005) 89:764; and Fulton et al., Doc Ophthalmol, (2009) 118(1):55-61). ROP 의랫트모델은광수용체와망막혈관계의관계가연구되고조작될수있는생체내시스템을제공한다. 비정상적망막기능은신혈관망막질환의특색이다 (Fulton et al., Doc Ophthalmol, (2009) 118(1):55-61). 신혈관망막질환에서의시각상실은혈관이상증으로부터초래되고, 혈관이상증이해결된후에도지속되는평생의망막기능이상의중증도는선행혈관질환의중증도와관련된다 (Fulton et al., Arch Ophthalmol (2001) 119:499). ROP 의랫트모델로부터의데이타는, 그러나, 간상체광수용체의기능이상이혈관이상증 ( 그에의해 ROP 가관습적으로정의됨 ) 에선행하고, 그의중증도를예측함을보여준다 (Reynaud, and Dorey, Invest Ophthalmol Vis Sci (1994) 35:3169; Akula, Invest Ophthalmol Vis Sci (2007) 48: 4351). 혈관형태의이상증은 ROP 의주된진단기준이다 ; 그러나, ROP 는주로 2 차혈관이상증을갖는신경망막의장애이다. 급성 ROP 를특징짓는혈관이상증의출현은간상체광수용체외절의발달적신장및동반되는로돕신망막함량의증가와동시에발생한다 (Lutty et al., Mol Vis (2006) 12: 532; and Dembinska et al., Invest Ophthalmol Vis Sci (2002) 43:2481). 간상세포생리학및대사간상체는 3 개의연결된, 대사적으로요구가많은과정 : 암전류의생성, 시각색소 ( 시각회로 ) 의유지, 및외절턴오버를수행하며, 이들은모두간상체외절 (ROS) 의발달적신장및눈의로돕신함량의증가에수반하여뒤따른다. 간상체의신호전달메카니즘은생리학적으로독특하다. 암흑에서, ROS 내의시클릭구아노신모노포스페이트 (cgmp) 게이티드채널을통해삽입된나트륨및기타양이온은간상체내절 (RIS) 내의펌프에의해신속히추방되어전체시토졸과동등한부피가 30 초마다순환된다 (Hagins, et al., Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:1224). 섬광후에뒤따르는로돕신에의한광자포획에의해개시되고 cgmp 감소를초래하는분자캐스케이드는고유증폭상수, A 에의해기재될수있는지연된가우시안의형태에뒤따라암전류붕괴를초래한다 (Lamb and EPugh, J Physiol (1992) 449: 719; and Pugh and Lamb, Biochem Biophys Acta (1993) 1141:111). 광자포획에뒤따라, 로돕신의발색단 ( 레티놀 ) 은그것을옵신으로부터해방시키고광변환을개시하는이성질체변화를겪는다. 사용된발색단은 ROS 로부터망막색소상피 (RPE) 로옮겨지고, 여기에서다시레티놀로서 RPE 의정단돌기를통해 ROS 로복귀하기전에일련의변환을겪는다. 거기에서그것은옵신내의그것의활성-자리라이신에공유결합되어, 다시로돕신이되고, 시각회로가완료된다 (R. R. Rando, Chem Rev (2001) 101:1881). 시각회로에서의속도제한단계는아이소머로하이드롤라아제효소복합체, RPE65 에의 - 31 -
해매개된다 (Moiseyev et al., Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:12413). ROS 에서의광변환의기타부산물은 ROS 끝부분의주기적흘림 (circadian shedding) 과정을통해추방된다 ; 각각의 RPE 세포는매일 30-50 개의매복된간상체로부터흘려진수천개의원반 (disk) 을식균한다 (R. W. Young, J Cell Biol (1967) 33:61). RPE65 활성의표적화된저해를통한시각회로의제어되는하향조절은 ROS/RPE 복합체를통한레티노이드의흐름을저하시킨다 ; 이는간상체를그들의대사요구를감소시킴으로써고산소증및저산소증공격에덜취약하게만들것이다 (Wellard et al., Vis Neurosci (2005) 22:501). 그것은또한식균작용을둔화시키고따라서간상체외절을연장할수있다. [0131] [0132] [0133] [0134] [0135] 동물모델로부터환자로의번역광수용체는맥락막혈관계가까이에위치한다. 고도로조직화된수용체후망막뉴런은망막혈관에의해공급되는층을형성한다. 맥락막이광수용체에대한주된공급이지만, 광수용체의변성은, 그렇더라도, 망막소동맥의쇠약과연관된다 (Hansen et al., Vision Research, 48(3):325-31 (2008)). 광수용체층은비범한산소흡수체 (sink) 이기때문에, 이론에구속되길바라지않으면서, 광수용체가변성함에따라, 그들의대사요구가줄어들고, 신경망막의만성더낮은산소요구에수반하여망막혈관계가약화된다고추정된다 (Hansen et al., Vision Research, 48(3):325-31 (2008)). 광수용체와망막혈관망사이의밀접한연결은발달하는망막에서명백하다. 수용체후세포는마지막으로성숙하는망막세포인광수용체전에분화한다. 간상체외절의형성이주변경사도뒤에서진행함에따라, 혈관범위도그러하다. 따라서, 신경및혈관성분의동시및협력적발달은정상적망막성숙을특징짓는다. 조산아에서, ROP 의발병연령은간상체외절길이의신속한발달적증가및후속적인로돕신함량의증가의연령근처이다. 미성숙광수용체및망막혈관계에더하여, 조산아는위태로운호흡기상태와미성숙세포에게저산소손상의수반되는위험을초래하는미성숙폐를갖는다. 임상적으로, 이는보충산소의투여에의해대응되나, 높은및낮은산소수준둘모두미성숙광수용체를손상시키는것을알려져있다 (Fulton et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; and Wellard et al., Vis. Neurosci., (2005) 22: 501-507). ROP 의랫트모델은간상체외절신장의임계기동안비교적높은및낮은산소의교대기간으로서식지에서새끼를기름으로써유도된다 (Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Dembinska et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Penn et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1995. 36: 2063-2070). 유도후에, 망막혈관계의이상증이뒤따르고, 신경망막의구조및기능의이상증도뒤따른다 (Fulton et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1999) 40: 168-174; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Dembinska et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Reynaud et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1995) 36:2071-2079). ROP 랫트에서망막혈관계형태및신경망막기능의이상증은소아과 ROP 환자에서발견된것과유사하다 (Dembinska et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2001) 42: 1111-1118; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Reynaud et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1995) 36:2071-2079; Barnaby, A. M., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007). 48:4854-60; Fulton et al., Arch. Ophthalmol., (2001)119: 499-505; Gelman, R., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4734-4738; Moskowitz et al., Optometry & Vision Science, (2005) 82: 307-317; Fulton, A. B., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49(2):814-9 (20089)). 따라서, 랫트모델은인간치료에추론될수있다. ROP 의알비노랫트모델이발달동안망막의신경및혈관특성을연구하는데사용된다 (Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 5788-97; Liu, K., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47). 상이한일정의산소노출은인간 ROP 사례에서관찰되는, 경증내지중증, 망막병증전체의모형인망막혈관계및신경망막에서다양한효과를유도한다. 산소노출은간상체외절이신장하고망막의로돕신함량이증가하는연령동안망막에영향을주도록시간이맞춰진다. 망막전위도 (ERG) 응답및망막혈관특색의경도측정은유아 ( 약 20 일령 ), 청소년 ( 약 30 일 - 32 -
령 ), 및성체 ( 약 60 일령 ) 랫트에서수득된다. [0136] [0137] [0138] [0139] [0140] [0141] [0142] [0143] [0144] [0145] [0146] 신경기능의평가신경기능을특성분석하는데 ERG 이사용된다. 다양한강도에걸친전체필드자극에대한 ERG 응답이암순응된동물로부터기록되며, 이는이전에상세히기재되었다 (Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9). 간상체광수용체활성을요약하기위해, 광변환의활성화의모델이 a-파에적합화되고, 결과적인민감도 (SROD) 및포화된진폭 (RROD) 파라미터가계산된다. 수용체후활성은 b-파로나타내진다. 자극 / 응답기능은포화된진폭 (Vmax) 및절반최대응답을생성하는자극 (log s) 으로요약된다 ; 이들파라미터는 b-파진폭에적합화된미카엘리스-멘텐함수로부터유도된다 (Hood Birch, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (1994) 35: 2948-2961; Lamb, and Pugh, J. Physiol. (Lond). (1992) 449: 719-758; Pugh. and Lamb, Biochim. Biophys. Acta, 1993. 1141: 111-149; Pugh and Lamb, in Handbook of biological physics. Volume 3 (2000), Elsevier Science. p. 183-255; Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9). 혈관특성의평가망막혈관파라미터는이미지분석소프트웨어를사용하여유도되고, 디지털기저부사진에적용될수있다 (Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Martinez-Perez, M. E., (2001), Imperial College: London; Martinez-Perez et al., Trans. Biomed. Eng., (2002) 49: 912-917). 숙련된임상의에의해보고되는혈관비틀림의주관적평가와잘일치하는, 적분된곡률 (IC) 이사용되어각각의기저부의혈관상태를명시할수있다 (Gelman, R. M. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4734-4738). 소동맥및소정맥둘다 ROP 에의해유의하게영향을받는다. 그러나, 소동맥은현저히영향을받지만소정맥은그보다덜영향을받는다고밝혀졌다 ; 그러므로, 소동맥파라미터 ICA 는본원에기재된분석에서사용된다 (Akula et al., Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 5447-52; Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2006) 47: 2639-47; Gelman, R., M. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2005) 46(12): 4734-4738). 망막민감도와혈관계의관계어린나이 (20 일 ) 의간상체광수용체민감도 (SROD) 를사용하여 ICA 에의해명시되는망막혈관결과를예측한다. 젊었을때의더나은민감도는더나은 ( 덜구불구불한 ) 혈관결과와연관된다 (Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., (2007) 48: 4351-9). 산소노출유도의중단후에, 수용체후신경망막민감도 (b-파 log s) 가회복되고, 혈관비틀림이감소한다. 발달하는망막뉴런및혈관의조절은여러성장인자, 예컨대혈관내피성장인자 (VEGF), 세마포린, 및그들의뉴로필린수용체의협력적제어하에일어난다 (Gariano et al., Gene Expression Patterns, (2006) 6: 187-192). ROP 의랫트모델에서, 이들성장인자의발현은변경된것으로밝혀졌다 (Mocko et al., ARVO Absract, (2008). 환자에게치료적유효량의시각회로조정 (VCM) 화합물을투여하는것을포함하는, 환자에서습성연령관련황반변성을치료하는방법이또한본원에기재된다. 시각회로조정본원에서사용되는, " 시각회로조정 " (VCM) 은망막에서의광자의전기신호로의생물학적전환을지칭한다 ( 예를들어, 도 1A 및 1B 참고 ). 망막은 " 간상체 " ( 야간시력을책임짐 ) 및 " 추상체 " ( 주간시력을책임짐 ) 로서알려진광-수용체세포를함유한다. 간상세포는추상체보다훨씬더많고활성이다. 간상체과활성은눈에서독소의축적을초래하지만, 추상체는색상을포함하는대부분의우리의시각정보를제공한다. VCM 은본질적으로간상체의활성을 " 둔화 " 시키고, 망막에서대사량및산소소비를감소시킨다. 도 4b 는 VCM 이시각회로에영향을미치는하나의방법을나타낸다. ROP 에서개선된결과에유용한 VCM 화합물이본원에서개시된다. VCM 화합물은단독으로, 또는하나이상의부가적화합물 / 부적절한혈관증식을감소시킬수있는간상체광수용체의에너지요구를감소시키는약학적처리, 및환자가노출되는빛을증가시키는환경적처리를포함하나그에제한되지않는처리와함께투여된다. 간상체광수용체의생리로인해, 대사요구는저광상황에서가장높다 ; 따라서, 증가된광에의노출은대사요구를감소시킴으로써, ROP 의발현을경감시킬수있다. 황반변성 - 33 -
[0147] [0148] [0149] [0150] [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] 황반변성은높은시력을책임지는, 황반으로명명되는, 중심망막부분에서의광수용체의상실을지칭한다. 황반의변성은망막색소상피와혈관맥락막사이의막에서의세포외기질성분과기타잔해물의비정상적 침적과연관된다. 이러한잔해물같은물질은드루젠 (drusen) 으로명명된다. 드루젠은검안경눈검 사로관찰된다. 정상적눈은드루젠이없는황반을가질수있으나, 드루젠은망막주변부에풍부할수있 다. 황반내의연질드루젠의존재는, 황반이있는시야의상실의부재시에, AMD 의조기단계로여겨진다. 연령-관련황반변성 연령-관련황반변성 (AMD) 은망막의황반에이상을야기하는질환을지칭한다 ; 그것은유럽및미국에서시각 상실의주된원인이다. 일본에서, 상기질환은노령화인구때문에또한꾸준히증가하고있다. 황반은 망막의중심에위치하고, 그영역에는광수용체세포사이에추상세포가밀집해있다. 외부에서오는광선 은각막및수정체에의해굴절되고, 그후황반, 특히중심중심와에모인다. 글자를읽는능력은이러한 부위의기능에좌우된다. 연령-관련황반변성에서, 위에기재된바와같이중요한부위인황반은늙어감 에따라변성되고, 주로이미지외곡 ( 사시 ) 및중심암점형태로시각장애를초래한다. " 건식 " 형태의진행성 AMD 인, 중심지도형위축은, 눈의중심부분에서의광수용체 ( 간상체및추상체 ) 의상 실을통해시각상실을야기하는, 망막아래망막색소상피층으로의위축으로부터초래된다. " 습성 " 형태 의진행성 AMD 인, 신혈관또는삼출성 AMD 는, 브루크막을통하는, 맥락막모세혈관층에서의비정상적혈관성 장 ( 맥락막신혈관형성 ) 으로인해시각상실을야기하며, 궁극적으로황반아래에서혈액및단백질누출을초 래한다. 이들혈관으로부터의출혈, 누출, 및반흔은치료되지않은채방치되면결국광수용체에대한비 가역적손상및신속한시각상실을야기한다. 습성형태의연령-관련황반변성은신속한중증시각장애 를초래하는예후가나쁜질환이다. 주된병적상태는맥락막신혈관형성이다. 연령-관련황반변성 (AMD) 은개발도상국에서맹증의주된원인중하나이다. 거대분자 LUCENTIS, AVASTIN 및 MACUGEN 은 AMD 환자에게이용가능한치료옵션을개선했다. LUCENTIS 는 Fab 이고, AVASTIN 은모노클로날항체이다. 그들은둘다혈관내피성장인자 (VEGF) 에결합하고, AMD 를치료하 는데사용될수있다 ; 그러나, 치료된환자중소수만이유의한시력개선을경험한다. 맥락막신혈관형성 맥락막신혈관형성 (CNV) 은눈의맥락막층에서의새로운혈관의생성을지칭한다. CNV 은맥락막의가장 안쪽층, 브루크막에결함이있는개체에서신속히발생할수있다. CNV 은또한과도한양의혈관내피 성장인자 (VEGF) 와연관된다. 뿐만아니라습성 AMD 에서, CNV 은또한빈번히드문유전질환질환탄력 섬유성가황색종과함께및드물게더흔한시신경원판드루젠과함께발생할수있다. CNV 은또한고도 근시또는악성근시변성과연관되었고, 여기에서맥락막신혈관형성은래커균열로알려진망막 ( 구체적으로 ) 황반이있는조직내의균열의존재시에주로발생한다. CNV 은수주내에눈에띄는급성중심시각저하를야기할수있다. 발생할수있는기타증상은변시증, 및색장애를포함한다. 새로운혈관의출혈은 CNV 증상의발생을가속화할수있다. CNV 은선택적초시력시야측정계를측정하여탐지될수있다. 플루오레세인혈관조영법에기초하여, CNV 은고전적또는잠복적으로기술될수있다. PHP 는통계적및자동화시야측정법의원리를적용하여시야 의결함을탐지하는특수화된시야측정계이다. 주변시야를측정하기보다는, PHP 는중심및중심주위시야 의미묘한차이를측정하는초시력개념에의지한다. 초시력은대상체의미묘한정렬불량을분간하는능력 이다. 초시력, 또는배열시력은중심와에서아크의 3 내지 6 초의역치를갖는다. 그러므로, 초시력의 역치는중심와에서아크의 30 내지 60 초인대상체의최적해상도에요구되는것보다약 10 배더낮다. 맥락막신혈관형성 (CNV) 은통상적으로황반변성에서기타안구장애에더하여발생하고, 맥락막내피세포의 증식, 세포외기질의과잉생산, 및섬유혈관망막하막의형성과연관된다. 망막색소상피세포증식및 혈관생성인자의생산은맥락막신혈관형성을초래하는것으로보인다. 오늘날의레티놀로지에서현재의관리표준은신혈관형성을제어하고망막색소상피아래유체부위를감소시 키는항-VEGF 약물의유리체내주입이다. 이들약물은통상적으로 AVASTIN 및 LUCENTIS 로알려져 있고, 그들의효과는 CNV 에관한시각적예후를유의하게개선하는것으로밝혀졌지만, 이들신혈관부위에대 한재발률은여전히높다. CNV 이있는개체는다른눈에서 CNV 이발달할위험이훨씬높다 (25%) 는점을 의식해야하고, 이는 American Academy of Ophthalmology 에따르고, 임상보고에의해추가로지지된다. - 34 -
[0158] " 습성 " ( 또한 " 신혈관 " 으로알려짐 ) 연령-관련황반변성에서, CNV 은감광성약물예컨대베르테포르핀과커플링된광역학적요법으로치료된다. 벤조포르피린유도체인, 베르테포르핀은 690 nm의흡수피크를갖는정맥내친유성감광성약물이다. 이러한약물은최초로 2000 년 4 월 12 일에식품의약청 (FDA) 에의해승인되었고, 후속적으로의사의서비스에따라정맥내공급될때안구광역학적요법 ( 80.2, " 광역학적요법 " 참고 ) 과함께사용될때메디케어 (Medicare) 의약물정의를만족시켜, 2000 년 7 월 18 일에미국약전에의포함에대해승인되었다. 연령-관련황반변성이있는환자의경우, 베르테포르핀은오직플루오레세인혈관조영상 (CPT 코드 92235) 에의해확인되는초기방문에서신혈관연령-관련황반변성 (ICD-9-CM 362.52) 과대개고전적중심와하맥락막신혈관 (CNV) 병변 ( 고전적 CNV 의부위는전체병변면적의 > 50 퍼센트초과를차지함 ) 의진단으로커버된다. 후속추가방문은치료전에플루오레세인혈관조영상을요구할것이다. 베르테포르핀에관한 OPT 는상기증상에대해커버되고, 모든다른 AMD 관련증상에대해서는여전히커버되지않을것이다 ( 80.2 참고 ). 비-AMD 상태에서사용하기위한베르테포르핀에관한 OPT 는개별계약자재량을통해커버리지를가질수있다. 베르테포르핀은정맥내제공된다. 그것은그후눈에서레이저광에의해활성화된다. 약물은새로운혈관을파괴하고, 트롬빈을형성함으로써새로운혈관형성을방지한다. [0159] 항 -VEGF 약물, 예컨대페갑타닙및라니비주맙이또한 CNV 을치료하는데사용된다. 합하여불활성화시킨다. 항 -VEGF 는 VEGF 에결 [0160] [0161] [0162] [0163] [0164] [0165] CNV 은브루크막및망막색소상피를관통하는맥락막혈관의이소성성장을지칭한다. 습성연령-관련황반변성에서, 미성숙혈관총으로부터의지방을포함하는혈장성분의출혈및누출은신경망막의신속한기능손상의직접적원인이다. CNV 은망막하황반부위에축적된드루젠에침투하여식균하는마크로파지를주로포함하는염증세포에의해유도되는것으로여겨진다. 염증세포예컨대마크로파지는또한혈관생성인자, 예컨대혈관내피성장인자 (VEGF) 의생산의공급원이고, 그들은염증자리에서신혈관형성을증강시키는기능을한다. 이러한과정은 " 염증신혈관형성 " 으로호칭된다. 한편, 드루젠은진행성당화반응최종산물 (AGE) 및아밀로이드베타를포함하며, 이들은 VEGF 생산을자극하는물질이다 ; 이들물질은이주한망막색소상피를자극하여드루젠을완전히에워싸게하여, VEGF 분비를초래하고, 이는 CNV 이발달하는또다른가능한메카니즘으로여겨진다. CNV 을수반하는질환은근시맥락막신혈관형성및특발성맥락막신혈관형성뿐만아니라연령-관련황반변성을포함한다. CNV 을수반하는질환의발달은때때로혈관양선조, 손상, 포도막염등의탓일수있다. 주로망막하황반부위에서브루크막및망막색소상피의조직손상, 및후속염증은이들질환, 뿐만아니라연령-관련황반변성에서 CNV 발병메카니즘에수반되는것으로시사되었다. 장시간눈노출을요구하는의료절차대부분의눈수술, 절차, 및검사는눈을목표로하는밝은직사광의노출을요구하고, 많은경우에이러한노출은장시간이다 ; 본원에개시된화합물은그러한노출에의한원치않는눈손상을제한또는그렇지않으면예방하는데유용하다. 일부의료절차는눈의구조적결함을수정하는것을목표로한다. 굴절눈수술은각막또는백내장의수술적으로재형성하는다양한방법 ( 예를들어방사상각막절개술은다이아몬드칼로만들어진바퀴살형상절개를사용함 ) 을수반한다. 일부경우에, 엑시머레이저를사용하여각막의곡률을개조한다. 일부경우에, 성공적인굴절눈수술은흔한시력장애예컨대근시, 원시및난시, 뿐만아니라퇴행성장애예컨대원추각막을감소또는치유시킨다. 다른유형의굴절눈수술은각막곡률성형술 ( 각막의원판이깎아내지고, 신속시냉동되고, 레이드-연삭되고 (lathe-ground), 그후그것의원래의힘으로복귀함 ), 자동층판각막형성술 (ALK), 레이저지원원위치각막곡률성형술 (LASIK), intralasik, 레이저지원상피하각막곡률성형술 (LASEK aka Epi-LASIK), 광굴절각막절제술, 레이저열각막형성술, 전도성각막형성술, 윤부이완절개, 난시각막절개술, 방사상각막절개술, 미니비대칭방사상각막절개술, 육각형각막절개술, 상각막수정체성형술, 각막내고리또는고리세그먼트이식 (Intacs), 콘택트렌즈이식, 노안역전, 앞섬모체공막절개술, 노안의레이저역전, 공막확장밴드, 및캄라인레이 (Karmra inlay) 를포함한다. 각막수술은각막이식수술, 침투적각막형성술, 인공각막이식술, 광치료적각막절제술, 익상편절제술, 각막문신술, 및골-치아-인공각막이식술 (OOKP) 을포함하나그에제한되지않는다. 일부경우에, 각막수술은레이저를요구하지않는다. 다른경우에, 각막수술은레이저 ( 예를들어, 표재성각막혼탁및표면불규칙성을제거하는광치료적각막절제술 ) 를사용한다. 일부경우에, 환자는이들절차후밝은광으로부터 - 35 -
눈을보호하기위해어두운안경을제공받는다. [0166] [0167] 일부절차는눈으로부터결함성분또는유체를제거하는것을목표로한다. 백내장수술은수정체의수술적제거및플라스틱안구내수정체로의대체를수반한다. 를돕기위해빛이사용된다. 전형적으로, 외과의 [0168] [0169] [0170] [0171] [0172] [0173] [0174] 눈으로부터과잉수양액의탈출을촉진하여안내압을저하시키는다양한유형의녹내장수술이존재한다. 일부경우에, 이들의료절차는레이저를사용한다 ( 예를들어, 레이저섬유주성형술은레이저빔을적용하여홍채기부근처에위치하는섬유주대부위를태워서, 유체유출을증가시킨다 ; 레이저주변홍채절개술은레이저빔을적용하여홍채를통하는구멍을그것의기부근처에서선별적으로태운다 ; 등 ). 외이도성형술은단순한최소침습적절차로미세카테터기술을이용하여눈의자연적배수시스템을통한배수를향상시키도록다지인된선진, 비침투적절차이다. 녹내장치료에사용되는기타의료절차는레이저, 비-침투적수술, 가디드 (guarded) 여과수술, 및관선밸브이식을포함한다. 유리체-망막수술은유리체절제술 ( 예를들어, 전방유리체절제술및평면부유리체절제술 ) 을포함한다. 일부경우에, 유리체-망막수술은백내장또는각막수술동안유리체상실을예방또는치료하고, 무수정체증동공차단녹내장과같은상태에서위치가잘못된유리체조직을제거하고, 절개를통해유리체혼탁및막을제거하고, 망막박리복구 ( 낙자법, 공막버클, 또는레이저광응고술, 기체망막유착술, 망막냉동유착술, 또는망막한랭요법을사용함 ), 황반구멍복구, 부분층상스클레로우벡토미 (sclerouvectomy), 부분층상공시클로맥락막절제술, 부분층상공맥락막절제술, 뒤쪽공막절개술, 방사상눈신경절제술, 및황반전위수술에사용된다. 당뇨병성망막병증의치료에서종종사용되는광응고술레이저요법의한유형인, 범망막광응고술 (PRP) 은유리체출혈, 부상으로인한눈출혈, 망막인열, 지주막하출혈, 또는차단된혈관을치료하는것을목표로한다. 일부경우에, 레이저를이용하는광응고술은건강하지않은혈관을수축시키거나혈액이제거된후망막구멍을밀봉한다. 일부의료절차는눈기능또는눈외관을지지하는구조또는특색을다룬다. 눈근육수술은전형적으로사시증을고치고, 하기를포함한다 : 이완및약화절차 ( 예를들어, 후퇴, 근부분절제술, 근절개술, 건절제술 (tenectomy), 건절제술 (tenotomy), 긴축등 ), 강화절차 ( 예를들어, 절제, 봉양, 눈근육을그것의원래의눈알에의부착위치로부터더앞쪽위치로의이동등 ); 전위및위치이동절차, 및조절가능한봉합수술 ( 예를들어, 수술후첫날단축또는연장될수있는바늘땀을이용하여안구외근육을재부착하여더나은안구배열을얻는방법 ). 눈성형수술, 또는눈성형술은눈꺼풀수술, 누관폐색의복구, 안와골절복구, 눈안및눈주변종양의제거를포함하는눈및연관된구조의재건, 및레이저피부재포장, 눈거상, 눈썹거상, 안면거상, 보톡스주입, 초박리 (ultrapeel) 미세연마술, 및지방흡입술을포함하는얼굴회춘절차를다루는안과학의하위전문분야이다. 누낭비강문합술, 소관누낭개구술, 소관절제술, 누선절제술, 누낭절개술및누낭개구술을포함하는일부눈절차는눈물기관을개선한다. 시각회로조정화합물명세서및첨부된청구항에서사용되는하기용어는반대로명시되지않으면아래제시된의미를갖는다. 본원및첨부된청구범위에서사용되는바와같이, 단수형은본문에달리명확하게지시되지않는한복수형태를포함한다. 따라서, 예를들어, " 화합물 " 에대한언급은복수의이러한화합물을포함하고, " 세포 " 에대한언급은하나이상의세포 ( 또는복수의세포 ) 및당업자에게알려져있는이와동등한것들등을포함한다. 또한, 예를들어, " 방법 " 에대한언급은하나이상의방법, 및 / 또는본원에기재된유형의단계를포함하고, 본공개를읽으면당업자에게명백해질것이다. 분자량과같은물리적특성또는화학식과같은화학적특성에대한범위가본원에서사용되는경우, 범위및특정구현예의모든조합및하위조합이포함되는것으로의도된다. 용어 " 약 " 은수또는수범위에대해언급하는경우언급된수또는수범위가실험적가변성 ( 또는통계적실험오차 ) 내에존재한다는것을의미하고, 따라서, 수또는수범위는지시된수또는수범위의 1 % 내지 15 % 에서변할수있다. 용어 " 포함하는 " ( 및관련용어, 예컨대 " 포함한다 " 또는 " 갖는 " 또는 " 포함되는 ") 은다른특정구현예에서, 예를들어, 본원에기재되어있는물질의임의의조성물, 조성물, 방법또는공정등이기재된특징 " 으로이루어지거나 " 또는 " 본질적으로이루어질 " 수있다는것을제외하는것으로의도되지않는다. - 36 -
[0175] [0176] [0177] [0178] [0179] [0180] [0181] [0182] [0183] " 아미노 " 는 -NH 2 라디칼을지칭한다. " 시아노 " 는 -CN 라디칼을지칭한다. " 니트로 " 는 -NO 2 라디칼을지칭한다. " 옥사 " 는 -O- 라디칼을지칭한다. " 옥소 " 는 =O 라디칼을지칭한다. " 티옥소 " 는 =S 라디칼을지칭한다. " 이미노 " 는 =N-H 라디칼을지칭한다. " 히드라지노 " 는 =N-NH 2 라디칼을지칭한다. " 알킬 " 은탄소및수소원자로만이루어지고, 불포화를함유하지않는탄소수 1 내지 15 의선형또는분지형탄화수소사슬라디칼 ( 예, C 1 -C 15 알킬 ) 을지칭한다. 특정구현예에서, 알킬은 1 내지 13 개의탄소원자 를포함한다 ( 예, C 1 -C 13 알킬 ). 특정구현예에서, 알킬은 1 내지 8 개의탄소원자를포함한다 ( 예, C 1 -C 8 알킬 ). 다른구현예에서, 알킬은 5 내지 15 개의탄소원자를포함한다 ( 예, C 5 -C 15 알킬 ). 다른구현예 에서, 알킬은 5 내지 8 개의탄소원자를포함한다 ( 예, C 5 -C 8 알킬 ). 알킬은단일결합에의해분자의나머 지부분에부착되고, 예를들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 ( 이소-프로필 ), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실등이다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 알킬기는하기치환기중하나이상으로임의치환된다 : 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR a, -SR a, -OC(O)-R a, -N(R a ) 2, -C(O)R a, -C(O)OR a, -C(O)N(R a ) 2, -N(R a )C(O)OR a, -N(R a )C(O)R a, -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬임 ). [0184] " 알케닐 " 은탄소및수소원자로만이루어지고, 하나이상의이중결합을함유하는탄소수 2 내지 12 의선형또는분지형탄화수소사슬라디칼기를지칭한다. 특정구현예에서, 알케닐은 2 내지 8 개의탄소원자를포함한다. 다른구현예에서, 알케닐은 2 내지 4 개의탄소원자를포함한다. 알케닐은단일결합에의해분자의나머지부분에부착되고, 예를들어, 에테닐 ( 즉, 비닐 ), 프로프-1-에닐 ( 즉, 알릴 ), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐등이다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 알케닐기는하기치환기 중하나이상으로임의치환된다 : 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR a, -SR a, -OC(O)- R a, -N(R a ) 2, -C(O)R a, -C(O)OR a, -C(O)N(R a ) 2, -N(R a )C(O)OR a, -N(R a )C(O)R a, -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬임 ). [0185] " 알키닐 " 은탄소및수소원자로만이루어지고, 하나이상의삼중결합을함유하는탄소수 2 내지 12 의선형또는분지형탄화수소사슬라디칼기를지칭한다. 특정구현예에서, 알키닐은 2 내지 8 개의탄소원자를포함한다. 다른구현예에서, 알키닐은 2 내지 4 개의탄소원자를가진다. 알키닐은단일결합에의해분자의나머지부분에부착되고, 예를들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐등이다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 알키닐기는하기치환기중하나이상으로임의치환된다 : 할로, 시아노, 니 트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR a, -SR a, -OC(O)-R a, -N(R a ) 2, -C(O)R a, -C(O)OR a, -C(O)N(R a ) 2, -N(R a )C(O)OR a, -N(R a )C(O)R a, -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르 보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알 - 37 -
킬임 ). [0186] " 알킬렌 " 또는 " 알킬렌사슬 " 은분자의나머지부분을라디칼기에연결하고, 탄소및수소로만이루어지며, 불포화를함유하지않는탄소수 1 내지 12 의선형또는분지형 2 가탄화수소사슬을지칭하고, 예를들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌등이다. 알킬렌사슬은단일결합을통해분자의나머지부분에그리고단일결합을통해라디칼기에부착된다. 분자의나머지부분및라디칼기에대한알킬렌사슬의부착점은알킬렌사슬중하나의탄소를통해또는사슬내에존재하는임의의 2 개의탄소를통해존재할수있다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 알킬렌사슬은하기치환기중하나이상으로임의치환된다 : 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR a, -SR a, -OC(O)-R a, -N(R a ) 2, -C(O)R a, -C(O)OR a, -C(O)N(R a ) 2, -N(R a )C(O)OR a, -N(R a )C(O)R a, -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬임 ). [0187] " 알케닐렌 " 또는 " 알케닐렌사슬 " 은분자의나머지부분을라디칼기에연결하고, 탄소및수소로만이루어지며, 하나이상의이중결합을함유하는탄소수 2 내지 12 의선형또는분지형 2 가탄화수소사슬을지칭하고, 예를들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌등이다. 알케닐렌사슬은이중결합또는단일결합을통해분자의나머지에그리고단일결합또는이중결합을통해라디칼기에부착된다. 분자의나머지부분및라디칼기에대한알케닐렌사슬의부착점은하나의탄소를통해또는사슬내임의의 2 개의탄소를통해존재할수있다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 알케닐렌사슬은하기치환기중하나이상으로임의치환된다 : 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리 메틸실라닐, -OR a, -SR a, -OC(O)-R a, -N(R a ) 2, -C(O)R a, -C(O)OR a, -C(O)N(R a ) 2, -N(R a )C(O)OR a, -N(R a )C(O)R a, -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 ( 하나이상의할로기로임의치환됨 ), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬이고, 상기치환기각각은달리지시되지않는한비치환됨 ). [0188] " 아릴 " 은고리탄소원자로부터수소원자를제거함으로써방향족모노시클릭또는멀티시클릭탄화수소고리계유래의라디칼을지칭한다. 방향족모노시클릭또는멀티시클릭탄화수소고리계는수소및 6 내지 18 개의탄소원자만을함유하고, 상기고리계중하나이상의고리는완전불포화된다, 즉이는휘켈 (Hueckel) 이론에따른시클릭, 비편재화된 (4n+2)π-전자계를함유한다. 아릴기에는, 페닐, 플루오레닐및나프틸과같은기가포함되나이에제한되지않는다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 용어 " 아릴 " 또는접두사 " 아르-" ( 예컨대 " 아르알킬 " 에서와같이 ) 는독립적으로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의치환된아릴, 임의치환된아르알킬, 임의치환된아르알케닐, 임의치환된아르알키닐, 임의치환된카르보시클릴, 임의치환된카르보시클릴알킬, 임의치환된헤테로시클릴, 임의치환된헤테로시클릴 알킬, 임의치환된헤테로아릴, 임의치환된헤테로아릴알킬, -R b -OR a, -R b -OC(O)-R a, -R b -N(R a ) 2, -R b -C(O)R a, -R b -C(O)OR a, -R b -C(O)N(R a ) 2, -R b -O-R c -C(O)N(R a ) 2, -R b -N(R a )C(O)OR a, -R b -N(R a )C(O)R a, -R b -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -R b -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -R b -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 ( 하나이상의할로기로임의치환됨 ), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬이고, 각각의 R b 는독립적으로직접결합또는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이며, R c 는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이고, 상기치환기각각은달리지시되지않는한비치환됨 ) 로부터선택되는하나이상의치환기로임의치환된아릴라디칼을포함하는것을의미한다. [0189] " 아르알킬 " 은화학식 -R c -아릴 ( 식중, R c 는앞서정의된바와같은알킬렌사슬임 ) 의라디칼을지칭하고, 예 를들어, 벤질, 디페닐메틸등이다. 아르알킬라디칼의알킬렌사슬부분은알킬렌사슬에대해상기기재 되어있는바와같이임의치환된다. 아르알킬라디칼의아릴부분은아릴기에대해상기기재되어있는바 - 38 -
와같이임의치환된다. [0190] [0191] [0192] " 아르알케닐 " 은화학식 -R d -아릴 ( 식중, R d 는상기기재되어있는바와같은알케닐렌사슬임 ) 의라디칼을지칭한다. 아르알케닐라디칼의아릴부분은아릴기에대해상기기재된바와같이임의치환된다. 알케닐라디칼의알케닐렌사슬부분은알케닐렌기에대해상기정의된바와같이임의치환된다. " 아르알키닐 " 은화학식 -R e -아릴 ( 식중, R e 는상기기재되어있는바와같은알키닐렌사슬임 ) 의라디칼을지칭한다. 아르알키닐라디칼의아릴부분은아릴기에대해상기기재되어있는바와같이임의치환된다. 아르알키닐라디칼의알키닐렌사슬부분은알키닐렌사슬에대해상기정의되는바와같이임의치환된다. " 카르보시클릴 " 은탄소및수소원자만으로이루어진안정한비방향족모노시클릭또는폴리시클릭탄화수소라디칼을지칭하고, 이에는탄소수 3 내지 15 의융합또는가교고리계가포함될수있다. 특정구현예에서, 카르보시클릴은 3 내지 10 개의탄소원자를포함한다. 다른구현예에서, 카르보시클릴은 5 내지 7 개의탄소원자를포함한다. 카르보시클릴은단일결합에의해분자의나머지부분에부착된다. 카르보시클릴은포화 ( 즉, 단일 C-C 결합만을함유함 ) 또는불포화 ( 즉, 하나이상의이중결합또는삼중결합을함유함 ) 될수있다. 완전포화된카르보시클릴라디칼은또한 " 시클로알킬 " 로지칭된다. 모노시클릭시클로알킬의예에는, 예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸및시클로옥틸이포함된다. 불포화카르보시클릴은또한 " 시클로알케닐 " 로지칭한다. 모노시클릭시클로알케닐의예에는, 예, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐및시클로옥테닐이포함된다. 폴리시클릭카르보시클릴라디칼에는, 예를들어, 아다만틸, 노르보르닐 ( 즉, 바이시클로 [2.2.1] 헵타닐 ), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸- 바이시클로 [2.2.1] 헵타닐등이포함된다. 달리명세서에상세하게지시되지않는한, 용어 " 카르보시클릴 " 은독립적으로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의치환된아릴, 임의치환된아르알킬, 임의치환된아르알케닐, 임의치환된아르알키닐, 임의치환된카르보시클릴, 임의치환된카르보시클릴알킬, 임의치환된헤테로시클릴, 임의치환된헤테로시클릴알킬, 임의치환된헤테로아릴, 임의치환된헤테로아릴알킬, -R b -OR a, -R b -SR a, -R b -OC(O)-R a, -R b -N(R a ) 2, -R b -C(O)R a, -R b -C(O)OR a, -R b - C(O)N(R a ) 2, -R b -O-R c -C(O)N(R a ) 2, -R b -N(R a )C(O)OR a, -R b -N(R a )C(O)R a, -R b -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -R b -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -R b -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테 로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬이고, 각각의 R b 는독립적으로직접결합또는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이며, R c 는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이고, 각각의상기치환기는달리지시되지않는한비치환됨 ) 로부터선택되는하나이상의치환기로임의치환된카르보시클릴라디칼이포함된다는것을의미한다. [0193] [0194] [0195] [0196] " 카르보시클릴알킬 " 은화학식 -R c -카르보시클릴 ( 식중, R c 는상기정의된바와같은알킬렌사슬임 ) 의라디칼을지칭한다. 알킬렌사슬및카르보시클릴라디칼은상기정의된바와같이임의치환된다. " 할로 " 또는 " 할로겐 " 은브로모, 클로로, 플루오로또는요오도치환기를지칭한다. " 플루오로알킬 " 은상기정의된바와같이하나이상의플루오로라디칼로치환된, 상기정의된바와같은알킬라디칼을지칭하고, 예를들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸- 2-플루오로에틸등이다. 플루오로알킬라디칼의알킬부분은알킬기에대해상기정의된바와같이임의치환될수있다. " 헤테로시클릴 " 은 2 내지 12 개의탄소원자및질소, 산소및황으로부터선택되는 1 내지 6 개의헤테로원자를포함하는안정한 3- 내지 18-원비방향족고리라디칼을지칭한다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 헤테로시클릴라디칼은모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭또는테트라시클릭고리계이고, 융합또는가교고리계를포함할수있다. 헤테로시클릴라디칼중헤테로원자 ( 들 ) 는임의로산화될수있다. 하나이상의질소원자는존재한다면임의로 4 차화된다. 헤테로시클릴라디칼은부분또는완전포화된다. 헤테로시클릴은고리 ( 들 ) 중어느원자를통해분자의나머지부분에부착될수있다. 이러한헤테로시클릴라디칼의예에는, 디옥솔라닐, 티에닐 [1,3] 디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지 - 39 -
닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이포함되나이에제한되지않는다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 용어 " 헤테로시클릴 " 은알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의치환된아릴, 임의치환된아르알킬, 임의치환된아르알케닐, 임의치환된아르알키닐, 임의치환된카르보시클릴, 임의치환된카르보시클릴알킬, 임의치환된헤테로시클릴, 임의치환된헤테로시클릴알킬, 임의치환된헤테로아릴, 임의치환된헤테로아릴알킬, -R b -OR a, -R b -SR a, -R b - OC(O)-R a, -R b -N(R a ) 2, -R b -C(O)R a, -R b -C(O)OR a, -R b -C(O)N(R a ) 2, -R b -O-R c -C(O)N(R a ) 2, -R b -N(R a )C(O)OR a, -R b - N(R a )C(O)R a, -R b -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -R b -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -R b - S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알 킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬이고, 각각의 R b 는독립적으로직접결합또는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이며, R c 는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이고, 상기치환기각각은달리지시되지않는한비치환됨 ) 로부터선택되는하나이상의치환기로임의치환된상기정의된바와같은헤테로시클릴라디칼을포함하는것을의미한다. [0197] [0198] [0199] [0200] "N-헤테로시클릴" 또는 "N-부착헤테로시클릴 " 은하나이상의질소를함유하고, 분자의나머지부분에대한헤 테로시클릴라디칼의부착점이헤테로시클릴라디칼의질소원자를통해존재하는, 상기정의된바와같은헤테 로시클릴라디칼을지칭한다. N-헤테로시클릴라디칼은헤테로시클릴라디칼에대해상기정의된바와같이 임의치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴라디칼의예에는, 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피 롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐및이미다졸리디닐이포함되나이에제한되지않는다. "C-헤테로시클릴" 또는 "C-부착헤테로시클릴 " 은하나이상의헤테로원자를함유하고, 분자의나머지부분에 대한헤테로시클릴라디칼의부착점이헤테로시클릴라디칼의탄소원자를통해존재하는, 상기정의된바와같 은헤테로시클릴라디칼을지칭한다. C-헤테로시클릴라디칼은헤테로시클릴라디칼에대해상기기재된바 와같이임의치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴라디칼의예에는, 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리 디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐등이포함되나이에제한되지않는다. " 헤테로시클릴알킬 " 은화학식 -R c -헤테로시클릴 ( 식중, R c 는상기정의된바와같은알킬렌사슬임 ) 의라디 칼을지칭한다. 헤테로시클릴이질소-함유헤테로시클릴인경우, 헤테로시클릴은질소원자에서알킬라디 칼에임의로부착된다. 헤테로시클릴알킬라디칼의알킬렌사슬은알킬렌사슬에대해상기정의된바와같 이임의치환된다. 헤테로시클릴알킬라디칼의헤테로시클릴부분은헤테로시클릴기에대해상기정의된바 와같이임의치환된다. " 헤테로아릴 " 은 2 내지 17 개의탄소원자, 및질소, 산소및황으로부터선택되는 1 내지 6 개의헤테로원자 를포함하는 3- 내지 18-원방향족고리라디칼유래의라디칼을지칭한다. 본원에사용되는바와같이, 헤 테로아릴라디칼은모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭또는테트라시클릭고리계일수있고, 상기고리계중 하나이상의고리는완전불포화되며, 즉휘켈이론에따른시클릭, 비편재화된 (4n+2)π-전자계를함유한다. 헤테로아릴은융합또는가교고리계를포함한다. 헤테로아릴라디칼중헤테로원자 ( 들 ) 는임의로산화 된다. 하나이상의질소원자는존재한다면임의로 4차화된다. 헤테로아릴은고리 ( 들 ) 의어느원자를 통해분자의나머지부분에부착된다. 헤테로아릴의예에는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈 인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조 [d] 티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조 [b][1,4] 디옥 세피닐, 벤조 [b][1,4] 옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 ( 벤조티오페닐 ), 벤조티에노 [3,2-d] 피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조 [4,6] 이미다조 [1,2-a] 피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타 [d] 피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [4,5] 티에노 [2,3-d] 피리미디닐, 5,6-디히드로벤조 [h] 퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조 [h] 신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조 [6,7] 시클로헵타 [1,2-c] 피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조 티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로 [3,2-c] 피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [d] 피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [d] 피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [d] 피리디닐, 이소티아졸 릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, - 40 -
2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조 [h] 퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로 [3,4-d] 피리미디닐, 피리디닐, 피리도 [3,2-d] 피리미디닐, 피리도 [3,4-d] 피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조 [4,5] 티에노 [2,3-d] 피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타 [4,5] 티에노 [2,3-d] 피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도 [4,5-c] 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노 [2,3-d] 피리미디닐, 티에노 [3,2-d] 피리미디닐, 티에노 [2,3-c] 피리디닐및티오페닐 ( 즉, 티에닐 ) 이포함되나이에제한되지않는다. 명세서에달리상세하게지시되지않는한, 용어 " 헤테로아릴 " 은알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의치환된아릴, 임의치환된아르알킬, 임의치환된아르알케닐, 임의치환된아르알키닐, 임의치환된카르보시클릴, 임의치환된카르보시클릴알킬, 임의치환된헤테로시클릴, 임의치환된헤테로시클릴알킬, 임의치환된헤테로아릴, 임의치환된헤테로아릴알킬, -R b -OR a, -R b -SR a, -R b -OC(O)-R a, -R b -N(R a ) 2, -R b -C(O)R a, -R b -C(O)OR a, -R b -C(O)N(R a ) 2, -R b -O-R c -C(O)N(R a ) 2, -R b -N(R a )C(O)OR a, -R b -N(R a )C(O)R a, -R b -N(R a )S(O) t R a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ), -R b -S(O) t OR a ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) 및 -R b -S(O) t N(R a ) 2 ( 식중, t 는 1 또는 2 임 ) ( 식중, 각각의 R a 는독립적으로수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴또는헤테로아릴알킬이고, 각각의 R b 는독립적으로직접결합또는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이며, R c 는선형또는분지형알킬렌또는알케닐렌사슬이고, 상기치환기각각은달리지시되지않는한비치환됨 ) 로부터선택되는하나이상의치환기로임의치환된, 상기정의된바와같은헤테로아릴라디칼을포함하는것을의미한다. [0201] [0202] [0203] [0204] [0205] [0206] "N-헤테로아릴" 은하나이상의질소를함유하고, 분자의나머지부분에대한헤테로아릴라디칼의부착점이헤테로아릴라디칼의질소원자를통해존재하는, 상기정의된바와같은헤테로아릴라디칼을지칭한다. N- 헤테로아릴라디칼은헤테로아릴라디칼에대해상기기재된바와같이임의치환된다. "C-헤테로아릴" 은분자의나머지부분에대한헤테로아릴라디칼의부착점이헤테로아릴라디칼의탄소원자를통해존재하는, 상기정의된바와같은헤테로아릴라디칼을지칭한다. C-헤테로아릴라디칼은헤테로아릴라디칼에대해상기기재된바와같이임의치환된다. " 헤테로아릴알킬 " 은화학식 -R c -헤테로아릴 ( 식중, R c 는상기정의된바와같은알킬렌사슬임 ) 의라디칼을지칭한다. 헤테로아릴이질소-함유헤테로아릴인경우, 헤테로아릴은질소원자에서알킬라디칼에임의로부착된다. 헤테로아릴알킬라디칼의알킬렌사슬은알킬렌사슬에대해상기정의된바와같이임의치환된다. 헤테로아릴알킬라디칼의헤테로아릴부분은헤테로아릴기에대해상기정의된바와같이임의치환된다. 화합물또는이의약학적으로허용가능한염은하나이상의비대칭중심을함유할수있고, 따라서절대입체화학에관해아미노산에대한 (R)- 또는 (S)- 으로서, 또는 (D)- 또는 (L)- 으로서정의될수있는기타입체이성질체형태, 부분입체이성질체및거울상이성질체를생성할수있다. 본원에기재되어있는화합물이올레핀계이중결합또는기하학적비대칭의기타중심을함유하는경우, 달리지시되지않는한, 화합물이 E 및 Z 기하이성질체 ( 예, 시스또는트랜스 ) 모두를포함하는것으로의도된다. 또한, 모든가능한이성질체및이의라세미체및광학순수형태및모든호변이성질형태가또한포함된다고의도된다. " 입체이성질체 " 는동일한결합에의해결합된동일한원자들로구성되었으나호환되지않는상이한 3차원구조를갖는화합물을지칭한다. 그러므로다양한입체이성질체및그들의혼합물및 " 거울상체 " 를포함하는것으로여겨지고, 거울상체는서로겹쳐지지않는거울상인두입체이성질체를지칭한다. 본원에나타내는화합물은호변이성질체로서존재할수있다. " 호변이성질체 " 는인접한이중결합의이성질화를동반하는, 분자의한원자로부터동일한분자의또다른원자로의양성자이동을지칭한다. 호변이성질체화가가능한결합배열에있어서, 호변이성질체의화학적평형이존재할것이다. 본원에개시되어있는화합물의모든호변이성질형태가고려된다. 호변이성질체의존재비는온도, 용매및 ph 를포함하는몇몇인자에의존한다. 호변이성질상호변환의일부예에는하기가포함된다 : - 41 -
[0207] [0208] [0209] [0210] [0211] [0212]. " 임의적 " 또는 " 임의로는 " 은후술되는사건또는상황이일어날수도있고또는일어나지않을수도있음을의미하며, 이는사건또는상황이일어나는경우와일어나지않는경우를다포함한다. 예를들어, " 임의치환되는아릴 " 이란아릴라디칼이치환될수도있고또는치환되지않을수도있음을의미하며, 상기기술은치환된아릴라디칼및치환되지않은아릴라디칼의둘다를포함한다. " 약학적으로허용가능한염 " 은산및염기부가염의둘다를포함한다. 본원에기재되어있는치환헤테로시클릭아민유도체화합물중임의의하나의약학적으로허용가능한염은임의의및모든약학적으로적합한염형태를포함하는것으로의도된다. 본원에기재되어있는화합물의바람직한약학적으로허용가능한염은약학적으로허용가능한산부가염및약학적으로허용가능한염기부가염이다. " 약학적으로허용가능한산부가염 " 은생물학적유효성및유리염기의특성을보유하고, 생물학적으로또는달리바람직하지않지않으며, 무기산, 예컨대염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산등에의해형성되는염을지칭한다. 또한유기산, 예컨대지방족모노- 및디카르복실산, 페닐-치환알칸산, 히드록시알칸산, 알칸이산, 방향족산, 지방족및방향족설폰산등 ( 예를들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산등포함 ) 과형성된염이포함된다. 따라서, 예시적인염에는설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트등이포함된다. 아미노산의염, 예컨대아르기네이트, 글루코네이트및갈락투로네이트도고려된다 ( 예를들어, [Berge S.M. 등, " 약학적 Salts," Journal of 약학적 Science, 66:1-19 (1997)] 참조, 이는그전문이본원에참고문헌으로포함됨 ). 염기성화합물의산부가염은당업자에게친숙한방법및기술에따라유리염기형태를충분량의바람직한산과접촉시켜염을생성시킴으로써제조될수있다. " 약학적으로허용가능한염기부가염 " 은생물학적유효성및유리산의특성을보유하고, 생물학적으로또는달리바람직하지않지않은염을지칭한다. 이들염은무기염기또는유기염기의유리산으로의첨가로부터제조된다. 약학적으로허용가능한염기부가염은금속또는아민, 예컨대알칼리및알칼리토금속또는유기아민을이용해형성될수있다. 무기염기유래의염은비제한적으로나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄염등을포함한다. 유기염기유래의염은비제한적으로 1차, 2차및 3차아민, 자연발생치환아민을포함하는치환아민, 시클릭아민및염기성이온교환수지, 예를들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N- 메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지등의염을포함한다. 상기 Berge 등참조. 본원에서사용되는바와같이, " 치료 " 또는 " 치료함 " 또는 " 경감 " 또는 " 개선 " 은본원에서상호교환가능하게사용된다. 이들용어는치료이득및 / 또는예방이득을비제한적으로포함하는, 유익하거나또는원하는결과를얻기위한접근을지칭한다. 치료이득은치료될근원적장애의근절또는개선을의미한다. 또한, 치료이득, 환자가여전히근원적장애를앓고있다할지라도, 근원적장애와관련된생리학적증상중하나이상의개선이환자에게관찰되도록하는이의근절또는개선에의해달성된다. 특정질환의진단이아직이루어지지않은경우에도, 예방이득을위하여, 이질환의발병위험이있는환자에게또는질환의생리학적증 - 42 -
상중하나이상을보고하는환자에게조성물이투여될수있다. [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] [0218] [0219] " 전구약물 " 은생리학적조건하에서또는본원에기재되어있는생물학적활성화합물의용매화분해에의해전환될수있는화합물을나타내는것을의미한다. 따라서, 용어 " 전구약물 " 은약학적으로허용가능한생물학적활성화합물의전구체를지칭한다. 전구약물은대상체에투여될때비활성일수있지만, 생체내에서, 예를들어, 가수분해에의해활성화합물로전환된다. 전구약물화합물은포유류유기체에서종종용해도, 조직친화성또는지연방출의장점을제공한다 ( 예를들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참조 ). 전구약물의논의는 Higuchi, T., 등, "Pro-drugs as Novel 전달 Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 에제공되며, 이두가지모두본원에그전문이참고문헌으로포함된다. 용어 " 전구약물 " 은또한, 이러한전구약물이포유류대상체에게투여될때활성화합물을생체내에방출시키는, 임의의공유결합된담체를포함하는것을의미한다. 본원에기재되어있는바와같은, 활성화합물의전구약물은, 활성화합물에존재하는관능기가통상적조작에서또는생체내에서부모활성화합물로절단되도록이를변형시킴으로써제조될수있다. 전구약물은히드록시, 아미노또는메르캅토기가임의의기에결합되어있는화합물로서, 활성화합물의전구약물이포유류대상체에투여되었을때, 절단되어각각자유히드록시, 자유아미노또는자유메르캅토기를형성하는것을포함한다. 전구약물의예에는활성화합물내알코올의아세테이트, 포르메이트및벤조에이트유도체또는아민관능기등이비제한적으로포함된다. 조성물및투여방식일부구현예에서, 본원에기재된화합물은허용가능한담체또는부형제와조합될때약학적으로허용가능한조성물로서제형화된다. 따라서, 일부구현예에서, 조성물은, 활성성분에더하여, 허용가능한부형제, 담체, 완충제, 안정화제또는기타환자에게투여되는조성물내에사용되는당업계에알려진재료를포함한다. 그러한재료는비독성이고, 활성성분의효능을방해하지않는다. 담체또는기타재료의정확한유형은투여경로에좌우된다. 허용가능한담체및그들의제형은, 예를들어, Remington's pharmaceutical Sciences (18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990) 에일반적으로기재되어있다. [0220] 조성물은의도하는특정투여경로에적합하도록제형화된다. 적합한담체, 희석제, 또는부형제를포함한다. 따라서, 조성물은다양한경로에의한투여에 [0221] [0222] [0223] [0224] 투여되는조성물의 " 치료적유효량 " 은질환또는장애를예방, 개선, 또는치료하기위해필수적인최소량이다. 조성물은임의로문제의장애를예방또는치료하기위해현재사용되는하나이상의물질과함께제형화된다. 그러한다른물질의유효량은제형에존재하는화합물의양, 장애또는치료유형, 및기타위에논의된인자에좌우된다. 이들은일반적으로지금까지사용된것과동일한투여량및투여경로로또는지금까지이용된투여량의약 1 내지 99% 로사용된다. 일반적으로, 질환또는장애의완화또는치료는질환또는장애와연관되는하나이상의증상또는의학적문제의경감을수반한다. 본원에기재된화합물은눈에서요망되는치료효과를효과적으로달성하는데적합한임의의방식으로투여된다. 따라서, 투여방법은국소, 안구내 ( 유리체내를포함함 ), 경피, 경구, 정맥내, 결막하, 망막하, 또는복막투여경로를제한없이포함한다. 본원에기재된화합물및방법과함께이용될수있는투여기술은당업계에알려져있고, 본원에기재되어있고, 예를들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa 에서논의되어있다. 특정구현예에서, 본원에기재된화합물및조성물은경구투여된다. 경구투여용액체제형투여형태는수성분산물예컨대, 예를들어, 약학적으로허용가능한수성구강분산물, 에멀전, 용액, 엘릭시어, 겔, 및시럽이다. 예를들어, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002) 을참고한다. 화합물에더하여, 액체투여형태는임의로경구투여에적합한약학적으로허용가능한담체또는부형제, 및, 임의로, 하나이상의첨가제, 예컨대 : (a) 붕해제 ; (b) 분산제 ; (c) 습윤제 ; (d) 보존제, (e) 점도증강제, (f) 감미제, 및 / 또는 (g) 방향제를포함한다. - 43 -
일부구현예에서, 수성분산물은결정 - 형성저해인자를추가로포함한다. [0225] [0226] [0227] [0228] [0229] [0230] [0231] [0232] [0233] 하나의구현예에서, 유화제및 / 또는현탁제와함께, 희석제예컨대물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세릴및그들의다양한조합이조성물에첨가될수있다. 시간의흐름에따른제형의안정성또는유통기한과같은특징을확인하기위해장기간저장을모사하는수단으로서물이첨가될수있다 ( 예를들어, 5%). 무수조성물및투여형태는무수또는저수분함유성분및저수분또는저습도상태를사용하여제조될수있다. 락토스를함유하는조성물및투여형태는제조, 포장, 및 / 또는저장동안수분및 / 또는습도와의실질적접촉이예상되는경우무수로만들어질수있다. 무수조성물은그것의무수성질이유지되도록제조및저장될수있다. 따라서, 무수조성물은물에의노출을방지하는것으로알려진재료를사용하여포장될수있으며, 그에따라적합한처방키트에포함될수있다. 부가적또는대안적또다른구현예에서, 조성물은정제, 캡슐, 환제, 분제, 지속방출성제형, 용액, 현탁액, 또는에멀전형태일수있다. 경구투여용고체투여형태는, 예를들어캡슐, 정제, 환제, 분제및과립을포함하나그에제한되지않는다. 그러한고체투여형태에서, 본원에개시된조성물은하나이상의불활성, 약학적으로허용가능한부형제또는담체, 예컨대나트륨시트레이트또는이칼슘포스페이트및 / 또는 a) 충전제또는증량제예컨대전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨및규산 ; b) 결합제예컨대카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스및아카시아 ; c) 보습제예컨대글리세롤 ; d) 붕해제예컨대아가-아가, 칼슘카르보네이트, 감자또는타피오카전분, 알긴산, 특정실리케이트및나트륨카르보네이트 ; e) 용해지연제예컨대파라핀 ; f) 흡수가속제예컨대 4차암모늄화합물 ; g) 습윤제예컨대세틸알코올및글리세롤모노스테아레이트 ; h) 흡수제예컨대카올린및벤토나이트점토및 i) 윤활제예컨대탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체폴리에틸렌글리콜, 나트륨라우릴설페이트및그들의혼합물과혼합될수있다. 캡슐, 정제및환제의경우에, 투여형태는또한환충제를포함할수있다. 유사한유형의고체조성물이또한락토스또는유당뿐만아니라고분자량폴리에틸렌글리콜등과같은부형제를사용하여연질및경질-충전된겔라틴캡슐내에충전제로서이용될수있다. 활성성분은또한, 적절한경우, 하나이상의상기부형제를포함하는마이크로캡슐에넣어진형태일수있다. 경구투여용투여단위형태의본원에개시된약학적제형의제조에서선택된화합물은고체, 분말성분, 예컨대락토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아르닐로펙틴, 셀룰로스유도체, 겔라틴, 또는또다른적합한성분, 뿐만아니라붕해제및윤활제예컨대마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 나트륨스테아릴푸마레이트및폴리에틸렌글리콜왁스와함께혼합될수있다. 그후혼합물은과립으로가공되거나정제로가압된다. 조성물은정확한투여량의단일투여에적합한단위투여형태일수있다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.001 내지약 1000 mg / kg ( 체중 )/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.5 내지약 50 mg / kg / 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.001 내지약 7 g/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.002 내지약 6 g/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.005 내지약 5 g/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.01 내지약 5 g/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.02 내지약 5 g/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.05 내지약 2.5 g/ 일이다. 추가의또는부가적구현예에서화합물의양은약 0.1 내지약 1 g/ 일이다. 일부구현예에서, 상기범위의하한보다낮은투여량수준이아주적당할수있다. 다른구현예에서, 상기범위의상한보다높은투여량수준이요구될수있다. 하나의양상에서 (R)-3-아미노-1-(3-( 시클로헥실메톡시 ) 페닐 ) 프로판-1-올의일일투여량은약 4 mg내지약 100 mg이다. 또다른양상에서 (R)-3-아미노-1-(3-( 시클로헥실메톡시 ) 페닐 ) 프로판-1-올의일일투여량은약 2 mg ; 약 5 mg ; 약 7 mg ; 약 10 mg ; 약 15 mg ; 약 20 mg ; 약 40 mg ; 약 60 mg ; 약 75 mg ; 또는약 100 mg이다. 일부구현예에서, 구강전달용조성물은적어도약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 99.9, 또는 99.99% 의본원에기재된화합물을함유한다. 다른구현예에서, 구강전달용조성물은많아도약 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.5, 또는 100% 의본원에기재된화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-100%, 약 10-100%, 약 20-100%, 약 50-100%, 약 80-100%, 약 90-100%, 약 95-100%, 또는약 99-100% 의본원에기재된화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-90%, 약 10-90%, 약 20-90%, 약 50-90%, 또는약 80-90% 의본원에기재된화합물을함유한다. 일부 - 44 -
구현예에서, 조성물은약 1-75%, 약 10-75%, 약 20-75%, 또는약 50-75% 의본원에기재된화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-50%, 약 10-50%, 약 20-50%, 약 30-50%, 또는약 40-50 % 의본원에기재 된화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-40%, 약 10-40%, 약 20-40%, 또는약 30-40% 의 본원에기재된화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-30%, 약 10-30%, 또는약 20-30% 의본 원에기재된화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-20%, 또는약 10-20% 의본원에기재된 화합물을함유한다. 일부구현예에서, 조성물은약 1-10% 의본원에기재된화합물을함유한다. [0234] [0235] [0236] [0237] [0238] [0239] [0240] [0241] [0242] 치료방법환자에게본원에제공된조성물의치료적유효량을투여함으로써, 환자에서당뇨병성망막병증을치료하는방법 ( 하나이상의증상의완화, 또는하나이상의증상의정체 ) 이본원에서제공된다. 치료는환자의상태의개선을초래할수있고, 하기인자중하나이상이발생했는지여부를확인함으로써평가될수있다 : 감소된황반부종, 또는증가된시력. 본원에기재된화합물은또한당뇨병성망막병증치료용약제에사용될수있다. " 환자 " 는본원에기재된질환또는장애의하나이상의임상징후및 / 또는증상을나타내는포유류이다. 환자의비제한적예는인간또는비-인간동물예컨대영장류, 설치류, 암소, 말, 돼지, 양등을포함하나, 그에제한되지않는다. 특정상황에서, 환자는무증상이거나, 질환또는장애의임상증상을가질수있다. 하나의구현예에서, 치료되는환자는인간이다. 본원에제공된조성물은환자의건강, 질환또는상태의진행, 및치료의효능에따라 1 회또는여러번투여될수있다. 요법및처리에대한조정이처리과정을통하여있을수있다. 당뇨병성망막병증의징후및증상은하기중하나이상을포함하나, 그에제한되지않는다 : 혈관의변화 ; 망막팽윤 ( 황반부종 ); 망막상의엷은침적물 ; 손상된신경조직 ; 누출혈관의시각적출현 ; 중심또는주변시력의상실 ; 일시적또는영구적시력상실 ; 반점이있는, 흐릿한, 희미한또는이중시력 ; 안통 ; 부유물 ; 손상된색각 ; 시각상실 ; 중심시각에서암점또는맹점 ; 정맥확장증및망막내미세혈관이상증 ; 신경병증 ; 시력의요동하는진행성악화 ; 황반부종 ; 황반허혈증 ; 견인망막박리 ; 내피세포증식 ; 광시증 ; 피부조홍또는 nvi; 소동맥류 ; 경성삼출물 ; 출혈 ; 및면화반점. 하나의구현예에서, 본원에기재된화합물에의한 DR 의치료는비정상적혈관의형성을차단하고, 혈관으로부터의누출을둔화시키고, 망막팽윤을감소시키고, 망막박리를방지하고, 맹증을방지또는둔화시키고 / 거나시각상실을감소시킨다. 그러한방법에서투여되는화합물은임의의적합한수단예컨대본원에기재되고당업계에알려진것에의해투여된다. 질환의예방또는치료를위한, 화합물의적절한투여량은, 부분적으로, 치료되는환자, 질환의중증도및과정, 화합물이예방적또는치료적목적으로투여되는지여부, 이전요법, 환자의임상병력및화합물에대한응답, 및담당의사의재량에좌우된다. 화합물은적합하게는환자에게 1 회에또는일련의처리에걸쳐투여된다. 조성물은투여제형에적합한방식으로, 치료적유효량으로투여될수있다. 투여되는양은치료되는대상, 활성성분을이용하는환자의면역계의능력에좌우된다. 투여가요구되는활성성분의정확한양은의사의판단에좌우되고, 각각의개체에게고유하다. 초기투여및부스터샷 (booster shot) 에적합한섭생법은또한가변적이다. 질환의유형및중증도에따라, 약 0.1 μg / kg내지약 150 mg / kg의화합물이, 예를들어, 하나이상의별도의투여, 또는연속적주입에의해환자에게투여하기위한초기후보투여량이다. 다른초기투여량은약 0.25 μg / kg, 약 0.5 μg / kg, 약 1 μg / kg, 약 10 μg / kg, 약 50 μg / kg, 약 100 μg / kg, 약 250 μg / kg, 약 500 μg / kg, 약 750 μg / kg, 약 1 mg / kg, 약 5 mg / kg, 약 10 mg / kg, 약 15 mg / kg, 약 20 mg / kg, 약 25 mg / kg, 약 50 mg / kg, 약 75 mg / kg, 약 100 mg / kg, 약 125 mg / kg, 약 150 mg / kg또는그이상을포함하나, 그에제한되지않는다. 그후, 전형적일일투여량은위에언급된인자에따라약 0.1 μg / kg내지약 150 mg / kg또는그이상일수있다. 상태에따라, 수일또는그이상에걸쳐반복적으로투여하는경우, 질환증상의요망되는억제가발생할때까지처리가지속된다. 그러한다른투여섭생법이유용할수있다. 투여량은하루에 1 회, 이틀에 1 회, 매주 1 회, 매달 1 회, 또는두달에 1 회제공될수있다. 부가적으로화합물의투여량은 1 주에 2 회, 매주 1 회, 2 주에 1 회, 3 주에 1 회, 4 주에 1 회, 6 주에 1 회, 8 주에 1 회, 12 주에 1 회, 또는그안의주의임의의조합으로투여될수있다. 예컨대, 예를들어, 4 주동안 - 45 -
1 주에 1 회또는 2 회화합물을투여한후 2 주동안요법을실시하지않는투여주기가또한고려될수있다. 예를들어, 본원에기재된투여량및주간주기의상이한조합을포함하는부가적투여주기가또한고려된다. 처리동안하나이상의증상이평가되고, 그에따라투여량이조정될수있다. 투여량은경구및 / 또는유리체내투여될수있다. [0243] [0244] [0245] [0246] [0247] [0248] [0249] [0250] 조성물은단독으로또는두번째처리와의조합으로치료되는상태에따라동시에또는순차적으로투여될수있 다. 2 개이상의조성물, 또는조성물및처리가투여되는경우, 조성물또는조성물 / 처리는조합으로투여 될수있다 ( 순차적으로또는동시에 ). 조성물은단일투여물또는다중투여물로투여될수있다. 용어 " 단위투여물 " 은조성물에관해사용될때인간에대한통합투여량으로서적합한물리적으로분리된단 위를지칭하며, 각각의단위는요구되는희석제 ; 즉, 담체, 또는비히클와연합하여요망되는치료효과를생성 하도록계산된소정량의활성재료를함유한다. 질환의유형및중증도에따라, 약 0.1 μg / kg내지약 150 mg / kg의화합물이, 예를들어, 하나이상의별도의 투여, 또는연속적주입에의해환자에게투여하기위한초기후보투여량이다. 다른초기투여량은약 0.25 μg / kg, 약 0.5 μg / kg, 약 1 μg / kg, 약 10 μg / kg, 약 50 μg / kg, 약 100 μg / kg, 약 250 μg / kg, 약 500 μg / kg, 약 750 μg / kg, 약 1 mg / kg, 약 5 mg / kg, 약 10 mg / kg, 약 15 mg / kg, 약 20 mg / kg, 약 25 mg / kg, 약 50 mg / kg, 약 75 mg / kg, 약 100 mg / kg, 약 125 mg / kg, 약 150 mg / kg또는그이상을포함하나, 그에제한되지 않는다. 그후, 전형적일일투여량은위에언급된인자에따라약 0.1 μg / kg내지약 150 mg / kg또는그이 상일수있다. 상태에따라, 수일또는그이상에걸쳐반복적으로투여하는경우, 질환증상의요망되는 억제가발생할때까지처리가지속된다. 그러한다른투여섭생법이유용할수있다. 하나의구현예에서, 본원에기재된연령-관련황반변성, 맥락막신혈관형성및 / 또는당뇨병성망막병증을갖는 환자의치료는본원에기재된증상중하나이상의개선을포함한다. 개선은, 예를들어, 본원에기재된하 나이상의징후또는증상의 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 개선을포함한다. 조성물은임의의의학적처리에적용가능한합리적 인유익 / 위험비율로, 일부요망되는치료효과를생성하는데효과적인치료적유효량으로환자에게투여될수 있다. 인간환자에게본발명의조성물을투여하는경우, 조성물은당업자에게알려진방법에의해제형화 될수있다. 본원에서사용되는, 용어 " 치료 " 는치료적처리및예방적조치를둘모두지칭한다. 치료를필요로하는 대상은장애를이미갖는대상뿐만아니라장애의악화를방지할대상을포함한다. 하나의구현예에서, 본 원에기재된당뇨병성망막병증을갖는환자의치료는하나이상의징후또는증상이악화또는진행하지않음 을의미한다. 또다른구현예에서, 본원에기재된연령-관련황반변성및 / 또는맥락막신혈관형성을갖는 환자의치료는하나이상의징후또는증상이악화또는진행하지않음을의미한다. 본원에서사용되는, " 예방 " 은당뇨병성망막병증, 연령-관련황반변성및 / 또는맥락막신혈관형성의증상의발병의예방, 방지, 하 나이상의징후또는증상의진행의방지를지칭한다. 본원에서사용되는, " 저해 ", " 치료 " 및 " 치료하다 " 는, 예를들어, 증상의정체, 생존의연장, 증상의일부또는전부개선을지칭하는데사용된다. " 투여하다 " 는본원에서조성물이환자의신체내부에있게만드는방식으로조성물을환자에게제공하는수단 으로서정의된다. 그러한투여는본원에기재된또는종래에당업계에알려진투여방식을제한없이포함 하는임의의경로에의할수있다. " 동시투여 " 는서로비교적짧은기간내의투여를의미한다 ; 그러한 기간은 2 주미만, 7 일미만, 1 일미만일수있고, 심지어는동시에투여될수있다. 조성물중활성성분의실제투여량수준은특정환자, 조성물, 투여방식에서요망되는치료적응답을달성하 는데효과적이면서환자에게독성이아닌활성성분의양을수득하도록달라질수있다. 선택되는투여량 수준은이용되는특정화합물의활성, 투여경로, 투여시간, 이용되는특정화합물의배출속도, 처리의지속 시간, 이용되는특정조성물과조합하여사용되는기타약물, 화합물및 / 또는재료, 치료되는환자의연령, 성 별, 체중, 상태, 일반건강및이전의료병력등의학분야에서잘알려진인자를포함하는다양한인자에좌 우될것이다. 하나의구현예에서, 화합물은단일투여물로, 1 일 1 회투여될수있다. 다른구현예에서, 화합물은다중 투여물로, 1 일 1 회초과투여될수있다. 다른구현예에서, 화합물은 1 일 2 회투여될수있다. 다 른구현예에서, 화합물은 1 일 3 회투여될수있다. 다른구현예에서, 화합물은 1 일 4 회투여될수 있다. 다른구현예에서, 화합물은 1 일 4 회초과투여될수있다. - 46 -
[0251] [0252] 응답은환자가질환의징후또는증상의일부또는전부완화, 또는감소를경험할때달성되고, 구체적으로생존의연장을제한없이포함한다. 예상되는무진행생존시간은재발횟수, 질환단계, 및기타인자를포함하는예후인자에따라, 수개월내지수년으로측정될수있다. 생존연장은 1 개월이상, 약 2 개월이상, 약 3 개월이상, 약 4 개월이상, 약 6 개월이상, 약 1 년이상, 약 2 년이상, 약 3 년이상, 또는그이상의시간을제한없이포함한다. 전체생존률은또한수개월내지수년으로측정될수있다. 환자의증상은정지상태로남거나감소할수있다. 본발명의기술분야에서통상의기술을갖는의사또는수의사는요구되는조성물의유효량 (ED 50 ) 을쉽게결정 및처방할수있다. 예를들어의사또는수의사는요망되는치료효과를달성하기위해요구되는수준보다낮은수준에서조성물에이용되는화합물의투여량을시작하고, 요망되는효과가달성될때까지투여량을점진적으로증가시킬수있다. 대안적으로, 투여량은일정하게유지될수있다. [0253] 그러한성분의독성및치료효능은, 예를들어, LD 50 ( 집단의 50% 에게치명적인투여량 ) 및 ED 50 ( 집단의 50% 에서치료에효과적인투여량 ) 을확인하기위한세포배양물또는실험동물에서표준약학적절차에의해확인될수있다. 독성및치료효과사이의투여량비율은치료지수이고, 비율 LD 50 /ED 50 로서표현될수있다. 독성부작용을나타내는화합물이사용될수있지만, 건강한세포에대한잠재적손상을최소화시킴으로써, 부작용을감소시키기위해병든조직부위에그러한화합물을표적화하는전달시스템을디자인하도록주의해야한다. [0254] [0255] [0256] [0257] [0258] [0259] [0260] [0261] [0262] [0263] 본원에기재된화합물을함유하는조성물을투여함으로써그것을필요로하는환자에서미숙아망막병증 (ROP) 을치료하는방법이또한본원에제공된다. 시각회로조정자 (VCM) 화합물예컨대본원에기재된것을포함하는조성물을그것을필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 미숙아망막병증을치료또는예방하는방법이본원에서제공된다. 하나의구현예에서, 화합물은시각회로를변경한다. 그러한방법으로치료되는환자는미숙아이다. 또다른구현예에서, 환자는보충산소로부가적으로처리된다. 또다른구현예에서, 처리는국소적으로눈에또는전신적으로투여된다. 미숙아망막병증치료용약제의제형화에있어서본원에기재된시각회로조정자의용도가본원에서제공된다. 본원에기재된처리는의사에의해투여및모니터링될수있다. 투여경로, 투여량및효능의구체적측정은투여하는의사에의해선택될수있고, 인자예컨대질환의중증도, 환자의연령, 체중및성별, 뿐만아니라기타인자, 예컨대환자의기타의료문제에좌우될것이다. 임의의주어진조성물의효능은또한실험동물모델, 예를들어, 본원에기재된 ROP 의랫트모델을사용하여확인될수있다. 실험동물모델을사용할때, ROP 의마커또는증상의감소가관찰될때처리의효능이평가될수있다. 투여의양및빈도는또한, 부분적으로, 조성물자체, 그것의안정성및특이적활성, 뿐만아니라투여경로에좌우될것이다. 전신투여되는경우일반적으로국부 / 국소투여되는조성물에비해더많은양의조성물이투여되어야할것이다. 눈은많은약물의국부투여에적합한조직또는구조를제공한다. 안구내주입및경구투여가또한효과적일수있다. 투여량은투여경로에좌우될것이고, 예를들어, 전신투여에의하는경우약 0.1 mg / kg ( 체중 ) 내지약 10 mg / kg ( 체중 ), 국부또는안구내주입경로에의하는경우 0.01 mg내지 10 mg일것이다. 다른투여량이또한본원에서고려된다. 투여되는조성물의 " 치료적유효량 " 은그러한고려에의해지배될것이고, 질환또는장애를예방, 개선, 또는치료하기위해필수적인최소량이다. 조성물은임의로문제의장애를예방또는치료하기위해현재사용되는하나이상의물질과함께제형화될필요는없지만그럴수있다. 그러한다른물질의유효량은제형에존재하는화합물의양, 장애또는치료유형, 및기타위에논의된인자에좌우된다. 이들은일반적으로지금까지사용된것과동일한투여량및투여경로로또는지금까지이용된투여량의약 1 내지 99% 로사용된다. 일반적으로, 질환또는장애의완화또는치료는질환또는장애와연관되는하나이상의증상또는의학적문제의경감을수반한다. - 47 -
[0264] [0265] [0266] [0267] [0268] [0269] 일반적으로, (a) 예를들어, 혈관이상증의측정가능한증상 ( 들 ) 이처리개시전의측정값에비해예를들어 10% 이상감소되거나, (b) 질환의진행이중단되거나 ( 예를들어, 환자가악화되지않거나혈관계가병적성장을멈추거나, 또는 (c) 예를들어, 혈관개수또는비틀림의감소를측정함으로써증상이감소또는심지어는개선되는경우, 화합물은본원에기재된방법에서 " 치료적으로효과적 " 이라고결정된다. 치료효능은보통의의사에의해또는본원에기재되고당업계에알려진바와같이판단될수있다. 본원에개시된조성물은또한예방적또는치료적유효량으로투여될수있다. 예방적또는치료적유효량은, 적어도부분적으로, 요망되는효과를획득하거나, 치료되는특정질환또는장애의발병을지연시키거나, 진행을저해하거나, 발명또는진행을모두중단시키는데필수적인양을의미한다. 그러한양은물론치료되는특정상태, 상태의중증도및연령, 건강상태, 크기, 체중및동시치료를포함하는개별환자파라미터에좌우될것이다. 이들인자는당업자에게잘알려져있고, 단지일상적인실험으로다루어질수있다. 일반적으로바람직하게는최대투여량, 즉타당한의학적판단에따른최고안전한투여량이사용된다. 그러나, 더적은투여량또는용인가능한투여량이의학적이유, 심리학적이유또는거의모든다른이유로투여될수있다고당업자에게이해될것이다. 본원에서사용되는, " 간상체-매개망막기능의개선 " 은 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40%, 50% 이상이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 1-배이상, 2-배이상, 5-배이상, 10-배이상, 50-배이상, 100-배이상, 1000-배이상또는높은간상체-매개망막기능의증가를지칭한다. " 간상체-매개망막기능 " 은기능하는망막에서간상체세포의기능을지칭하고, 주변시력의정도, 낮은-수준광시력, 암소 /" 야간시력 " 및주변운동에대한민감도와같은임상적종점을포함할수있다. 간상체-매개망막기능은, 예를들어, 광변환의간상체활성화또는광변환의탈활성화 ; 광표백후암전류의회복 ; ERG a-파또는 b-파의측정 ; 광변환으로의회복속도 ; 또는간상체-매개응답진폭의망막전도기록측정에의해생체내에서평가될수있다. 간상체-매개망막기능의측정방법은당업계에알려져있고 / 거나본원에더욱상세히설명되어있다. 처리의효능은투여하는임상의에의해모니터링될수있다. 질환또는장애가미숙아망막병증인경우, 망막병증또는조숙의국제분류 (International Classification of Retinopathy or Prematurity) (ICROP) 가적용될수있다. ICROP 는다양한파라미터를사용하여질환을분류한다. 이들파라미터는구역 ( 구역 1, 2 및 3) 으로의질환의위치결정, 시계시간 1-12 에기초하는질환의원주규모, 질환의중증도 ( 단계 1-5), 및 " 플러스질환 " 의존재또는부재를포함한다. 구역들은시신경의중심에있다. 구역 1 은망막의뒤쪽구역이며, 시신경으로부터황반까지의거리의두배의반지름을갖는원형으로서정의된다. 구역 2 는구역 1 로한정되는내부테두리및신경으로부터코거상연까지의거리로서정의되는반지름으로한정되는외부테두리를갖는고리모양이다. 구역 3 은망막의나머지일시적초승달모양이다. [0270] 질환의원주규모는눈의맨위부분이시계의면에서 12 인것처럼분절로기술된다. 7 시까지 3 시계시간동안단계 1 질환이있다고보고할수있다. 예를들어 4 시부터 [0271] [0272] [0273] 단계들은혈관이발달된망막과무혈관망막사이의연결지점에서의검안경발견을기술한다. 단계 1 은희 미한경계선이다. 단계 2 는높은산마루이다. 단계 3 은망막외섬유혈관조직이다. 단계 4 는준 -총망막박리이다. 단계 5 는총망막박리이다. 또한, " 플러스질환 " 은어느단계에나존재할수있다. " 플러스질환 " 은뒤쪽망막혈관에서관찰되는상 당한수준의혈관확장및비틀림을기술한다. 이는망막을통한혈류증가를반영한다. 전처리분류에대한 ICROP 의임의의개선은효과적인처리로여겨진다. 유사하게, 질환의예방이목적인 경우에, ROP 의하나이상의징후또는증상이처리를받지않은유사한개체에서예상되는질환경과에비해 처리된개체에서덜심각한경우처리는효과적으로여겨진다. 질환은, 예를들어, 이전환자의지식에기 초하여처리의부재시발생할질환의정도를숙련의가종종예측할수있는정도로알려지고특성분석되었다. ROP, 또는, 그점에대해서는비정상적혈관화를수반하는임의의기타망막질환또는장애의하나이상의 증상의악화의발달또는경험의부재는그렇지않은경우그러한질환의악화를발달또는경험할것으로예상 되는개체에서질환의효과적방지로여겨질수있다. 유사하게, 처리의부재시예상되는질환상태에비해 임의의개선은효과적인처리로여겨질수있다. - 48 -
[0274] [0275] [0276] [0277] [0278] [0279] [0280] [0281] ICROP 등급에대한대안으로서, 당업자에게알려진망막질환의다른임상적으로허용되는마커가또한측정되어본원에기재된망막질환또는장애의치료또는예방의효능을모니터링또는확인할수있다. 일반적으로망막질환마커의 10% 이상의차이는유의하다고여겨진다. 환자의눈에서혈관화 ( 예를들어, 신혈관형성 ) 를감소또는저해하는방법이본원에제공된다. 또한신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가망막신혈관형성인, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법이본원에서제공된다. 또다른구현예는신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가맥락막신혈관형성인, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가겸상적혈구망막병증, 일스병, 안허혈증후군, 경동맥해면정맥동루, 가족성삼출성유리체망막병증, 과다점성증후군, 특발성폐색세동맥염, 방사선망막병증, 망막정맥폐색증, 망막동맥폐색증, 망막색전증, 버드샷망막맥락막병증, 망막혈관염, 유육종증, 톡소플라스마증, 포도막염, 맥락막흑색종, 만성망막박리, 색소실조증, 및색소성망막염으로부터선택되는, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가습성연령-관련황반변성인, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 또다른구현예는신혈관형성과연관되는안과질환또는장애가신혈관연령관련황반변성인, 환자의눈에서신혈관형성과연관되는안과질환또는장애를치료하는방법을제공한다. 환자에게본원에제공된조성물의치료적유효량을투여함으로써환자에서신혈관연령관련황반변성 ( 예를들어, 습성연령-관련황반변성 (AMD)) 또는맥락막신혈관형성 (CNV) 을치료하는방법이본원에서제공된다. 본원에기재된화합물은또한황반변성 ( 예를들어, 연령-관련황반변성 (AMD)) 또는맥락막신혈관형성 (CNV) 치료용약제에사용될수있다. 본원에제공되는연령-관련황반변성에대한모든언급은신혈관또는습성단계의질환을지칭한다. 환자에게본원에제공된조성물의치료적유효량을투여함으로써환자에서연령-관련황반변성 (AMD) 을치료하는방법이본원에서제공된다. 처리는환자의상태의개선을초래할수있고, 하기인자중하나이상이발생했는지여부를확인함으로써평가될수있다 : 드루젠 ; 색소변경 ; 삼출변화 ( 예를들어, 눈에서의출혈, 경성삼출물, 망막하 / 서브-RPE/ 망막내유체 ); 위축 ( 초기및지도형 ); 급격한시력감소 (2 수준이상 ; 예 : 20/20 내지 20/80); 우선적초시력시야측정법변화 ( 습성 AMD 의경우 ); 흐릿해진시야 ( 비-삼출성황반변성이있는대상은무증상이거나중심시각의점진적상실을의식할수있지만, 삼출성황반변성이있는대상은종종시각상실의신속한개시를의식한다 ); 중심암점 ( 시야의그림자또는소실영역 ); 왜곡된시야 ( 즉, 변시증 ; 직선들의격자가물결모양으로보이고, 격자의일부가공백으로보일수있다. 환자는종종집에서미니블라인드를볼때이를처음인식한다 ); 색상분간의어려움 ( 구체적으로어두운색과어두운색의분간, 밝은색과밝은색의분간 ); 밝은광에노출후시각기능의느린회복 ; 및대비민감도의상실. 본원에기재된화합물의투여를통한 AMD 의치료또는예방방법이본원에기재된다. 본원에기재된화합물은또한 AMD 의치료용약제에사용될수있다. 하나의구현예에서, 본원에기재된화합물중하나를환자에게투여한후 AMD 의하나이상의징후또는증상이개선된다. 개선은또한하나이상의증상이악화되지않는증상의정체를포괄한다. CNV 을수반하는질환의 " 치료 " 는 CNV 을수반하는질환에서그러한질환에의해야기된증상이억제또는개선되는것을지칭한다. CNV 을수반하는질환의치료는또한 CNV 진행및비정상적으로새로생성된혈관으로부터의혈장성분의출혈또는누출에의해야기되는신경망막의기능손상을억제하는것을지칭한다. 본원에서사용되는, "CNV 의억제 " 는신혈관형성의억제외에도, 망막염증의억제 ( 망막내의염증세포성장의억제 ) 및염증세포에의한혈관생성인자생산의억제를지칭한다. 망막내의염증반응은상처에의해, 또는대사분해산물, 예컨대드루젠의축적에의해유도될수있다. CNV 은플루오레세인기저부혈관조영법등을사용하여신혈관형성의크기 ( 부피 ) 를탐지함으로써억제된것을확인할수있다. 본공개의물질의투여후에신혈관형성의부피가감소된경우, CNV 은억제되었다고여겨진다. CNV 의탐지방법은위에기재된방법에제한되지않고, CNV 은공지된방법에의해, 또한본원의실시예에기재된방법에의해탐지될수있다. CNV 을수반하는질환이진행함에따라, 이미지왜곡, 중심암점등으로인해시력이손상된다. 그러한시각장애의경우, 본원에기재된화합물의투여후시력이개선되었을때, 그화합물은 CNV 을수반하는그러한질환에걸린환자에게유용하다고여겨진다. 맥락막신혈관형성의치료방법이본원에서제공된다. 상 - 49 -
기치료는환자의상태의개선을초래할수있고, 시력이상승했는지여부를확인함으로써평가될수있다. 본원에기재된화합물의투여를통해맥락막신혈관형성을치료또는예방하는방법이본원에기재된다. [0282] [0283] [0284] [0285] [0286] [0287] [0288] [0289] [0290] [0291] 맥락막신혈관형성 (CNV) 은통상적으로황반변성에서기타안구장애에더하여발생하고, 맥락막내피세포의 증식, 세포외기질의과잉생산, 및섬유혈관망막하막의형성과연관된다. 망막색소상피세포증식및 혈관생성인자의생산은맥락막신혈관형성을초래하는것으로보인다. 맥락막신혈관형성 (CNV) 은망막의 망막색소상피 (RPE) 층아래의비정상적혈관의발달이다. 이들혈관은브루크막을뚫고나아가서, 망막 색소가있는상피를파괴하고, 출혈하고, 결과적으로황반반흔을야기하며, 이는중심시각의심각한상실 ( 원 반모양반흔 ) 을초래한다. 하나의구현예에서, 본원에기재된화합물에의한 CNV 의치료는망막의망막색소상피층아래의비정상적혈 관의발달을감소, 둔화또는저해하고, 브루크막의손상을둔화또는저해하고, 망막색소가있는상피의파 괴를둔화또는저해하고, 황반반흔을둔화또는저해한다. 망막신혈관형성은망막허혈증과연관되는다수의망막병증, 예컨대겸상적혈구망막병증, 일스병, 안허혈증 후군, 경동맥해면정맥동루, 가족성삼출성유리체망막병증, 과다점성증후군, 특발성폐색세동맥염, 방사선망 막병증, 망막정맥폐색증, 망막동맥폐색증, 또는망막색전증에서발달한다. 망막신혈관형성은또한염 증성질환 ( 예컨대버드샷망막맥락막병증, 망막혈관염, 유육종증, 톡소플라스마증, 또는포도막염 ), 또는기 타상태예컨대맥락막흑색종, 만성망막박리, 색소실조증과함께, 및드물게색소성망막염에서발생할수 있다. 거의모든망막신혈관형성에공통적인인자는망막허혈증이며, 이는확산성혈관생성인자 ( 예컨대 VEGF) 를 방출하는것으로여겨진다. 신혈관형성은망막내에서시작한후, 망막내경계막에구멍을뚫는다. 새 로운혈관은망막내부및그것이박리된후 ( 유리체박리 ) 유리체의뒤쪽표면에서성장한다. 신혈관형성 은시신경원반또는망막의표면으로부터분출할수있다. 망막신혈관형성은통상적으로유리체망막신혈 관형성으로진행한다. 홍채신혈관형성및신혈관녹내장이종종망막신혈관형성을뒤따른다. 치료효능은안구내신혈관질환의평가에통상적으로사용되는다양한종점에의해측정된다. 예를들어, 시력상실이평가될수있다. 시력상실은, 예를들어, 기준선으로부터요망되는시점까지최선교정시력 (BCVA) 의평균변화의측정 ( 예를들어, BCVA 는조기치료당뇨병성망막병증연구 (ETDRS) 시력차트및시 험거리 4 미터에서의평가에기초함 ), 기준선에비해요망되는시점에서시력에서 15 글자미만을상실한대상 의비율의측정, 기준선에비해요망되는시점에서시력에서 15 글자이상을상실한대상의비율의측정, 요망 되는시점에서스넬렌시력 20/2000 이하인대상의비율의측정, NEI 시각기능설문지의측정, 요망되는시점 에서, 예를들어, 플루오레세인혈관조영법등에의한, CNV 의크기및 CNV 의누출량의측정에의해평가될수 있으나, 그에제한되지않는다. 예를들어, 눈검사수행, 안내압측정, 시력평가, 세극등압력측정, 안 구내염증평가등을포함하나, 그에제한되지않는눈평가가실시될수있다. 본원에기재된화합물을포함하는조성물을그것을필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 장시간및 / 또는과도한동공확대를초래하거나, 그렇지않으면눈을빛에민감하게만드는밝은광, 레이저광에의눈의 노출을요구하는의료절차동안눈을보호하는방법이본원에서제공된다. 하나의구현예에서, 의료절차는굴절눈수술, 각막수술, 백내장수술, 녹내장수술, 외이도성형술, 유리체- 망막수술, 범망막광응고술, 눈근육수술, 눈성형수술, 레이저요법, 또는초점또는격자레이저광응고술 이다. 하나의구현예에서, 의료절차는굴절눈수술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는각막수술 이다. 하나의구현예에서, 의료절차는백내장수술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는녹내장수술 이다. 하나의구현예에서, 의료절차는외이도성형술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는유리체-망 막수술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는범망막광응고술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는 눈근육수술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는눈성형수술이다. 하나의구현예에서, 의료절차는 레이저요법이다. 하나의구현예에서, 의료절차는초점또는격자레이저광응고술이다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차전에및후에환자에게경구투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차전에경구투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은절차전약 0.5 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 3.5 h, 4 h, 6 h, 12 h, 또는 24 h 에투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차후에투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차후 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 또는 48 h 에투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차후 24 h 에투여된 - 50 -
다. 하나의구현예에서, 조성물은의료절차후 48 h 에투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은의료 절차후 4 h 및 8 h 에투여된다. [0292] [0293] [0294] [0295] [0296] [0297] [0298] [0299] [0300] [0301] 하나의구현예에서, 조성물은화합물의단일투여물로서투여된다. 하나의구현예에서, 조성물은약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 또는약 100 mg을포함한다. 그러한방법에서투여되는화합물은임의의적합한수단예컨대본원에기재되고당업계에알려진것에의해투여된다. 질환의예방또는치료를위한, 화합물의적절한투여량은, 부분적으로, 치료되는환자, 질환의중증도및과정, 화합물이예방적또는치료적목적으로투여되는지여부, 이전요법, 환자의임상병력및화합물에대한응답, 및담당의사의재량에좌우된다. 화합물은적합하게는환자에게 1 회에또는일련의처리에걸쳐투여된다. 조성물은투여제형에적합한방식으로, 치료적유효량으로투여될수있다. 투여되는양은치료되는대상, 활성성분을이용하는환자의면역계의능력에좌우된다. 투여가요구되는활성성분의정확한양은의사의판단에좌우되고, 각각의개체에게고유하다. 초기투여및부스터샷에적합한섭생법은또한가변적이다. 조성물은단독으로또는두번째처리와의조합으로치료되는상태에따라동시에또는순차적으로투여될수있다. 2 개이상의조성물, 또는조성물및처리가투여되는경우, 조성물또는조성물 / 처리는조합으로투여될수있다 ( 순차적으로또는동시에 ). 조성물은단일투여물또는다중투여물로투여될수있다. 본원에기재된화합물은, 필요에따라, 당업계에알려지고, 예를들어, 아래더욱상세히기재된하나이상의표준치료적처리법과조합으로투여될수있다. 조합요법당뇨병성망막병증은근원적인당뇨병상태의결과이고, 당뇨병의발달위험을저하시키거나당뇨병의진행을둔화시키는부가적수단은하기와같다 : 최적혈당수준의유지 ; 규칙적인철저한눈검사수행 ; 건강한식사계획준수 : 각각의식사마다상이한종류의음식섭취, 및적정한양의탄수화물섭취 ; 규칙적운동 ; 처방대로정확히약복용 ; 콜레스테롤및혈압을정상수준으로유지하도록저지방및저염식사섭취 ; 금연 ; 혈압및콜레스테롤수준을통제하에유지 ; 및임신동안주의깊게혈압모니터링. 본원에기재된임의의방법은레이저요법 ( 예를들어, 초점또는격자레이저광응고술또는초점레이저처리또는산란 ( 범-망막 ) 레이저광응고술또는산란레이저처리 ), 한랭요법, 플루오레세인혈관조영법, 유리체절제술, 코르티코스테로이드 ( 예를들어, 유리체내트리암시놀론아세토니드 ), 항-혈관내피성장인자 (VEGF) 처리 ( 예를들어, 페갑타닙 (Macugen; Pfizer, Inc., New York, USA), 라니비주맙 (Lucentis; Genentech, Inc., South San Francisco, California, USA), 베바시주맙 (Avastin; Genentech, Inc.), 및 VEGF 트랩아이 (Trap- Eye) (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, New York, USA)), 지속적미만성당뇨병성황반부종에대한유리체절제술, 당뇨병성망막병증의관리에서의약리학적유리체융해술, 피브레이트, 레닌-안지오텐신시스템 (ras) 차단제, 퍼옥시좀증식인자-활성화수용체감마 (PPAR-γ) 아고니스트, 항-단백질키나제 C ( 루복시스타우린 ), 섬세포이식 ; 치료적올리고뉴클레오티드, 성장호르몬및인슐린성장인자 (IGF), 및조직인자의조절을포함하나그에제한되지않는하나이상의부가적요법과조합될수있다고이해될것이다. 본원에서사용되는용어 " 동시-투여 ", " 조합으로투여 " 및그들의문법적등가물등은단일환자에게선택된화합물을투여하는것을포괄하는것으로여겨지고, 화합물이동일또는상이한투여경로에의해또는동일또는상이한시기에투여되는치료섭생법을포함하는것으로의도된다. 일부구현예에서, 본원에기재된화합물은다른작용제와동시투여될것이다. 이들용어는두가지화합물이환자내에동시에존재하도록두가지이상의화합물을환자에게투여하여는것을포괄한다. 이들용어는또한두가지화합물이환자내에동시에존재하도록하나의화합물및처리 ( 예를들어, 레이저요법 ) 를환자에게투여하는것을포괄한다. 이들용어는동시에별도의조성물로투여하는것, 이시에별도의조성물로투여하는것, 및 / 또는두가지화합물이존재하는조성물로투여하는것을포함한다. 따라서, 일부구현예에서, 화합물및기타작용제 ( 들 )/ 처리는단일조성물로또는단일시간에투여된다. 일부구현예에서, 화합물및기타작용제 ( 들 ) 은단일조성물로혼합된다. - 51 -
[0302] [0303] [0304] [0305] [0306] [0307] [0308] [0309] [0310] [0311] [0312] [0313] [0314] [0315] [0316] [0317] [0318] [0319] 레이저요법 레이저광응고술은 1960 년대부터비-증식성당뇨병성망막병증, 황반부종, 및증식성당뇨병성망막병증의치 료에사용되어왔다. 레이저처리는일반적으로손상된눈조직을표적화한다. 일부레이저는 " 점용접 (spot welding)" 및누출 부위의밀봉 ( 광응고술 ) 에의해누출혈관을직접치료한다. 다른레이저는신혈관형성으로부터형성된비 정상적혈관을제거한다. 레이저는또한보는데관여하지않는정상적망막의주변부를파괴하는데사용될 수있다. 이는망막의중심부분에서시력을유지하는것을돕기위해수행된다. 중대한당뇨병성눈질환을치료하는데통상적으로사용되는 2 가지유형의레이저처리는다음과같다 : 초점또는격자레이저광응고술또는초점레이저처리 이러한유형의레이저에너지는직접병든부위를목표로하거나함유된, 격자같은패턴에적용되어손상된눈 조직을파괴하고맹점및시력상실에기여하는반흔을없앤다. 이러한레이저처리방법은일반적으로특 정개별혈관을표적화한다. 이는당뇨병성황반부종으로부터의황반병증에대한주된망막병증레이저처리방법이다. 망막레이저는 유체및혈액을누출하는망막혈관을밀봉한다. 이는추가의유체및혈액누출을감소시키고, 황반의팽 윤을감소시킨다. 망막레이저는또한어떻게든망막세포를자극하여황반에서임의의과잉유체를 ' 펌프 ' 해내보낼수있다. 레이저는황반의특정부분만을겨냥한다 ; 나머지주변망막은터치되지않는다. 망막레이저처리의목표는시력을개선하는것이아니라, 시력이악화되는것을방지하는것이다. 산란 ( 범-망막 ) 레이저광응고술또는산란레이저처리 범-망막광응고술은증식성당뇨병성망막병증에대한제 1 선치료이다. 그것은약 1,200 내지 1,800 개의 아주작은점의레이저에너지를망막의가장바깥쪽 ( 주변 ) 영역에적용하며, 안쪽부분은터치되지않은상태 로둔다. 이러한레이저처리는비정상적혈관을수축시킬수있다. 이러한처리는망막주변부의허혈 성망막세포를응고또는연소시키려는목적으로망막의넓은부위에레이저를조사하는것을수반한다. 범망막레이저후에, 망막주변부도처의허혈성세포는반흔조직으로대체된다. 이는비정상적신혈관의 성장을자극하는화학물질의생산을감소시킨다. 산란레이저처리는통상적으로 2 회이상의기간으로실 시된다. 레이저수술은종종당뇨병성망막병증의치료에도움이된다. 황반부종을감소시키기위해, 레이저광은 손상된망막에초점이맞춰져서누출망막혈관을밀봉한다. 비정상적혈관성장 ( 신혈관형성 ) 의경우, 레 이저처리는주변망막위에전달된다. 초래되는작은레이저반흔은비정상적혈관성장을감소시키고망 막이눈뒤쪽에결합하는것을도와서, 망막박리를방지할것이다. 레이저수술은중증시각장애의가능 성을크게감소시킬수있다. 한랭요법 한랭요법 ( 동결 ) 은당뇨병성망막병증의치료에도움이될수있다. 유리체가혈액에의해흐려지는경우, 혈액이침강또는제거될때까지레이저수술은사용될수없다. 이들경우중일부에서망막한랭요법은 비정상적혈관을수축시키고망막이망막이눈뒤쪽에결합하는것을도울수있다. 플루오레세인혈관조영법 플루오레세인혈관조영법은당뇨병성망막병증이있는눈의망막순환에서임상적병적변화를이해하는연구 도구로서유용하다. 그것은또한당뇨병성망막병증을분류하고기준선플루오레세인혈관조영법특성으로 부터의진행, 특히모세혈관비관류의패턴을예측하는것을돕는다. 그것은황반주위누출의출처를식별하고, 황반부종의레이저처리를안내할것이다. 플루오레세인혈관조 영법은증식성당뇨병성망막병증의치료에필수적이지않을수도있으나, 망막허혈증의징후를평가하는데유 용할수있다. 일부경우에플루오레세인혈관조영법은다른방법으로는보이지않는새로운혈관을식별할 수있다. 손상된글루코스내성이있는환자에서, 플루오레세인혈관조영법은초기망막미세혈관변화를탐지하여당뇨 - 52 -
병이분명해지기전에혈액-망막장벽의조기파괴를보여줄수있다. 이들및다른연구는플루오레세인혈관조영법이임상망막병증이없는당뇨병대상에서확실한조기망막혈관변화를탐지할수있다는것에의심을남기지않는다. [0320] [0321] [0322] [0323] [0324] [0325] [0326] [0327] [0328] [0329] [0330] [0331] 그러나, 확고한지침을제공하는입수가능한증거가적으므로, 현재의당뇨병성망막병증관리에서플루오레세인혈관조영법의일상적사용은임상경험에의해안내되어야할것이다. 유리체절제술눈의중앙으로부터의유리체겔의외과적제거인, 유리체절제술은흔히망막질환이더욱진행된환자에게사용된다. 상기절차는망막의완벽한박리를방지하기위해의도된다. 이러한절차는통상적으로투명해지지않는유리체출혈, 유리체황반견인, 망막앞막, 및망막박리를치료하는데사용된다. 유리체절제수술동안, 수술현미경및작은외과용기구가사용되어눈에서비정상적혈관을동반하는혈액및반흔조직을제거한다. 유리체출혈의제거는광선이다시망막에모이는것을허용한다. 유리체절제술은흔히출혈을야기한비정상적혈관을제거함으로써추가의유리체출혈을방지한다. 반흔조직의제거는망막이그것의정상적위치로복귀하는것을돕는다. 유리체절제술후에레이저처리가뒤따르거나, 유리체절제술이레이저처리를동반할수있다. 유리체절제술은유리체출혈이있는사람에서조기에수행되는경우, 특히그들이중증증식성망막병증을갖는경우시각상실을감소시킬수있다. 종래의레이저처리는유리체출혈이있는눈또는견인망막박리및활성진행성 PDR 이있는눈에서실패할수있다. 조기유리체절제술은증식성망막병증및중증유리체출혈이있는환자에서시각회복을개선하는것으로밝혀졌다. 굴절눈수술굴절눈수술은각막또는백내장의수술적으로재형성하는다양한방법 ( 예를들어방사상각막절개술은다이아몬드칼로만들어진바퀴살형상절개를사용함 ) 을수반한다. 일부경우에, 엑시머레이저를사용하여각막의곡률을개조한다. 성공적인굴절눈수술은흔한시력장애예컨대근시, 원시및난시, 뿐만아니라퇴행성장애예컨대원추각막을감소또는치유시킬수있다. 다른유형의굴절눈수술은각막곡률성형술 ( 각막의원판이깎아내지고, 신속시냉동되고, 레이드-연삭되고, 그후그것의원래의힘으로복귀함 ), 자동층판각막형성술 (ALK), 레이저지원원위치각막곡률성형술 (LASIK), intralasik, 레이저지원상피하각막곡률성형술 (LASEK aka Epi-LASIK), 광굴절각막절제술, 레이저열각막형성술, 전도성각막형성술, 윤부이완절개, 난시각막절개술, 방사상각막절개술, 미니비대칭방사상각막절개술, 육각형각막절개술, 상각막수정체성형술, 각막내고리또는고리세그먼트이식 (Intacs), 콘택트렌즈이식, 노안역전, 앞섬모체공막절개술, 노안의레이저역전, 공막확장밴드, 및캄라인레이 (Karmra inlay) 를포함한다. 각막수술각막수술의예는각막이식수술, 침투적각막형성술, 인공각막이식술, 광치료적각막절제술, 익상편절제술, 각막문신술, 및골-치아-인공각막이식술 (OOKP) 을포함하나그에제한되지않는다. 일부경우에, 각막수술은레이저를요구하지않는다. 다른경우에, 각막수술은레이저 ( 예를들어, 표재성각막혼탁및표면불규칙성을제거하는광치료적각막절제술 ) 를사용한다. 일부경우에, 환자는이들절차후밝은광으로부터눈을보호하기위해어두운안경을제공받는다. 백내장및녹내장수술 [0332] 백내장수술은수정체의수술적제거및플라스틱안구내수정체로의대체를수반한다. 를돕기위해빛이사용된다. 전형적으로, 외과의 [0333] 녹내장수술은눈으로부터과잉수양액의탈출을촉진하여안내압을저하시킨다. 일부경우에, 이들의료절차는레이저를사용한다 ( 예를들어, 레이저섬유주성형술은레이저빔을적용하여홍채기부근처에위치하는섬유주대부위를태워서, 유체유출을증가시킨다 ; 레이저주변홍채절개술은레이저빔을적용하여홍채를통하는구멍을그것의기부근처에서선별적으로태운다 ; 등 ). 외이도성형술은단순한최소침습적절차로미세카테터기술을이용하여눈의자연적배수시스템을통한배수를향상시키도록다지인된선진, 비침투적절차이다. 녹내장치료에사용되는기타의료절차는레이저, 비-침투적수술, 가디드여과수술, 및관선밸 - 53 -
브이식을포함한다. [0334] [0335] [0336] [0337] [0338] [0339] [0340] [0341] [0342] [0343] [0344] 코르티코스테로이드 ( 유리체내트리암시놀론아세토니드 ) 코르티코스테로이드는혈관투과성을감소시키고, 혈액망막장벽의붕괴를감소시킨다. 그것은 VEGF 유전자전사및번역및혈관벽에서백혈구부착을저해한다. 그들은특히증가된혈관투과성과관련된합병증을다룬다. 유리체내트리암시놀론아세토니드 (IVTA) (4 mg ) 는당뇨병성망막병증의진행위험을감소시키는것을도왔다. 그러나, 연구는 IVTA 와연관된녹내장및백내장의증가된위험때문에그리고 PDR 은이미범망막광응고술로성공적으로안전하게치료될수있기때문에, 이때망막병증의진행가능성을감소시키는 IVTA 의사용이타당하지않다는결론을내렸다. 여러소규모무작위임상시험은 PDR 및황반부종의치료에서레이저광응고술 ( 범망막및황반 ) 과 IVTA 의조합이레이저광응고술을단독으로이용한경우에비해개선된최대교정시력및감소된중심황반두께및총황반부피와연관됨을입증했다. 다른한편으로는, 최근의연구는공존하는고위험증식성당뇨병성망막병증 (PDR) 및임상적으로유의한황반부종이있는눈에서그러한환자에서표준처리로서범망막광응고술및황반광응고술에비해조합된 IVTA + 범망막광응고술및황반광응고술의유익한효과가없음을입증했다. 항-혈관내피성장인자 (VEGF) 처리현재, 페갑타닙 ( 마쿠겐 ; Pfizer, Inc., New York, USA), 라니비주맙 ( 루센티스 ; Genentech, Inc., South San Francisco, California, USA), 베바시주맙 ( 아바스틴 ; Genentech, Inc.), 및 VEGF 트랩-아이 (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, New York, USA) 를포함하는 4 가지항-VEGF 물질이당뇨병성망막병증의관리에사용되고있다. 페갑타닙은 VEGF-A 165 동형에대항하는페길화 RNA 앞타머이다. DME 환자에서유리체내페갑타닙의제 II 상임상시험과 36 주의추적은더양호한시력결과, 감소된중심망막두께, 및부가적광응고술요법에대한감소된필요를입증했다. 기준선에서망막신혈관형성이있는환자에대한동일한연구의후향분석은유리체내페갑타닙투여후신혈관형성의퇴행을보여줬다. 최근에후향연구에서당뇨병성황반부종이있는환자에서반복된유리체내페갑타닙이최대교정시력의유의한개선및평균중심황반두께의감소를초래함이입증되었다. 라니비주맙은인간 VEGF-A 의모든동형에대한특이성을갖는재조합인간화모노클로날항체조각이다. 유리체내라니비주맙의파일럿연구는 DME 이있는환자에서감소된중심와두께및유지또는개선된시력을입증했다. 최근에, Nguyen et al. (2009) 은 DME 이있는환자에서 6 개월의기간동안라니비주맙의반복된유리체내주입이초점 / 격자레이저처리보다유의하게더양호한시각결과를초래했음을입증했다. 당뇨병성망막병증임상연구네트워크 (2010a) 는당뇨병성황반부종의치료에서초점 / 격자레이저와조합된유리체내 0.5 mg라니비주맙또는 4 mg트리암시놀론을초점 / 격자레이저단독과비교하여평가했다. Nguyen et al. (2010) 은, 무작위연구에서, 라니비주맙의안구내주입이 2 년이상동안당뇨병성황반부종에유익을제공했고, 초점또는격자레이저처리와조합되었을때, 잔류부종의양이감소되었고, 부종제어에필요한주입빈도도감소되었음을보여줬다. VEGF 트랩은인간 IgG1 의 Fc 도메인에융합된인간 VEGF 수용체 1 및 2 의 VEGF 결합도메인으로이루어지는 115 kda 재조합융합단백질이다. 하나의파일럿연구는당뇨병성황반부종이있는환자에서 VEGF 트랩-아이의단일유리체내주입이잘용인되었고효과적이었음을보여줬다. 베바시주맙은 VEGF-A 의모든동형에대항해활성인전장재조합인간화항체이다. 그것은전이성결장직장암에대한부속적전신치료제로서 FDA-승인되었다. 여러연구는당뇨병성황반부종 (DME), 증식성당뇨병성망막병증 (PDR) 의합병증, 및홍채신혈관형성을치료하기위한승인되지않은유리체내베바시주맙 (IVB) 의사용을보고했다. 여러연구는증식성당뇨병성망막병증 (PDR) 이있는환자에서 IVB 주입이망막및홍채신혈관형성의현저한퇴행, 및유리체출혈의신속한해결을초래함을입증했다. 또한, IVB 주입은고위험증식성당뇨병성망막병증 (PDR) 및신혈관녹내장의치료에서 PRP 에대한효과적보조치료법인것으로입증되었다. 단기결과는 IVB 가망막두께증가를방지할뿐만아니라, 백내장수술후당뇨병성황반부종 (DME) 이있는눈의망막두께를감소시킬잠재력을가짐을시사한다. 지속적미만성당뇨병성황반부종에대한유리체절제술 - 54 -
[0345] [0346] [0347] [0348] [0349] [0350] [0351] [0352] [0353] [0354] [0355] 지속적미만성황반부종 (DME) 의경우황반앞뒤쪽초자체를제거하는유리체절제술이신속한광범위한인정을획득했다. 유리체절제술 ( 내경계막박리와함께한또는함께하지않은 ) 의효능의다수의일련의평가는상충되는결과를산출했다. 트레일 (trail) 에서내경계막박리와함께한유리체절제술이종래의레이저처리에응답하는데실패한지속적미만성당뇨병성황반부종 (DME) 이있는눈에서의관찰보다우수했고, 거리및읽기시력뿐만아니라부종의형태에긍정적영향을미침이관찰되었다. 다른연구들은내경계막박리와함께한및함께하지않은유리체절제술이레이저광응고술에불응성인미만성비견인미응답성당뇨병성황반부종 (DME) 이있는눈에서해부학적및시각적유익을제공할수있음을시사했다. 다른연구들은, 임상적으로및 / 또는광간섭단층촬영에서, 시력및황반두께의면에서당뇨병성황반부종 (DME) 에대한유리체절제술의유익이황반견인의징후를보인환자에국한되었음을보여줬다. 당뇨병성망막병증의관리에서의약리학적유리체융해술입증동안마이크로플라스민의유리체내주입이뒤쪽유리체박리 (PVD) 및유리체액화의조합의유도와함께유리체내산소분압을증가시켰음이관찰되었다. 다른한편으로는, 히알루로니다제는뒤쪽유리체박리 (PVD) 유도없이유리체액화를유도했으나, 유리체내산소분압을증가시키는데실패했다. 더욱이, 마이크로플라스민처리된동물이 100% 산소에노출되었을때, 대조군또는히알루로니다제처리된눈에비해중유리체강내산소수준의가속된증가가있었다. 이들발견은유리체강내산소분압의증가에있어서외과적유리체절제술의유익한효과가수술시간, 위험, 및비용없이유리체액화및 PVD 의효소적유도로재현될수있음을시사한다. 2009 년에, 유리체절제술의수행없이자가플라스민효소의유리체내주입이완전한 PVD 를유도했고, 불응성미만성당뇨병성황반부종으로인한황반두꺼워짐을효과적으로감소시켰고, 시력을개선했음이입증되었다. 그러므로, 유리체절제술의수행없이내경계막과뒤쪽초자체사이의깨끗한절개에의한뒤쪽유리체피질의트라우마틱 (traumatic) 약리학적분리는수술중의원성손상예컨대망막인열, 및신경섬유손상위험, 및수술후후유증을감소시킬수있다. 피브레이트피브레이트는이상지질혈증의치료에서널리처방되는지질-저하약물이다. 퍼옥시좀증식성활성화수용체알파활성화에의해매개되는, 그들의주된임상효과는총콜레스테롤및저밀도지질단백질콜레스테롤수준의보통의감소, 트리글리세리드의현저한감소및고밀도지질단백질콜레스테롤의증가이다. 당뇨병에서페노피브레이트개입및사건저하 (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) (FIELD) 연구는페노피브레이트에의한장기지질-저하요법이제 2 형당뇨병환자에서당뇨병성망막병증의진행및레이저처리에대한필요를감소시켰음을입증했지만, 이러한효과의메카니즘은지질의혈장농도와관련있는것으로보이지않는다. 최근에, ACCORD 연구그룹 (2010) 은집중이상지질혈증요법동안페노피브레이트가제 2 형당뇨병환자에서당뇨병성망막병증의진행속도를감소시켰음을입증했다. 레닌-안지오텐신시스템 (RAS) 차단제여러연구들은 RAS 차단제가당뇨병성망막병증의부담을감소시킬것이라고시사했다. 인슐린-의존성당뇨병에서리시노프릴의유럽당뇨협회 (Eurodiab) 의발견은통제시험 (EUCLID) 은안지오텐신-전환효소저해인자리시노프릴에의한레닌-안지오텐신시스템의차단이제 1 형당뇨병에서망막병증의발생및진행을둘다감소시킬수있음을시사했다. 퍼옥시좀증식인자-활성화수용체감마 (PPAR-γ) 아고니스트 PPARγ 아고니스트로시글리타존은실험당뇨병성랫트에서관찰되는망막백혈구울혈및망막누출을둘다저해했다. 또한, 마우스에서내인성 PPARγ 의감소된발현은당뇨병마우스에서망막백혈구울혈및망막누출의악화를초래한다. 로시글리타존말레에이트 ( 아반디아 ; GlaxoSmithKline, North Carolina, USA) 는진성당뇨병환자에서혈당조절을개선하는데사용되는경구투여되는약제이다. 이러한약제는 PPARγ 를활성화시키고, 항-혈관생성활성을갖는지방질및잠재적기타조직에서인슐린민감화를초래한다. 항-단백질키나제 C ( 루복시스타우린 ) [0356] PKC 는당뇨병의여러안구합병증을매개한다. 를위한잠재적표적이다. 그것은 VEGF 에의해활성화되고당뇨병성망막병증의치료 [0357] 로복시스타우린 (RBX), 구강 PKCβ 저해인자는 1 일 1 회경구투여를허용하는적절한생체이용률을갖는선별 적저해인자이다. 단백질키나제 C β 저해인자 - 당뇨병성망막병증연구 2 (PKC-DRS2) 에서, RBX 의경구 - 55 -
투여 (32 mg / 일 ) 는지속적중도의시각상실, 황반부종에대한레이저처리의필요, 및황반부종진행을감 소시켰지만, 비 - 증식성망막병증환자에서시각개선의발생을증가시켰다. [0358] [0359] [0360] [0361] [0362] [0363] [0364] [0365] [0366] [0367] 섬세포이식최근의연구는증강된섬단리, 글루코코르티코이드-프리면역억제, 및체중 1 kg당 10,000 섬당량초과의적절한섬질량의제공으로개선된섬이식결과가관찰될수있음을입증했다. 이들개선은제 1 형당뇨병대상에게장기 C-펩티드분비, 개선된혈당조절, 및감소된저혈당사건을포함하는유익을초래했다. 치료적올리고뉴클레오티드올리고뉴클레오티드는질환과정에서특정연결을표적화하는새로운치료제중하나에해당한다. 올리고뉴클레오티드치료제의 2 개의주된카테고리가있다 : 짧은간섭 RNA (sirna) 를포함하는안티센스올리고뉴클레오티드, 및올리고뉴클레오티드압타머. 안티센스올리고뉴클레오티드는표적화된단백질을인코딩하는메시지의분해를초래하여표적화된질환과연관되는특정단백질의생산의감소에영향을미치는, 특정메신저 RNA (mrna) 에결합하도록디자인된신규한치료제이다. 유리체내주입을통한안티센스올리고뉴클레오티드전달은망막질환의치료에서합리적인전략이다. 눈주위투여, 이온이동법, 및지속방출성제형을포함하는, 안티센스및기타올리고뉴클레오티드의약물전달에대한대안적옵션이연구되고있다. 성장호르몬및인슐린성장인자 (IGF) 성장호르몬및인슐린성장인자 (IGF) 는저산소증에응답하여망막내피전구체세포의기능을조정하고망막혈관생성을추진한다 ; IGF 1 은또한혈액망막장벽을파괴하고망막혈관투과성을증가시킬수있다. 유리체내히알루로니다제유리체내양히알루로니다제주입은유리체출혈중단에효과적이다. 여러인간사례시리즈는자가플라스민효소의유리체내주입이당뇨병성황반부종및증식성당뇨병성망막병증의치료를위한유리체수술에부속적으로효과적이고안전함을입증했다. 조직인자의조절 : [0368] [0369] 당뇨병성망막병증의일차예방은엄격한혈당, 지질및혈압조절을수반한다. 을위해조절되어야하는일부조직인자가아래상세히기재되어있다. 혈당조절 당뇨병성망막병증의예방 [0370] [0371] [0372] [0373] [0374] [0375] [0376] 고혈당증은궁극적으로당뇨병성망막병증의발달을초래하는사건의캐스케이드를시작시킨다. 따라서, 당뇨병성망막병증의진행을둔화시키는데사용될수있는하나의치료법은혈당조절이다. 혈당조절은제 1 형및제 2 형당뇨병둘다에서당뇨병성망막병증의발달및진행위험을감소시킬수있다. 혈압조절고혈압은증가된혈류및혈관내피세포의물리적손상 ( 신장 ) 을통해당뇨병성망막병증을악화시켜, VEGF 의방출을자극한다. 엄격한혈압조절은제 2 형당뇨병환자에서망막병증진행위험을 3 분의 1 로, 시각상실을절반으로, 그리고레이저처리에대한필요를 3 분의 1 로감소시킬수있다. 혈압조절은또한당뇨병성망막병증의발생및진행을감소시킬수있다. 혈청지질조절이상지혈증은당뇨병성망막병증의발명에서역할을한다. 망막병증의중증도는증가된트리글리세리드와연관되었고, HDL 콜레스테롤과역으로연관되었다. 히드록시메틸글루타릴조효소 A (HMG CoA) 저해인자는이상지혈증환자에서당뇨병성망막병증 (DR) 및당뇨병성황반부종 (DMO) 의관리에유용할수있다. 실시예본출원은하기비제한적실시예를참조하여더욱잘이해될수있다. 하기실시예는대표적구현예를더욱완전히설명하기위해제시되어있으나, 어떤식으로든본출원의넓은범위를제한하는것으로여겨져서는안된다. - 56 -
[0377] [0378] 용어 ACU-4429 는화합물 (R)-3- 아미노 -1-(3-( 시클로헥실메톡시 ) 페닐 ) 프로판 -1- 올을지칭한다. 4935 는화합물 (R)-3- 아미노 -1-(3-(2- 프로필펜틸옥시 ) 페닐 ) 프로판 -1- 올을지칭한다. 실시예 1: 당뇨병성망막병증의승인된동물모델 용어 ACU- [0379] [0380] [0381] [0382] [0383] [0384] [0385] [0386] [0387] [0388] [0389] [0390] [0391] [0392] [0393] 마우스, 랫트, 햄스터, 개, 고양이, 및원숭이는당뇨병성망막병증연구에사용되는흔한동물모델의일부이다. 인간대상에서는체계적인구조, 기능및생화학연구가실시될수없기때문에동물실험은망막병증의발병기전의이해에서중심이되어왔다. 동물실험은보조치료전략을개발하려는시도에있어서매우중요하다. 당뇨병에서특징적인망막병변은실험당뇨병또는갈락토스-공급된동물에서성공적으로재현되었다. 세포배양검정및동물연구로부터수득된데이타는인간에서사용하기위한다양한투여량을공식화하는데사용될수있다. 그러한화합물의투여량은바람직하게는독성이적거나없는 ED50 을포함하는다양한순환농도내에있다. 투여량은이용되는투여형태및이용되는투여경로에따라이러한범위내에서달라질수있다. 본발명의방법에서사용되는임의의화합물에대해, 치료유효량은최초에세포배양검정으로부터추정될수있다. 세포배양에서결정되는바와같이투여량이동물모델에서공식화되어 IC50 ( 즉, 반- 최대저해를달성하는시험화합물의농도 ) 을포함하는순환혈장농도범위를획득할수있다. 혈장중수준은, 예를들어, 고성능액체크로마토그래피에의해측정될수있다. 그러한정보는인간에서유용한투여량을더욱정확히결정하는데사용될수있다당뇨병망막병증연구를위한흔한동물모델의일부가공급원및관련문헌과함께아래상세히기재되어있다 : 마우스마우스에서치료효능에대해화합물을시험하는데사용될수있는프로토콜은, 예를들어, Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Kern et al. (Arch Ophthalmol. 1996;114(8):986-990); Feit-Leichman et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 46(11): 4281-4287, November 2005) 에의한당뇨병성망막병증에기재된것들을포함한다. 랫트랫트에서치료효능에대해화합물을시험하는데사용될수있는프로토콜은, 예를들어, Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Sima et al. (Current Eye Research, 1985, Vol. 4(10) Pages 1087-1092); Kato et al. (Journal of Diabetes and Its Complications, Volume 17(6): 374-379, November 2003); Sima et al. (Metabolism, 32(7, Suppl. 1): 136-140, July 1983); Lu et al. (Journal of Ophthalmology, 47(1): 28-35, 2003); 및 Deng et al. (International Journal of Diabetes, vol. 6 (issue 1), 1998) 에의한당뇨병성망막병증에기재된것들을포함한다. 햄스터및기타설치류햄스터및기타설치류에서치료효능에대해화합물을시험하는데사용될수있는프로토콜은, 예를들어, Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009 에의한당뇨병성망막병증에기재된것들을포함한다. 개개에서치료효능에대해화합물을시험하는데사용될수있는프로토콜은, 예를들어, Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Engerman et al. (Arch Ophthalmol. 1995; 113(3):355-358); 및 Kador et al. (Arch Ophthalmol. 1990; 108(9):1301-1309) 에의한당뇨병성망막병증에기재된것들을포함한다. 고양이고양이에서치료효능에대해화합물을시험하는데사용될수있는프로토콜은, 예를들어, Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009; Mansour et al.( Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 31, No. 3, March 1990); 및 Henson and O'Brien (ILAR Journal Volume 47(3): 234-242) 에의한당뇨병성망막병증에기재된것들을포함한다. 원숭이 / 영장류 - 57 -
[0394] [0395] [0396] [0397] [0398] [0399] [0400] [0401] 원숭이및영장류에서치료효능에대해화합물을시험하는데사용될수있는프로토콜은, 예를들어, Kim et al. (Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:4543-4553); Akimba: A Novel Murine Model for Diabetic Retinopathy (www.bio-link.com); 및 Elia Duh, Springer, Humana Press, 2009 에의한당뇨병성망막병증에기재된것들을포함한다. 실시예 2: 당뇨병성망막병증의치료를위한화합물의용도단일-센터, 개방표지, 투여량-증가파일럿연구를개시하여중심을수반하는임상적으로유의한당뇨병성황반부종 (DME) 이있는환자에서본원에기재된화합물의경구투여의생물학적활성을평가하고임의의연관된유해사례를보고한다. 황반의중심을수반하는 DME 및 20/63 와 20/400 사이의연구눈에서의최대교정시력 (BCVA) 을갖는환자를등록한다. 자격이있는환자를 1:1 비율로무작위배정하여제 24 월까지투여되는화합물의일일경구투여량 (2 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg또는 20 mg ) 을수령하도록한다. 일차종점은안구및전신유해사례의빈도및중증도이다. 이차종점은 1) 출발시험거리 2 m 에서표준화된굴절및시험프로토콜을사용하여조기치료당뇨병성망막병증연구 (ETDRS) 차트로평가되는최대교정시력평가및 2) 광간섭단층촬영에의한망막두께의측정이다. 평가하는의사는환자의치료배정을알지못한다 ; 투여물을투여하는의사는시험또는가짜치료에관한환자의치료배정을알고있으나화합물의투여량을알지못한다. 각각의연구사이트의다른직원, 환자, 및중심리딩 (reading) 센터의직원은환자의치료배정을알지못한다. 결측데이타에대해마지막관측값선행대체법을사용하여모든환자중에서처리의향기초로효능분석을수행한다. 모든쌍별비교에서, 통계적모델을시력에대한기준선점수에맞춰조정한다 (<55 글자 vs. 55 글자 ). 양분된종점에대한그룹간비교를코크란카이제곱검증을사용하여수행한다. 기준선시력으로부터의변화를분산분석모델을사용하여분석한다. 병변특성에대한종점에대해, 기준선값에맞춰조정하는공분산분석모델을사용한다. 혹베르그-본페로니 (Hochberg-Bonferroni) 다중-비교절차를사용하여일차종점에대한 2 개의쌍별치료비교에맞춰조정한다. 안전성분석은모든치료된환자를포함한다. 화합물은 DME 이있는환자에게잘용인되는요법일것으로예상된다. 화합물은중심을수반하는임상적으로유의한 DME 가있는환자에서최대교정시력을유지또는개선하고망막두께를감소시킬잠재력을가질것이다. 실시예 3: 망간-증강자기공명이미지화 (MEMRI) 프로토콜실험기간의시작전에랫트를규칙적실험실조명 (12 시간광, 12 시간암 ) 에서유지해야한다 - 광노출, 표백, 암순응은코호트마다다를것이다 ( 아래참조 ). [0402] 동물에게아래그룹배정에따라경구위관영양법에의해투여해야한다. 주측정해야한다. 랫트의무게를실험기간동안매 [0403] 광표백하기 10-30 분전에 1 방울의트로피카미드 (0.5%) 를적용함으로써동공을확대시킨다. 화전에 5000lux 4 시간에의노출에의해 10 분동안동물을광표백시킨다. MRI 이미지 [0404] [0405] [0406] 이미지화세션 (session) 을시작하기 4 시간전에, 광표백직후에랫트에게주입한다. 기간동안활성-의존적채널의발현상태를반영한다. 깨어있는랫트의오른쪽아래복부에 MnCl 2 를주입한다. MnCl 2 를 20 mg / ml모액을사용하여 60 mg / kg으로주입한다. MEMRI 신호는실험 [0407] [0408] 각각의주입된랫트를표시하고, 주입, 표백, 이미지화시작및종료시각뿐만아니라광조건을노트북에기록한다. 그룹 4 를제외한모든그룹에대한실습실험을위해주입과이미지화센터로의수송사이에 4 시간동안랫트를암 (IOP 방 ) 에서유지한다. 그룹 4 로부터의동물을 MnCl 2 주입과 MRI 이미지화사이에 4 시간동안광 에노출된상태로유지한다. 그렇지않으면각각의코호트에대해기재된명 - 암 - 표백주기를따른다. [0409] 랫트를 IACUC- 승인된경로를통해이미지화센터로수송하며, 각각의코호트에대해명 - 암주기를충실히따른 - 58 -
다. [0410] [0411] [0412] 각각의랫트의양쪽눈, 또는일방을특정실험에의해지시된바와같이이미지화한다. MRI 파라미터를하기를포함한다 : 스냅샷 FLASH 반전회복 (IR) 이미지화시퀀스를사용하여 12mm내경선형표면코일을사용하여축면및정중면으로망막을이등분하는단일이미지화슬라이스를획득한다. 이미지화파라미터는 TR/TE = 1000/2.7 ms, 125 ms 반전시간 (TI), 스위프폭 = 73.5 khz, 획득수 = 120; 슬라이스두께 = 0.7mm, 시야 = 12mm x 12mm, 256x256 데이타행렬이며, 면내해상도 47 microns 을초래한다. 동물당대략적스캔시간은 ~16 분이다. [0413] [0414] [0415] 한쪽눈을이미지화 ( 설정및스카우트이미지화를포함함 ) 하는데요구되는총시간은대략 1 시간이다. 동물이움직이는경우, 재이미지화한다. (T1 맵핑 ): 프로토콜개발동안최적으로확인됨스냅샷 FLASH 반전회복 (IR) 이미지화시퀀스를사용하여 12mm내경선형표면코일을사용하여축면및정중면으로망막을이등분하는단일이미지화슬라이스를획득한다. 이미지화파라미터는 TR/TE = 2000/2.7 ms, 스위프폭 = 73.5 khz, 획득수 = 32; 슬라이스두께 = 0.7mm, 시야 = 12mm x 12mm, 192x192 데이타행렬 ( 제로가 256x256 에추가됨 ) 이며, 명목면내해상도 47 microns 을초래한다. 6 반전시간에획득된신호 [TI = 50, 150, 300, 400, 900, 1800 ms] 를사용하여 T1 맵을수득했다. [0416] [0417] 수송전에동물이마취에서깨어날때까지기다린다. 을돕기위해이미지화후에열램프를사용한다. 코호트 동물이마취로부터깨어나는동안체온을유지하는것 [0418] [0419] [0420] [0421] [0422] [0423] 연구디자인그룹 1-3 에대한시각표가도 1 에나타나있다. 그룹 4 에대한시각표가도 2 에나타나있다. 그룹 5-6 에대한시각표가도 3 에나타나있다. 단일투여물연구 [0424] 이연구의목적은 ACU-4429 의단일 ( 높은 ) 투여가광표백후암순응후망막양이온활성 (Mn 2+ 흡수 ) 의회복을감소시키는지여부를확인하는것이다. 그룹 1-4 (ACU-4429 vs. 비히클 ) 는투여하고실내광에서 2 시간동안유지할것이다. 그룹 5 및 6 ( 레티닐아세타미드 vs. 비히클 ) 은표백하기 18 시간전에투여할것이다. 동물을동공확대시키고중도의표백백색광 (5,000 lux 의산란백색형광광 ) 에 10 분동안노출 시킬것이다. 표백직후, 동물에게 Mn 2+ 를복막내 (IP) 주입하고, 그후 4 hrs 의암순응이뒤따를것이다 ( 동물은이미지화대기열에서암순응상태로유지될것이다 ). 그룹 3 의동물은주변실내광에그대로두어서광대조군으로서의역할을할것이다 ( 레티닐아세타미드및 ACU-4429 로처리된망막은광순응된것처럼행동할것으로예상된다 ). MRI 이미지화 ( 동물당 30 분-1 시간 ) 는 Mn 2+ 주입 (i.p.) 한지 4 시간후에실시할것이고, 동일한광조건에서수행할것이고, 동물은이미지화전에수용했다. 동물의투여에시차를두어서투여로부터이미지화까지의시간이모든동물에게동일한것을보장할것이다. - 59 -
[0425] [0426] 다중투여연구 이연구의목적은시간이흐름에따라정상적주기적광에서반복 ACU-4429 (10 mg / kg / 일 ) 처리가암순응후 망막양이온활성 (Mn 2+ 흡수 ) 의회복을감소시키는지여부를시험하는것이다. 3 개의그룹 : 그룹 1: ACU- 4429, 5 mg / kg 1 일 2 회 (10 mg / kg / 일 ); 그룹 2: 비히클 ( 암순응됨 ); 그룹 3: 비히클 ( 실내광 ). 모든투여는정상적주기적광노출 (12 시간의약 100 lux 의산란백색형광광 ) 조건하에 6 일동안라이츠온 (lights on) 및라이츠오프 (lights off) 에서실시할것이다. 제 7 일의아침투여직후, 한방울의아트로핀설페이트 (1%) 를모든동물의양쪽눈에적용하여동공을확대시킬것이다. 마지막투여물을투여한지 6 시간후에및정상적광에서 6 시간이상후에, 그룹 1 (ACU-4429) 및그룹 2 ( 암순응됨 ) 는 Mn 2+ 를 IP 주입하고, 그후 4 hrs 의암순응이뒤따르고 ( 동물은이미지화대기열에서암순응상태로유지될것이다 ), 암 ( 동물당 30 분-1 시간 ) 에서이미지화될것이다. 그룹 3 ( 실내광 ) 은마지막투여한지 6 시간후에 Mn 2+ 를 IP 주입하고, 이미지화전까지 4 시간이상정상적실내광에서유지할것이다. 그룹 3 의이미지화는정상적광하에일어날것이다. [0427] [0428] [0429] [0430] [0431] [0432] [0433] [0434] [0435] [0436] 실시예 4: 랫트에서산소-유도망막병증의감소 목적 : 시험화합물을인간미숙아망막병증 (ROP) 의흔한모델인산소-유도망막병증 (OIR) 이있는랫트에서 평가한다. OIR 및 ROP 는둘다비정상적망막혈관계및신경망막의지속적기능이상을특징으로한다. 방법 : 4 마리의스프래그다우리 (Sprague-Dawley) 새끼 (N=24) 에서출생일 (P0) 로부터 P14 까지 50% 및 10% 산소의교호기간에의노출에의해 OIR 을유도한다. 광주기는 12 hr 광 (10-30 lux) 및 12 hr 암이다 ; 광-에서-암이행은각각의산소교호와동시에일어난다. P7 에서시작하는 15 일동안, 1 시간의이러한 이행안에, 첫번째및네번째새끼는 6 mg / kg의임상개발후보를경구투여한다 ; 두번째및세번째새끼는오 직비히클만수령한다. P20-22 에서, 현저한망막혈관이상이전형적으로관찰될때, 망막전위도를기록하 고, 수용체및수용체후기능을평가한다. 처리효과를 ANOVA 에의해평가한다. 평가 : 임상개발후보에의한처리에의해변화된최대간상체응답및광변환의증폭상수를평가한다. 부 가적으로, 광변환의탈활성화의시간-상수를이중-섬광프로토콜에의해평가한다. 수용체후민감도 (log s) 및최대암소 b-파진폭을또한평가한다. 임상개발후보에의한처리후광수용체응답및내부망막 에서기원하는응답의교호를평가할수있다. 내부망막은망막혈관계의공급을받는다 ; 기저부사진의 정량적이미지분석을사용하여그러한처리에뒤따르는 OIR 과연관되는혈관이상의정도를확인한다. 임 상개발후보로처리된동물에서혈관이상의정도가감소될것으로예상된다. 실시예 5: ROP 의랫트모델에서시각회로조정및간상체기능. ROP 의랫트모델은광수용체와망막혈관계의관계를연구및조작할수있는편리한생체내시스템을제공한 다. OIR 및 ROP 는둘다비정상적망막혈관계및신경망막의지속적기능이상을특징으로한다. 시각회로조 정자 (VCM) 인임상개발후보의전신효과를산소-유도망막병증 (OIR) 이있는랫트에서연구한다. 스프래그다우리새끼 (N=46) 에서출생일로부터출생후 (P) 제 14 일까지 50±1% 및 10±1% 산소의교호 24 시 간기간에노출시킴으로써망막병증을유도한다. 광주기를 12 시간 10-30 lux 및 12 시간암으로 제어하며, 단지속적암이유지되는시험동안은제외한다. 광-에서-암이행은각각의산소교호와동시에 일어나도록시간을맞춘다. P7 에서시작하는, 2 주동안, 이러한이행동안, 첫번째및네번째새끼는 6 mg / kg의임상개발후보를경구 투여한다 ; 두번째및세번째새끼는동일한부피의비히클 (20% 디메틸술폭시드, DMSO) 을단독으로투여한다. 투여일정을망막의로돕신함량의신속한증가의개시로시작하고로돕신함량이그것의성체양의 50% 를 초과할때까지지속되는연령범위에걸쳐계속되도록디자인한다 (Fulton and Baker, Invest Ophthalmol Vis Sci (1984) 25:647). 처리된랫트를 P7-14 로부터의각각의산소교호사이에실내공기 (20.8% 산소 ) 에서대략 20 분동안유지한 다. 랫트를 P20-22, P30-32, 및 P60-62 에서시험하는종단적디자인에따라평가한다. 이들날짜는그 들의혈관이상의높이, 현저한회복의기간, 및성체연령을각각포획하기때문에선택된다. 각각의시험 연령에서, 신경망막의기능및망막혈관계의형태를비-침습적기술을사용하여평가한다. - 60 -
[0437] [0438] [0439] [0440] [0441] [0442] [0443] [0444] [0445] [0446] [0447] [0448] [0449] 최종투여한지조금 (0-2 일 ) 후에, 망막전도기록 (ERG) 에의해신경망막에대한화합물의효과를평가한다. 간상체광수용체및간상체-매개수용체후신경기능을평가하도록디자인된, 자극의시기선택및강도는컴 퓨터제어하에있다. 2 세트의실험을수행한다. 첫번째에서, 암순응된망막에서간상체및간상체-매 개신경기능을평가한다. 두번째에서, 밝은, 로돕신-표백자극으로부터간상체광수용체의회복을평가한 다. 각세트의실험을각각의새끼로부터의환자의대략절반에대해수행한다. VCM 처리가망막혈관계에영향을미쳤는지여부를평가하기위해, 각각의 ERG 세션후망막의주된혈관을보 여주는안구기저부의광역이미지를수득한다. 도 19 에나타난바와같이, 이미지를합성하여뒤쪽극, 와류정맥옆에경계를이루고시신경두부와중심이같은원형내의영역, 및인간환자에서고위험 ROP 의진 단에가장중요한망막영역의전경을표시한다. 소동맥을 RISA 맞춤이미지분석소프트웨어로분석한다 (Gelman, Invest Ophthalmol Vis Sci (2005) 46: 4734). 실시예 6: 레이저-유도맥락막신혈관형성및황반변성의동물모델 맥락막신혈관형성의쥣과모델 본원에기재된 VCM 화합물의효과를맥락막신혈관형성의쥣과모델에서평가할수있다. 간략히, 4 내지 5 주령 C57BL/6 마우스를케타민히드로클로리드 : 자일라진 (100 mg / kg :10 mg / kg ) 으로마취시키 고, 1% 트로피카미드로동공을확대시킨다 (Alcon Laboratories, Inc Fort Worth, TX). 컨택트렌즈와같 은소형 (handheld) 커버슬립및광응고장치 (OcuLight;Iridex, Mountain View, CA) 의슬릿램프전달시스 템을사용하여 532-nm다이오드레이저광응고술 (75-pm 점크기, 01-초지속시간, 120 mw) 의 3 버언 (burn) 을각각의망막에전달한다. 망막의뒤쪽극의 9, 12 및 3 시위치에서버언을수행한다. 브루크막의 파열을나타내는, 레이저조사시버블 (bubble) 의생성은 CNV 의수득에서중요한인자이다 ; 따라서버블이생 성되는버언만연구에포함시킨다. 브루크막의파열후제 0 일에경구투여될때임상개발후보의효과를조사하는 4 개의독립적실험을수행 한다. 그룹 1-4 에서의마우스는임상개발후보의 0.3, 1, 3, 및 10 mg / kg의일일투여량을각각경구투 여한다. 그룹 4 는오직비히클을수령한다. 14 일후, 마우스를마취시키고, 플루오레세인-표지된덱스트란 (2 X l0 6 평균분자량, Sigma-Aldrich) 을관류 시키고, 맥락막플랫마운트를제조한다. 간략히, 눈을제거하고 1 시간동안 10% 포스페이트-완충포르말 린에서고정시키고, 각막및수정체를제거한다. 전체망막을아이컵 (eyecup) 으로부터조심스럽게절개하 고, 모든 4 개의사분면에서아이컵의가장자리로부터적도로의방사상절개를실시하고, 망막을수성봉입제 (Aquamount; BDH, Poole, UK) 에플랫마운트한다. 플랫마운트를형광현미경 (Axioskop; Carl Zeiss Meditec,Thornwood, NY) 에의해조사하고, 이미지를 3 개의전하결합소자 (CCD) 컬러비디오카메라 (1K- TU40A, Toshiba, Tokyo, Japan) 로디지털화한다. 프레임그래버이미지-분석소프트웨어를사용하여각각 의 CNV 병변부위를측정한다. 다중비교를위해던네트보정과 ANOVA 를사용하여통계적비교를 실시한다. 맥락막신혈관형성의억제의쥣과모델 동물이연령관련황반변성 (AMD) 자체를발달시키지는않지만, 브루크막및위에있는망막색소상피 (RPE) 에서초점붕괴를생성하는레이저를사용함으로써 AMD 에서보이는것을닮은맥락막신혈관형성이야기될수 있다. 이러한손상은아래있는맥락막모세혈관의 RPE 층및망막하공간내로의비정상적성장을자극한 다. 브루크막의파괴는습성형태의 AMD 를특징짓는것을포함하는모든형태의맥락막신혈관형성 (CNV) 에공통적이다. 맥락막신혈관형성의레이저-유도모델에서, 9 또는 10 마리마우스의그룹을 (1) 임상개발후보, 또는 (2) 레 이저손상하루전및레이저후제 2, 5, 8, 및 11 일의가짜처리의경구투여로처리한다. 레이저손상 후 14 일째에, 마우스를플루오레세인-표지된덱스트란 (50 mg ) 을정맥내주입하고, 안락사시키고, 눈을맥락 막플랫마운트를위해신속히절개하거나, 최적절개온도봉입화합물에서동결시키고병변평가를위해절편 을만든다. CNV 병변을플루오레세인혈관조영법에의해시각화하고, 표준절차에따라등급을매긴다. 실시예 7: 만성광- 유도맥락막신혈관형성에서의효능연구 - 61 -
[0450] [0451] [0452] [0453] 목적 : 이연구의목적은위스타 (Wistar) 랫트를사용하여생체내에서 3000 Lux 광손상에대항하는보호에관 한 0.3 및 3 mg / kg / 일의임상개발후보에의한 3 개월 (90 일 ) 1 일 1 회경구처리의효능을시험하는것이었 다. 랫트에서장기간광손상 (3 개월 ) 은광수용체변성및맥락막신혈관형성 (CNV) 을초래하는것으로 밝혀졌다. 광유도 ONL ( 외핵층 ) 상실및 CNV 에대항하는보호에있어서예시적임상개발후보의효능을 평가했다. 재료및방법 : 투여시작전날및 13 주동안매주 1 회, 임상개발후보를새로운빈유리섬광바이알내로 계량해넣었다. 임상개발후보를요망되는투여부피 (0.5 ml/ 동물 ) 에서요망되는투여량을달성하는데 필수적인농도로탈염수에용해시켰다. 투여용액을 4 에서저장하고, 1 주동안 1 일 1 회투여물투여 에사용했다. 대조군투여에사용한비히클은탈염수였다. 16 마리의암컷위스타랫트 (Charles River Laboratories) 를이연구에사용했다. 동물은투여시작시대략 12 주였고, 평균체중 220 그램이었다. 검정 : 20 게이지경구위관영양법바늘이있는 1 ml 주사기를사용하여배정된비히클대조군또는시험물을동 물에게위관영양법에의해 1 일 1 회아침에 ( 광개시 1 시간내에 ) 경구투여했다. 동물을우리의중심에 서 12 시간의 3000 lux 백색광과 12 시간어두움이교호하는주기적광에서수용했다. 연구완료시동물을 이산화탄소로안락사시킨후, 기흉을생성했다. 자궁경부전위직후동물의양쪽눈을분석을위해제거했 다. 분석은절편의염색및플랫마운트분석으로이루어졌다. 아이컵을실온에서 1 시간동안 4% PFA 에고정시켰다. 하나의아이컵을파라핀봉입을위해가공하고, 절편을만들고, H&E 또는이소렉틴 B4 로 염색했다. 다른쪽눈을플랫마운팅을위해고정했다. 플랫마운트눈을망막및맥락막 / 공막복합체로 절개했다. 망막, 맥락막 / 공막복합체둘다이소렉틴 B4 로염색했다. 연구디자인 [0454] [0455] [0456] [0457] 데이타분석 : 눈의절편을 H&E 염색후에현미경에의해검사하고, 외핵세포계수를위해시신경근처 ONL 부위를 40 10 배율로사진찍었다. 현미경사진을 8" 11" 종이에인쇄했다. 사진에서고르게분포된 2 개의수직선에의해교차되는 ONL 핵의개수를계수했고, 평균세포수는그눈에대한 ONL 두께를나타낸다. 파라핀절편을이소렉틴 B4 로염색하여맥락막신혈관형성이존재하는지여부를확인했다. 이소렉틴 B4 는혈관을염색한다 ( 도 16 참고 ). 맥락막신혈관형성을정량화하기위해, 맥락막으로부터망막을통해가로지르는혈관의수를절편마다계수하고엑셀로분석했다. 혈관을 10-33 개의절편에서계수하고, 데이타를동물당평균으로서보고했다. 플랫마운트데이타는결정적이아니었으므로, 이보고로부터배제했다. 결과 ONL 원계수 (raw count) [0458] - 62 -
[0459] 일방 ANOVA [0460] [0461] [0462] 도 22 는비히클또는임상개발후보마다주변광및 3000 lux 로처리된동물로부터의 H&E 절편에서외핵층 의핵의열의수를나타낸다. 데이타는평균 ±SEM 이다. 원혈관계수 [0463] - 63 -
[0464] 일방 ANOVA [0465] [0466] [0467] 도 23 은층 / 절편을가로지르는혈관의수를나타낸다. 결론 : 임상개발후보는망막을광유도 ONL 얇아짐으로부터보호한다. 막신혈관형성에대항해유의한보호를제공했다. 임상개발후보에의한처리는맥락 [0468] [0469] [0470] 실시예 8: 건강한지원자에서 ACU-4429, 신규한시각회로조정자의제 I 상투여량-범위연구시각회로조정 (VCM) 은망막에서의광자의전기신호로의생물학적전환을지칭한다 ( 예를들어, 도 4a 및 4b 참고 ) 망막은 " 간상체 " ( 야간시력을책임짐 ) 및 " 추상체 " ( 주간시력을책임짐 ) 로서알려진광-수용체세포를함유한다. 간상세포는추상체보다훨씬더많고활성이다. 간상체과활성은눈에서독소의축적을초래하지만, 추상체는색상을포함하는대부분의우리의시각정보를제공한다. VCM 은본질적으로간상체의활성을 " 둔화 " 시키고, 추상체에서대사량을감소시킨다. [0471] [0472] [0473] [0474] [0475] [0476] 이성화효소 /RPE65 는시각회로에특이적이므로저해를위해하나의표적에해당한다. 주된공급원이다 ( 광수용체세포의 90%) A2E 독성 : ㆍ광노출시자유라디칼을생성하고 ; ㆍ세제같은특성은 RPE 세포막을손상시킬수있고 ; ㆍ RPE 리소좀을저해하고 ( 드루젠형성을초래함 ); ㆍ보체인자를활성화시킨다. 간상세포는 A2E 의 [0477] [0478] [0479] [0480] [0481] ACU-4429 는변성눈상태를초래할수있는, 시각회로의독성부산물의생성을방지또는저해하도록디자인되었다. 그것은환자에게눈안으로주입하기보다는매일먹는경구환제로서투여한다. 전임상데이타는 ACU-4429 가간상체시각회로를둔화시킴을시사한다. 제 1 상데이타 : 55-80 연령의건강한지원자에서안전성및내약성이관찰되었다. 시각회로의투여량-의존적조정이망막전도기록 (ERG) 에의해관찰되었다. 임상안전성및내약성 125 명의건강한대상에게 ACU-4429 를투여했다. 그것은 DMC 에중요한 AE 가없는이들건강한대상에서잘용인되었다. 두통이일부대상에서보였으나, 일시적이었고약물과무관했을수도있다. 경도의일시적시각적 AE 가관찰되었다. ACU-4429 는적은투여량에서도매우양호한약학적응답을초래했다. 추상체 ERG 에서변화가관찰되지않았다. [0482] 전체적으로, ACU-4429 는경구생물학적이용가능성을갖는다. 투여량과 AUC 및 C max 사이에선형상관관계 가존재했고, 첫번째투여후에정상상태에도달했다. ERG b- 파진폭의투여량 - 의존적감소가관찰되었다. [0483] AUC 는대략투여량에비례하여증가했으므로, 전신노출은병원에서 ACU-4429 의경구투여량의증가또는감 소로용이하게조정될수있다. 최대혈장농도 (C max ) 도투여량에대해선형증가했다. ACU-4429 는 - 64 -
GI 관으로부터쉽게흡수되었다 ( 도 7 참고 ). 나있다. ACU-4429 제 1a 상간상체 ERG 억제 (24h) 가도 6 에나타 [0484] [0485] 제 1b 상연구디자인 [0486] [0487] 제 1b 상 - 인구통계 [0488] - 65 -
[0489] 제 1b 상 - 요약유해사건 [0490] [0491] [0492] 제 1b 상 PK 데이타 C max 는첫번째및마지막투여후대략 4 시간이었다 ; 제 1a 상연구에유사한 PK 파라미터 ; 및수준은첫번째 투여후에정상상태에도달했다 ( 도 7 참고 ). [0493] [0494] 실시예 9: ACU-4935 가저산소상태에의해야기되는 VEGF 상향조절을감소시켰는지여부를시험하는실험도 8 은 ACU-4935 가저산소상태에의해야기되는 VEGF 상향조절을감소시켰는지여부를시험하는데사용한프로토콜을나타낸다. 간략히, 동물을 16 시간동안암순응시킨후, ACU-4935 를투여했다. 동물을투여한지 2 시간후에 50000 Lux 로 10 분동안광표백시킨후, 어두움에서 2 시간회복시켰다. 저산소증은 6 시간동안 6% O 2 에의해유도했다. 동물의일부를안락사시키고, 샘플을 0 시에수집했다. 동물의또 다른일부를 2 시간이상동안어두움으로복귀시킨후, 안락사및샘플수집했다. [0495] [0496] [0497] 샘플을 VEGF 단백질 ( 도 9) 및 mrna 발현 ( 도 10) 에대해시험했다. ACU-4935 에의한처리후에 VEGF 단백질발현에서약간의차이가관찰되었다. VEGF mrna 수준은비히클대조군에비해 ACU-4935 에의한처리후저산소증후 0 시에감소되었고, 2 시에약간증가했다. 실시예 10: 비글견에서 [14C]-ACU-4429 의안구분포 ACU-4429 (C 16 H 25 NO 2 HCl) 는간상체시각계의활성을감소시킴으로써망막에서대사량을경감시키는경구시각 회로조정자이다. [0498] [0499] [0500] 하기실험을수행하여 0.3 mg / kg의 [ 14 C]-ACU-4429 (40 μci/ kg ) 의단일및반복적경구투여후수컷비글견에서 ACU-4429 및그것의대사물질의약동학적프로파일, 안구분포, 및배출을조사했다. 단식하지않은 36 마리의수컷비글견전체에게캡슐내의분말로서 [ 14 C]-ACU-4429 (0.3 mg / kg, 40 μci/ kg ) 를단일경구투여물또는반복적투여물 (7 일동안 1 일 1 회 ) 로서투여했다. 물질균형을단일투여후 168 시간을통해또는첫번째일일투여후 336 시간을통해평가했다 ; 소변및대변을방사능및대사프로파일링에대해분석했다. 혈액을최종투여후 0.25, 1, 2, 4, 8, 12, 48, 72, 96, 168 및 192 시에수집했다 ; 혈액및혈장을방사능에대해혈장을대사프로파일링에대해분석했다. 눈조직 ( 맥락막, 홍채-모세혈관바디, 및 RPE) 을마지막투여후 4, 8, 12, 24, 48, 72, 및 168 시에수집하고 (3 마리동물 / 시점 ), 방사능 ( 오른쪽눈 ) 또는대사프로파일링 ( 왼쪽눈 ) 에대해분석했다. 비글견에서, 경구투여된 [ 14 C]-ACU-4429 는쉽게흡수되었고 (T max = 4 시간 ), 혈장으로부터제거되었다 ; 대부 분의방사능은 RBC 와우선적으로연합되지않았다. 방사능은소변및대변을통해신속시제거되었고 ( 각각 46% 및 44%), 혈장으로부터의제거는투여후 48 시간까지본질적으로완전했다. 다른데이타는 ACU- 4429 부모분자가신속한전신제거에도불구하고 VCM 작용의제안된자리, RPE 를포함하는멜라닌-함유안구조직에우선적으로분포되었음을시사했다 ( 도 11 및 12 참고 ). [0501] 경구투여 7 연속일후에 ACU-4429-C max 는눈조직에서혈장에서보다 278- 배더높았다 (930 vs. 3.34 ng- eq/g) ( 도 11). - 66 -
[0502] [0503] 참고문헌 1 Kubota et al., Retina, 2012, 32(1): 183-188. [0504] 2007: 47: 469-512. 2 Sparrow et al., Vision Res., 2003, 43(28): 2983-2990; Travis et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., [0505] [0506] [0507] [0508] [0509] [0510] 실시예 11: 망막신혈관형성의저해인자로서의 VCM 암조건하에, 망막에서의이온채널은열려서, 과잉이온이망막세포내로유동하는것을허용한다. 망막은이온의과잉유동을펌프해내기위해에너지및산소를요구한다. 정상적건강한상태에서, 망막으로의혈액공급은다른세포에서의임의의기능보다더많은열을생성하고더많은산소를소비하는이러한과정을지지하기에간신히충분하다. 당뇨병환자에서종종발생하는바와같이, 혈액공급이저하되는경우, 망막에서저산소증이발달할수있다. 망막은보상하는새로운, 작은, 누출성혈관을생성하여, 증식성당뇨병성망막병증을초래한다. 시각회로조정자 (VCM), 예컨대 ACU-4420 및 ACU-4935 는시각회로이성화효소 2 를저해함으로써, 구성광변환상태를모방하고암전류를감소시킨다 ( 도 14 참고 ). 이론에구속되기를바라지않으면서, 암전류의감소는망막에서대사부담및연관된산소요구을감소시킬것이며, 이는저산소증, 저산소유도성인자 1 (HIF- 1α) 및혈관내피성장인자 (VEGF) 의생산을감소시키고, 새로운혈관성장의저해를초래하는것으로여겨진다. 이연구는산소-유도망막병증 (OIR) 의마우스모델에서망막신혈관형성에대한 VCMs ACU-4429 및 ACU-4935 의효과를평가했다. 3-5 129 마리의 SvE 마우스새끼 (PO) 를도 15 에나타난바와같이처리했다. ACU-4429 (0.03 내지 10 mg / kg ), ACU-4935 (0.3 mg / kg / 일 ), 양성대조군 (10 mg / kg / 일루복시스타우린 ) 또는비히클을 4 일동안 2 회복막내투여했다. ACU-4429 및 ACU-4935 에대한파라미터 [0511] [0512] 새끼를 P17 에신혈관형성이최대였을때안락사시키고, 눈을분석을위해제거했다. 어야했을때, 마우스를 P16 에암실로이동시키고적색광하에안락사시켰다. 레티노이드가추출되 [0513] 망막신혈관형성의부위를플랫마운트프레퍼레이션의이소렉틴염색으로시각화하고, 어도비포토샵에서올가 미툴 (lasso tool) 로정량화했다 ; 신혈관형성의총면적은망막전체의개별면적의합계를나타냈고, % 신혈 관형성은망막의총면적에대한것이었다 4. [0514] [0515] [0516] [0517] [0518] 레티노이드를적색광하에오른쪽눈으로부터추출하고, 11-시스-ROL 농도를나타내는 11-시스-ROL-옥심함량에대해및주기이성화효소활성의지표로서분석했다. GraphPad Prism 소프트웨어를사용하여통계적분석을수행했다. OIR 이있는마우스에서, ACU-4420 또는 ACU-4935 에의한처리는비히클에의한처리에비해망막신혈관면적을유의하게감소시켰다. 망막신혈관면적은 ACU-4429 (3 mg / kg / 일 ) 에의해 32%, ACU-4935 (0.3 mg / kg / 일 ) 의해 23%, 루복시스타우린 (10 mg / kg / 일, 양성대조군 ) 에의해 29% 만큼감소되었다 ; 평균감소는 VCM 둘다에서비히클보다유의하게 (p<0.05) 더컸고, 루복시스타우린과유의하게 (p<0.05) 차이가있지않았다. ACU-4429 는각각 0.46 mg / kg및 0.88 mg / kg의 ED50 값으로신혈관형성및 11-시스-RAL 의생산을투여량-의존적방식으로저해했다. 참고문헌 - 67 -
[0519] [0520] [0521] [0522] [0523] [0524] [0525] [0526] 1. Arden et al., Br. J. Opthalmol., 2005; 89(6): 764-769. 2. Kubota et al., Retina, 2012; 32(1): 183-188. 3. Chan et al., Lab. Invest., 2005; 85(6): 721-733. 4. Connor et al., Nat. Protoc., 2009; 4(100: 1565-1573. 5. Yoshida et al., FASEB J., 2010; 24(6): 1759-1767. 실시예 12: 망막전도기록재료및방법섬광의보정 ERG 자극을 Espion e 2 를사용하여 ColorDome Ganzfeld 자극기 (Diagnosys LLC, Lowell, MA) 에의해전달한다. 랫트의각막위치에배치된적산방사계 (IL1700; International Light, Newburyport, MA) 에입사하는유속밀도를측정하고, Lyubarsky and Pugh (1996) 에상세히기재된절차에따름으로써녹색 LED 섬광에대한간상체당광이성질체화의비율 (R*) 을계산한다. LED 는 530 nm와같은 l 로단색으로서처리된다. 섬광의강도는하기로제시되고, [0527] [0528] 식중 i(λ) 는 R * 이고, Q(λ) 는각막에서의계산된광자밀도이고, T(λ) 는안구 - 매질및수용체전망막의 투과율 (530 nm에서 ~80%; Alpern et al., 1987) 이고, a 동공, a 망막및 a 간상체 (λ) 는확대된동공의면적 (~ mm2 ; Dodt and Echte, 1961), 망막표면의면적 (~50 mm2 ; Hughes, 1979), 및간상체광수용체의엔드온 (end-on) 광수집면적 (530 nm에서 ~1.5 mm2 ) 의각각의추정치이다. a 간상체 (λ) 는외절의길이, 간상체의흡수스펙트럼, 및광색소의광학적밀도, 뿐만아니라광수용체의반경을고려한다 (Baylor et al., 1979). 이들파라미터값중여럿이 OIR 에의해영향을받는랫트간상체로알려지지않았으므로, 자극은성체대조군랫트에서예상된값으로서표현된다. Q(λ) 는하기에의해제시되고, [0529] [0530] [0531] [0532] 식중 Pλ 는방사속 (W) 이고, h 는플랑크상수이고, c 는광속이다 (Wyszecki and Stiles, 1982). ' 백색 ' 크세논-아크섬광의강도를평가하기위해, 산재성녹색및백색섬광의강도시리즈를기록하고, 암소 b- 파에대한자극 / 응답곡선의이동에기초하여당량광을추정한다. 표백광의보정 EXR 300 W 할로겐램프 ( 색온도 3350 ) 가있는 Ektagraphic III B 슬라이드프로젝터 (Eastman Kodak, Rochester, NY) 를사용하여표백을생성한다. 빛을확산시키기위해, 이등분된탁구공을눈위에배치한다. 프로젝터를그것의렌즈가공의표면으로부터대략 6 cm떨어져있도록플랫폼위에위치시킨다. 빛의파워를랫트의두부위치에서탁구공아래배치된방사계를통합특색을끈채로사용하여측정한다. 광검출기에입사하는광자의수 ( 양자cm -2 s -1 ) 의계산은등식 (2) 를사용하고 λ = 500 nm를상정하여계산한다. 표백의강도는하기에의해추정되고, [0533] [0534] 식중 1 - R 0 은광노출의종결시표백된로돕신의분획이고, t 는노출의지속시간 (60 s) 이고, Q e ( 양자cm - 2 ), 감광성의역은 1/e 의미표백로돕신을남기는데필요한에너지이다 (Perlman, 1978). 더이른측정은 스프래그다우리랫트에서 Q e 의값이대략 15.8 log 양자cm -2 임을시사한다 (Fulton and Baker, 1984). 따라서, 대략 15.9 log 양자cm -2 를생성하는광은, 망막에서 ~60% 의로돕신을표백했다. [0535] 프레퍼레이션 - 68 -
[0536] [0537] [0538] 암순응된대상을부하용량대략 75 mgkg -1 케타민및 8 mgkg -1 자일라진을복막내주입하여마취시킨다. 이후에추가용량 ( 부하용량의 50%) 을근육내투여한다. 1% 페닐에프린히드로클로리드및 0.2% 시클로펜톨레이트히드로클로리드 ( 시크로미드릴 ; Alcon, Fort Worth, TX) 의조합으로동공을확대시킨다. 한방울의 0.5% 프로파라카인히드로클로리드로각막을마취시킨다. 부리안-알렌 (Burian-Allen) 쌍극전극 (Hansen Laboratories, Coralville, IA) 을각막위에배치하고, 접지전극을꼬리위에배치한다. 적색광을끄고, 동물은암흑속에서부가적 10 min 동안유지하여그들이실험시작전에완전암순응상태로복귀하는것을허용한다. 광변환의활성화첫번째시험일에, 동물을절반-위험 (half-hazard) 배정하여각각의새끼의절반 ( 홀수인경우반올림됨 ) 은광변환의활성화및탈활성화, 및수용체후망막기능의연구에참여하고 ; 나머지는표백실험에참여하도록한다. 5 개의가장밝은섬광에의해유발되는 a-파로의광변환의활성화에관여하는생화학적과정의 Lamb and Pugh (1992; Pugh and Lamb, 1993) 모델의 Hood and Birch (1992) 공식화의파라미터를적합화시킴으로써 ERG 로부터간상체광응답의특성을추정한다 : [0539] [0540] 이러한모델에서, i 는섬광의강도 (R * ) 이고, t 는경과시간 (s) 이다. 모델에서자유파라미터의값, Rm P3, S, 및 t d 를편차의제곱의합을최소화하는루틴 (fmins; MATLAB R11, The Math-works, Natick, MA) 을 사용하여최적화시킨다. Rm P3 는포화간상체응답의진폭 (μv) 이고 ; 그것은암전류의크기에비례하고, ROS 에서광에의한폐쇄에이용가능한채널의수에좌우되고 (Lamb and Pugh, 1992; Pugh and Lamb, 1993), 이는, 정상적조건하에, 결국 ROS 의길이에직접좌우된다 (Reiser et al., 1996). S 는, 자극강도가올바르게명시되는경우, 로돕신의광이성질체화에개시되고광수용체의혈장막에서채널의폐쇄를초래하는일련의과정의동역학을요약하는, 증폭상수, A 와관련되는, 민감도 (R *-1 s -2 ) 파라미터이다. t d 는짧은지연 (s) 이다. 모델의적합화는 a-파의선행구간에제한된다. [0541] [0542] 광변환의탈활성화 동일한랫트에서, 이중 - 섬광패러다임을사용하여, 대략 150 R* 을생성하는 ' 녹색 ' (λ 최대 530 nm ) 조절섬광 (CF) 에대한간상체응답의시간경과를유도한다. 이러한녹색섬광은, 포화간상체응답의절반보다적은 a-파를유발하지만, 그럼에도불구하고암전류를완전히억제하기에충분하다. 첫째로, CF 에대한응답을단독으로기록한다. 그후, 강렬한, 간상체-포화 ( 대략 10,000 R * ) ' 백색 ' 크세논-아크탐침섬광에대한응답의진폭을확인한다. 제시후 8 ms (a-파의저점직전 ) 에측정되는 PF 응답의진폭, a 최대 (μv) 를최대간상체암전류에비례하는것으로여긴다. 그다음, 10 개의예정된자극사이간격 (10 ms, 20 ms, 50 ms, 0.1 s, 0.15 s, 0.2 s, 0.4 s, 0.7 s, 1 s, 및 1.4 s) 으로분리된 CF 및 PF 를함께제시한다. 이중-섬광조건에서, 단독으로기록된 CF 에대한응답은각각의자극사이시간 t 에서 PF 에대한응답의진폭, a sat,t 을측정하기위한기준선으로서의역할을한다. 경과시간 t 에서 CF 에의해억제된암전류의비율, SF t 는, 그러므로, 하기에의해제시된다 [0543] [0544] [0545] [0546]. 탈활성화의시간경과에대한값을유도하기위해, 간상체응답의저점을결정하고, 선을회복기를통해적합화 시킨다. 50% 회복으로의잠복기 (ms) 를주목한다. 수용체후기능 동일한동물에서, ERG b-파로부터간상체-매개, 수용체후기능을평가한다. 대략 0.075 내지 300 R * 을생 성하는일련의 13 개의 ' 녹색 ' 섬광을사용하여 b-파응답을유발한다. 그러한응답의진폭 (μv) 에대해, Naka-Rushton 함수의파라미터, - 69 -
[0547] [0548] [0549] 를최적화한다. 이등식에서, V(i) 는 i 강도 (R * ) 의섬광에대한응답의진폭이고, Vm 은 b-파의포화된진폭이고, a 는절반 Vm 의진폭을갖는 b-파를유발하는강도이다. 함수를 a-파개입이처음으로관찰되는강도까지만적합화시킨다. i 가올바르게명시되는경우, log σ 는수용체후민감도의척도이다. 표백으로부터의회복 [0550] 코호트에대해수행되는, 두번째설정의실험에서, 표백으로부터의암전류의회복을평가한다. 암순응된눈 에제시되는, 간상체-포화 PF (10,000 R * ) 를사용하여암전류의크기를확인한다. 표백노출후에, 대략 40 min 동안 2 min 간격으로 PF 에대한응답을모니터링한다. 매번, 회복된암전류의분획 (1 - SFt) 을계산한다. 포화간상체광응답의 50% 회복까지의시간, t 50 은하기함수의파라미터를최적화시킨후, P = 50% 에대해등식을풀어서발견된다 [0551] [0552] 이등식에서, t(p) 는 a- 파가그것의암순응된값의 P 퍼센트에도달하는데요구되는시간이고, t 0 은재생의. 시간상수이고, P 0 은암순응된 a- 파 (100%) 의정규화된진폭이고, B 는스칼라이다. 종종, t 50 은기록세 션보다더길고, 그러므로외삽된다. [0553] [0554] [0555] 자극전달 ERG 자극의시기선택및강도는컴퓨터제어하에있다. 수용체및수용체후응답민감도및진폭을평가하는데사용되는강도시리즈에대해평균을낸자극사이간격및스위프의수가아래상세히기재되어있다. 탈활성화실험을위해, 조절섬광에대한응답을 8 회평균을내고, 탐침섬광에대한응답을 4 회평균을내고, 이중-섬광조건에서, 모든트레이스 (trace) 는 1 min 간격으로기록된 2 개의스위프의평균이다. 표백실험에서, 탐침섬광은 2 min 마다개별적으로전달된다. ERG 강도시리즈. [0556] - 70 -
[0557] [0558] [0559] 망막혈관의분석혈관비틀림을, 이러한종단적연구에서불가피한, 비침습적기술을사용하여대상의양쪽눈에서평가한다. 이연구에서이용되는 OIR 모델은 NV 의 100% 발생률을특징으로한다 ; 그것은또한구불구불한망막혈관을특징으로한다. 환자에서, 뒤쪽극은고위험 ROP 의진단에가장중요한영역이다. 따라서, 각각의 ERG 세션후에, 망막의주된혈관을보여주는안구기저부의광역이미지를수득하고, 합성하여와류정맥옆에경계를이루고시신경두부와중심이같은원형내의영역으로본원에서정의되는뒤쪽극의전경을표시한다 ; 와류정맥은적도를규정한다. 소동맥을식별하고, 그들의비틀림을 RISA 소프트웨어를사용하여, 이전에기재된바와같이측정한다 (Akula et al., 2007; Akula et al., 2008; Gelman et al., 2005; Hansen et al., 2008; Martinez-Perez et al., 2002, 2007). 간략히, 각각의혈관을주된이미지로부터잘라내고, 개별적으로분할한다. 필요한경우, 분할된이미지를수동으로편집하여관련없는특색예컨대배경맥락막혈관계를제거한다. RISA 는골격및현저한말단및분기점을구축했다. 그후사용자는분석을위해혈관분절을선택했고, RISA 는각각의혈관의선택된분절에대해적분된곡률, IC 를계산했다. IC 는선형경로로부터의임의의일탈을포획하고, 혈관길이에의해정규화된, 혈관을따르는각도의합계이 다 ( 라디안픽셀 -1 ). 따라서, 이론적직선혈관은 IC = 0 이다. 높은값의 IC 는임상의가구불구불한것으로지정할혈관을잘포획한다. 소동맥비틀림, TA ( 라디안픽셀 -1 ) 를각각의대상에대해양쪽눈에서모든측정가능한소동맥의평균적분된곡률로서계산한다 ( 중간값 10). [0560] [0561] [0562] [0563] [0564] [0565] [0566] 실시예 13: 조산의망막병증에대한인간임상시험목적 : 이연구의주된목적은 ROP 가있는신생아에게경구투여될때임상시험후보의안전성을평가하는것이다. 이연구의추가의목적은종래의처리 (ETROP Cooperative Group 에의해채택된처리 ) 를수령하는대조군그룹에서관찰되는것과비교하여, ROP 의중증도에따라상이한간격으로계획된연속안과검사를통해 ROP 의진행을감소시키는임상시험후보의효능을평가하는것이다. 방법 : 개입파일럿무작위대조군연구를수행하여종래의접근법단독과비교하여, 종래의접근법 (ETROP Cooperative Group 에의해채택된처리 ) 에추가하여사용될때단계 2 ROP ( 플러스없는구역 II-III) 가있는조산아 ( 임신령 32 주미만 ) 를치료하는임상시험후보의안전성및효능을평가한다. 연구에등록할때하기배제기준중하나가충족되는경우환자를배제한다 : (1) 미숙아의서맥 10 사건초과 / 일 (HR< 90 bpm); (2) 방실 (A-V) 차단 (2nd 또는 3rd 도 ); (3) 중대한선천성심장이상 ( 동맥관개존, 개존난원공또는소심실중격결손을포함하지않음 ); (4) 심부전 ; (5) 저혈압 ( 평균혈압 <45 mmhg); (6) 저혈당증 (<50 mg /dl); 및 (7) 혈소판계수 <100000/ mm3. 처리군및대조군그룹에서더욱중증인 ROP 로진행하는신생아의비율을비교하기위해, 정상적분포, 알파오류 0.05 및파워 80 퍼센트를고려하여추정되는샘플크기를계산했다. 각각의그룹에대한샘플크기는 22 명의참가자였다. 시기 2 ROP 로부터더높은시기로의진행의발생률은임신령이감소함에따라증가했다. 양쪽그룹 ( 처리군및대조군 ) 에서임신령의균일한분포를보장하기위해, 모집된신생아를무작위화하고그들의임신령에따라 3 개의상이한그룹으로계층화할것이다 : 그룹 1 (23-25 주 ), 그룹 2 (26-28 주 ), 및그룹 3 (29-32 주 ). 연구시작시, 각각의임신령의환자를 2 개의그룹으로추가로나누며, 한그룹은임상개발후보를현탁액형태로투여량 0.5 mg / kg /6 시간으로경구수령하고, 다른그룹은플라시보를현탁액형태로수령한다. 처리군및플라시보군둘다에서, ETROP Cooperative Group 에의해채택된관습적처리를지속한다. 처리군및플라시보군둘다 40 주의임신령에서안과검사를받게한다. 안과의사는환자가임상개발후보를수령하는지플라시보를수령하는지에대해눈이가려져있다. 평가 : 임상개발후보의안전성을평가하기위해, 심장및호흡기파라미터 ( 심장주파수, 혈압, 산소포화도, 호흡기지원 ) 를지속적으로모니터링한다. 시기 2 ROP 가진단되자마자혈액샘플수집을실시하여, 신장, 간및대사균형을점검한다. 크러스칼-왈리스검정을사용하여임상개발후보를수령하는신생아및플라시보를수령하는신생아사이에서가능한차이를평가한다. 안전성을또한상대적위험도 (RR) 에의해평가한다. RR 은대조군과처리군사이의부작용의확률의비율로서계산한다. RR 은또한대조군과처리군사이의 ROP 가더욱중증인 ROP 로진행할확률의비율로서계산한다. 이경우에, 1 미만의 RR 값은처리의효능과연관된다. 필요한경우, 각각의임신령그룹에대한 RR 이수득된다. - 71 -
[0567] [0568] [0569] [0570] [0571] [0572] [0573] [0574] [0575] [0576] 효능에대해, 안구운동 ( 자발적행동및표적에응답하여 ), 흑색 / 백색표적을정하고따라가는능력 ( 수평으로, 수직으로, 및포물선으로 ), 유색표적에대한반응, 증가하는공간주파수의흑색및백색줄무늬사이를구별하는능력, 및유아로부터서서히멀어지게이동하는표적에주목하는능력을평가하는항목을포함하는, 시각기능의다양한양상을평가하도록디자인된최근공개된수많은행동시험 (Ricci et al, Early Hum Dev. 2008 Feb;84(2):107-13) 을사용하여모든신생아 ( 처리군및대조군 ) 를 40 주의임신령에서평가한다. 우선적힘선택 (Teller 시력카드 ), 입체시및안구모트리서티 (motricity) 에기초하는잘알려진기구를이용하여측정되는, 특히시력 ( 양안및단안 ) 에관하여, 1, 4 1/2, 12, 18 및 24 개월정정된연령에서다시시각기능을평가한다 (Ricci et al. J Pediatr. 2010 Apr;156(4):550-5). 실시예 14: 맥락막신혈관형성에대한인간임상시험목적 : 이연구의주된목적은연령-관련황반변성 (AMD) 에이차적인맥락막신혈관형성 (CNV) 이있는환자에게경구투여될때임상개발후보의안전성을평가하는것이다. 이연구의추가의목적은플라시보처리를수령하는대조군에서관찰되는것과비교하여, 연령-관련황반변성 (AMD) 에이차적인맥락막신혈관형성 (CNV) 의처리에대한임상개발후보의효능을평가하는것이다. 방법 : 개입파일럿무작위대조군연구를수행하여연령-관련황반변성 (AMD) 에이차적인맥락막신혈관형성 (CNV) 이있는환자에대해임상개발후보와플라시보의안전성및효능을비교한다. 환자는하기와같은경우에적격이다 : (1) 50 년이상의연령의수컷또는암컷임 ; (2) 대부분고전적, 최소한도로고전적또는고전적성분이없는활성잠복병변을갖는것을포함하는 AMD 에이차적인원발성또는재발성황반하 CNV 로진단받음 ; (3) 연구눈에서, 경계를포함하여, 73 과 24 글자사이의 BCVA 점수를가짐 ( 대략 20/40 내지 20/320 스넬렌당량 ); (4) 병변내에포함되는 CNV ( 고전적및잠복성분을포함함 ) 의총면적이총병변면적의 50% 이상임 ; 및 (5) 총병변면적이 12 원판면적이하임. 환자는하기조건중하나가충족되는경우부적격이다 : (1) 다른눈에서 20/200 미만의스넬렌당량을갖는환자 ; (2) 연구눈에서혈관양선조, 추정되는안구히스토플라스마증증후군, 근시 (-8 디옵터초과 ), 또는 AMD 이외의원인에이차적인 CNV 의존재 ; (3) 연구눈에서황반하섬유증또는위축 ; (4) 연구눈에서유리체출혈, 망막열상또는열공망막박리또는황반원공의기록 ( 단계 3 또는 4); (5) 스크리닝전 30 일이내에연구눈에서안구염증또는감염의활성, 또는기록 ; (6) 연구눈에서제어되지않는녹내장 ; (7) 스크리닝전 30 일이내에연구눈에서베르테포르핀, 외부빔방사선요법, 황반하초점레이저광응고술, 유리체절제술, 황반하수술, 또는동공통과열요법에의한처리 ; (8) 연구눈에서신혈관 AMD 에대한항-혈관생성약물 ( 페갑타닙, 라니비주맙, 베바시주맙, 아네코르타베아세테이트, 코르티코스테로이드, 단백질키나제 C 저해인자, 스쿠알라민, sirna, VEGF-트랩등 ) 에의한이전처리 ; (9) 연구눈에서평면부유리체절제술을포함하는안구내수술의기록 ( 스크리닝 60 일초과전에복잡하지않은백내장수술은제외 ); 스크리닝전 30 일이내에연구눈에서 YAG 레이저뒤쪽피막절개술의기록. 연구시작시, 환자를 6 개의그룹으로나눈다. 3 개월동안첫번째 5 개의환자그룹에게임상개발후보를정제형태로각각 2, 5, 7, 10, 및 20 mg / 일의투여량으로경구투여한다. 동일한기간동안여섯번째환자그룹에게플라시보를정제형태로경구투여한다. 처리군및플라시보군둘다각각의달의마지막에안과검사를받게할것이다. 안과의사는환자가임상개발후보를수령하는지플라시보를수령하는지에대해눈이가려져있다. 평가 : 임상개발후보의안전성을평가하기위해, 임상개발후보의경구투여후에심장및호흡기파라미터 ( 심장주파수, 혈압, 산소포화도, 호흡기지원 ) 를모니터링한다. 혈액샘플수집을또한실시하여, 신장, 간및대사균형을점검한다. 임상개발후보의안전성을또한상대적위험도 (RR) 에의해평가한다. RR 은대조군과처리군사이의부작용의확률의비율로서계산할것이다. RR 은또한대조군과처리군사이의 DR 이더욱중증인 DR 로진행할확률의비율로서계산한다. 이경우에, 1 미만의 RR 값은처리의효능과연관된다. 임상개발후보의효능을평가하기위해, 결과측정은안구및비안구유해사건의발생률, 기준선으로부터 3 개월에 15 글자이상의시력 (VA) 을얻은환자의백분율, 기준선으로부터 3 개월에 15 글자이상의 VA 을잃은환자의백분율, 및기준선으로부터 3 개월에 VA 및중심망막두께 (CRT) 의평균변화를포함한다. 실시예 15: 포도막염과연관되는망막신혈관형성에대한인간임상시험 - 72 -
[0577] [0578] [0579] [0580] [0581] [0582] [0583] 목적 : 이연구의주된목적은포도막염과연관되는망막신혈관형성 (RNV) 이있는환자에게경구투여될때임상개발후보의안전성을평가하는것이다. 이연구의추가의목적은플라시보처리를수령하는대조군에서관찰되는것과비교하여, 포도막염과연관되는망막신혈관형성 (RNV) 의처리에대한임상개발후보의효능을평가하는것이다. 방법 : 개입파일럿무작위대조군시험을수행하여포도막염과연관되는망막신혈관형성 (RNV) 이있는환자에대해임상개발후보와플라시보의안전성및효능을비교한다. 환자는하기와같은경우에적격이다 : (1) 경계를포함하여 18 내지 70 세연령의, 적어도하나의눈에서비-감염성중간또는뒤쪽포도막염또는범포도막염이있는수컷및암컷환자, 그렇지않은경우건강이양호함 ; (2) 평균중심망막두께 250 μm이상의황반부종 ; (3) 1 이상, 3 이하의유리체헤이즈점수 (National Eye Institute 등급체계에기초함 ); (4) 20/400 보다나쁘지않고 20/40 보다양호하지않은최선교정시력 ; 및 (5) 1 mg / kg미만의프레드니손일일투여량. 환자는하기조건중하나가충족되는경우부적격이다 : (1) 맥락막신혈관형성이있는환자 ; (2) 사행성맥락막질환, 급성다발성판상색소상피증, 또는백반망막-맥락막질환 ( 예를들어, 다발성소실성백반증후군 (MEWDS) 또는다발성맥락막염 ) 이있는환자 ; (3) 다른안구질환 ( 예를들어, 당뇨병성망막병증 ) 과연관되는황반부종 ; (4) 이전에유리체절제술을받은환자 ; (5) 시력및망막두께의평가에영향을미칠수있는임의의눈상태 ; (6) 특정면역억제제의동시사용 ( 다른약제에특수한세척기간이프로토콜에정의되어있음 ); (7) 현재또는지난 6 개월내에수정체, 망막, 또는시신경에독성으로알려진전신약제의사용 ( 예를들어데페록사민, 클로로퀸, 및에탐부톨 ); 및 (8) 기타프로토콜-정의된포함 / 배제기준이적용될수있다. 연구시작시, 환자를 6 개의그룹으로나눈다. 3 개월동안첫번째 5 개의환자그룹에게임상개발후보를정제형태로각각 2, 5, 7, 10, 및 20 mg / 일의투여량으로경구투여한다. 동일한기간동안여섯번째환자그룹에게플라시보를정제형태로경구투여한다. 처리군및플라시보군둘다각각의달의마지막에안과검사를받게할것이다. 안과의사는환자가임상개발후보를수령하는지플라시보를수령하는지에대해눈이가려져있다. 평가 : 임상개발후보의안전성을평가하기위해, 임상개발후보의경구투여후에심장및호흡기파라미터 ( 심장주파수, 혈압, 산소포화도, 호흡기지원 ) 를모니터링한다. 혈액샘플수집을또한실시하여, 신장, 간및대사균형을점검한다. 임상개발후보의안전성을또한상대적위험도 (RR) 에의해평가한다. RR 은대조군과처리군사이의부작용의확률의비율로서계산할것이다. RR 은또한대조군과처리군사이의 DR 이더욱중증인 DR 로진행할확률의비율로서계산한다. 이경우에, 1 미만의 RR 값은처리의효능과연관된다. 임상개발후보의효능을평가하기위해, 예정된매월안과검사에서공인된검사자가최대교정시력 (BCVA) 및중심망막두께 (CRT) 를평가한다. 결과측정은안구및비안구유해사건의발생률, 기준선으로부터 3 개월에 15 글자이상의시력 (VA) 을얻은환자의백분율, 기준선으로부터 3 개월에 15 글자이상의 VA 을잃은환자의백분율, 및기준선으로부터 3 개월에 VA 및중심망막두께 (CRT) 의평균변화를포함한다. 본발명의특정구현예가본원에서제시되고기재되었지만, 그러한구현예는오직예로서제공되었다는것이당업자에게명백할것이다. 구현예의범위에서벗어나지않으면서수많은변형, 변화, 및대체가일어날수있다. 본원에기재된구현예에대한다양한대안이이용될수있다고이해되어야한다. 하기청구항은발명의범위를정의하고, 이들청구항의범위에속하는방법및구조및그들의등가물이그에의해포괄되는것으로의도된다. - 73 -
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공개특허 10-2015-0013240 도면21 도면22-92 -