대한내과학회지 : 제 73 권제 3 호 2007 전신홍반루푸스에서발생한조기관상동맥질환 3 예 한양대학교의과대학내과학교실 손원 이학현 백유흠 권오완 김석환 신진호 배상철 =Abstract= Three cases of premature coronary artery disease in systemic lupus erythematosus Won Sohn, M.D., Hak Hyun Lee, M.D., Yoo Heum Baek, M.D., Oh Wan Kwon, M.D., Seok Hwan Kim, M.D., Jin Ho Shin, M.D. and Sang Cheol Bae, M.D. Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disorder with a potential for multisystem organ dysfunction. Systemic lupus erythematosus patients have more frequent and earlier manifested atherosclerosis including coronary artery disease than the general population. We report three patients having SLE that have experienced acute coronary syndrome with onset at a relatively young age. The patients have premature atherosclerosis in a coronary artery as determined by coronary angiography and intravascular ultrasonography (IVUS). We suggest that systemic lupus erythematosus is a significant risk factor for coronary atherosclerosis.(korean J Med 73:317-323, 2007) Key Words : Systemic lupus erythematosus, Coronary artery disease, Prematrure, Atherosclerosis, Intravascular ultrasonography 서론 증례 1 전신홍반루푸스는어떤기관, 조직, 세포가자가면역항체나면역복합체에의하여야기된손상을겪는다기관자가면역질환이다. 전신홍반루푸스에서심혈관계와관계되어나타나는양상은심근염, 심낭염, 심내막염, 혈관염등이있다 1). 또한최근들어관상동맥질환에대한관심이많아지면서전신홍반루푸스에서도조기동맥경화에의한관상동맥질환이증가하고있다 2). 저자들은다른동맥경화의주요위험인자가두개미만인비교적젊은연령인세명의전신홍반루푸스환자에서급성관상동맥증후군을경험하였기에보고하는바이다. 환자 : 김 주, 26세, 여자주소 : 전흉부통증현병력 : 내원 3일전부터시작되고내원 1일전부터악화된노작성호흡곤란을동반한조이는듯한전흉부통증이발생하여외래통하여입원하였다. 과거력 : 12년전타병원에서전신홍반루푸스진단받고, 10년전부터본원에서치료및추적관찰해오던분으로루푸스신장염으로수차례 cyclophosphamide 주사요법시행하였다. 고혈압이나당뇨병등의과거력등은없었다. 가족력 : 언니가전신홍반루푸스로치료받고있음. 사회력 : 특이사항없음. Received : 2006. 7. 30 Accepted : 2006. 9. 14 Correspondence to : Jin Ho Shin, M.D., Hanyang University Hospital, Department of Internal Medicine, Sungdong-gu, Haengdang-dong 17, Seoul 133-792, Korea E-mail : jhs2003@hanyang.ac.kr - 317 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 3, 2007 - Figure 1. A thalium-201 heart scan from case 1 reveals severe reversible perfusion defects in the posterior and inferior wall and suspect mild reversible perfusion defects in the anterior and septal wall. 이학적소견 : 입원당시활력증후는혈압이 100/60 mmhg 이었고, 호흡수는분당 18회, 맥박수는분당 84회였으며체온은 36.5 였다. 경정맥압은정상이었다. 흉부청진에서심잡음혹은제3심음이나수포음은청취되지않았다. 환자는체중 68 kg, 키 169 cm로서체질량지수 (BMI : body mass index) 는 23.8이었다. 심전도소견 : 정상동조율소견이었다. 검사실소견 : 심근효소검사는 Troponin-I 1.78 ng/ml, Creatine kinase (CK) 121 U/L. CK-MB 26 ng/ml, Myoglobin 33 ng/ml, aspartate aminotransferase 25 U/L, alanine aminotransferase 11 U/L, LDH 142 mg/dl 이었고, 지질검사에서혈중총콜레스테롤은 160 mg/dl, 중성지방은 444 mg/dl, 고밀도지단백-콜레스테롤은 26 mg/dl, 저밀도지단백-콜레스테롤은 44 mg/dl 이었으며뇨검사에서는단백뇨가하루 500 mg 있었고, 말초혈액검사, 혈청생화학검사, 전해질검사등에서는이상소견이없었다. 그밖에 erythrocyte sedimentation rate 13 mm/hr, C-reactive protein <0.3 mg/dl, antinuclear antibody titer는양성, anti-double strand DNA와 VDRL은음성이었으며 C3는 98.0, C4는 16.4로정상이었다. 방사선학적소견 : 단순흉부사진에서특이사항은없었다. 심장초음파소견 : 좌심실구혈률은 80% 이고, 좌심실의이완기및수축기내경은 4.8 cm와 2.32 cm였고, 좌심방내경은 2.58 cm였으며, 벽운동은정상이었고, 판막의형태나기능의이상소견은관찰되지않았다. 심근관류스캔소견 : Thalium-201을이용한 myocardial SPECT에서하벽과후벽에심한가역성의관류 A B Figure 2. A coronary angiogram (CAG) from case 1. The diagnoistic CAG shows total occlusion (arrow) with thrombi on the proximal right coronary artery (A) and shows focal eccentric stenosis (arrowhead) on the left anterior descending coronary artery and left circumflex coronary artery (B). - 318 -
-Won Sohn, et al : Three cases of premature coronary artery disease in systemic lupus erythematosus - 결손이관찰되었고, 전벽과중격에경한가역성의관류결손이의심되었다 ( 그림 1). 관상동맥조영술및중재술 : 관상동맥조영술에서는우관상동맥근위부에완전협착과함께혈전소견이보여우관상동맥근위부에스텐트삽입술 (Sirolimus-eluting coronary stent (Cypher, Johnson & Johnson, USA) of 3.5 mm in diameter, 23 mm in length) 을시행하였다. 좌전하행지와좌회선행지에서도협착소견이관찰되었으나스텐트삽입술은시행하지않았으며이후합병증은관찰되지않았다 ( 그림 2). 임상경과 : 환자는전흉부흉통으로내원하여심전도, 심근효소검사를통해심근경색으로진단하고 4일간저분자량헤파린을투여하였다. 입원 8일째시술받고합병증없이시술 4일째퇴원하였다. aspirin, clopidogrel 복용중이며, 고중성지방혈증으로 fibrate 복용중이다. 이후주요심장사건은없었으며외래추적관찰중이다. 증례 2 환자 : 김 운, 35세, 남자주소 : 전흉부통증현병력 : 2주전부터가끔씩휴식상태에서노작성호흡곤란을동반한전흉부통증이발생하여외래통하여입원하였다. 과거력 : 6개월전전신홍반루푸스진단받고, 본원에서치료및추적관찰중인분으로고혈압이나당뇨병등의과거력등은없었다. 가족력 : 특이사항없음. 사회력 : 특이사항없음. 이학적소견 : 입원당시활력증후는혈압이 120/70 mmhg 이었고, 호흡수는분당 18회, 맥박수는분당 80회였으며체온은 36.3 였다. 경정맥압은정상이었다. 흉부청진에서심잡음혹은제3심음이나수포음은청취되지않았다. 환자는체중 69 kg, 키 166 cm로서체질량지수 (BMI : body mass index) 는 25.0이었다. 심전도소견 : 정상동조율소견이었다. 검사실소견 : 심근효소검사는 Troponin-I 0.01 ng/ml, Creatine kinase (CK) 30 U/L. CK-MB <0.6 ng/ml, Myoglobin 22 ng/ml, aspartate aminotransferase 95 U/L, alanine aminotransferase 141 U/L, LDH 151 mg/dl 이었고, 지질검사에서혈중총콜레스테롤은 165 mg/dl, 중성지방은 63 mg/dl, 고밀도지단 Figure 3. A thalium-201 heart scan from case 2 reveals moderate and severe reversible perfusion defects in the apical and mid anterior wall. 백-콜레스테롤은 54 mg/dl, 저밀도지단백-콜레스테롤은 86 mg/dl 이었으며말초혈액검사, 혈청생화학검사, 전해질검사및뇨검사등에서는이상소견이없었다. 그밖에 Erythrocyte sedimentation rate 87 mm/hr, C- reactive protein 0.4 mg/dl, antinuclear antibody titer 와 anti-double strand DNA는양성, VDRL은음성이었으며, C3는 84.8로약간감소하였고, C4는 15.2로정상이었다. 방사선학적소견 : 단순흉부사진에서특이사항은없었다. 심장초음파소견 : 좌심실구혈률은 68.1% 이고, 좌심실의이완기및수축기내경은 4.31 cm와 2.64 cm였고, 좌심방내경은 2.7 cm였으며, 벽운동은정상이었고, 판막의형태나기능의이상소견은관찰되지않았다. 심근관류스캔소견 : Thalium-201을이용한 myocardial SPECT 에서심첨부와전벽에심한가역성의관류결손이관찰되었다 ( 그림 3). 관상동맥조영술, 혈관내초음파및중재술 : 관상동맥조영술에서는좌전하행지근위부에완전협착과함께혈관내초음파상에관상동맥내심한죽상경화반소견이보여좌전하행지근위부에스텐트삽입술 (Sirolimuseluting coronary stent (Cypher, Johnson & Johnson, USA) of 3.0 mm in diameter, 33 mm in length) 을시행하였다. 좌회선행지에서는정상적인혈관조영을보였으나혈관내초음파상죽상경화반소견이관찰되었다. 우관상동맥에서는미만성으로약 90% 정도의심한협 - 319 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권제 3 호통권제 565 호 2007 - Figure 4. A coronary angiogram (CAG) from case 2. The diagnoistic CAG shows total occlusion on the proximal left anterior descending coronary artery. Intravascular ultrasound (IVUS) shows diffuse atherosclerotic plaque in the proximal left descending coronary artery (A) and even in the angiographically normal proximal (B) and distal (C) left circumflex coronary arteries. 착이관찰되었으나비우성 (non-dominant) 혈관이어서관상동맥중재술을시행하지않았으며이후합병증은관찰되지않았다 ( 그림 4). 임상경과 : 환자는전흉부흉통으로내원하여불안정성협심증으로진단하고입원 2일째시술받고합병증없이시술 2일째퇴원하였으며 aspirin, clopidogrel 복용중이다. 이후주요심장사건은없었으며외래추적관찰중이다. 증례 3 환자 : 오 순, 48세, 여자주소 : 전흉부통증현병력 : 5일전부터계단을오를때발생한전흉부통증이있어외래통하여입원하였다. 과거력 : 1년전전신홍반루프스진단받고, 본원에서치료및추적관찰중인분으로고혈압이나당뇨병등의과거력등은없었다. 가족력 : 특이사항없음. 사회력 : 특이사항없음. 이학적소견 : 입원당시활력증후는혈압이 110/80 mmhg 이었고, 호흡수는분당 18회, 맥박수는분당 80회 였으며체온은 36.6 였다. 경정맥압은정상이었다. 흉부청진에서심잡음혹은제3심음이나수포음은청취되지않았다. 환자는체중 48 kg, 키 156 cm로서체질량지수 (BMI : body mass index) 는 19.7이었다. 심전도소견 : 정상동조율소견이었다. 검사실소견 : 심근효소검사는 troponin-i 0.26 ng/ml, creatine kinase (CK) 26 U/L. CK-MB 1.2 ng/ml, myoglobin 17 ng/ml, aspartate aminotransferase 13 U/L, alanine aminotransferase 8 U/L, LDH 110 mg/dl이었고, 지질검사에서혈중총콜레스테롤은 150 mg/dl, 중성지방은 69 mg/dl, 고밀도지단백-콜레스테롤은 44 mg/dl, 저밀도지단백- 콜레스테롤은 79 mg/dl 이었으며말초혈액검사, 혈청생화학검사, 전해질검사및뇨검사등에서는이상소견이없었다. 그밖에 erythrocyte sedimentation rate 78 mm/hr, C-reactive protein 8.7 mg/dl, antinuclear antibody titer와 anti-double strand DNA는양성, VDRL 은음성이었으며, C3는 110, C4는 35.6로정상이었다. 방사선학적소견 : 단순흉부사진에서특이사항은없었다. 심장초음파소견 : 좌심실구혈률은 75.6% 이고, 좌심실의이완기및수축기내경은 4.31 cm와 2.64 cm였고, 좌심방내경은 2.7 cm였으며, 벽운동은정상이었다. 중등도의승모판폐쇄부전과대동맥판폐쇄부전이관찰되었으며, 이완기능의장애가관찰되었다. 관상동맥조영술, 혈관내초음파및중재술 : 관상동맥조영술에서는좌전하행지와좌회선행지에미만성의다발성협착이보였으나관상동맥중재술은시행하지않았다. 우관상동맥에서는중간부위에약 95% 정도의심한협착과함께혈관내초음파상에심한죽상경화반소견이관찰되어스텐트삽입술 (Bare metal coronary stent (Express, Boston Scientific, USA) of 4.5 mm in diameter, 24 mm in length) 을시행하였으며이후합병증은관찰되지않았다 ( 그림 5). 임상경과 : 환자는전흉부흉통으로내원하여불안정성협심증으로진단하고입원 3일째시술받고합병증없이시술 3일째퇴원하였으며 aspirin, clopidogrel 복용중이다. 이후주요심장사건은없었으며외래추적관찰중이다. 고찰전신홍반루푸스환자에서심혈관계질환은흔히나타 - 320 -
- 손원외 6 인 : 전신홍반루푸스에서발생한조기관상동맥질환 3 예 - Figure 5. A coronary angiogram (CAG) from case 3. The diagnoistic CAG shows severe stenosis (arrow) on the mid portion of the right coronary artery and diffuse multiple stenosis (arrowhead) on the left anterior descending coronary artery and left circumflex coronary artery (D). Intravascular ultrasound shows heavy atherosclerotic plaque in the mid portion (B) of the right coronary artery and diffuse atherosclerotic changes in the angiographically normal proximal (A) and distal (C) reference segment of the right coronary artery. 나며특히관상동맥질환의경우입원하게되는주요원인으로알려져있다 3). 전신홍반루푸스를장기간앓은경우에심혈관계질환이가장흔한사망원인이며, 그중에서심근경색등의관상동맥질환이주요원인이다 4, 5). 이전연구에서전신홍반루푸스환자는일반집단보다동맥경화가더빈번하게나타나고조기에발생하다고알려져있다 6). 또한전신홍반루푸스환자에서심근경색의발생위험도가높다고알려져있으며 7, 8). Manzi 등은젊은여성에서일반인군에비해전신홍반루푸스환자가심근경색발생의상대위험도가 50배이상높다고보고하였다 9). 일반적으로동맥경화의주요위험인자로는흡연, 고혈압, 고지혈증, 당뇨, 관상동맥질환의가족력, 나이 ( 남자 45세이상, 여자 55세이상 ) 등이있다 10). 전신홍반루푸스환자에서이러한주요위험인자를통제한경우루푸스자체가동맥경화의독립적인위험인자로알려져있다 8). 전신홍반루푸스에서동맥경화가잘발생하는요인으로는진단당시의나이, 오랜유병기간, 고용량스테로이드사용, 항인지질항체존재, 호모시스테인증가, 남자, 신기능저하등이있다 11, 12). 아직까지전신홍반루푸스에서이러한조기동맥경화 가발생하는기전에대하여명확히밝혀진바는없다. 그러나이를설명하려는노력으로몇몇이론들이있다. 우선만성염증이동맥경화발생에중요한역할을한다는것이다. 동맥경화는혈관내피의손상으로시작되는데염증반응이동맥경화의모든단계에서관여한다. 이러한염증반응은백혈구나대식세포같은염증세포들의증식및사이토카인의분비로써야기되는데산화된저밀도지단백콜레스테롤을대식세포가섭취함으로써거품세포가되고이후죽상경화반이형성된다 13, 14). 다음으로전신홍반루푸스환자에서조기동맥경화는고지혈증을비롯한지질이상변화와관련있다는이론이다. 전신홍반루푸스환자에서저밀도지단백콜레스테롤과중성지방은증가하고고밀도지단백콜레스테롤은감소한다 15). 또한고지혈증은전신홍반루푸스에서질환의활성도를보는지표이기도하다 16). 그리고전신홍반루푸스환자에서스테로이드사용으로인해중성지방, 저밀도지단백콜레스테롤의상승을초래한다 17-20). 전신홍반루푸스에서단백뇨를포함한신증후군및신기능저하가잘동반되는데이러한신기능저하는동일한연령대의일반인보다는흔히나타난다 21). 단백뇨를포함한신증후군및신기능장애가조기동맥경화와관련이있다 22, 23). 그리고 - 321 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 3, 2007 - 전신홍반루푸스에서나타나는고혈압도동맥경화를초래하는원인이된다. 이밖에전신홍반루푸스에서조기동맥경화와관련되어항인지질항체가응고장애를일으켜관상동맥질환의발생한다고알려져있으며 24), 관상동맥질환의위험성과관련있는호모시스테인의농도가전신홍반루푸스에서증가한다는보고도있다 25, 26). 본증례들은전신홍반루푸스환자세명에서발생한급성관상동맥증후군을보고한내용으로비록첫번째증례에서의고지혈증과두번째증례에서의남자라는위험인자가있었으나비교적젊은연령이면서다른위험인자들은없었기에전신홍반루푸스자체가독립적인관상동맥질환의위험인자라고생각된다. 세환자모두스테로이드를복용하고있었고, 유병기간은각각 12년, 6 개월, 1년이었다. 항인지질항체모두음성이었고, 신기능은모두정상이었으나첫번째환자는루푸스신장염을앓고있었다. 고지혈증은첫번째환자만있었는데이는유병기간이다른환자들보다상대적으로길어스테로이드를장기간복용하였기때문인것으로추정된다. 세증례모두관상동맥조영술에서혈관의완전폐쇄나미만성협착이관찰되었고, 혈관내초음파를시행한두증례에서는혈관내미만성의두꺼워진죽상경화반을관찰할수있었다. 특히심한협착부위나완전폐쇄부위에서매우심하게두꺼워진죽상경화반이관찰되었을뿐아니라관상동맥조영술에서정상으로조영되는부위에서의혈관내초음파에서도두꺼워진죽상경화반을관찰할수있었다. 이것으로보아혈관조영술상의협착병변이외에존재하는미만성죽상경화성병변이전신홍반루푸스환자의관상동맥질환에서더자주나타나는소견일가능성이있다. 결론적으로본증례들은비교적젊은연령대의전신홍반루푸스환자에서흉통을주소로내원하여관상동맥조영술및혈관내초음파를통하여조기동맥경화에의한급성관상동맥증후군을진단하였으며, 전신홍반루푸스가중요한동맥경화의위험인자가될수있음을보여준예라고생각된다. 요약전신홍반루푸스는다발성장기를침범하는자가면역질환이다. 전신홍반루푸스환자에서심혈관계질환중조기동맥경화에의한관상동맥질환의발생이일반인에비해빈번하고조기에나타난다. 저자들은흉통을주 소로내원한세명의비교적젊은연령인전신홍반루푸스환자에서급성관상동맥증후군을경험하고관상동맥조영술및혈관내초음파를이용하여전신홍반루푸스에서의조기동맥경화를확인하였기에보고하는바이다. 중심단어 : 전신홍반루푸스, 동맥경화, 관상동맥질환, 혈관내초음파 REFERENCES 1) Roberts WC, High ST. The heart in systemic lupus erythematosus. Curr Probl Cardiol 24:1-56, 1999 2) Karrar A, Sequeira W, Block JA. Coronary artery disease in systemic lupus erythematosus: a review of the literature. Semin Arthritis Rheum 30:436-443, 2001 3) Thorburn CM, Ward MM. Hospitalizations for coronary artery disease among patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 48: 2519-2523, 2003 4) Ward MM. Outcomes of hospitalizations for myocardial infarctions and cerebrovascular accidents in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 50:3170-3176, 2004 5) Bessant R, Hingorani A, Patel L, MacGregor A, Isemberg DA, Rahman A. Risk of coronary heart disease and stroke in a large British cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 43:924-929, 2004 6) Condemi JJ. The autoimmune diseases. JAMA 268:2882-2892, 1992 7) Ward MM. Premature morbidity from cardiovascular and cerebrovascular diseases in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 42:338-346, 1999 8) Esdaile JM, Abrahamowicz M, Grodzicky T, Li Y, Panaritic C, du Berger R, Cote R, Grover SA, Fortin PR, Clarke AE, Senecal JL. Tradiditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 44:2331-2337, 2001 9) Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, Conte CG, Medsger TA, Jansen-McWilliams L, D Agostino RB, Kuller LH. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham study. Am J Epidemiol 145:408-415, 1997 10) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Excutive - 322 -
-Won Sohn, et al : Three cases of premature coronary artery disease in systemic lupus erythematosus - summary of the third report of the National Cholesterol Education (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486-2497, 2001 11) Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrel K, Fitzgerald SG, Rairie JE, Tracy RP, Kuller LH. Prevalance and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 42:51-60, 1999 12) Petri M. Detection of coronary artery disease and the role of traditional risk factors in the Hopkin Lupus Cohort. Lupus 9:170-175, 2000 13) Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 340:115-126, 1999 14) Rhew EY, Ramsey-Goldman R. Premature atherosclerosis disease in systemic lupus erythematosus: role of inflammatory mechanisms. Autoimmun Rev 5:101-105, 2006 15) Borba EF, Santos RD, Bonfa E, Vinagre CG, Filleggi FJ, Cossermelli W, Maranhao RC. Lipoprotein(a) levels in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 21:220-223, 1994 16) Borba EF, Bonfa E, Vinagre CG, Ramires JA, Maranhao RC. Chylomicron metabolism is altered in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 43:1033-1040, 2000 17) Jonsson H, Nived O, Surfelt G. Outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of patients from a defined population. Medicine 68:141-150, 1989 18) Ettinger WH, Goldberg AP, Applebaum-Bowden D, Hazzard WR. Dyslipoproteinemia in systemic lupus erythematosus: effect of corticosteroids. Am J Med 83:503-508, 1987 19) MacGregor AJ, Dhillon VB, Binder A, Forte CA, Knight BC, Betteridge DJ, Isenberg DA. Fasting lipids and anticardiolipin antibodies as risk factors for vascular disease in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 51:152-155, 1992 20) Petri M, Lakatta C, Magder L, Goldman D. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease in systemic lupus erythematosus: a longitudinal data analysis. Am J Med 96:254-259, 1994 21) Bruce IN, Urowiz MB, Gladman DD, Ibanez D, Steiner G. Risk factors for coronary heart disease in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 48:3159-3167, 2003 22) Doria A, Shoenfeld Y, Wu R, Gambari PF, Puato M, Ghiradello A, Gilburd B, Corbanese S, Patnaik M, Zampieri S, Peter JB, Favaretto E, Iaccarino L, Shere Y, Todesco S, Pauletto P. Risk factors for subclinical atherosclerosis a prospective cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 62:1071-1077, 2003 23) Selzer F, Sutton-Tyrrell K, Fitzgerald SG, Pratt JE, Tracy RP, Kuller LH, Manzi S. Comparision of risk factors for vascular disease in the carotid artery and aorta in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 50:151-159, 2004 24) Asherson RA, Khamashta MA, Baguley E, Oakley CM, Rowell NR, Hughes GR. Myocardial infarction and antiphospholipid antibodies in SLE and related disorders. Q J Med 73:1103-1115, 1989 25) Eikelboom JW, Lonn E, Genest J, Hankey G, Yusuf S. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 131:363-375, 1999 26) Petri M, Roubenoff R, Dallal GE, Nadeau MR, Selhub J, Rosenberg IH. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. Lancet 348:1120-1124, 1996-323 -