Invited Review Ewha Med J 2017;40(3):99-103 https://doi.org/10.12771/emj.2017.40.3.99 eissn 2234-2591 항생제와항생제내성슈퍼박테리아 신은주 서울여자대학교항생제내성균주은행 Eunju Shin Culture Collection of Antimicrobial Resistant Microbes, Seoul Women s University, Seoul, Korea Antimicrobials were one of the great invention of modern era. However, the abuse of antimicrobial both in human and animals has led to a high rate of occurrence of antimicrobial resistant microbes. Disease treatment caused by antimicrobial resistant microbes including superbacteria has emerged as critical issue worldwide. Communication and cooperation among researchers in diverse fields are needed to solve the resistance to antimicrobials. Culture Collection of Antimicrobial Resistant Microbes (CCARM) has taken a leadership role an intermediary among various research fields by providing certified antimicrobial resistant microbes with their information since 1999. CCARM collects antimicrobial resistant microbes from clinical, agricultural animals and products, and environmental fields, and classifies and stores them according to their origins, species and antimicrobial resistance mechanisms. CCARM is performing the roles (collection, deposit, preservation, distribution, service, and consulting) of Biological Resource Center designated by Organisation for Economic Co-operation and Development. (Ewha Med J 2017;40(3):99-103) Received April 12, 2017 Accepted June 26, 2017 Corresponding author Eunju Shin Culture Collection of Antimicrobial Resistant Microbes, Seoul Women s University, 621 Wharang-ro, Seoul 01797, Korea Tel: 82-2-970-5825, Fax: 82-2-970-5901 E-mail: enjunio@swu.ac.kr Key Words Antimicrobial agents; Resistant microbes; Superbacteria; Culture collection 서론현대적개념의최초의항생제는페니실린 (pennicillin) 이다. 페니실린은알렉산더플레밍이 1928 년영국런던 St. Mary s Hospital ( 현임페리얼칼리지소속병원 ) 에서푸른곰팡이로불리는 Penicillium notatum과 Penicillium chrysogenum 가생산하는것을발견했으며, 체인과플로리가분리및정제했다. 이후 1941 년 2 월 12 일, 영국옥스포드대학부속병원에서세계최초로페니실린의임상실험에성공하였고, 이공적으로플레밍, 체인, 플로리는 1945 년에노벨생리학상을공동수상하였다. 이후페니실린은화학적합성이가능하게되어인류의생명을위협하는세균감염의 치료에널리사용되게되었다. 특히 2차대전당시수많은부상자의생명을구할수있었다 [1]. 페니실린이치료에도입된지얼마되지않았던 1940 50 년대는황색포도알균 (Staphylococcus aureus) 이가장흔한세균감염의원인균이었고대부분페니실린에감수성을나타내었다. 그러나페니실린이사용된지얼마되지않아페니실린에죽지않는내성포도알균이등장하였다 [2,3]. 1960 년대에는반합성페니실린이, 1973 년에는세파로스포린 (cephalosporin) 계의세파졸린 (cefazolin) 이개발되어감염증치료에사용되었으나, 곧전세계적으로메치실린 (methicillin) 내성포도알균이발생하여문제가되었다 [4,5]. 각각의항생제는화학적구조와세균에작용하는기전이서로다르다. 따라서항생제에내성을 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 99
Shin E 나타내는세균의종류와내성을나타내는범위와작용기전도다양해지고있다 [6]. 본론 1. 항생제의작용반대 / 저항이라는뜻의 anti 와삶 / 살아있는것을뜻하는 bio 를결합한항생제 (antibiotics) 와좀더광범위한의미의항균제 (antimicrobials) 라는용어가함께사용되고있다. 항생물질이란모든생물을죽이거나성장을억제시키는물질을일컫는데이러한물질로만든약을항생제라고한다. 예를들어세균을죽이면항세균제, 바이러스를죽이면항바이러스제, 곰팡이를죽이면항진균제라고부른다. 일반적으로는세균을죽이는항세균제를항생제라고일컫는다. 처음에는곰팡이또는토양미생물이자연적으로만들어낸것을이용했으나, 현재는실험실에서구조를약간바꾼 반합성, 또는완전히새로운합성항생제도많이개발되어사용되고있다 [1]. 항생 ( 균 ) 제들은종류마다서로다른방법으로세균이생장하지못하거나죽이는역할을한다. 항생 ( 균 ) 제가항균효과를나타내는기전을 5가지로요악하면 (1) 세균의세포벽합성의억제, (2) 세균의세포막구조와기능을변화시키거나, (3) 세균의단백질합성을억제하거나, (4) 세균의대사억제및 (5) 세균의핵산대사를방해하는등으로나눌수있다 (Table 1) [1,4,7]. 2. 항생제내성기전과슈퍼박테리아출현의문제점 Table 1에서와같이항생제가항균효과를발휘하는필수적인조건들을고려하면세균이항생제에대한내성을어떻게얻게되는지이해할수있다. 만약항생제가항생제가작용점에도달하지못하거나또는작용점이아예존재하지않거나변화되어항생제가작용하지못한다면세균은내성을나타내게된다. 세균은몇 Table 1. Antimicrobial agents and their target site [8] Target site Antimicrobial agent Cell wall β-lactams (e.g., penicillin, cephalosporin, penems, monobactams) Bacitracin Cycloserine Vancomycin Cell membrane Colistin Polymyxins Polyenes Amphotericin b Imidazoles DNA (replication) Novobiocin Nalidixic acid, quinolone Mitomycin 5-Fluorocytosine RNA (transcription) Rifampins Protein synthesis (translation) Tetracycline Aminoglycosides Chloramphenicol Macrolides Lincosamide Fusidic acid Inhibition of metabolic pathway Sulfonamides Trimethoprim Metronidazole Nitrofurans Isoniazid Disruption of membrane structure Polymixin Daptomycin Table 2. Mechanisms of resistance to antimicrobials [9] Antimicrobial category Resistance mechanism Aminoglycoside Decreased accumulation Enzymatic inactivation Chloramphenicol Enzymatic inactivation by acetyltransferase Glycopeptide Drug target alteration β-lactams Modification of penicillin- binding protein β-lactamase production Macrolides, linezolid and streptogramin Quinolones Rifampin Tetracycline Trimethoprim/sulfonamids Decreased uptake and accumulation Inactivation Target (DNA gyrase) alteration Inactivation of RNA polymerase Drug alteration Increased production of insensitive dihydrofolate reductase/ dihydrofolate synthase 100
가지방법들중한가지또는두가지이상의방법으로효과적으로항생제에대항하게되며, 여러기전이동원될때내성의정도도증가한다. 세균이항생제에대한내성은원래선천적으로가지고있는내재적내성과획득내성으로구분할수있다. 획득내성은다시돌연변이에의한내성과새로운내성유전자의획득으로나눌수있다. 주요항생제별내성발생의기전은 Table 2와같다 [1,8-12]. 여러가지종류의항생제개발덕분에인류는세균의감염으로부터자유로워진듯하였으나항생제의오 남용은세균이항생제내성유전자로무장하도록하였으며그결과, 기존의어떤항생제로도치료되지않는슈퍼박테리아가출현하게되었다. 새로운슈퍼박테리아의출현소식은인류건강과보건을위협하는두려움이다. 더구나현대사회는교통의발달로인하여사람과물류의이동이증가함에따라슈퍼박테리아의출현은특정지역이나국가에한정된문제일뿐아니라전세계적인문제로대두되고있다 [1,3]. 1940 50 년대는페니실린이연쇄알균 (Streptococcus) 과포도알균 (Staphylococcus) 감염중에특효약으로사용되던시기였다. 1960 년도에들어서면서부터전세계적으로내성세균이출현하기시작하였다. 1973 년에는세파로스포린항생제세파졸린이개발되었고, 1980 년대에는다양한세파로스포린제제와수백종의항생제가개발되었고임상에서실제사용되었다. 이시기에메치실린내성포도알균 (methicillin-resistant Staphycoccus aureus, MRSA) 이출현하여세계적인문제가되기시작하였다 [13]. 1990 년대에는마지막보루라고여겨지던반코마이신내성장알균 (vancomycin resistant Enterococcus) 이출현하였고, 여러가지종류의베타락탐계항생제를분해하는광범위베타락타메이즈 (broad-spectrum beta lactamase) 을생산하는그람음성균의발생빈도가증가하기시작하였다 [1,6,14]. 세균의다제내성에는약제다제내성 (multidrug resistance, MDR), 광범위내성 (extensively drug resistance, XDR), 및극한광범위내성 (pandrug resistance, PDR) 이있다. 세가지계열이상의항생제에내성을보이는경우는 MDR, 한두가지계열을제외한모든항생제에내성인경우 XDR, 마지막으로모든계열의항생제에내성을보이는경우 PDR 이라고한다. 다재내성이라불리우는 MDR 의경우치료가가능하나매우어렵다. 치료가능한항생제가거의하나도없는 PDR 인경우는슈퍼박테리아라고부른다 [7,15]. 현재전세계적으로문제가되고있는슈퍼박테리아는카바페넴에내성을갖게하는유전자인뉴델리메탈로-베타락타마제 (New Delhi metalo-beta-lactamase, NDM- 1) 를가진세균이다. 2010 년들어이유전자를가지고있는세균을언론매체에서는슈퍼버그라는이름으로보도하고있다. 현재까지이유전자는대장균 (Escherichia coli) 과폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae) 의일부균주에서발견되었으며수평적유전자이동 을통해다른균주또는종으로넘어갈수있다. 아직까지 NDM-1 을가진세균을죽일수있는항생제는개발되지않은상태이나기존약이듣지않는감염에최후의수단으로사용하는약으로알려진폴리믹신계열항생제콜리스틴에는감수성을보였다 [16]. 하지만 2015 년중국에서항생제내성감시과정에서콜리스틴내성유전자인 mcr-1을가진세균이돼지에서발견되었다. 중국내에서가축전염병예방을위해콜리스틴을포함한항생제를과도하게사용한게원인으로여겨졌다. 세계최대의돼지고기와닭고기생산국인중국에서콜리스틴대량투여를제한하지않으면슈퍼박테리아와 MCR-1이전세계적으로확산되는것이불가피할것이라는지적이나오고있는가운데영국에서도콜리스틴내성을가진세균이발견되었다. 2016 년 12 월에는한국에서도이유전자를가진세균이세사람으로부터발견되었다고보고되었다. 이는슈퍼박테리아가상상이상으로빠른속도로전세계로퍼지게되어항생제를이용한감염대책을무력화하는상황이발생할것에대한심각한우려를낳고있다 [17]. 3. 항생제내성슈퍼박테리아극복을위한노력및국내외동향항생제내성의증가는항생제의오, 남용과밀접한관련이있다. 따라서항생제내성을줄이기위해서는반드시올바른사용원칙이지켜져야한다. 특히 (1) 항생제는사용하는목적이확실한경우에만사용하고, (2) 감염질환에맞게사용하여야한다. 즉감염의원인균에따라항균제의선택이달라져야하며무조건광범위항생제를사용하는것은지양하여야한다. 그리고 (3) 투약기간과양을지켜야한다. 적절한양을투여하지않거나투여기간을지키지않고중단하는경우, 항균제내성세균이발생하도록유도하거나내성세균이완전히제거되지않고증식하는결과를초래하게된다. 이러한항생제의올바른사용방법을지켜나가는것이항생제내성균의출현을줄일수있는최소한의기본원칙이라고할수있다 [1]. 하지만인류가질병치료를위한항생제사용을계속되는한세균은이에대항하는새로운기전을계속만들어나갈것이다. 이런것을전문용어로선택압력 (selection pressure) 라고한다 [11]. 선택압력을낮추기위해서개개인은항생제의사용을줄이거나사용하지않는노력을해야할뿐아니라보건의료종사자의올바른항생제사용교육과홍보, 항생제내성감시체계의구축, 및항생제내성의발생을억제할수있는의료체계구축이이루어져야한다. 뿐만아니라국가적으로항생제내성슈퍼박테리아의심각성을깨닫고이에대한대책마련과지원을하는것이무엇보다중요하다하겠다. 영국정부가경제전문가짐오닐 (Jim O neill) 에게위탁한 항생제내성보고서 에는매년 70 만명이항생제내성균에의해생명을잃고있으며이대로항생제내성의확대를해결하지못한다면 101
Shin E 2050 년에는슈퍼박테리아감염사망자가세계적으로연간 1천만명씩발생할수있다고경고하였다. 여기에덧붙여신세대항생제가개발되지않는다면 2050 년에이르면항생제내성확산에따른세계각국의대응비용이연간 63 조파운드 ( 약 11경원 ) 로치솟을것으로전망하였다 [5]. 제9회유럽항생제의날 에공개한유럽질병통제예방센터 (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) 의항생제내성및항생제소비에관한최신 EU 전체데이터에따르면, 2015 년의항생제내성은대부분의세균에서계속증가하였고특히폐렴간균의 EU 평균카바페넴내성비율은 2012 년 6.2% 에서 8.1% 로증가했다고한다. 카바페넴과폴리믹신에대한내성도때때로보고되고있다. 이두그룹의항생제는다른항생제에내성을보이는세균에감염된환자의마지막치료옵션이기때문에마지막항생제로간주되고있다. 덧붙여안드레아암몬 (Andrea Ammon) 박사는유럽에서폐렴간균의항생제내성이증가하고있으며, 2015 년에 ECDC 에보고된분리균주중 1/3 이상이감시중인항생제그룹중적어도하나에내성을나타내며, 카바페넴과폴리믹신에대한저항성을가진폐렴간균감염의출현이걱정스럽고치료옵션이과거보다훨씬제한적이라는중요한경고를했다 [18]. 미국은 2014 년에항생제내성세균근절을위한국가행동계획을발표하고항생제문제를국가차원의의제로부각하였다. 2016 년에 12억달러의예산을배분하였으며항생제내성세균의특성연구, 진단기기개발, 및신약개발연구에지원하도록하였다. World Health Organization 은범세계적인보건안보의위협요소로급부상한항생제내성의심각성을경고하며, 작년세계보건총회에서항생제내성글로벌행동계획을채택한바있다. 또한전세계항생제내성현황을모니터링하고신속대응체계를갖추기위하여국제적으로표준화된항생제내성감시체계인 GLASS (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System) 를 2015 년에도입하였다 [19]. 우리나라의경우 Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) 평균보다 50% 이상많은항생제가처방되고있고내성세균발생률도최근 7년간최대 3배이상증가한것으로나타났다. 즉항생제사용량이아주많고내성발생률도높은나라중하나이다. 우리나라정부는현재슈퍼박테리아 6 종 ( 반코마이신내성황색포도알균, 반코마이신내성장알균, 메티실린내성황색포도알균, 다재내성녹농균, 다재내성아시네토박터바우마니균, 및카바페넴내성장내세균속균종 ) 을법정감염병으로지정하였다. 2016 년에는항생제내성문제들을해결하기위한 국가항생제내성관리대책협의체 를출범시켰으며, 2017 2021 년국가항생제내성관리대책 을마련중이다 [20]. 결론 항생제내성문제를해결하기위해서는미생물학, 생화학, 의학, 약학, 및농축산학자들의다양한분야의협력이필요하다. 임상, 농축수산, 및환경에서유래한다양한항생제내성균의수집, 내성세균의감시체계구축및운영, 내성기전의연구, 구조활성연구및나아가새로운항생제의개발이이루어져야한다. 항생제내성균주은행 (http://www.ccarm.or.kr) 은 1999 년에과학기술부의특수연구소재은행으로시작하여현재까지연구소재지원사업 ( 미래창조과학부 ) 항생제내성균주은행으로다양한내성연구의구심점역할을수행할뿐아니라 OECD 에서규정하는생물자원은행의역할을충실히수행하기위하여임상, 농축수산, 및환경에서유래한항생제내성균들을수집하거나기탁받아이들의내성기전을연구하여분류하여현재약 25,000 균주와균주의정보가보존되어관리되고있다. 연구자들에게필요한항생제내성세균과이와관련된정보를제공하거나자문과실험서비스를제공하여항생제내성세균발생기전과진화등의기초연구, 항생제내성발생방지를위한연구, 항생제내성세균을억제할수있는신약연구의개발, 신약대체제개발, 사용중지항생제의재사용연구에기여하고있다. References 1. Kang CS. Antibiotic resistance and countermeasures. Patent 21 2004;54:37-43. 2. Jevons MP. Celbenin : resistant Staphylococci. Br Med J 1961;1:124-125. 3. Jung SS. Antimicrobial resistance mechanism. Korean J Fam Med 1995;16:258-271. 4. Song JH, Hsueh PR, Chung DR, Ko KS, Kang CI, Jung SI. Spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus between the community and the hospitals in Asian countries: an ANSORP study. J Antimicrob Chemother 2011;66:1061-1069. 5. Ra KT. The rise of antimicrobial resistance. Global Soc Policy Brief 2016;20:1-4. 6. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med 2006;119(6 Suppl 1):S3-S10. 7. Yao DC, Moellering RC. Antibacterial agents. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, editors. Manual of clinical microbiology. Washington, DC: American Society of Microbiology; 1999. p.1474-1504. 8. Quintiliani R. Sahm DF, Courvalin P. Mechanism of resistance to antimicrobial agents. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, editors. Manual of clinical microbiology. Washington, DC: American Society of Microbiology; 1999. p.1505-1525. 9. Alekshun MN, Levy SB. Molecular mechanisms of antibacterial multidrug resistance. Cell 2007;128:1037-1050. 102
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