대한내과학회지 : 제 74 권제 1 호 2008 뇌하수체선종과동반된갑상선호르몬저항성증후군 1 예 한림대학교의과대학내과학교실 김대용 김영묵 최현희 이주용 한재필 이성진 최문기 A case of pituitary resistance to thyroid hormone with nonfunctioning pituitary microadenoma Dae Yong Kim, M.D., Young Mook Kim, M.D., Hyun Hee Choi, M.D., Joo Yong Lee, M.D., Jae Pil Han, M.D., Seong Jin Lee, M.D. and Moon Gi Choi, M.D. Department of Internal Medicine, Collage of Medicine, Hallym University, chuncheon, Korea Resistance to thyroid hormone (RTH) is an autosomal dominant disorder that s characterized by inappropriate normal or elevated TSH levels despite of the elevated thyroid hormone levels. RTH is distinguished from the TSH secreting pituitary adenoma by performing the TRH stimulation test, TSH alpha subunit measurement and sellar MRI. A 23 year old woman visited our hospital complaining of fatigue, palpitation and heat intolerance and she had an anterior neck mass. She had elevated total T3, free T4 and TSH levels. The serum TSH levels were increased during the TRH stimulation test before and after T3 suppression. The serum TSH alpha subunit showed a normal response and the serum TSH alpha subunit/tsh molar ratio did not increase over 1.0 with TRH stimulation. Thyroid hormone receptor β gene mutation was identified. Although a left pituitary microadenoma was revealed on sellar MRI, the patient was diagnosed as having pituitary RTH with a nonfunctioning pituitary microadenoma. We report here on a patient with pituitary RTH and a nonfunctioning pituitary microadenoma, and this is the first such case in Korea. (Korean J Med 74:94-99, 2008) Key Words : Resistance to thyroid hormone; Pituitary adenoma 서론갑상선호르몬저항성증후군 (syndrome of resistance to thyroid hormone) 은갑상선호르몬에대한표적조직의반응성이감소되어혈중갑상선호르몬이증가됨에도불구하고갑상선자극호르몬이억제되지않는질환으로 1967년 Refetoff 등이처음보고한이후전세계적으로약 1,000예가보고되었으며국내에서는 4예가보고된바있다 1 5). 갑상선호르몬저항성증후군은대부분갑상선호르몬수용체 β유전자돌연변이와연관되어있으며갑상선호르몬에대한저항성을보이는부위에따라전신성, 뇌하수체성, 말초성으로분류 된다 4, 5). 한편혈중갑상선호르몬의증가및갑상선자극호르몬의비 ( 非 ) 억제소견은갑상선호르몬저항성증후군뿐아니라갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종에서도나타나므로이들을정확하게감별하는것이매우중요하다. 저자들은갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, 갑상선자극호르몬 α 아단위측정, 뇌하수체자기공명영상, 갑상선호르몬수용체 β유전자검사로진단한비기능성뇌하수체미세선종과동반된뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군증례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. Received : 2006. 11. 16 Accepted : 2007. 1. 11 Correspondence to : Seong Jin Lee, M.D., Hallym University Sacred Heart Hospital, Pyungchon-dong 896, Dongan-gu, Anyang 431-796, Korea E-mail : leesj@hallym.ac.kr - 94 -
- Dae Yong Kim, et al : Pituitary resistance to thyroid hormone with nonfunctioning pituitary microadenoma - Table 1. The primers to amplify the exons of the thyroid hormone receptor βgene. Exon Forward primer Reverse primer 4 5 6 7 8 9 10 5'-GCC TTC CAA AAC TCT GCA-3' 5'-GCC TAG CAA CCT TAG CTA-3' 5'-GCC TAG AAA CAG GTT AAG GT-3' 5'-CTG TGT ATC TTG GGA GCA-3' 5'-CTG GAA ACT GTA CAG GA-3' 5'-CTC AAA GAA TGC GGG ACA-3' 5'-CTA AGA GGG AAG ACC CTA-3' 5'-GAG AAA ACA TGG GAC ACC A-3' 5'-TGC ATT CTG GAA GAG GA-3' 5'-TTC TTG GGT TCC TGC CTT-3' 5'-CAA GGT GAT GAG GAC TGA-3' 5'-TAC CCA GTA TTC CTG GA-3' 5'-TTG GAT GCC CAC TAA CGA-3' 5'-TAA TCC CTC CCA ACA CA-3' Figure 1. The serum TSH levels during the TRH stimulation test (400 ug i.v.), before and after T3 suppression, increased 8.3-fold and 11-fold, respectively. 증 환자 : 연, 여자 23세주소 : 피로감, 심계항진, 열불내성, 묽은변현병력 : 내원 10년전전경부종괴가발견되어타병원을방문하였으며갑상선기능항진증을진단받은후 prophylthiouracil (PTU) 을 300 mg/ 일용량으로복용하였으나전경부종괴가지속되어본원내분비내과외래를방문하였다. 내원당시피로감, 심계항진, 열불내성, 묽은변을호소하였다. 과거력 : 내원 10년전갑상선기능항진증을진단받은후 PTU를복용중이었다. 가족력 : 어머니가갑상선질환으로약물치료를받은적이있었으나정확한진단명은알지못하였다. 사회력 : 맥주 2병 / 주의음주력이있었다. 례 Figure 2. The serum TSH alpha-subunit showed a normal response and the serum TSH alpha-subunit/tsh molar ratio did not increase over 1.0 with TRH stimulation (400 ug i.v.). 신체검사소견 : 내원당시신장은 158 cm, 체중은 45.6 kg, 체질량지수는 18.3 kg/m 2 이었으며혈압은 120/80 mmhg, 맥박은 99회 / 분, 호흡은 20회 / 분, 체온은 36.4 이었고, 의식은명료하였다. 만성병색을보였으며흉부청진시심박동은규칙적이었고, 심잡음은없었다. 갑상선이미만성으로커져있었으며통증및압통은없었다. 안구돌출또는진전소견및신경학적이상소견은관찰되지않았다. 검사실소견 : 내원당시시행한말초혈액검사에서백혈구 5,200/mm 3 ( 호중구 46.5%, 림프구 41.7%, 단핵구 5.7%, 호산구 2.3%, 호염기구 1.4%), 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판 289,000/mm 3 이었다. 혈청전해질검사에서 sodium 140 meq /L, potassium 3.9 meq/l, chloride 103 meq/l, total CO 2 24.6 meq/l 이었으며혈청생화학검사에서공복포도당 92 mg/dl, 칼슘 9.0 mg/dl, 인 3.0 mg/dl, 요산 4.1 mg/dl, 혈액요소질소 11.1 mg/dl, 크레아티닌 0.7 mg/dl, 총콜레스테롤 159 mg/dl, 중성지방 75 mg/dl, 고밀도지단백콜레스테롤 52-95 -
- 대한내과학회지 : 제 74 권제 1 호통권제 569 호 2008 - Figure 3. The 99m Technetium thyroid scan showed diffuse enlargement of the thyroid gland and an increased uptake (17.2%). mg/dl, 저밀도지단백콜레스테롤 92.0 mg/dl, 총단백 7.7 mg/dl, 알부민 4.9 mg/dl, AST 20 IU/L, ALT 18 IU/L, 총빌리루빈 0.54 mg/dl, 젖산탈수소효소 413 IU/L이었다. 혈액응고검사에서프로트롬빈시간 1.11 INR, 활성부분트롬보플라스틴시간 29.6초 ( 정상범위 : 24~38) 이었다. 요검사에서단백음성, 포도당음성, 케톤음성, 적혈구 5~10/HPF 이었다. 심전도에서 108 회 / 분의동성빈맥이관찰되었다. 호르몬검사소견 : 내원당시시행한갑상선기능검사에서총 T3 236.45 ng/dl ( 정상범위 : 79~149), 총 T4 9.91 ug/dl ( 정상범위 : 4.5~12), 갑상선자극호르몬 12.327 uiu/ml ( 정상범위 : 0.38~4.7) 이었으며입원직후시행한갑상선기능검사와자가항체검사에서총 T3 350.69 ng/dl, 유리 T4 3.12 ng/dl ( 정상범위 : 0.6~1.7), 갑상선자극호르몬 6.439 uiu/ml, 항갑상선글로불린항체 1:27, 항갑상선과산화효소항체 1:27, 갑상선자극호르몬수용체항체 12.4% ( 정상범위 : 0~15) 이었다. 입원직후시행한기저호르몬검사에서부신피질자극호르몬 8.1 pg/ml ( 정상범위 : 0~80), 코티솔 5.0 ug/dl ( 정상범위 : 7~21), 성장호르몬 0.1 ng/ml ( 정상범위 : 0~10), 프로락틴 16.0 ng/ml ( 정상범위 : 1.3~20.8), 황체호르몬 7.7 miu/ml ( 정상범위 : 2.0~15.4), 여포자극호르몬 9.9 miu/ml ( 정상범위 : 1.7~8.5), 에스트라디올 37.4 pg/ml ( 정상범위 : 15~380) 이었다. 성호르몬결합글로불린은 48.2 nmol/l ( 정상범위 : 10~73), 갑상선호르몬결합글로불린은 16.1 ug/ml ( 정상범위 : 15.8~26.4) 이었다. 호르몬자극검사소견 ( 그림1, 2) : 갑상선자극호르몬은기저치 6.439 uiu/ml, 갑상선자극호르몬분비호르몬 (400 ug, 정맥주입 ) 자극후 30분뒤 53.658 uiu/ml, 60분뒤 46.657 uiu/ml, 90분뒤 32.218 uiu/ml, 120분뒤 22.898 uiu/ml 이었으며함께측정한갑상선자극호르몬 α 아단위는기저치 0.41 uiu/ml ( 정상범위 : 0.0~0.9), 자극후 30분뒤 0.91 Figure 4. The sellar MRI showed a 7.1 mm-sized microadenoma in the left pituitary gland (arrow). Figure 5. The automated directed sequence analysis of exon 7 of the thyroid hormone receptor βgene showed a substitution of isoleucine (ATT) for lysine (AAG) at codon 188 (K188I) in the patient. uiu/ml, 60분뒤 0.88 uiu/ml, 120분뒤 0.75 uiu/ml 이었다. Liothyronine (30 ug, 경구투여 ) 을하루 2회 3일동안투여한후측정한갑상선자극호르몬은기저치 2.661 uiu/ml, 갑상선자극호르몬분비호르몬 (400 ug, 정맥주입 ) 자극후 30분뒤 29.414 uiu/ml, 60분뒤 22.500 uiu/ml, 90분뒤 14.985 uiu/ml, 120분뒤 12.220 uiu/ml이었다. 갑상선자극호르몬에대한갑상선자극호르몬 α 아단위의비율은분자량 ( 갑상선자극호르몬, 28000; 갑상선자극호르몬 α 아단위, 14700) 에기초하여 1 ug 갑상선자극호르몬은 5 miu, 1ng 갑상선자극호르몬 α 아단위는 1 miu로계산하였으며기저치 0.61, 갑상선자극호르몬분비호르몬자극후 30분뒤 0.16, 60분뒤 0.18, 120분뒤 0.31이었다. 부모중아버지의갑상선기능검 - 96 -
- 김대용외 6 인 : 갑상선호르몬저항성증후군 - 사는정상이었으나어머니의갑상선기능검사는총 T3 244.99 ng/dl, 유리 T4 2.91 ng/dl, 갑상선자극호르몬 2.193 uiu/ml 로갑상선호르몬의증가및갑상선자극호르몬의비 ( 非 ) 억제소견을보였다. 방사선검사소견 : 99m Technetium 갑상선스캔에서갑상선이미만성으로커져있었으며방사선섭취율은 17.2% 로증가되어있었다 ( 그림 3). 뇌하수체자기공명영상에서좌측뇌하수체에 7.1 mm 크기의조영이감소된미세선종이관찰되었다 ( 그림 4). 유전자검사 : 환자와부모의혈액에서백혈구를분리하여 Genomic DNA Extraction Kit (Bioneer, Seoul, Korea) 를이용하여 genomic DNA 를분리하였다. 갑상선호르몬수용체 β유전자의엑손 4번~10번및양측인트론일부를중합효소연쇄반응으로각각증폭하였다. 각반응은 forward primer 와 reverse primer 를이용하여 94 에서 30초, 54 에서 30초, 72 에서 45초동안 40회반복하였다 ( 표 1). 얻어진유전자산물을직접염기서열분석 (ABI PRISM 3730XL Analyzer, Applied Biosystems, Foster City, U.S.A.) 하였으며환자의엑손 7번에위치한 188번째아미노산이 lysine (AAG) 에서 isoleucine (ATT) 으로과오돌연변이 (missense mutation) 되었음을확인하였다 ( 그림 5). 어머니의유전자검사는시행하지못하였다. 치료및경과 : 검사결과들을종합하여비기능성뇌하수체미세선종과동반된뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군으로진단하였으며 methimazole 30 mg/day, bisoprolol 5 mg/day 투여한후 5개월뒤갑상선기능항진증증상은많이호전되었고, 현재증상의악화없이외래에서추적관찰중인상태이다. 고찰갑상선호르몬저항성증후군을진단하기위하여혈중갑상선호르몬이증가됨에도불구하고갑상선자극호르몬이억제되지않고, 갑상선호르몬운반결함이배제되고, 갑상선호르몬투여후갑상선자극호르몬분비호르몬자극시갑상선자극호르몬이억제되지않고, 갑상선자극호르몬 α 아단위가정상이고, 갑상선호르몬수용체 β 유전자의돌연변이가있음을확인하여야하는데 4, 5) 본증례의경우혈중갑상선호르몬의증가와갑상선자극호르몬의비 ( 非 ) 억제소견이있었으며갑상선결합글로불린이정상이었고, 갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사에서갑상선자극호르몬과갑상선자극호르몬 α 아단위가정상적인반응을보였으며갑상선 자극호르몬에대한갑상선자극호르몬 α 아단위의비율이 1.0 이하이었고, 갑상선호르몬수용체 β유전자돌연변이가있었기때문에갑상선호르몬저항성증후군으로진단할수있었다. 갑상선호르몬저항성증후군은대부분이형접합상염색체우성유전양상을보이는갑상선호르몬수용체 β유전자돌연변이와연관되어있는데 4) 이와관련하여최근갑상선호르몬수용체 β2 아형의선택적돌연변이가뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군에서관찰되었다는연구결과 6) 와갑상선호르몬수용체 β유전자돌연변이로발현된갑상선호르몬결합부위 변형갑상선호르몬수용체 β가정상갑상선호르몬수용체 β를억제시키는이른바우성 음성효과 (dominant negative effect) 가갑상선호르몬저항성증후군의발현기전이라는연구결과 7 9) 가보고되어있다. 본증례의경우엑손 7번에위치한 188번째아미노산이 lysine에서 isoleucine으로과오돌연변이되었는데이부위는갑상선호르몬수용체 β의 hinge region이며이과오돌연변이는현재까지보고된바없는돌연변이이므로향후동일변이형증례들이얼마나보고되는지지켜볼필요가있다. 갑상선호르몬저항성증후군은대부분갑상선종을가지며이는갑상선자극호르몬의생물학적활성도가정상보다높기때문으로추측되고있다 10). 전신성갑상선호르몬저항성증후군은혈중갑상선호르몬농도가높으면서갑상선호르몬에대한표적조직의저항성도높기때문에대사상태가정상으로유지되어심계항진과빈맥을제외한임상증상이없거나있더라도매우경미한반면뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군은표적조직의갑상선호르몬에대한저항성이거의정상이므로대사상태가항진되어심계항진, 빈맥, 열불내성, 불안등갑상선기능항진증증상이나타나며드물게전신성갑상선호르몬저항성증후군이증상이있거나뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군이증상이없을수도있다 11, 12). 갑상선호르몬저항성증후군은갑상선기능항진증에서동반되는심혈관계변화를가지며그정도는아형에따라다르다 11, 12). 심계항진과빈맥이전신성갑상선호르몬저항성증후군의 75%, 뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군의 94% 에서관찰되므로갑상선호르몬저항성증후군이갑상선기능항진증으로오진되는경우가있다 11, 12). 본증례의경우뚜렷한심계항진, 빈맥, 열불내성이관찰되었기때문에뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군으로판단하였다. 혈중갑상선호르몬이증가되어있음에도불구하고갑상선자극호르몬이부적절하게정상이거나증가되어있으면 - 97 -
- The Korean Journal of Medicine : Vol. 74, No. 1, 2008 - 갑상선호르몬저항성증후군이외에도갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을고려하여야하며갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사와갑상선자극호르몬 α 아단위측정으로감별이가능하다 4, 5). 갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종은드물게성장호르몬, 프로락틴, 여포자극호르몬등을함께분비하므로다른뇌하수체호르몬을측정하는것이감별에도움이될수있다 5, 13). 그러나갑상선호르몬에의한갑상선자극호르몬의음성되먹임기전이갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종에서작동하지않는이유로갑상선호르몬수용체 β의체세포돌연변이 (H435L, H435Q) 14) 또는갑상선호르몬수용체 βrna의비정상적교대절단 (alternative splicing) 15) 을제시한 Ando 등의연구결과들을고려하여볼때갑상선호르몬수용체 β유전자돌연변이여부만으로갑상선호르몬저항성증후군과갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을정확하게감별하기는어려울것으로생각된다. 호르몬검사에서혈중갑상선호르몬의증가와갑상선자극호르몬의비 ( 非 ) 억제, 뇌하수체자기공명영상에서뇌하수체종양이관찰되면뇌하수체종양의수술적치료여부를결정하기위하여뇌하수체종양이갑상선호르몬저항성증후군과동반된비기능성뇌하수체선종인지갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종인지반드시감별하여야한다 16, 17). 뇌하수체자기공명영상에서갑상선호르몬저항성증후군은정상적인뇌하수체를보이는반면갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종은분명한뇌하수체종양을보이는것이일반적이나갑상선호르몬저항성증후군이우연하게비기능성뇌하수체선종을동반하거나갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종중미세선종이발견되지않을수있으므로뇌하수체자기공명영상이갑상선호르몬저항성증후군과갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을정확하게감별하여주지는못한다. 본증례의경우뇌하수체자기공명영상에서뇌하수체미세선종이발견되었으나호르몬검사, 호르몬자극검사, 유전자검사에서갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을시사하는소견이없었기때문에갑상선호르몬저항성증후군에동반된비기능성뇌하수체미세선종으로판단하였다. 갑상선호르몬저항성증후군에대한치료는아직까지없으며동반증상을완화시키기위한목적으로베타차단제, 항불안제, 항갑상선제투여및갑상선절제술등을시도하여볼수있다 4). 갑상선호르몬을투여하여갑상선자극호르몬의음성되먹임기전작동및표적조직의저항성극복을유도하기도하는데이와관련하여갑상선호르몬을투여한 후뇌하수체내갑상선자극호르몬분비세포의과증식이호전되었으며갑상선종의크기가감소하였다는연구결과들이보고되어있다 18 20). 최근 3,5,3' triiodothyoacetic acid (TRIAC) 이표적조직에서의갑상선호르몬작용을개선시키는한편갑상선종의크기를줄이는효과가있음이보고되었는데이는 TRIAC 이갑상선호르몬수용체 β에대한친화력이 T3보다더높으며갑상선호르몬유사작용 (thyromimetic effect) 을증가시키지않고갑상선자극호르몬분비를억제시키며작용후신속하게대사되기때문으로추측되고있다 4). 본증례의경우심계항진, 빈맥, 열불내성을호전시키기위하여항갑상선제와베타차단제를함께투여한후증상은많이호전되었으며향후지속적인추적관찰이필요할것으로생각된다. 결론적으로혈중갑상선호르몬의증가및갑상선자극호르몬의비 ( 非 ) 억제소견이보이면갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사와갑상선자극호르몬 α 아단위측정으로갑상선호르몬저항성증후군과갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을감별하여야하며뇌하수체자기공명영상에서뇌하수체종양이관찰되면뇌하수체종양의수술적치료여부를결정하기위하여뇌하수체종양이갑상선호르몬저항성증후군과동반된비기능성뇌하수체선종인지갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종인지반드시확인하여야할것으로생각된다. 요 저자들은갑상선자극호르몬분비호르몬자극검사, 갑상선자극호르몬 α 아단위측정, 뇌하수체자기공명영상, 갑상선호르몬수용체 β유전자검사로진단한비기능성뇌하수체미세선종과동반된뇌하수체성갑상선호르몬저항성증후군증례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 갑상선호르몬저항성증후군, 뇌하수체선종 약 REFERENCES 1) 윤용석, 홍성관, 안철우, 남재현, 박석원, 차봉수, 송영득, 이은직, 임승길, 김경래, 이현철, 허갑범. 갑상선호르몬저항증후군환자에서발견한갑상선호르몬수용체유전자돌연변이. 대한내분비학회지 15:113-119, 2000 2) 황재경, 김경원, 김태용, 김상완, 박영주, 박도준, 김성연, 이홍규, 조보연. 갑상선호르몬수용체베타유전자돌연변이 (M313T) 가증명된갑상선호르몬저항성증후군 1 예. 대 - 98 -
- Dae Yong Kim, et al : Pituitary resistance to thyroid hormone with nonfunctioning pituitary microadenoma - 한내분비학회지 18:206-213, 2003 3) 서지영, 윤인석, 류재호, 안성연, 정혜림, 신충호, 양세원. 갑상선호르몬저항성증후군 1 례. 대한소아내분비학회지 10:100-104, 2005 4) Weiss RE, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone. Rev Endocr Metab Disord 1:97-108, 2000 5) Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to thyroid hormone. Endocr Rev 14:348-399, 1993 6) Wan W, Farboud B, Privalsky ML. Pituitary resistance to thyroid hormone syndrome is associated with T3 receptor mutants that selectively impair beta2 isoform function. Mol Endocrinol 19:1529-1542, 2005 7) Yen PM. Molecular basis of resistance to thyroid hormone. Trends Endocrinol Metab 14:327-333, 2003 8) Lado-Abeal J, Dumitrescu AM, Liao XH, Cohen RN, Pohlenz J, Weiss RE, Lebrethon MC, Verloes A, Refetoff S. A de novo mutation in an already mutant nucleotide of the thyroid hormone receptor beta gene perpetuates resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 90:1760-1767, 2005 9) Kahaly GJ, Matthews CH, Mohr-Kahaly S, Richards CA, Chatterjee VK. Cardiac involvement in thyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 87:204-212, 2002 10) Persani L, Asteria C, Tonacchera M, Vitti P, Krishna V, Chatterjee K, Beck-Peccoz P. Evidence for the secretion of thyrotropin with enhanced bioactivity in syndromes of thyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 78:1034-1039, 1994 11) Beck-Peccoz P, Chatterjee VK. The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid 4:225-232, 1994 12) Pohlenz J, Wirth S, Winterpacht A, Wemme H, Zabel B, Schönberger W. Phenotypic variability in patients with generalized resistance to thyroid hormone. J Med Genet 32:393-395, 1995 13) Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, Smallridge RC, Weintraub BD. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev 17:610-638, 1996 14) Ando S, Sarlis NJ, Oldfield EH, Yen PM. Somatic mutation of TRbeta can cause a defect in negative regulation of TSH in a TSH-secreting pituitary tumor. J Clin Endocrinol Metab 86:5572-5576, 2001 15) Ando S, Sarlis NJ, Krishnan J, Feng X, Refetoff S, Zhang MQ, Oldfield EH, Yen PM. Aberrant alternative splicing of thyroid hormone receptor in a TSH-secreting pituitary tumor is a mechanism for hormone resistance. Mol Endocrinol 15:1529-1538, 2001 16) Safer JD, Colan SD, Fraser LM, Wondisford FE. A pituitary tumor in a patient with thyroid hormone resistance: a diagnostic dilemma. Thyroid 11:281-291, 2001 17) Watanabe K, Kameya T, Yamauchi A, Yamamoto N, Kuwayama A, Takei I, Maruyama H, Saruta T. Thyrotropinproducing microadenoma associated with pituitary resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 76:1025-1030, 1993 18) Gurnell M, Rajanayagam O, Barbar I, Jones MK, Chatterjee VK. Reversible pituitary enlargement in the syndrome of resistance to thyroid hormone. Thyroid 8:679-682, 1998 19) Anselmo J, Refetoff S. Regression of a large goiter in patient with resistance to thyroid hormone by every other day treatment with triiodothyronine. Thyroid 14:71-74, 2004 20) Refetoff S, Salazar A, Smith TJ, Scherberg NH. The consequences of inappropriate treatment because of failure to recognize the syndrome of pituitary and peripheral tissue resistance to thyroid hormone. Metabolism 32:822-834, 1983-99 -