HIV/AIDS Treatment Guidelines HIV/AIDS 진료지침 ( 개정 )
인사말 1985 년국내첫 AIDS 환자가발견된이후, 효과적인 AIDS 치료제도입으로감염인생존기간이증가하고있습니다. 아직국내유병률은낮은수준이나전세계적으로신규 HIV발생은감소하고있는반면국내는연간 9백명 1천명수준으로신규감염인이지속발생하고있습니다. 신규 HIV 감염감소및성공적인에이즈관리를위해서는무엇보다일선에서효과적인치료가기본이되어야합니다. 2006 년이후진료과목별 HIV/AIDS 진료지침이개정되지않아, 국 내외최신정보를바탕으로의료기관실무에활용할수있는근거중심의진료지침을발간하게되었습니다. 동지침은우리나라현실에맞춰기회감염증치료와예방에관한임상진료지침, HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침, 국가에이즈관리및신고절차등을수록하고있으며, 권고강도와근거수준을나누어설명하고지침의근거가되는자료를수록하여치료에도움이되도록하였습니다. HIV/AIDS 진료지침발간을위해노력해주신모든분들께감사드립니다. 질병관리본부장양병국
C ontensts 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침 Clinical Guidelines for the Treatment and Prevention of Opportunistic Infections in HIV-infected Koreans Ⅰ 머리말 _ 1 Ⅱ 항목별임상진료지침 _ 7 1. 폐포자충폐렴 9 2. 결핵 13 3. 파종성 Mycobacterium avium Complex 감염 20 4. 점막피부칸디다증 25 5. 크립토코쿠스증 30 6. 톡소포자충뇌염 35 7. 세균성호흡기질환 39 8. 세균성창자감염 43 9. 매독 47 10. Cryptosporidiosis/Isosporiasis 51 11. 거대세포바이러스감염증 54 12. 단순헤르페스바이러스감염증 58 13. 수두대상포진바이러스질환 60 14. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy/JC Virus Infection 64 15. 헤르페스바이러스 8 감염증 (Human Herpesvirus 8; HHV 8) 68 16. 사람유두종바이러스관련질환 70 17. 사람면역결핍바이러스감염자의예방접종 73 Ⅲ 맺음말 _ 79 Ⅳ 참고문헌 _ 83
차례 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침 Clinical Guidelines for the Diagnosis and Treatment of HIV/AIDS in HIV infected Koreans Ⅰ 머리말 _ 117 Ⅱ 항목별임상진료지침 _ 121 1. 초기평가및추적검사 123 2. 고강도항레트로바이러스요법시작시기 134 3. 치료경험이없는환자에서의고강도항레트로바이러스요법 141 4. 치료력이있는환자에서항레트로바이러스제투여 153 5. HIV/HBV 및 HIV/HCV 동시감염환자치료 157 6. 임신부의항레트로바이러스치료 169 7. 소아 HIV 감염에서항레트로바이러스약제사용지침 172 Ⅲ 맺음말 _ 205 Ⅳ 참고문헌 _ 209
C ontensts 국가에이즈관리정책 HIVAIDS control in the Republic of Korea Ⅰ 국가에이즈관리사업 _ 243 1. 개요 245 2. 추진실적 245 Ⅱ 에이즈환자신고절차및서식 _ 247 1. HIV/AIDS 신고 249 2. HIV/AIDS 관리체계도 250 3. 신고서식 251
국내 HIV 감염인의기회감염증치료와 예방에관한임상진료지침 Clinical Guidelines for the Treatment and Prevention of Opportunistic Infections in HIV-infected Koreans 본권고안은 2014 년 11 월현재국내실정에적합한 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침을제시하는것으로서, 모든환자에대해서본진료지침을일률적으로적용하는것보다는기본적으로참고하되각환자의여러임상상황들을고려한의사의최종적인판단에의한진료가중요함.
C ontensts Ⅰ 머리말 _ 1 Ⅱ 항목별임상진료지침 _ 7 1. 폐포자충폐렴 9 2. 결핵 13 3. 파종성 Mycobacterium avium Complex 감염 20 4. 점막피부칸디다증 25 5. 크립토코쿠스증 30 6. 톡소포자충뇌염 35 7. 세균성호흡기질환 39 8. 세균성창자감염 43 9. 매독 47 10. Cryptosporidiosis/Isosporiasis 51 11. 거대세포바이러스감염증 54 12. 단순헤르페스바이러스감염증 58 13. 수두대상포진바이러스질환 60 14. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy/JC Virus Infection 64 15. 헤르페스바이러스 8 감염증 (Human Herpesvirus 8; HHV 8) 68 16. 사람유두종바이러스관련질환 70 17. 사람면역결핍바이러스감염자의예방접종 73 Ⅲ 맺음말 _ 79 Ⅳ 참고문헌 _ 83
Ⅰ 머리말 1. 배경및목적 / 3 2. 범위 / 3 3. 임상진료지침개정연구진의구성 / 3 4. 문헌검색방법 / 4 5. 권고의강도및근거수준 (Table 1) / 4 6. 외부전문가평가 / 5 7. 용어및약어정리 / 5
Ⅰ 머리말 1 배경및목적 현재국내사람면역결핍바이러스감염인수가 10,000 명에달하고있는데, 사람면역결핍바이러스에감염되면세포매개면역기능에관여하는 CD4+T 세포의수와기능이감소하고그결과여러가지기회감염증이발생하게된다. 1996 년고강도항레트로바이러스요법이도입된이후사람면역결핍바이러스감염인에서기회감염증발생이현저하게줄었다. 하지만여전히많은수의사람면역결핍바이러스감염인이기회감염증을동반한진행된에이즈상태에서발견되고있다 [1]. 본연구의목적은국내외문헌, 자료및지침등을분석하여국내사람면역결핍바이러스감염인에서흔하게발생한기회감염증의치료와예방에관한국내실정에적합한진료지침을개발하는것이다. 2 범위 본진료지침에서는 2014 년 11 월현재우리나라 HIV 감염인에서발생이보고되었던기회감염증중 상대적으로발생빈도가높다고알려진질병들의진단, 치료와예방지침을제시하고자한다. 이번에 발표하는진료지침은추후주기적으로수정이이루어질것이다. 3 임상진료지침개정연구진의구성 2011 년 4월대한에이즈학회에서국내사람면역결핍바이러스감염인의기회감염증치료및예방임상진료지침을개발하기위한임상진료지침개발위원회가처음으로구성되었다. 본연구진은대한에이즈학회임상진료지침개발에참여하였던경험이있거나 HIV 진료경험이많은임상의사들로구성되었다. Ⅰ. 머리말 3
4 문헌검색방법 임상진료지침제정을위한체계적인문헌검색기간은 1995년 1월부터 2014년 10월까지로설정하였다. 국외에서출판된문헌검색은 Pubmed(www.pubmed.gov) 를이용하였으며, 국내문헌검색은 KoreaMed(http://www.koreamed.org) 와한국학술정보 (http://kiss.kstudy.com) 를사용하였다. 또한, HIV 와관련된주요학술행사 (International AIDS Society Conference, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 등 ) 의초록집도함께검색하였다. 본임상진료지침권고안에서는총 379개의참고문헌을인용하였다. 5 권고의강도및근거수준 (Table 1) 본권고안에서사용된권장강도와근거수준은미국 DHHS(Department of Health and Human Services) 의최근지침에서사용하는방법을받아들여표 1 과같이권장강도는 A, B, C 3 가지로분류 하였고, 근거등급은 I, II, III 3 가지로표시하였다. (Table 1) Table 1 Strength and Quality of Evidence for Recommendations Strength of Recommendation A:Strong recommendation for the statement B:Moderate recommendation for the statement C:Optional recommendation for the statement Quality of Evidence for Recommendation Ⅰ:One or more randomized trials with clinical outcomes and/or validated laboratory endpoints Ⅱ:One or more well-designed, nonrandomized trials or observational cohort studies with long-term clinical outcomes Ⅲ: Expert opinion 1) 권고의강도 1 A ~ 권장할만한충분한근거가있다. 2 B ~ 충분한근거가있는것은아니지만고려할정도의근거는있다. 3 C ~ 권장하기에근거가불충분하다. 2) 근거수준 1 I ~ 하나이상의무작위대조연구의근거가있음 2 II ~ 무작위연구는아니지만잘고안된임상연구를통한근거가있음 3 III ~ 임상경험이나위원회보고서를기초로한권위자들의견해 4 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
6 외부전문가평가 임상진료지침위원회의내부회의를통하여마련된진료지침개정안을 2014 년 11월 21일에개최된제8 회대한에이즈학회학술대회에서발표하였으며, 전문가군의평가의견을수렴하였고, 논의된내용을추가적인임상진료지침위원회의내부회의를통하여수정, 보완하였다. 기타전문가그룹의의견을수렴하고이를바탕으로수정하여진료지침을완성하였다. 7 용어및약어정리 본임상진료지침에서는의학용어집제 5판 ( 대한의사협회발행, 2008년 11월개정 ) 을기준으로관련된학술용어들을한글로표기하였으며, 한글로의미전달이명확하지않을경우한글로표시한후괄호내에영문표기를병기하였다. 고유명사, 약품명, 단위등과같이한글로표시할수없는용어들은영문으로표기하였다. Ⅰ. 머리말 5
Ⅱ 항목별임상진료지침 1. 폐포자충폐렴 / 9 2. 결핵 (Mycobacterium tuberculosis) / 13 3. 파종성Mycobacterium avium Complex 감염 / 20 4. 점막피부칸디다증 (Mucocutaneous candidiasis) / 25 5. 크립토코쿠스증 (Cryptococcosis) / 30 6. 톡소포자충뇌염 (Toxoplasma gondii Encephalitis) / 35 7. 세균성호흡기질환 / 39 8. 세균성창자감염 / 43 9. 매독 / 47 10. Cryptosporidiosis/ Isosporiasis / 51 11. 거대세포바이러스감염증 / 54 12. 단순헤르페스바이러스감염증 (Herpes Simplex Virus Disease) / 58 13. 수두대상포진바이러스질환 / 60 14. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy/JC Virus Infection / 64 15. 헤르페스바이러스 8 감염증 (Human Herpesvirus 8; HHV 8) / 68 16. 사람유두종바이러스관련질환 / 70 17. 사람면역결핍바이러스감염자의예방접종 / 73
Ⅱ 항목별임상진료지침 1 폐포자충폐렴 1) 도입폐포자충폐렴은 Pneumocystis jirovecii 가일으키는폐감염증이다. P. jirovecii 감염은대부분어릴때이루어지지만, 폐포자충폐렴은잠복감염의재활성화보다는새롭게 P. jirovecii 에감염되어발생한다고알려져있다 [2-3]. 폐포자충폐렴은주로 CD4+ T 세포수 200개 /µl 미만에서발생한다. 폐포자충폐렴의다른위험인자로는이전의폐포자충폐렴의병력, 구강칸디다증, 재발하는세균폐렴, 체중감소, 높은혈중바이러스양등이있다 [4]. 폐포자충폐렴의발생률은일차예방이보편화된이후현저히감소하여현재는 100인년당 1명미만으로감소하였다 [5]. 폐포자충폐렴은우리나라 HIV 감염인에서발생하는에이즈정의질환중가장흔한질병중하나이다 [6]. 우리나라 HIV 감염인에서폐포자충발생시 CD4+ T 세포수의중간값은 16개 /µl였다 [6]. 2) 임상상 HIV 감염인에서발생하는폐포자충폐렴의흔한증상은서서히진행하는호흡곤란과발열, 마른기침이다. 임상경과는보통수일에서수주사이에서서히악화되며 HIV 감염이없는환자에서발생한폐포자충에비해느린경과를보인다 [7]. 폐포자충폐렴환자의 13-18% 정도에서는결핵, 세균폐렴, 카포시육종과같은다른폐질환이동반되는것으로알려져있다 [8]. 폐포자충폐렴에서저산소혈증은흔하게관찰되며저산소혈증의정도에따라폐포자충폐렴을경증, 중등증, 중증으로분류한다. 산소공급하지않은상태의동맥혈산소분압이 70mmHg 이상이거나 [A-a] DO 2 가 35mmHg 이하인경우를경증, [A-a] DO 2 가 35mmHg 초과, 45mmHg 이하인경우를중등증, [A-a] DO 2 가 45mmHg 초과인경우를중증폐포자충폐렴으로정의한다. 흉부방사선검사에서볼수있는전형적인이상소견은폐문부에서시작해서나비날개모양으로양측폐를침범하는대칭성간질성폐침윤이다 [9]. 하지만흉부방사선소견은정상일수도있고, 결절이나낭종으로발현할수도있다. 기흉이나흉수역시동반할수있으나흔한소견은아니다. 흉부전산화단층촬영에서관찰할수있는특징은양측을침범하는간질양침윤이다 [10]. 3) 진단 폐포자충폐렴을임상상만으로진단할수는없다. 따라서폐포자충폐렴을진단하기위해서는 Ⅱ. 항목별임상진료지침 9
원인미생물인 P. jirovecii 를호흡기검체에서입증하여야한다. 현재까지 P. jirovecii 를배양하는것이불가능하기때문에염색을이용해서원인미생물을입증해야한다. 검사에사용하는호흡기검체로객담, 유도객담, 기관지세척액 (bronchoalvelar larvage), 폐조직등이있다. 유도객담의민감도는보고자마다달라서 50% 미만에서 90% 이상까지다양하며, 기관지세척액의민감도는 90-99% 로알려져있고, 폐생검조직의진단민감도는 95-100% 로알려져있다 [8]. P. jirovecii 의염색에사용하는 Giemsa, Diff-Quick, Wright 염색은폐포자충의낭형 (cyst) 과영영형 (trophozoite) 을모두찾을수있다. 반면 gomori methenamine silver 염색은낭형의벽을염색하는데사용된다. 대부분의검사실에는직접면역형광염색법을확정진단에사용하고있다. 중합효소연쇄반응을이용한검사는민감도는높으나특이도에문제가있어진단가치가높지않다 [11]. 4) 치료 (1) 치료제의선정폐포자충폐렴의으뜸치료제는 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) 이다 (A-I). 몇개의무작위전향연구에서 TMP-SMX 는다른치료법에비해더효과적이며 pentamidine 과효과가비슷함이입증되었다 [12-13]. 경증이나중등증폐포자충폐렴환자에서는 TMP-SMX 를경구투여하여도매우효과적임이알려져있다 [13](A-I). TMP-SMX 사용에따른골수억제부작용을막기위해 leukovorin 을투여하는것은추천하지않으며그이유는 leukovorin 추가로치료실패에이를가능성이있기때문이다 [14](A-II). 폐포자충폐렴을예방할목적으로 TMP-SMX 를투여받고있던환자에서폐포자충폐렴이발생한경우에도으뜸치료제는 TMP-SMX 이다 (B-III). TMP-SMX 에대한내성유발변이는보고된바있으나이러한변이가치료실패를일으킨다는증거가없기때문에 TMP-SMX 에내성이입증되어도 TMP-SMX 를치료제로사용할수있다 [15]. 중등증혹은중증폐포자충폐렴으로진단받은환자에게는치료제투여 72시간이내에, 가능하면치료초기에, 스테로이드를투여하여야한다 [16](A-I). 치료제투여 72시간이경과하면스테로이드투여의이득이불분명하지만대다수의전문가들은중등증혹은중증폐포자충폐렴의경우에는치료제투여하고 72시간이경과하여도스테로이드투여를추천하고있다 (B-III). TMP-SMX 이외에치료에사용할수있는약제는다음과같다. 경증혹은중등증폐포자충폐렴환자에서는 dapsone + trimethoprim(b-i), 혹은 clindamycin + primaquine(b-i), 혹은 atovaquone 을투여할수있다 [17-18]. Primaquine 을투여할때에는 glucose-6-phosphate dehydrogenase 결핍여부를미리검사해야한다. 중등증혹은중증폐포자충폐렴환자에서는 TMP-SMX 치료대신 clindamycin + primaquine 혹은정주 pentamidine 을투여할수있다 [19](A-I). 정주 pentamidine 은중증폐포자충폐렴에서 TMP-SMX 다음으로선택할수있는치료제이다. 에어로졸형태의 pentamidine 은효과가떨어지기때문에추천하지않는다 (A-I). HIV 감염인에서발생한폐포자충폐렴의추천치료기간은 21일이다 [7](A-II). 치료반응에걸리는시간은사용한치료제, 폐렴의중한정도, 면역기능저하정도, 치료제투여시기등에따라차이가 10 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
있다. 항레트로바이러스요법을받고있지않던환자에서폐포자충폐렴이발생하였을때항레트로바이러스요법을언제시작할것인가는논란이있어왔다. 항레트로바이러스요법을조기에시작하면면역기능을조기에회복시켜다른기회감염증의발생을줄일수있다는이론적장점이있는반면, 부작용발생이나약물상호작용의손해가발생할수있다. 폐포자충폐렴을포함한기회감염증이발생한환자를대상으로항레트로바이러스요법의시작시기에대한전향적연구가이루어졌으며그결과항레트로바이러스를초기에투여한환자군에서에이즈발생률과사망률이유의하게낮음이밝혀졌다 [20]. 따라서현재는항레트로바이러스요법을받고있지않던환자에서폐포자충폐렴이발생한경우치료시작 14일이내에고강도항레트로바이러스요법을시작할것을추천한다 (A-I). 에이즈환자에게 TMP-SMX 를투여하는경우 20-85% 정도에서부작용이발생한다고알려져있다 [21]. 가장흔한부작용은 30-55% 에서발생하는발진이며, 30-40% 정도에서발열이, 30-40% 정도에서백혈구감소가, 20% 정도에서간염이, 15% 정도에서혈소판감소가발생한다고알려져있다. 우리나라 HIV 감염인에게 TMP-SMX 를투여하는경우부작용발생률이어느정도인지는발표된바가없으나외국에비해발생빈도가낮다는견해들이있다. 부작용이발생하면 TMP-SMX 를유지하면서부작용에대한증상치료를하는것을추천한다 (A-III). 폐포자충폐렴치료후에면역회복증후군의발생이보고된적은있으나흔하지않다 [22]. 최근고강도항레트로바이러스요법의도입으로 HIV 감염인의수명이늘어났으므로중환자실입원의적응에해당하면적극적으로입원을권유한다 (A-III). (2) 치료실패한경우폐포자충폐렴에대해 4-8일이상적절한치료를하였지만동맥혈검사결과개선이없거나악화소견을보이면치료실패로정의한다. 하지만치료실패라고판정하기전에는적어도 4-8일정도는경과를지켜보는것을추천한다 (B-III). 경증혹은중등증폐포자충폐렴환자에서치료실패발생률은대략 10% 정도로알려져있다. 치료실패를보인경우다른동반감염이있는지고려해야하며, 치료전에기관지내시경검사에서동반감염의증거가없었더라도다시기관지내시경검사를시행할것을고려해야한다. 중등증혹은중증폐포자충폐렴환자에서 TMP-SMX 투여에반응을보이지않는다면정주 pentamidine 혹은 clindamycin + primaquine 으로약제변경하는것을추천한다 [19](B-II). 경증폐포자충폐렴환자에서치료실패한경우에는 atovaquone 으로약제변경하는것도가능하다 (B-II). 한개의메타분석에서 clindamycin + primaquine 이가장효과적인대체치료제라는보고를하였으나전향적인연구가아니었기때문에해석에어려움이있다 [23]. Ⅱ. 항목별임상진료지침 11
5) 예방 (1) 일차예방 CD4+ T 세포수 200개 /µl미만인 HIV 감염인 (A-I), 구인두칸디다증의병력이있는 HIV 감염인 (A-II) 에게폐포자충폐렴발생을막기위한예방약제를투여해야한다 [4]. 또한 CD4+T 세포분율이 14% 미만인환자, 에이즈정의질환이발생하였던환자에서도예방약제투여를추천해야한다 (B-II). 가장추천하는예방약제는 TMP-SMX 이다 [24](A-I). 추천하는용법은하루에 trimethoprim 160mg + sulfamethoxazole 800mg 를한번경구복용 (A-I) 하는것이지만 trimethoprim 80mg + sulfamethoxazole 400mg(A-I) 도효과가있다고알려져있다. TMP-SMX 투여중경미한부작용이나타나면약제를유지하는것을추천하며, 부작용때문에약제를중단하더라도부작용이해결되면다시 TMP-SMX 를투여하는것을추천한다 (A-II). 발열이나발진등이나타났을때는재투여할때적은용량부터서서히용량을올리거나 (B-II), 용량혹은투여간격을줄인용법을사용할수있다 [25](C-III). TMP-SMX 투여가불가능한경우라면 dapsone(b-i), dapone+pyrimethamine+leucovorin(b-i), pentamidine 흡입 (B-I), atovaquone(b-i) 을예방약제로사용할수있다 [24, 26]. 고강도항레트로바이러스요법으로 CD4+ T 세포수가 3개월이상지속적으로 200개 /µl 를넘게되면폐포자충폐렴에대한일차예방요법을종결하는것을추천한다 (A-I). 이러한환자에서지속적으로 TMP-SMX 를투여하는것은추가적인이득은없으면서부작용, 내성발현, 약물상호작용등의손해가생길수있으므로추천하지않는다 [5]. 하지만일차예방요법을종결한후라도다시 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만으로감소하게되면다시일차예방요법을추천한다 (A-III). (2) 이차예방폐포자충폐렴에서회복된환자들에게는폐포자충폐렴의재발을막기위해이차예방요법을시행해야한다 (A-I). 가장추천하는약제는 TMP-SMX 이며, 부작용으로인해 TMP-SMX 투여가불가능한경우라면 dapsone, dapsone + pyrimethamine, petamidine 흡입, atovaquone 을대체예방약제로사용할것을추천한다. 고강도항레트로바이러스요법으로 CD4+ T 세포수가 3개월이상지속적으로 200개 /µl 를넘게되면폐포자충폐렴에대한이차예방요법을종결하는것을추천한다 [27](A-II). 먄약폐포자충폐렴이 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상에서발생한경우라면, 폐포자충폐렴에대한이차예방을평생지속하는것이안전할것으로생각하지만이를뒷받침할자료는부족하다 (B-III). 만약이차예방요법을종결한후라도다시 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만으로감소하게되면다시이차예방요법을추천한다 (A-III). 폐포자충폐렴이 CD4+T 세포수 200개 /µl 이상에서재발하였다면평생이차예방요법을유지하는것을추천한다 (B-III). (3) 격리여부일부전문가들은폐포자충폐렴환자가발생한환자와폐포자충폐렴발생위험이있는환자가한병실을사용하는것을피해야한다고제안하지만폐포자충폐렴환자의격리를추천할만한근거는부족하다 (C-III). 12 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
2 결핵 (Mycobacterium tuberculosis) 1) 도입결핵은 Mycobacterium tuberculosis 를포함하고있는비말핵 (droplet nuclei) 을흡인하여일차감염이발생하며, 일반적으로일차감염 2-12 주후에면역반응이결핵균의증식을억제한다. 하지만, 살아있는결핵균이수년이상인체내에존재할수있는데, 이를증상및전염력이없는잠복결핵이라고일컫는다. 잠복결핵이재활성화되어활동결핵이발생할수있으며, HIV 감염인에서발생하는활동결핵의 1/3 이상이재활성화로인하여발생하는것으로알려져있다 [28]. 다른에이즈와관련된기회감염질환과는다르게 CD4+ T 세포수와무관하게활동결핵이발생하며, 따라서 CD4+ T 세포수가높은상태에서도발생할수있다. HIV 감염인에서결핵은흔하게발생하는기회감염질환중의하나로서우리나라의경우폐결핵과폐외결핵을모두포함하여 HIV 감염인에서발생한기회감염질환의 12.5-25% 를차지하고있으며 [6, 29], HIV에감염된결핵환자의발생률은 2001 년에인구 100,000 명당 0.025 에서 2005 년에는 0.095 로증가되고있는추세이다 [30]. 우리나라 HIV 감염인의결핵발생률은조사기간에따라차이가있으나고강도항레트로바이러스요법도입후감소하였다. 1988 년부터 1997 년사이 HIV 감염인의결핵발생률은 9.5건 /100 인년이었고 [31], 1998 년부터 2012 년사이결핵발생률은 1.19건 /100인년이었다 [32]. 또다른자료에서는 1985년부터 2012년사이 HIV 감염인의결핵발생률이 4.2건 /100인년이었다 [33]. 고강도항레트로바이러스요법도입후결핵발생률이감소하였으나여전히선진국에비하면높은발생률을보이고있다. HIV 비감염인보다감염인에서잠복결핵이활동결핵으로진행될위험성이매우높은것으로알려져있다 [34-35]. HIV 비감염인이잠복결핵상태라면일생동안활동결핵이발생할확률은약 5-10% 이지만, HIV 감염인의경우에는매년 10% 에서활동결핵이발생한다 [35]. 따라서 HIV 감염인에서활동결핵발생을예방하기위하여잠복결핵의진단과치료가필요하다. 2) 임상상 HIV 감염인에서발생하는활동결핵의임상양상은면역결핍정도에따라다르다 [36-37]. 면역결핍이심한 HIV 감염인에서과거증상이나징후가발생하지않아서진단되지않았던결핵이고강도항레트로바이러스요법을시행하면서면역기능이회복됨에따라임상적으로발현되어활동결핵으로진단될수있다 [38-39]. CD4+ T 세포수가 350개 /µl 이상으로면역결핍이심하지않은 HIV 감염인에서발생한활동결핵은 HIV 비감염인에서발생한경우와유사한증상및징후로나타난다. HIV 감염인에서폐외결핵이발생하는빈도는 HIV에감염되지않은사람보다높으며특히 CD4+ T 세포수가낮을수록폐외결핵으로발현할가능성이높아진다. 면역결핍이심한 HIV 감염인에서발생한활동폐결핵의흉부방사선학적소견은면역결핍이심하지않은감염인과많은차이를나타내는데, 폐하엽과중엽에간질성및파종성침윤이흔하게관찰되고 Ⅱ. 항목별임상진료지침 13
동공화 (cavitation) 소견은드문것이특징이다 [36, 40-41]. HIV 감염인에서활동폐결핵임에도불구하고단순흉부방사선사진이정상일수도있다. 면역결핍이심할수록폐외결핵이발생하는빈도가증가하며, 활동결핵에서전형적으로관찰되는육아종 (granuloma) 소견이잘생성되지않거나완전히생성되지않을수도있다 [37]. 또한, 활동결핵의발생이 HIV 질환경과에나쁜영향을미칠수있는데, 활동결핵이있는 HIV 감염인의경우 HIV의혈중농도가더높아지고 HIV 질환이더빠르게진행될수있다 [37, 42]. 3) 진단 (1) 잠복결핵잠복결핵을진단하는방법에는결핵피부반응검사 (tuberculin skin test, TST) 와 Interferon-γrelease assay(igra) 가있다. HIV 감염인에서결핵피부반응검사를시행하고 48-72 시간후에관찰하였을때경결 (induration) 의직경이 5mm 이상이면양성으로판정한다. IGRA 에는 QuantiFERON-TB Gold, QuantiFERON-TB Gold In-Tube 와 T-SPOT. TB 검사가있다. IGRA 는결핵피부반응검사 (56-95%) 보다높은특이도 (92-97%) 를가지고있고시행이더편리하며 BCG(Bacillus Calmette-Guĕrin) 접종및비결핵미코박테리아노출과의교차반응이적은장점이있다 [43-44]. HIV 감염인을대상으로잠복결핵을진단하기위한두가지방법을비교연구한전향연구가부족하며잠복결핵을진단하기위해두가지검사를모두시행하는것은추천하지않는다. CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만이고단순흉부방사선사진에서결핵감염에합당한섬유화병변이있으면서과거에결핵에대한치료를시행받은적이없다면, 잠복결핵검사결과와무관하게현재결핵균감염이있는상태로판단해야한다. 이와같이잠복결핵검사결과와무관하게활동결핵의위험성이높을경우에는추가적인진단검사결과가나오기이전에활동결핵에대한경험적치료를시행해야한다 (A-II). 모든 HIV 감염인에게잠복결핵을진단하기위한검사시행을추천한다 (A-II). 잠복결핵을진단하기위해결핵피부반응검사또는 IGRA 를시행한다. HIV 감염인에서면역결핍이심할경우잠복결핵을진단하기위한검사에서위음성이발생할수있으며, IGRA 에서는미결정 (indeterminate) 결과가나올가능성이증가한다 [44-46]. 만일검사를시행할당시의 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만이고검사결과가음성이었다면 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상으로증가한후에검사를다시시행한다 (B-III). 활동폐결핵환자와반복적또는지속적으로노출되고있는결핵발생의고위험군 HIV 감염인에게는매년잠복결핵을진단하기위한검사시행을추천한다 (A-III). 잠복결핵검사가양성인모든 HIV 감염인들에게활동결핵을감별하기위하여단순흉부방사선사진을시행하고자세한임상적평가를시행해야한다 (A-I). 14 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
(2) 활동결핵결핵을진단하기위해서는결핵이의심되는장기의검체를얻어야한다. 폐결핵이있어도단순흉부방사선사진에서정상으로보일수있어폐결핵을의심하는경우에는이상소견이관찰되지않더라도객담결핵균검사를시행해야한다 [40, 47]. 결핵피부반응검사와 IGRA 는활동폐결핵이있는 HIV 감염인의약 1/4에서위음성일수있기때문에검사결과가음성이라고활동폐결핵을배제해서는안된다 [44]. 폐결핵을의심하면 3회객담도말및배양검사를시행한다. 결핵균배양검사에는시간이많이소요되고객담 AFB도말양성인경우결핵균인지비결핵항산균인지구분이어려워폐결핵을의심하면객담검체로결핵균에대한유전자검사를 1회시행하는것을추천한다. 폐외기관에서획득된검체의항산균도말검사와미코박테리아배양검사의양성률은 HIV 비감염인에비하여면역저하상태가심한 HIV 감염인에서훨씬더높다 [48-50]. 항산균도말검사가음성인활동폐결핵또는활동폐외결핵상태의 HIV 감염인에서결핵균에대한핵산증폭검사는민감도와음성예측도가낮으므로검사결과를판단할때주의하여야한다 [43]. 임상검체에서결핵균이배양되면항결핵제감수성검사를의뢰한다. 4) 치료 HIV 감염인에서활동결핵의치료는 HIV 비감염인의결핵치료에대한일반적인원칙을따라야한다 (A-I). 치료초기 2개월동안은 isoniazid, rifampin 혹은 rifabutin 과같은 rifamycin, pyrazinamide, ethambutol 4가지약제를투여하며 (A-I), 약제감수성이확인되면 2개월이후에는 isoniazid 와 rifampin 혹은 rifabutin 과같은 rifamycin 을투여한다. 단, rifamycin 계열의항결핵제와항레트로바이러스약제간의약물상호작용발생에대한특별한주의가필요하다. 활동결핵이발생한 HIV 감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시행할때고려해야할중요한요소들은다음과같다 치료시작시기 Rifamycin 과중요한항레트로바이러스약제사이에상호작용이발생할가능성 항레트로바이러스약제와항결핵제들을동시에투여할때간독성및신경병증과같은약물독성이추가적으로발생할위험성 고강도항레트로바이러스요법시작후에면역회복증후군 (Immune Reconstitution Inflammatory syndrome; IRIS 또는 paradoxical reaction) 의발생 (1) 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자활동폐결핵또는폐외결핵이진단될경우즉시적절한결핵치료를시작하여야한다 (A-I). 결핵치료를시작할시점에고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자에서는특히 rifamycin 과항레트로바이러스약제사이에약물상호작용이발생할위험성을감소시키고혈중 HIV 억제가잘유지되며효과적인결핵치료에필요한약물의용량을조절하기위하여감염내과전문의와상의하여 Ⅱ. 항목별임상진료지침 15
현재사용하고있는항레트로바이러스약제가적절한지다시평가하여야한다. (2) 활동결핵을진단받을당시에고강도항레트로바이러스요법을시행받고있지않는환자활동폐결핵또는폐외결핵이진단될경우즉시적절한결핵치료를시작하여야한다 (A-I). 결핵치료를시작한후에고강도항레트로바이러스요법을시작하는적절한시기는아직정립되어있지않다. 결핵치료를시작한후에몇일또는몇주이내에고강도항레트로바이러스요법을시작하는것은이보다더늦게고강도항레트로바이러스요법을시작하는경우에비하여면역회복증후군이발생할위험성을증가시킨다 [51]. 그러나, CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인환자에서결핵치료를시작한후수주이내에고강도항레트로바이러스요법을빨리시작하는것은기회감염질환뿐만아니라다른 HIV와관련된합병증의발생위험성을감소시킬수있고생존율을향상시킬수있다 [52]. 고강도항레트로바이러스요법을시작하는시점은환자의면역학적, 임상적인요소들을포함한여러인자들을고려하여임상적으로결정하여야한다. 최근 HIV와결핵동시감염환자를대상으로고강도항레트로바이러스요법시작시기를알아보기위한 3개의전향연구결과가발표되었으며 [53-55], 연구결과를종합한추천사항은다음과같다. 1 CD4+ T 세포수 <50개 /µl: 결핵치료 2주이내에고강도항레트로바이러스요법시작 (A-I). 2 CD4+ T 세포수 >50개 /µl: 결핵치료 8주-12 주이내에고강도항레트로바이러스요법시작 (A-I). 더구체적으로는체질량지수 (body mass index), Karnofsky 점수, 혈청알부민수치가낮거나빈혈이있으면결핵치료 2주 4주이내에고강도항레트로바이러스요법을시작하고, 정상범위이면결핵치료 8주-12 주이내에고강도항레트로바이러스요법시작. 하지만, 중추신경계결핵이발생한환자에서항결핵제투여후언제고강도항레트로바이러스요법시작할것인가는아직자료가충분하지않아불분명한상태이다. 치료를시작한후고강도항레트로바이러스요법은시행하고있지않는환자에게만일 HIV 질환이진행되는증거가있거나 CD4+ T 세포수가감소될경우즉시고강도항레트로바이러스요법을시작하기위하여, 결핵치료를시행하고있는동안에규칙적으로임상양상을관찰하고 CD4+ T 세포수를측정하면서 HIV 감염인을주의깊게평가하는것이중요하다. (3) 항레트로바이러스약제와항결핵제의부작용과약제상호작용고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는 HIV 환자에서결핵을치료할때에는항레트로바이러스약제와항결핵제들사이에약제상호작용및각약제의부작용발생에주의해야하며, 따라서이에대한경험이많은감염내과전문의와상의하여야한다 (A-II). HIV 감염인에서항결핵제와관련된독성은다양한빈도로보고되고있지만, 항결핵제의이상반응이발생하는빈도는 HIV 비감염인과대부분유사하다 [56-58]. 거의모든항레트로바이러스약제는간독성을유발할가능성을가지고있으며, 항결핵제중 isoniazid, rifampin, pyrazinamide 도역시간독성을일으킬수있다. 하지만, 간독성을유발할수있는다른약제들을동시에투여받거나기저간질환을 16 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
가지고있는환자의경우에도가능하다면활동결핵을치료하기위하여 isoniazid, rifampin, pyrazinamide 의 1차결핵약제가사용되어야한다 (A-III). 간독성을유발할수있는약제들을투여받는환자들은간염의임상적인증상과징후발생유무및혈청 aminotransferase, bilirubin, alkaline phosphatase 를포함한혈액학적인검사를자주시행해야한다. Rifamycin 은활동결핵의치료에매우중요한필수적인항결핵약제이다. 그러나, rifamycin 이 cytochrome P450 과 UGT1A1 효소의활성을유도하기때문에단백분해효소억제제 (protease inhibitors, 이하 PIs), 비뉴클레오사이드역전사효소억제제 (non-neucleoside reverse transcriptase inhibitors, 이하 NNRTIs), maraviroc, raltegravir 와같은항레트로바이러스약제와중요한약물상호작용을일으킬수있으며, 약물의대사를증가시켜항레트로바이러스약제의혈중농도를감소시킬수있다 [59]. 이러한약물상호작용이발생할수있음에도불구하고 rifamycin 은고강도항레트로바이러스요법을시행받는환자들에서결핵치료약제로반드시포함되어야한다 [58](A-II). Rifamycin 계열의항결핵제중 rifampin 이가장강력한간효소유도제로서 ritonavir-boosted 또는 unboosted PIs의약물농도를현저하게감소시켜서고강도항레트로바이러스요법실패의위험성을증가시킨다. 따라서, PI를포함한고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는 HIV 감염인에서는약제상호작용이발생할위험성을감소시키기위하여 rifampin 보다약제상호작용이적은 rifabutin 의사용이더적절하며 (A-II), rifampin 을 ritonavir-boosted 또는 unboosted PIs와동시에투여하면안된다. PI와비교할때 NNRTI 와 rifampin 사이에는약물상호작용이드물게발생하기때문에활동결핵치료를시행받고있는환자에서 NNRTIs 계열의약제인 efavirenz 을포함한고강도항레트로바이러스요법이더선호되며 (A-II), efavirenz 와 rifampin 을동시투약할때 efavirenz 의추천용량은하루 600 mg이다 (B-II). NNRTI 에내성이있거나부작용이있어투여하기어려운경우에는 PI 투여를고려해야하며이때에는 rifampin 병용투여가금기이므로 rifabutin 을투여한다. Rifabutin 을 PI와병용투여하였을때추천용량에대해아직논란이있으나지금까지자료를종합하였을때하루 150 mg 투여를추천한다 (B-III). 뉴클레오사이드또는뉴클레오타이드역전사효소억제제 (Nucleoside 또는 nucleotide reverse transcriptase inhibitor, 이하 NRTIs) 의경우 cytochrome P 효소에영향을받지않기때문에특별한문제없이 rifampin 과동시에사용할수있다. Raltegravir 와 rifampin 을병용투여할때적절한 raltegravir 용량에대한연구는부족하지만 800mg 하루 2회투여를추천하고있다. Rifamycin 을제외한다른일차또는 2차결핵약제와 NNRTIs, PIs는임상적으로중요한약물상호작용을나타내지않는다. Table 1에항결핵제와항레트로바이러스약제간의중요한약물상호작용들을정리하였다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 17
Table 1 Drug Interactions Between Anti-mycobacterial Drugs and Antiretroviral Drugs[60] Anti-mycobacterial drugs Antiretroviral drugs Dosing Recommendations and Clinical Comments Protease inhibitors (PIs) Clarithromycin ATV May cause QTc prolongation. Reduce clarithromycin dose by 50%. Consider alternative therapy. DRV/r LPV/r EVG/cobi EFV, ETR No dose adjustment in patients with normal renal function. Consider switching to azithromycin No dose adjustment in patients with CrCl > 60 ml/min Reduce clarithromycin dose by 50% in patients with CrCl 50-60 ml/min Consider alternative agent, such as azithromycin, for MAC prophylaxis and treatment. Rifabutin EFV Increase rifabutin dose to 450-600 mg/day ATV +/- RTV DRV/r LPV/r RPV ETR Use rifabutin 150 mg daily Co-administration should be avoided Dose:rifabutin 300mg once daily if ETR is not coadministered with a RTV-boosted PI. If ETR is coadministered with a RTV-boosted PI, rifabutin should not be coadministered. Rifampin All PIs Do not coadminister rifampin and PIs EFV ETR RAL EVG/cobi Maintain EFV dose at 600mg once daily and monitor for virologic response. Do not coadminister. Increase raltegravir dose to 800 mg twice daily Co-administration should be avoided 약어 :ATV=atazanavir, ATV/r=atazanavir+ritonavir, DRV/r=darunavir+ritonavir, IDV=indinavir, IDV/r=indinavir+ritonavir, LPV/r=lopinavir+ritonavir, NFV=nelfinavir, RTV=ritonavir, EFV=efavirenz, ETR=etraviridine, NVP=nevirapine, MAC=Mycobacterium avium complex (4) 면역회복증후군 (Immune Reconstitution Inflammatory syndrome; IRIS) 과역설적반응 (paradoxical reaction) 고강도항레트로바이러스요법시작후에발생할수있는면역회복증후군또는역설적반응 (paradoxical reaction) 은고강도항레트로바이러스요법에의하여결핵항원에대한면역반응이회복되어발생하는것이다. HIV 감염인에서발생하는면역회복증후군은고강도항레트로바이러스요법을시행받고있지않는 HIV 감염인에서결핵치료를시작한후고강도항레트로바이러스요법을시작하고 18 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
대부분 3개월이내에발생하는역설적반응으로정의되는 paradoxical tuberculosis-associated IRIS 와고강도항레트로바이러스요법을시작한후수주이내에면역이증가되면서활동성결핵으로발현되어진단되고임상증상이악화되는역설적반응이발생하는 unmasking tuberculosis-associated IRIS(ART-associated tuberculosis) 로구분할수있지만이에대한명확한정의가아직정립되어있지않아서면역회복증후군과역설적반응의용어가혼용되어사용되고있다 [61]. 일부환자에서활동결핵에대한치료를시행하는도중에면역회복증후군이발생할수있는데, 발열, 새로운림프절염발생또는악화, 폐침윤의악화, 흉수발생등과같은임상소견이특징적으로나타난다. 이러한현상들은 HIV 비감염인및고강도항레트로바이러스요법을시행받고있지않는 HIV 감염인에서도발생할수있지만, 활동결핵을가지고있는 HIV 감염인에서고강도항레트로바이러스요법시작후에면역이재구성되는결과로서발생하는경우가가장흔하다. 하지만이러한증상이나징후가발생하였을경우결핵치료실패의가능성을반드시배제하여야한다. 면역회복증후군은 HIV와활동결핵이동시에감염된환자의 8-43% 에서발생하는것으로보고되고있다. 면역회복증후군이발생할예측인자들은 50개 /µl 미만의매우낮은 CD4+ T 세포수, 감염된결핵균의수가많은심한결핵, 결핵치료와고강도항레트로바이러스요법을시작한시점이 30일이내인경우로알려져있다 [51, 62-66]. HIV와결핵이동시에감염된환자에서발생하는면역회복증후군은대부분결핵치료시작 3개월이내에발생한다. 고강도항레트로바이러스요법의시작을결핵치료시작 2-8주후로연기하는것이면역회복증후군의발생빈도및중증도를감소시킬수있지만조기에고강도항레트로바이러스요법을시행하는것이환자의면역기능을회복시켜서 HIV 질환의악화를예방할수있는잠재적인장점을가지고있다는점도충분히고려하여야한다. 면역회복증후군이경증또는중등도로발생한환자에서는결핵과고강도항레트로바이러스요법이지속되어야하며, 증상을완화하기위하여비스테로이드소염제 (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSA-IDs) 를사용할수있다 (B-III). 중증의면역회복증후군이발생한경우에는고용량의스테로이드 (prednisone, 1.5 mg/kg/ 일 2주, 이후 0.75 mg/kg/ 일 2주 ) 를사용하는것이임상적인호전을일으킬수있으며, 증상이호전되는양상에따라서스테로이드의사용기간과감량정도를적절하게조절할수있다 [66-68](B-III). (5) 치료기간추천하는폐결핵의치료기간은 6개월 (B-III) 이고골관절및중추신경계를제외한부위의결핵치료기간역시 6개월이다. 골관절결핵의치료기간은 6-9개월이고중추신경결핵의치료기간은 9-12개월이다. 중추신경계결핵과흉막결핵에서는항결핵제와함께스테로이드를투여하는것이생존기간을연장함이알려져있어스테로이드동시투여를추천한다 (A-I). Ⅱ. 항목별임상진료지침 19
5) 예방 (1) 잠복결핵의치료 HIV 감염인에서잠복결핵의치료약제나치료기간은 HIV 비감염인의경우와같다. 1 다음의경우잠복결핵치료를추천한다. 잠복결핵검사결과양성을보이고활동결핵의증거는없으며활동결핵이나잠복결핵에대한항결핵제치료를받은병력이없는 HIV 감염인 (A I) 잠복결핵검사결과와상관없이전염성결핵환자와긴밀히접촉한 HIV 감염인 (A Ⅱ) 잠복결핵검사결과와상관없이불충분한결핵치료력이있는 HIV 감염인에서결핵피부반응검사가양성인경우 isoniazid 투여가결핵발병을줄인다는것은알려져있다 [69]. 하지만 HIV 감염인에서 IGRA 양성결과를보이는경우 isoniazid 투여가결핵발병을줄인다는것은보고된바없어추가적인연구가필요한상태이다. 2 잠복결핵의치료로 9개월동안 isoniazid 를하루 1회투여하는것을추천한다 (A Ⅱ). Isoniazid 를 9개월동안일주일에 2회투여할수도있다 (B Ⅱ). Isoniazid 를투여하기전에는간기능검사를시행한다. 잠복결핵치료기간에는적어도 1개월간격으로간독성, 신경독성여부에대한문진을시행한다. 항레트로바이러스제를투여받는환자나만성간질환이있는환자에서는주기적으로간기능검사를시행한다. 3 Isoniazid 부작용으로투여가어렵거나, isoniazid 내성균에감염된전염성결핵환자와접촉을한경우에는 4개월동안 rifampin 을하루 1회투여하는것을추천한다 (B Ⅲ). 4 잠복결핵의치료로의료진의직접관찰하에 1주일에 1회, 3개월간 isoniazid 와 rifapentin 을투여한치료법의효과가매일스스로 9개월간 isoniazid 를복용한치료법과동일한효과를보임이보고되었으나 [70], HIV 감염인에서는약물상호작용의우려가있어추천하지않는다 (A Ⅲ). 국내실정에적합한 HIV 감염인에서잠복결핵의진단기준, 치료약제, 치료기간에대한추후국내 전문가의의견수렴및연구진행을통하여지속적인지침의개정이필요하다. 3 파종성 Mycobacterium avium Complex 감염 1) 도입 Mycobacterium avium Complex(MAC) 는환경에널리존재한다. M. avium 이 HIV 환자에서발생하는파종성 MAC 환자의 95% 이상을차지한다 [71]. 지역마다다르지만성인의 7 12% 는 MAC 에감염되어있으며, 환경노출이나행동등은 MAC 질환이발생할차후위험성과일관되게연관되지않는다. 전염경로는호흡기또는위장관계를통하여흡인, 섭취또는접종을통해서이루어지는것으로여겨진다. 20 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
MAC 질환을가지고있는환자와가족내또는밀접한접촉을하여도감염위험성은증가되지않으며, 사람 사람간전파는일어나지않는다. MAC 질환은전형적으로 CD4+ T 세포수가 50개 /µl미만인환자에서발생한다 [72]. 면역저하가심한환자에서항레트로바이러스치료나약물예방을하지않을경우파종성 MAC 질환의발생률은 20 40% 이다 [73]. HIV 환자에서파종성 MAC 질환의전반적인발생률은항레트로바이러스치료도입후약 10배이상감소되었고, 현재최초기회감염으로의발생률은 1,000 인년당 2.5례정도이다 [74]. CD4+ T 세포수 50개 /µl 미만이외에혈중 HIV 농도가 100,000copies/mL 이상높은경우, 이전에기회감염질환이있었던경우, 이전에 MAC 이호흡기또는위장관계에집락화되어있는경우, M. avium 항원에대한림프증식면역반응이감소된경우에 MAC 질환에대한감수성이증가된다. 2) 임상상항레트로바이러스치료를받고있지않는에이즈환자에서 MAC 질환은전형적으로파종성으로여러장기에발생한다. 초기증상은미미하고미코박테리움이검출되기수주전부터있을수있다. 발열, 야간발한, 체중감소, 피곤, 설사및복통등의증상이발생한다 [75]. 빈혈 ( 특히 HIV 병기에비해지나친 ) 및간알칼리인산분해효소치의상승은특히파종성 MAC 질환과연관되는검사이상소견이다. 간비종대또는림프절병증 ( 기관지곁, 후복강, 대동맥곁또는덜흔하게는말초 ) 이이학적검사나영상검사에서발견될수있다. MAC 질환의국소증상은항레트로바이러스요법에대한치료반응으로 CD4+T 세포수가증가한환자에서가장흔히보고되며, 경부및창자간막림프절염, 폐렴, 심막염, 골수염, 피부연조직염, 성기궤양또는중추신경계감염증이발생한다. 면역회복증후군 (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 의양상으로도발생할수있다. 면역회복증후군은처음에는발열과국소림프절염으로특징되나차후에는임상적으로파종성 MAC 질환과구별되지않는증상과징후를보이는전신염증증후군으로인식되고있다. MAC 질환의면역회복증후군도결핵에서발생되는면역회복증후군또는역설반응과유사하며균혈증은없다 [76]. 무증상환자 (unmasking IRIS) 또는면역저하가진행된 MAC 질환환자에서항레트로바이러스치료를시작해서 CD4+ T 세포수가 100개 /µl 이상으로급속히상승한환자에서보고된다. 결핵과마찬가지로양성경과로자연치유될수도있으나, 결핵관련면역회복증후군에사용되는용량의전신적항염증치료나 corticosteroid 정도를사용해야되는중증으로발생할수도있다. 3) 진단파종성 MAC 질환은임상적증상및징후와함께혈액, 림프절, 골수, 또는다른무균검체및조직배양에서 MAC 을동정하여확진할수있다. 특이 DNA 더듬자, 고성능액체크로마토그래피또는생화학적검사를사용하여균종을확인할수있다. 대변또는조직생검항산균도말및배양, 영상또는국소감염병소에서균을분리할목적으로시행되는다른검사들이보조적으로진단에이용된다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 21
4) 치료 (1) 치료 MAC 의최초치료에는내성균주의출현을막거나지연시키기위하여 2가지이상의항미코박테리아약제를사용하여야한다 [77](A I). Clarithromycin(500mg 하루두번 ) 이선호되는일차약제이며 (A I), 에이즈환자에서는 azithromycin 보다더광범위하게연구되었고혈액에서 MAC 을더신속히제거하는것으로보인다 [77 79]. 그러나약물상호작용이나순응도감소로 clarithromycin 사용이어려운경우 azithromycin(500 600mg) 으로대체할수있다 (A II). MAC 균주의 clarithromycin 과 azithromycin 에대한약제감수성검사가모든환자에게추천된다. Ethambutol(15mg/kg) 은추천되는두번째약제이다 (A I). 세번째약제로 rifabutin(300mg) 을추가할수있다 (C I). 한무작위임상연구에서파종성 MAC 질환에이즈환자에서 rifabutin 을 ethambutol 과 clarithromycin 에추가하였을때생존을향상시켰고, 다른무작위연구에서이러한접근은약제내성출현을감소시켰다 [77, 79]. 이연구들은효과적인항레트로바이러스치료가유용하기이전에시행되었으며, 효과적인항레트로바이러스치료를받고있는환자에서유사한결과가나올지는아직잘모른다. 면역저하가진행된경우 (CD4+ T 세포수가 50개 /µl 미만 ), 미코박테리아균수가많은경우 (>2 log10 colony forming units/ml of blood), 또는항레트로바이러스치료에효과가없는경우에는사망률이증가하고약제내성발생이매우흔하기때문에 3, 4번째약제추가를고려해야한다 (C Ⅲ). HIV 비감염자의자료를근거로 3, 4 번째약제로 amikacin(10 15mg/kg) 또는 streptomycin(1g) 과같은주사제 (C Ⅲ), 또는 levofloxacin(500mg) 또는 moxifloxacin(400mg) 같은 fluoroquinolone 을사용할수있으며 (C Ⅲ), 이약제들은시험관내에서는 MAC 에효과가있으나 clarithromycin 또는 azithromycin 치료또는항레트로바이러스치료세팅에서이것들의단독효과에대해서는아직무작위임상시험이없다 [79]. (2) 항레트로바이러스치료시작시고려사항이전에항레트로바이러스치료를받지않았거나현재받고있지않는파종성 MAC 질환환자에서는항미코박테리아치료시작첫 2주후에가능한빨리항레트로바이러스치료를시작한다 (C Ⅲ). 항미코박테리아치료를먼저시작하는것은초기약개수부담을줄이고, 약물상호작용의위험과동시에사용할때발생할수있는면역회복증후군에의한합병증의위험을줄이기위해서이다. 항미코박테리아치료시작첫 2주후에가능한빨리항레트로바이러스치료를시작하는것은추가에이즈정의기회감염의위험을감소시키고, 진행된면역저하세팅에서항미코박테리아치료에반응을향상시키기위해서이다 (C Ⅲ). 이미항레트로바이러스치료를받고있던환자는약물상호작용때문에동시사용이불가능하지않다면유지하여야한다 (C Ⅲ). 항레트로바이러스치료로면역복구가되지않으면항미코박테리아치료는계속될필요가있다. (3) 치료반응및부작용모니터링 초기치료요법으로임상반응이없는환자에서는항미코박테리아치료시작 4 8 주후에 MAC 에 22 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
대한혈액배양을다시시행한다. 발열이호전되거나혈액배양에서미코박테리아양이감소하는것은적절한치료시작 2 4주내에일어날수있다. 더광범위하거나면역저하가심한경우에임상반응은더지연될수있다. Clarithromycin 또는 azithromycin 의부작용으로오심, 구토, 복통, 미감이상, 간아미노전이효소상승, 과민반응이발생할수있다. 파종성 MAC 질환치료에 clarithromycin 을하루 1g을초과해서사용하면사망률증가와관련되며사용해서는안된다 (A I). Rifabutin 을 cytochromep450(cyp450) 동종효소 3A4을억제하는다른약제또는 clarithromycin 과병용할때는하루 450mg 이상사용하면약물상호작용으로부작용의위험도가증가하며포도막염, 관절통, 중성구저하등이나타날수있다 [80 81]. 항레트로바이러스치료동안면역회복증후군의전형적인중등도또는중증증상이나타나는환자는비스테로이드항염증약제로치료를시작해야하고 (C III), 호전되지않으면단기간 (4 8 주 ) 전신스테로이드치료 ( 경구 prednisone 하루 20 40mg) 는증상을완화시키고이환율을줄이는데성공적으로사용되어왔다 [82](C II). 단백분해효소억제제와비뉴클레오티드역전사억제제를사용하는환자는복잡한약물상호작용때문에 rifabutin 의용량조절이필요하다. 단백분해효소억제제는 clarithromycin 의혈중농도를증가시킬수있으나 clarithromycin 이나단백분해효소억제제의용량조절이추천되지는않고있다. Efavirenz 는 clarithromycin 의대사를유도할수있어 clarithromycin 의혈중농도를감소시키나 clarithromycin 의활성대사산물인 14 OH 의농도를증가시킨다. 이상호작용의임상적의미는아직잘모르지만 MAC 예방에 clarithromycin 의효과는이러한상호작용때문에감소될수도있다. Azithromycin 은 cytochromep450 에영향을받지않기때문에약물상호작용의염려없이단백분해효소억제제나비뉴클레오티드역전사억제제와병용할수있다. (4) 치료실패환자의치료치료실패는치료 4 8주후에도임상반응이없거나미코박테리움이지속되는경우로정의된다. 초기에반응을보이다가재발한경우에는 MAC 균주에대한 clarithromycin 또는 azithromycin 에대한약제감수성검사를반복한다. 임상시험에서 clarithromycin 또는 azithromycin 일차예방의실패를경험한환자의대부분은 MAC 질환발생시이약제들에감수성이었다 [77 78]. MAC 에임상적효과를보이는약제들의수가제한적이기때문에감수성결과는새로운다제요법을구성하기위해서사용하여야한다. 약제감수성이고이전에사용하지않았던새로운약제를최소한두가지포함시켜야한다. Ethambutol, rifabutin, amikacin 또는 fluoroquinolone(moxifloxacin, ciprofloxacin, 또는 levofloxacin) 등을사용가능하지만, 이러한약제들을추가시켰을때생존율이나세균학적장점을지지할만한설득력있는자료는아직부족하다 [83](C II). HIV 비감염자들에서 MAC 치료의자료에서는 amikacin 또는 streptomycin 과같은주사제사용을고려해야함을보여주었다 [83](C II). 내성에도불구하고 clarithromycin 또는 azithromycin 지속하는것이부가적인이득을줄지는잘모른다. Clofazimine 은무작위임상시험에서효과가없었고사망률이증가하여사용해서는안된다 (A I). Ethionamide, thiacetazone, cycloserine 같은다른이차약제들을구제치료로 clarithromycin 또는 azithromycin 과병용하는것에대한일화적인증거가있으나이러한세팅에서이러한약제들의역할에대해서는잘알려져있지않다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 23
초기반응이성공적이지못하였거나항레트로바이러스치료를적정화시키는것은항미코박테리움약제에내성이었던 MAC 환자의구제치료또는이차치료에중요한보조수단이다 (A III). 면역조절제들을 MAC 질환에보조적으로사용하는것은아직철저히연구되어있지못하며일상적사용의추천을지지할자료도부족하다. 5) 예방 (1) 노출예방 MAC 은음식이나물과같은환경에흔히오염되어있으므로노출을피하는것에관한특별한추천을 지지할만한자료는없다. (2) 질병예방 CD4+ T 세포수가 50개 /µl 미만인 HIV 감염인에게는파종성 MAC 질환에대한예방치료가시행되어야하며 (A I), azithromycin(1,200mg 일주일에한번, 600mg 일주일에두번 ) 또는 clarithromycin (500mg 하루두번 ) 이일차예방약제로사용된다 [72](A I). Clarithromycin 과 rifabutin 의병용투여는각각을단독으로투여할때보다약제이상반응이발생하는경우가더많아사용해서는안된다 [84](A I). Azithromycin 과 rifabutin 의병용투여는 azithromycin 단독투여보다예방효과가우수하지만, 비용이많이들고약제이상반응과약물상호작용이발생하는경우가많으며, azithromycin 단독투여에비해생존율의차이가없기때문에추천되지않는다 (A I). Clarithromycin 과 azithromycin 은호흡기세균감염에도예방효과를제공한다. Clarithromycin 과 azithromycin 에순응하지못하는경우에는 rifabutin(300mg) 을대체예방약제로사용할수있으며 (B II), rifabutin 과항레트로바이러스약제사이의약물상호작용에주의하여야한다. 예방을시작하기전에임상적평가나혈액배양등으로파종성 MAC 질환을배제해야하며, MAC 예방을위해서 rifabutin 을사용하는경우에는활동성결핵환자에서획득내성의결과로이어질수있으므로결핵또한배제되어야한다. 호흡기나소화기에서 MAC 을검출하는것은파종성 MAC 감염을예측할수는있으나혈액배양에서음성인경우이러한곳에서 MAC 을가지고있는무증상환자에 clarithromycin, azithromycin, rifabutin 등의예방적치료효과에대해서는임상자료가없기때문에호흡기또는소화기계에서 MAC 에대한통상적인선별검사시행이추천되지않는다. MAC 에대한일차예방치료는항레트로바이러스요법으로 3개월이상 CD4+ T 세포수가 100개 /µl 을초과해서유지되면중단해야한다 (A I). 두가지무작위위약대조군임상시험과관찰연구에서 MAC 질환이발생할위험이낮았고, 이기준에맞으면약개수, 독성, 약물상호작용, 약제내성, 비용을줄이기위해서일차예방을중단하는것이추천된다 [85 89]. CD4+ T 세포수가다시 50개 /µl 미만으로감소되면일차예방을다시시작해야한다 (A II). (3) 이차예방 ( 재발방지 ) 파종성 MAC 질환환자가항레트로바이러스요법으로면역회복이되지않으면이차예방을지속해야 24 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
한다 ( 만성유지치료 )(A II). MAC 질환에대하여 12개월이상치료를시행하였고특별한증상이나징후가없으면서항레트로바이러스요법으로 CD4+ T 세포수가 100개 /µl을초과하여 6개월이상유지되면 MAC 질환이재발할가능성은매우낮아, 이러한경우장기유지치료를중단하는것이바람직하다 [86, 90 91](A I). CD4+ T 세포수가 100개 /µl 미만으로감소되면이차예방을다시시행해야한다 (A III). 6) 임신환자에서고려사항임신환자에서 MAC 질환에대한약제예방은비임신인경우와같다 (A Ⅲ). Clarithromycin 이동물실험에서출생기형이증가하였기때문에임신중에 MAC 치료및예방에일차약제로추전하지않는다 (B Ⅲ). 임신첫 3개월에 clarithromycin 에노출된 100여명의산모를포함한두연구에서는, 비록한연구에서자연유산위험성이증가하였지만, 특별한유형의기형증가는없었다 [92 93]. Azithromycin 은동물연구에서기형발생이없었으나첫 3개월동안사람에서는경험이제한적이다. Azithromycin 이임신중일차예방으로추천된다 (B Ⅲ). 이차예방 ( 만성유지치료 ) 에는 azithromycin 과 ethambutol 이선호되는병합요법이다 (B Ⅲ). 임신환자에서진단과치료적응은비임신환자와같다. MAC 질환의치료로 ethambutol 과병용할두번째약제로 clarithromycin 보다 azithromycin 이더선호된다 4 점막피부칸디다증 (Mucocutaneous candidiasis) 1) 도입구강인두및식도칸디다증은 HIV 환자에서흔하며대부분 Candida albicans 에의해야기된다. 구강인두및식도칸디다증은면역저하의지표로주로 CD4+ T 세포수 200개 /µl 미만인환자에서발생한다. 반면, 음문질칸디다증은건강한성인여성에서도흔히발생하므로 HIV 감염의지표로여기지않는다. 항레트로바이러스요법의도입으로구강인두및식도칸디다증의유병률뿐만아니라난치성증례들도현저히감소되었다. Fluconazole 내성은이전에 fluconazole 을장기간반복해서사용한경우에주로발생한다. CD4+ T 세포수가낮고면역저하가진행된환자의난치성점막칸디다증의원인으로 C. albicans 내성뿐만아니라 non albicans Candida species, 특히 C. glabrata 가점차증가되고있다 [94 96]. 2) 임상상구강인두칸디다증은볼점막, 단단또는물렁입천장, 구강인두점막, 혀표면에생기는통증없는크림같은흰색판모양의병터가특징이다. 병터는혀누르개에의해쉽게벗겨진다. 흰색판없이홍반이상부입천장이나혀전체에산재되어보이기도하며, 때때로구석입술증형태로나타난다. 식도칸디다증은복장뼈뒤불편감 / 통증, 삼킴통증이흔한증상이나때때로무증상인경우도있다. 내시경검사에서식도에구강인두칸디다증과유사한흰색판들이관찰되며식도점막에얕은궤양이 Ⅱ. 항목별임상진료지침 25
동반될수있다. 음질문칸디다증은점막화끈감, 가려움증이동반된흰색유착성질분비물로특징된다. 면역저하가진행된환자에서더심하고더자주재발할수있지만, 임상양상은정상인과유사하며, 구강인두칸디다증에비해덜흔하며 azole 치료에불응인경우도드물다. 3) 진단구강인두칸디다증의진단은대부분병변모양을근거로임상적으로이루어진다. 확진이필요하면병변을긁어서 KOH 표본을만들어현미경으로효모를관찰한다. 종을구별하려면배양검사를시행한다. 임상적으로구강털백색판증 (hairy leukoplakia) 과구별되는특징은표면백색판이쉽게벗겨지는것이다. 식도칸디다증의확진은내시경검사와조직병리학적으로 Candida 효모를관찰하고배양검사에서 Candida species 를확인하는것이필요하지만, 진단은흔히증상과치료반응을근거로경험적으로이루어지거나내시경소견과조직병리검사없이진균도말이나솔질 (brushing) 을통해서이루어진다. 음질문칸디다증의진단은대게임상양상과질분비물 KOH 표본을만들어현미경으로특징적인거짓균사를가지는효모를관찰하여이루어지며, 배양검사가필요한경우는드물다. 음질문염을임상적으로만진단하는것은믿을만하지못하며부적절한치료에필요없이노출될가능성이높으므로현미경이나배양검사로확진하는것이필요하다. 4) 치료 (1) 구강인두칸디다증경구 fluconazole(100mg 하루한번 ) 은국소치료만큼또는더효과적이며, 투여하기편하고약제순응도도높아구강인두칸디다증치료에일차선택약제이다 (A I). 국소치료는전신적약물노출을피할수있어약물상호작용, 전신적부작용의위험성을감소시킬수있고, 항진균제내성출현을줄일가능성이있다. 경증또는중등도의구강인두칸디다증은 miconazole 50mg 점막부착형알약하루한번 (B1) 또는 clotrimazole 입안알약 10mg 하루 5회 (B I) 등과같은국소치료로적절히치료될수있다 [97]. Nystantin 현탁액 (4 6mL 하루 4 5회 ) 또는사탕형알약 (1 2 정하루 4 5회 ) 도대체약제로사용가능하다 [98](B II). Itraconazole 경구액 ( 하루 200mg) 은경구 fluconazole 만큼효과적이나약제순응도는떨어진다 [98](B I). Posaconazole 경구액 ( 첫날 400mg 두번, 그후는하루한번 ) 은경구 fluconazole 만큼효과적이고, itraconazole 경구액보다약제순응도가더좋다 [99](B I). Posaconazole 은다기관무작위시험에서항진균치료중단후임상적성공을유지시키는데 fluconazole 보다더효과적이었다 [99]. 이두약제는경구 fluconazole 의대체약제로사용한다. Itraconazole 캡슐약은흡수가일정하지않고약물상호작용이더흔하기때문에 fluconazole 에비해효과가못하다. 구강인두칸디다증의치료기간은 7 14일이다. (2) 식도칸디다증 식도칸디다증치료에는항진균제의전신적투여가필요하다 (A I). 식도칸디다증의치료기간은 14 21 일이다.Fluconazole(400mg 부하용량후하루 200 400mg, 경구또는정주 ) 또는경구 itraconazole 26 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
용액 ( 하루 200mg) 치료는매우효과적이다 (A I). 증상이심한경우처음에는경구투여가어려울수있다. 구강인두칸디다증과마찬가지로 itraconazole 캡슐약은흡수가일정하지않아 fluconazole 에비해효과가못하다 (C II). Voriconazole(200mg 하루두번경구또는정주 ), amphotericin B(deoxycholate 하루 0.6mg/kg 정주, 지질제형하루 3 4mg/kg 정주 ), caspofungin( 하루 50mg 정주 ), micafungin( 하루 150mg 정주 ), anidulafungin( 첫날 100mg, 그후하루 50mg 정주 ) 모두효과적이며대체약제로사용한다 (B I). Echinocandin 제제는 fluconazole 에비해재발률이더높았다 [100 101]. 비록거대세포바이러스나헤르페스바이러스등과같은다른병원체에의한식도염이식도칸디다증과증상이비슷하지만, 내시경을하기전에먼저항진균제치료를시도해보는것이대게는적절하며, 치료에반응이없는경우에다른원인또는약제내성 Candida 를찾기위해내시경을시행하는것이추천된다 (A II). (3) 음질문칸디다증 HIV 감염여성의대부분에서음질문칸디다증은대게합병증이없으며, 경구 fluconazole 150mg 일회 (A II), 국소 azole(clotrimazole, butaconazole, miconazole, ticonazole, terconazole) 3 7일 (A II), 및 itraconazole 구강액하루 200mg 3 7일 (B II) 과같은단기간경구또는국소치료에쉽게반응한다. 중증이나재발한경우에는경구 fluconazole 또는국소항진균제로 7일이상사용해야한다 (A II). (4) 항레트로바이러스치료시작시고려사항 점막피부칸디다증환자에서항레트로바이러스요법시작과관련해서특별히고려해야할사항은 없다. 칸디다증의치료를마칠때까지항레트로바이러스요법시작을연기할필요는없다. (5) 모니터링및부작용점막피부칸디다증환자의대부분에서치료반응은신속하며 48 72 시간이내에증상과징후는호전된다. 비록발진, 소양증과같은피부과민반응이있을수는있지만단기간의국소치료에의한부작용은매우드물게발생한다. 경구 azole 치료로오심, 구토, 설사, 복통또는 transaminase 상승이발생할수있다. 3주이상장기간 azole 치료가필요한경우라면주기적인간기능감시를고려한다 (A II). Echinocandin 은안전하고부작용이적은것으로여겨지고있으나, histamine 관련주입독성, transaminase 상승및발진이보고되었다. 신부전환자에서용량조절은필요없다. 점막칸디다증과연관된면역회복증후군이보고된적은아직없다. 항레트로바이러스치료로칸디다증의빈도가현저히줄어들었다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 27
(6) 치료실패환자의치료치료실패는 7 14 일이상적절한치료에도불구하고구강인두또는식도칸디다증의증상과징후가지속되는경우로정의된다. 구강인두및식도칸디다증환자의약 4 5% 에서난치성이며, CD4+ T 세포수가 50개 /µl 미만이고 azole 항진균제를다수사용한환자에서전형적으로발생한다. 식도칸디다증에서는치료실패가 azole 내성때문인지다른원인에의한것인지를구별하기위해서확진을위한배양과내시경검사가필요하다. Posaconazole 즉시유리경구현탁액 (400mg 하루두번 28일간 ) 이 azole 불응성구강인두또는식도칸디다증환자의 75% 에서효과적이었다 [102](A I). 대체약제로경구 itraconazole 용액이 fluconazole 불응성점막칸디다증환자의 2/3에서최소한일시적이라도효과를보인다 (B II). 필요하다면 Azole 불응성식도칸디다증에 anidulafungin(b II), caspofungin(b II), micafungin(b II), 또는 voriconazole(b II) 을사용할수있다. 난치성환자의치료에 amphotericin B 정주는대게효과적이며 (B II), amphotericin B deoxycholate 와지질제형모두성공적으로사용되어왔다 (B II). Amphotericin B 경구현탄액 (100mg/mL 현탄액 1mL 하루 4회 ) 이때때로 itraconazole 불응성구강인두칸디다증에효과적이다 (B II). 5) 예방 (1) 노출예방 Candida 는건강인의점막표면에흔히존재하는기거생활체로이균에노출되지않게하는조치는 없다. (2) 질병예방전향적대조시험에서 fluconazole 이점막칸디다증의위험성을줄일수는있었지만, 점막질환에의한기여사망률이매우낮고, 발생하더라도치료에잘반응하고, 예방적투여로인한내성균주발생위험성, 약물상호작용, 비싼비용등의이유로면역저하가진행된환자에게 fluconazole 을예방적으로투여하는일차예방법은추천되지않는다 (A Ⅲ). (3) 재발예방 CD4+ T 세포수가 150개 /µl 미만인 HIV 환자를대상으로시행된무작위임상시험에서 fluconazole 을지속적으로투여 ( 주3회 ) 한경우에재발시마다치료한경우보다구강인두칸디다증및다른침습성진균감염의재발횟수가의미있게낮았고, 항레트로바이러스치료를받고있는환자들에서는양군간내성발생위험도차이가없었다 [103]. 그러나재발성구강인두또는음질문칸디다증에대한이차예방법 ( 만성억제요법 ) 은, 발생하더라도치료에잘반응하며, 점막질환에의한낮은사망률, 예방적투여로인한내성균주발생위험성, 약물상호작용, 비용등의이유로, 재발이흔하거나중증이아니라면대부분의 HIV 전문가들은추천하지않는다 (B III). 재발이흔하거나중증인경우에는경구 fluconazole 을구강인두 (100mg 하루한번또는주3회 )(B I), 식도 (100 200mg 하루한번 )(B I), 음질문칸디다증에 28 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
(150mg 주1회 )(B II) 억제치료로사용가능하다 [24, 104 105]. Posaconazole 경구 (400mg 하루 2회 ) 또한식도칸디다증에효과적이다 (B II). 면역저하가심한 HIV 환자에만성유지요법으로장기간 azole 을투여할때는이차 azole 내성가능성을고려해야한다. 이차예방여부를결정할때는재발이환자삶의질에미치는영향, 다른진균감염에대한예방요법의필요성, 비용, 부작용및가장중요하게는약물상호작용등을고려한다 [106]. Azole 불응성구강인두칸디다증또는최초에 echinocandin, voriconazole, posaconazole 치료에반응했던식도칸디다증환자는재발률이높기때문에항레트로바이러스요법으로면역이복구될때까지이차예방법을시행한다 (C I). 이차예방법을시행한경우, 중단에관한추천을지지할만한자료는아직없지만, 다른기회감염의경험을근거로볼때항레트로바이러스요법으로 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상상승한경우중단을고려해볼수있다 (A III). 6) 임신환자에서고려사항임신은 Candida species 의질집락위험성을증가시킨다. 구강인두, 식도및음질문칸디다증의진단은임신하지않은여성과동일하다. 산모의구강또는질칸디다증치료에는가능한국소치료가선호된다 (A Ⅲ). Fluconazole 일회요법은사람에서기형출산과관련되지않았다. 그러나 fluconazole 을 400mg 이상만성적으로사용하는경우머리뼈붙음, 특징적얼굴, 손가락붙음, 사지수축으로특징되는다섯예의 fluconazole 배아증이보고되었다 [107]. 침습성또는불응성식도칸디다증치료에임신첫석달동안은고용량 fluconazole 대신 amphotericin B를대신사용하는것이추천된다 (A III). 만성적으로 amphotericin B를사용한산모에서출생한신생아는분만시신기능장애와저칼륨혈증을검사해야한다. Itraconazole 은고용량을사용할때동물에서기형유발효과가있었으나, 사람에서는이러한장애를설명할대사기전이아직밝혀져있지않고자료도없다. 사람에서증례들은 itraconazole 이출생결손위험을증가시킨다고제안되지않으나경험이제한적이다 [108]. Posaconazole 은쥐에서골격이상과, 토끼에서는배아독성과관련되어있지만사람에서는아직자료가없다. Voriconazole 은쥐에서입천장갈림증과신장애, 토끼에서배아독성이보고되어 FDA 카테고리 D이다. 사람에서는자료가없지만임신첫석달동안에는추천되지않는다. 동물에서 micafungin 은다발성기형, anidulafungin 과 caspofungin 은뼈형성결함이보고되었다. 사람에서는자료가없지만임신동안에는추천되지않는다 (A III). 구강인두, 식도, 질칸디다증에전신적으로흡수되는 azole 을이용한화학적예방요법은만성유지요법이든이차성예방이든임신동안에는해서는안되며 (A II), HIV 감염여성이임신을하면중단해야한다 (A III). Ⅱ. 항목별임상진료지침 29
5 크립토코쿠스증 (Cryptococcosis) 1) 도입 HIV와관련된크립토코쿠스감염은대부분 Cryptococcus neoformans 에의해발생하며, 때때로 Cryptococcus gattii 가보고된다. C. neoformans 는전세계적으로발견되지만, C. gattii 는호주및유사한아열대지역, 태평양북서부에서주로발견된다. 강력한항레트로바이러스요법도입이전에는선진국에서 HIV 환자의약 5 8% 에서파종성크립토코쿠스증이발생하였다 [109]. 현재는전세계적으로매년거의 100만명정도의크립토코쿠스수막염환자가발생하고있으며이중 60만명이상이사망하는것으로추정된다. 항레트로바이러스치료가가능한지역에서는발생률이현저히감소하고있으며, 대부분의새로운증례는최근 HIV로진단받은환자에서발생한다 [110]. 대부분 CD4+ T 세포수가 100개 /µl 미만인환자에서발생한다. 2) 임상상 HIV 환자에서크립토코쿠스증은주로발열, 병감, 두통을동반하는아급성수막염또는수막뇌염으로발생한다 [109]. 목경직, 수명같은전형적인수막염증상과징후는환자의 1/4 1/3 에서만관찰된다. 일부환자에서는졸음증, 정신활동변화, 성격변화, 기억소실과같은뇌명증증상이나타나며, 대부분뇌압상승의결과이나뇌척수액습수장애또는뇌실질의진균감염의결과로도여겨진다. HIV 감염환자에서크립토코쿠스증은진단시대게파종성이다. 거의모든장기에발생할수있으며피부병변은전염물렁종과유사한배꼽모양병변을포함해서다양할수있다. 폐에만국한되어발생될수있으며기침, 호흡곤란과함께흉부방사선이상소견을동반하며, 대엽성경화가전형적인소견이지만대엽성또는결절성폐침윤도보고된다. 급성호흡부전증후군으로내원할수있으며폐포자주충폐렴과유사할수도있다. 3) 진단뇌척수액분석검사에서는혈청단백경한증가, 포도당감소또는정상, 뇌척수액세포증가증, 대부분림프구, 비록일부환자에서는뇌척수액세포가없는경우도있지만, 그람또는 India 잉크염색에서많은효모가관찰된다. 뇌척수압은대게상승되며 60 80% 에서 25cm H 2 O이상증가한다. 크립토코쿠스증은혈액또는뇌척수액배양검사, 뇌척수액 India 잉크염색, 크립토코쿠스항원검사로진단된다. HIV 크립토코쿠스수막염환자에서혈액배양은 55%, 뇌척수액배양은 95% 에서양성이며 7일이내에집락이관찰된다. 뇌척수액 India 잉크염색은 60 80% 에서양성이다. 뇌척수액크립토코쿠스항원은뇌수막염환자에서대부분양성이며, 혈청크립토코쿠스항원도수막염및비수막염모두에서대게양성이며증상시작수주 수개월전부터나타날수있다. 혈청크립토코쿠스항원이양성이면즉시수막염을배제하기위해서요추천자를시행하여야한다. 크립토코쿠스항원은라텍스응집, 효소면역분석및새로이개발된 dipstick 검사인 lateral flow assay 세가지방법이사용된다. HIV 30 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
환자에서크립토코쿠스항원은크립토코쿠스증진단에유용한최초스크리닝검사이며특히요추 천자가지연되거나환자가요추천자검사에동의하지않는경우에유용할수있다 [111]. 4) 치료 (1) 치료크립토코쿠스증의치료는유도, 경화및유지치료의 3단계로구성된다. 크립토코쿠스수막염및기타페외크립토코쿠스증에추천되는초기유도치료는 amphotericin B지질제형과 flucytosine 병합요법이다 (A I). 과거에는 amphotericin Bdeoxycholate 0.7 1mg/kg 을사용하였으나 (A I), 지질제형이파종성감염에효과적이라는증거들이증가하고있어, 특히치료동안임상적으로의미있는신기능장애가발생하였거나발생할가능성이있는환자에서는지질제형을사용해야한다 (A I). 비대조연구인 CLEAR 연구에서는 amphotericin B 지질복합체 (ABLC) 를하루 4.4mg/kg 용량으로사용하였을때 58% 의반응율을보였다 [112]. 네덜란드및호주연구에서는 3주간리포좀형 amphotericin B( 하루 4mg/kg) 를사용했을때가 amphotericin B deoxycholate( 하루 0.7mg/kg) 를사용했을때보다뇌척수액멸균이더신속하게일어났다 [113]. 최근발표된 amphotericin B deoxycholate( 하루 0.7mg/kg) 과리포좀형 amphotericin B(Ambisomer) 하루 3mg/kg 또는 6mg/kg 를비교한연구에서효과는세군모두에서유사하였으나신독성은리포좀형 amphotericin B 3mg/kg 군에서낮았다 [114]. 임상적경험과신독성이낮은점을근거로리포좀형 amphotericin B 3 4mg/kg 가일차유도치료에선택요법으로 (A I), 리포좀형 amphotericin B 5mg/kg 는대체요법으로추천된다 (B II). 신기능이정상인환자에서는 amphotericin B 제형에 flucytosine(10mg/kg 매일 4번으로나누어 ) 을 2주이상함께투여하여야하며일차유도치료의선택요법이다 (A I). 신기능을지속적으로모니터하여 flucytosine 용량을신기능에맞게조절해야한다. 급성기치료동안 amphotericin B에 flucytosine 을병용할때뇌척수액에서멸균이가장신속하였다 [115 116], 최근의무작위임상시험에서도 amphotericin B(1mg/kg) 와 flucytosine 병용이 amphotericin B 단독사용에비해생존율이더향상되었다 [114]. Amphotericin B와 fluconazole( 하루 400mg) 병용은뇌척수액에서크립토코쿠스를제거시키는것에 amphotericin B와 flucytosine 병용보다는못하였지만 amphotericin B 단독보다는더효과적이었다 [114, 117 118]. 그러므로 Amphotericin B deoxycholate 나지질제형단독또는 fluconazole( 하루 800mg) 과병용하는것은 amphotericin B 지질제형과 flucytosine 병합요법보다는덜선호되지만어떤상황에서는 viable 옵션이될수이다 (B I). Fluconazole( 하루 400 800mg) 과 flucytosine 병합요법또한 amphotericin B요법의가능성있는대체요법이다 (B II). Fluconazole 단독요법 ( 하루 1,200mg 이상 ) 은유도치료로 amphotericin B보다열등하여 [119] 표준치료를견디지못하거나표준치료에반응하지않은경우에한해서만추천되며, 일차유도치료에사용할경우하루 1,200mg 가시작용량이다 [120](C II). 최소 2주이상의유도요법이성공적인경우 ( 임상적호전, 반복시행한뇌척수액배양음전 ), amphotericin B와 flucytosine 을중단하고 fluconazole 하루 400mg 로경화치료 (follow up 치료 ) 를시작할수있으며 (A I), 8주이상지속한다 [115 116, 121](A I). 차후 fluconazole 을하루 200mg 로줄여서만성유지치료로최소 1년이상지속한다. Voriconazole 과 posaconazole 은일차 Ⅱ. 항목별임상진료지침 31
및유지치료에대한자료는제한적이며, 불응성증례에대한자료들이대부분이며대략 50% 의성공률이보고되고있으며, 아직까지크립토코쿠스치료에이약제들의역할은정립되어있지않다. Voriconazole 을단백분해효소억제제및 efavirenz 와병용할때는주의가필요하다. 중추신경계및폐외크립토코쿠스증, 미만성폐크립토코쿠스증은중추신경계크립토코쿠스증과유사하게치료한다 (B Ⅲ). 경증및중등도증상및국소폐침윤이있는경우 fluconazole( 하루 400mg 12개월 ) 과항레트로바이러스치료로적절하다. 모든환자는중추신경계침범을배제하기위해뇌척수액검사를시행해야한다. (2) 항레트로바이러스치료시작시고려사항급성크립토코쿠스수막염환자에서항레트로바이러스치료를언제시작하는것이가장적절한지에대해서는논란이있다. 35명의크립토코쿠스수막염환자가포함된한통제된무작위연구에서는첫 14일이내에항레트로바이러스치료를시작하는것이안전하다고제안하였으나 [20], 그후아프리카에서시행된연구에서는항레트로바이러스치료를최소 10주이상연기한경우에비해크립토코쿠스수막염진단 72시간이내에시행한경우가의미있게예후가나빴지만, 이경우 fluconazole 단독요법과 stavudine, lamivudine, nevirapine 을항레트로바이러스치료로사용하였다 [122]. 또다른아프리카에서시행된연구에서는퇴원할때까지항레트로바이러스치료를연기한환자군에비해조기에항레트로바이러스치료를시행한환자군에서사망률이더높아연구가중단되었으며, 이경우유도치료로 amphotericin B와 fluconazole 을사용하였다. 중증크립토코쿠스증 ( 특히두개강내뇌압이상승되어있는경우 ) 에서는유도치료 ( 첫 2주 ) 동안또는유도 / 경화치료마칠때까지 (10주) 항레트로바이러스치료를연기하는것이더현명한선택일수있다. 그러나면역저하가진행된환자에서는 (CD4+ T 세포수 50개 /µl 미만 ) 항레트로바이러스치료를일찍시작하는것이필요할수있다 (B Ⅲ). 이경우두개강내뇌압상승등과같은면역회복증후군의합병증에대한치료를적극적으로고려해야한다 (B Ⅲ). 또한모든 azole 항진균제는항레트로바이러스치료제와약물상호작용이있음을고려해야한다. (3) 모니터링및부작용두개낭내뇌압상승은미생물학적반응이좋아도임상적악화를야기할수있다. 특히뇌척수압이 25cm H 2 O이상인경우가능성이높다 [116, 123]. 한대규모임상연구에서치료첫 2주내에발생하는사망의 93% 와치료 3 10주내에일어나는사망의 40% 가뇌압상승과관련되어있었다 [123]. 진단시점에모든환자에서뇌압측정을해야하며착란, 흐려보임, 유두부종, 하지경련, 뇌척수압상승과관련된다른신경학적징후가있는환자는뇌척수압낮추어야한다. 요추천자가초기치료로대게추천된다. 최소한뇌척수압을반으로줄일수있도록뇌척수액을제거하고 ( 전형적으로 20 30mL) 증상과징후가지속적으로호전될때까지매일반복한다 [124]. 요추천자를견디지못하거나수차례요추천자에도불구하고뇌부종의증상및징후가호전되지않으면요추배액이나뇌척수액단락술과같은뇌척수액을우회술을고려해야한다 (B Ⅲ). Corticosteroid 이나 mannitol 은두개강내뇌압을낮추는데효과가없어추천되지않는다 (C Ⅲ). Acetazolamide 는면역회복증후군징후가없는환자에서두개강내뇌압을낮추는치료로는위험하여추천되지않는다 (B Ⅱ). 치료첫 2주후에요추천자를 32 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
반복시행하여뇌척수액에서균이제거되었는지확인하는것이많은전문가들에의해추천된다. 호전된경우라도시행하고치료 2주후에도균이배양되면향후재발의예측인자로일반적으로예후가더좋지못하다. 이런경우일부전문가들은뇌척수액배양이음성이될때까지 amphotericin B와 flucytosine 을계속유지하기도한다 (B III). 뇌척수액또는혈액에서크립토코쿠스항원역가를모니터링하는것은치료반응을반영해주지못하여추천하지않는다. 이후에새로운증상이나임상양상이나타나면요추천자를다시시행해서뇌척수압, 뇌척수액배양을시행한다. Amphotericin B를사용하는환자에서는용량의존신독성과전해질불균형을모니터해야하며, 치료동안신독성위험성을줄이기위해식염수 500 1000mL 을 amphotericin B 주입전에미리투여할수있다. 주입관련부작용을줄이기위해 30분전에 acetaminophen(650mg), diphenhydramine(25 50mg), hydrocortisone(50 100mg) 을투여한다 (B Ⅱ). Meperidine(25 50mg 주입동안적정역가측정 ) 은 amphotericin B 관련경직을예방하고치료하는데효과적이다. Flucytosine 을사용하는환자는 Cr 변동에근거해서용량을조절해야하며 flucytosine 혈중역가의도움을받을수도있다. 최고혈청농도는경구투여후 2시간후에측정하고치료범위는 30 80µg/mL 이다. 혈구감소증발생여부를감지하기위해서혈구세포수를자주측정 ( 최소 2주에한번 ) 하는것도한대안이며또한간독성과위장관독성도모니터해야한다. 크립토코쿠스수막염 HIV 환자의 30% 는항레트로바이러스요법시작또는재시작후에면역회복증후군을경험하며 [125], 항레트로바이러스요법을처음시작하거나 HIV RNA 역가가높은환자및처음내원시뇌척수액염증이덜한환자에서발생할가능성이더높다. 면역회복증후군과치료실패를구별하는것은어려울수있다. 면역회복증후군은효과적인항진균치료의세균학적증거가있음에도불구하고임상적으로악화되는반면치료실패는계속적으로배양에서양성으로나온다 [126 127]. 면역회복증후군에대한적절한대처는항레트로바이러스요법과항진균치료를계속하고두개강내뇌압이높다면낮추는것이다 (A II). 증상이심한경우일부전문가들은단기간 glucocorticoid 사용을추천한다 (C III). (4) 치료실패치료실패는두개강내뇌압상승치료를포함한 2주간의적절한치료에도불구하고임상적으로호전되지않고배양양성인경우, 초기임상적반응후에재발한경우 ( 치료 4주이후에뇌척수액배양양성이고증상이재발한경우 ) 로정의된다. 일차 fluconazole 내성이보고는되었지만드물며 [128], 아직까지는초기치료를위해감수성검사를일상적으로시행하는것은추천되지않는다. 균지속이나재발을평가하기위해모아진균은감수성검사를시행하고최초균주와비교해야한다. Fluconazole 최소억제농도가 16µg/mL 이면 fluconazole 내성으로고려한다. 치료실패환자에대한적정치료는아직확립되지않았다. 처음 fluconazole 단독치료를했던환자는 amphotericin B로 (± flucytosine) 바꾸어임상적호전이있을때까지지속한다. 리포좀형 amphotericin B( 하루 4 6mg/kg) 나 amphotericin B 지질복합체 ( 하루 5mg/kg) 는 deoxycholate 에비해보다이런상황에서더효과적일수있으므로최초에다른치료로실패한경우사용을고려한다 [113, 129](A II). 더높은용량의 fluconazole 과 flucytosine 병용요법또한유용할수있다 (B III). Echinocandin 은 Cryptococcus spp에효과가없으며 Ⅱ. 항목별임상진료지침 33
추천되지않는다 (A II). Posaconazole 과 voriconazole 은시험관내효과가있으며구제치료에도역할을할수있으나감수성검사에서 fluconazole 내성이아니면 fluconazole 에비해특이한장점은없을것이다. 대부분의임상적실패는약제내성때문이아니라부적절한유도요법, 약물상호작용, 또는면역회복증후군의결과이다. 5) 예방 (1) 노출예방 Cryptococcus 는환경에널리분포하고흙에존재한다. HIV 환자가 C.neoformans 에또는 C. gattii 에노출되는것을완전히피할수는없다. 새배설물에노출이감염위험을증가시킬수있다는제한적인역학적증거가있다. (2) 질병예방크립토코쿠스증의발생빈도가낮으므로무증상환자에게크립토코쿠스항원을일상적으로측정하는것은추천되지않는다. 전향적통제시험에서 CD4+ T 세포수가 100개 /µl 미만인환자에서 fluconazole 과 itraconazole 은일차성크립토코쿠스증의빈도를줄일수있었다 [24, 130]. 그러나크립토코쿠스증은발생빈도가비교적낮고, 예방적투여로인한생존에장점이없으며, 약물상호작용가능성, 항진균제내성가능성, 비용때문에예방목적으로일상적인항진균제예방적투여는추천하지않는다 (B II). (3) 재발예방급성크립토코쿠스증으로 10주간유도및경화치료를마친환자는 fluconazole 하루 200mg 로만성유지또는억제치료를시행하여야한다 (A I). Itraconazole 은재발방지에 fluconazole 보다열등하므로사용해서는안된다 [131 132](C I). 단지소수의환자들만이크립토코쿠스증에성공적인항진균치료후재발과항레트로바이러스치료동안이차예방의중단에대해서평가되었다. 유럽의한연구에서는항레트로바이러스치료를받고있던 39명중항진균제중단후크립토코쿠스증이재발한경우는없었다. 유지치료를중단하였을떄 CD4+ T 세포수의중간값은 297개 /µl, HIV RNA 중간값은 <500 copies/ml, 항레트로바이러스치료기간의중간값은 25개월이었다 [133]. 태국에서 60명의환자에시행된전향적무작위연구에서는항레트로바이러스치료로 3개월동안 HIV RNA 가 3개월이상측정치이하로유지되고 CD4+ T 세포수가 100 개 /µl 이상증가하였을때항진균제를중단한 22명중 48주간추적동안크립토코쿠스증이재발한증례가없었다 [134]. 이두연구와다른기회감염에서의경험을바탕으로 CD4+ T 세포수가 100 개 /µl 이상증가, 3개월동안 HIV RNA 가 3개월이상측정치이하로유지, 그리고최소 1년이상 azole 만성유지요법을시행받았던환자에서만성항진균제유지요법을중단하는것이타당하다 [135](B II). CD4+ T 세포수가다시 100개 /µl 미만으로감소하면이차예방을재시작해야한다 (A Ⅲ). 34 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
6) 임신환자에서고려사항임신동안크립토코쿠스증의진단과치료는비임신시와유사하다. 확진후즉시치료를시작한다. 산욕기는면역회복증후군이발행할고위험시기일수있다. Amphotericin B 지질제형은산모의크립토코쿠스뇌수막염, 파종성또는중증호흡기크립토코쿠스증의치료에선호되는초기약제이다. 광범위한 amphotericin B의임상경험에서아직기형발생이보고되지않았다. 분만시점에서 amphotericin B 만성유지요법을시행한산모에서출산한신생아는신기능장애와저칼륨혈증동반여부를확인하여야한다. Flucytosine 은동물연구에서는기형을유발하였으나사람에서의경험은제한적이며단점보다장점이많은경우에만고려해야한다 (C Ⅲ). Fluconazole 은임신첫 3개월동안또는그이후에하루 400mg 이상투여받은산모에서태어난영아에서동물에서관찰되었던것과유사한선천성기형, 즉머리얼굴및팔기형등이보고되었다 [136]. 비록여러전향적연구에서임신초기에노출시출생기형증가를보여주지못하였지만대부분은저용량단기노출이었다 [137 138]. 보고된출생기형을근거로 FDA에서는질칸디다증에저용량으로 1회사용하는경우를제외하는모든경우에 fluconazole 의임신카테코리를 C에서 D로바꾸었고임신첫 3개월간은분명히장점이단점보다더중요한경우에한해서만고려하도록하였다. 비록 itraconazole 에노출된영아에서출생기형의증례들이있지만, 임신첫 3개월인 300명이상이포함된전향적코호트연구에서는기형이증가함을보여주지못했다 [108, 139]. 그러나임신첫 3개월동안은 azole 은피해야한다 (B III). Voriconazole( 사람에서추천되는용량이하에서 ) 과 posaconazole 은동물연구에서기형을유발하고배아독성이있었고, 사람에서는아직충분한대조연구가없다. 이러한약들은임신중특히첫 3개월에는피해야한다 (A Ⅲ). 6 톡소포자충뇌염 (Toxoplasma gondii Encephalitis) 1) 도입톡소포자충뇌염은원생동물 (protozoa) 인 Toxoplasma gondii 가조직안에낭종 (cyst) 으로잠복해있다가재활성화되어발생하는경우가대부분이지만, 드물게일차감염으로급성뇌염이나파종성질환이발생하는경우도있다 [140 141]. 고강도항레트로바이러스요법이도입되기전시대에는 T. gondii 에대한항체가양성이고예방약제를투여받고있지않는심한면역억제환자의경우, 12개월내에톡소포자충뇌염이발생할확률은약 33% 로매우높았다. 반면에 T.gondii 에대한항체가음성인감염인들에서는톡소포자충뇌염의발생빈도가낮았다. 고강도항레트로바이러스요법과함께 T. gondii 에대한예방치료가광범위하게시행되면서톡소포자충뇌염의발생률과이로인한사망률은현저하게감소되었다 [142 143]. CD4+T 세포수가 200개 /µl 이상인감염인에서톡소포자충감염증은매우드물게발생하지만, 50개 /µl 이하인감염인들에서는발병위험이매우높다 [140, 143]. Ⅱ. 항목별임상진료지침 35
2) 임상상 HIV 감염인에서 T. gondii 감염으로발생하는가장흔한임상양상은두통, 의식변화, 운동기능저하, 발열을동반하는국소적인뇌염이다 [140]. 국소적인신경학적이상소견이관찰되기도하며, 치료를시행하지않았을경우간질발작및혼수상태로진행하기도한다. 드물게 T. gondii 감염이파급되어서망막맥락막염 (retinochoroiditis), 폐렴, 다발성국소장기침범이발생하기도한다. CT 또는 MRI 에서톡소포자충뇌염의전형적인소견은뇌부종을동반하는다발성조영증강병변이지만, 단일병변이나국소병변이없는미만성뇌염으로발생할수도있다 [144 145]. 3) 진단톡소포자충뇌염이발생한대부분의 HIV 감염인에서톡소포자충 IgG 항체가양성이다 [146]. 톡소포자충 IgG 항체가음성일경우에는톡소포자충감염이발생하였을가능성이낮지만, 이를완전하게배제할수는없다. 톡소포자충뇌염을확진하기위해서는 CT 또는 MRI 에서한개이상의조영증강병변이있으면서, 임상검체에서톡소포자충이검출되어야한다. 따라서진단을위하여서는대부분정위적 (stereotactic) CT guided needle biopsy 를통한뇌조직검사가필요하다. T. gondii 는 hematoxylin eosin 염색에서관찰할수있는데, immunoperoxidase 염색으로검경의민감도를더욱높일수있다 [147]. 뇌척수액으로시행하는톡소포자충중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 검사의특이도는 96 100% 로높지만민감도는 50% 로낮고, 톡소포자충에대한항생제치료를시작하였을경우톡소포자충에의한감염증이있어도음성의결과가나오게되는단점이있다 [148 149]. 면역저하상태의 HIV 감염인에서국소신경학적질환이있을경우중주신경계림프종, 결핵을포함한미코박테리아감염, 크립토콕쿠스증과같은진균감염, 세균성뇌농양등을감별해야한다. 4) 치료톡소포자충뇌염의일차치료는 pyrimethamine 과 sulfadiazine, 그리고 leucovorin 을병용투여하는것이다 [150 151](A I). Pyrimethamine 은효과적으로뇌실질내로투과되는항생제이며, leucovorin 은 pyrimethamine 에의한혈액학적부작용발생의위험성을감소시키기위해서투여한다. 일차치료로호전되지않거나 sulfa 약제에대한이상반응이발생하여사용하기어려울경우에는이차치료로 pyrimethamine 과 clindamycin, 그리고 leucovorin 의병용용법을많이사용한다 (A I). 77명의환자를대상으로한소규모무작위임상연구에서 TMP SMX 이 pyrimethamine 과 sulfadiazine 의조합보다치료효과는더좋고이상반응은적게발생하였다 [152]. 따라서 TMP SMX 도톡소포자충뇌염의치료제로사용할수있다 (B I). Pyrimethamine 의정맥용제제는없으며, 경구약을투여할수없는환자들의효과적인치료법이연구되어있지않다. 정맥용으로투여할수있는 sulfonamide 약제는 TMP SMX 에포함된 sulfamethoxazole 이유일하다. 일부전문가들은초기정맥용항생제치료가필요한중증톡소포자충뇌염환자들에게정맥용 TMP SMX 또는경구용 pyrimethamine 과정맥용 clindamycin 을병용투여한다 (C Ⅲ). Atovaquone 과 pyrimethamine/ leucovorin 병용투여또는 atovaquone 과 36 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
sulfadiazine 병용투여또는 pyrimethamine 과 sulfadiazine 에모두이상반응이발생한환자들에게 atovaquone 을단독투여하는것 (B II) 과 azithromycin 과 pyrimethamine /leucovorin 을병용투여하는것 (B II) 이비무작위, 무대조군연구에서톡소포자충뇌염치료에효과적인것으로보고되었다 [153 155](B II). 톡소포자충뇌염의급성기치료는최소 6주이상시행해야한다 [140 141](B II). 임상적또는방사선학적으로뇌염병변이심하고, 6주동안의치료로완전하게호전되지않을경우에는 6주이상의장기적인치료가필요하다. 방사선학적치료의목표는뇌병변의크기와조영증강이모두감소하여완전히소실되는것이다. 국소적인뇌병변으로종양효과가발생하거나뇌부종이동반되어있는경우에는항생제와함께 corticosteroid( 특히 dexamethasone) 를병용투여해야한다 (B Ⅲ). 그러나 corticosteroid 가면역을억제시킬수있기때문에임상적으로필요하지않을경우즉시사용을중단해야하며, corticosteroid 를사용할경우에는거대세포바이러스망막염, 결핵등다른기회감염질환이발생하지않는지주의깊게관찰해야한다. 간질발작의과거력이있는톡소포자충뇌염환자에게는항전간제 (anticonvulsants) 를투여해야하지만 (A Ⅲ), 모든환자들에게예방적으로투여해서는안된다 (B Ⅲ). 5) 예방 (1) 일차예방모든 HIV 감염인들에게 HIV 진단후 T. gondii 의잠복감염유무를확인하기위하여톡소포자충 IgG 항체검사를시행해야한다 (B Ⅲ). CD4+ T 세포수가 100개 /µl 미만이면서톡소포자충항체가양성인모든환자들에게톡소포자충뇌염에대한예방치료를시행해야한다 [156](A Ⅲ). 톡소포자충뇌염을예방하기위하여일차적으로폐포자충폐렴예방을위해서도사용되는 TMP SMX double strength tablet 을매일투여하는것이권장된다 [156](A II). 이차적으로 TMP SMX double strength tablet 을일주일에 3번투여하는것이권장된다 (B Ⅲ). 만일환자가 TMP SMX 에이상반응이발생하여사용할수없을경우에는 dapsone 과 pyrimethamine/leucovorin 의병용투여가권장된다 [157 159](B I). 이외에도 atovaquone 을단독으로투여하거나 pyrimethamine/leucovorin 과같이병용투여할수있다 (C Ⅲ). Dapsone, pyrimethamine, azithromycin, clarithromycin 을단독투여하는것은임상적인자료가부족하므로권장되지않는다 (B II). Pentamidine 을분무 ( 에어로졸 ) 형태로투여하는것도톡소포자충뇌염을예방하지못하므로권장되지않는다 [24, 156](A I). 톡소포자충뇌염에대하여예방효과가없는폐포자충폐렴예방치료 ( 예, pentamidine 분무투여 ) 를시행받고있으면서톡소포자충혈청 IgG 항체가음성인감염인의 CD4+T 세포수가 100개 /µl 미만으로감소되었을때에는톡소포자충 IgG 항체검사를다시시행하여톡소포자충뇌염에대한위험성이있는지확인하여야한다 (C Ⅲ). 추가검사에서톡소포자충 IgG 항체가음성에서양성으로전환된환자는톡소포자충뇌염에대한일차예방치료를시행해야한다 (A II). 고강도항레트로바이러스요법을시행한후 CD4+T 세포수가 3개월이상 200개 /µl 를초과하였을때톡소포자충뇌염에대한예방치료를중단한다 [160 161](A I). CD4+T 세포수가 100개 /µl 미만일경우톡소포자충뇌염발생의위험성이매우높고 200개 /µl 를초과하였을경우위험성이가장감소되지만, Ⅱ. 항목별임상진료지침 37
100 200 개 /µl 사이인감염인에서톡소포자충뇌염발생의위험성에대한연구는많이시행되어있지 않다. CD4+T 세포수가 100 200 개 /µl 미만으로감소되었을경우톡소포자충뇌염에대한예방치료를 다시시행하여야한다 (A Ⅲ). (2) 이차예방톡소포자충뇌염에대한급성기치료를마친환자들에서치료를중단해야되는고강도항레트로바이러스요법으로인한면역회복증후군이발생하지않았다면, 이차예방치료또는만성유지요법으로평생동안톡소포자충에대한억제치료를시행하여야한다 [150](A I). 톡소포자충뇌염환자의이차예방치료는 pyrimethamine, sulfadiazine, leucovorin 을병용투여하는가장효과적이다 (A I). Sulfa 계열의항생제에이상반응이발생한환자들에게는 pyrimethamine 과 clindamycin 의병용투여로이차예방을할수있다 (BI). Clindamycin 을저용량으로투여하였을경우치료실패가많이발생하기때문에 [150] 600mg 을 8시간간격으로투여하는것을권장한다 (C Ⅲ). Pyrimethamine 과 clindamycin 을병용투여할때에는폐포자충폐렴은예방할수없기때문에 (A Ⅱ), 분무형 ( 에어로졸 ) pentamidine 과같이폐포자충폐렴을예방할수있는약을추가로투여해야한다. Atovaquone 을단독으로투여하거나 pyrimethamine 또는 sulfadiazine 과병용투여하는것은톡소포자충뇌염과폐포자충폐렴의예방에모두효과적이지만 [154](B Ⅲ), 약값이비싼단점이있다. 톡소포자충뇌염에대한 2차예방치료를시행받고있는환자들은급성기치료가성공적으로시행되었고톡소포자충뇌염에대한증상과징후들이없이무증상으로유지되면서고강도항레트로바이러스요법이후 CD4+T 세포수가 6개월이상 200개 /µl를초과하여지속적으로증가할경우톡소포자충뇌염이재발할위험성은낮아 2차예방치료의중단을고려해볼수있다 [161 162](B I). CD4+T 세포수가 200개 /µl 미만으로감소되었을경우톡소포자충뇌염에대한 2차예방치료를다시시행하여야한다 (A Ⅲ). 6) 임신환자에서고려사항임신부에서톡소포자충뇌염의급성기치료및예방은비임신부와동일하다. Pyrimethamine 이동물에서선천성기형과관련되어있다는보고가있지만몇몇인체자료에서는기형아출산의위험성을증가시키지않았기때문에임신부에투여할수있다 [163]. Sulfadiazine 은출산후신생아황달및핵황달 (kernicterus) 발생위험성을증가시킬수있다는것을주의해야한다 [163]. 38 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
7 세균성호흡기질환 1) 도입세균성폐렴은흔하게발생하는 HIV 와연관된질병이며 1년이내에 2번이상발생하는폐렴은에이즈정의질환이다. HIV 감염자에서세균성폐렴은일반인보다흔하게발생한다 [164]. 최근에 HIV 감염인에서세균성폐렴의발생률은감소하였다. 본격적인항레트로바이러스치료를시행하기전에는세균성폐렴의발생빈도가 100인년당 22.7 건이었으나이후 1997 년까지 100인년당 9.1건까지감소했다 [165 167]. 세균성폐렴은 HIV 감염자에서최초로나타나는증상일수있으며 CD4+ T 세포수와관계없이어떤시기에도나타날수있다. 이렇게 HIV 감염자에서세균성폐렴의빈도가높은것은 B 세포의기능적결함과관련된항체반응저하, 호중구의수 / 기능저하, 정맥주사남용등과관련이있는것으로생각된다. HIV 감염자에서세균성폐렴위험의증가는낮은 CD4+ T 세포수, 정맥주사남용, 흡연등이있다 [164]. HIV 비감염자와마찬가지로지역사회획득폐렴은 Streptococcus pneumoniae 와 Haemophilus 종이가장흔하다. 또한약제내성 S.pneumoniae 는사망률의증가와관련이있었다 [168]. 비록 Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia 종등은드물게보고되었지만이들균주는항생제선택에있어중요하게작용한다 [169 170]. HIV 감염자에비해 HIV 감염자에서는 Pseudomonas aeruginosa 와 Staphylococcus aureus가지역사회획득폐렴의더흔한원인균이다 [171 172]. 특히 HIV 감염인에서비강내 MRSA 보균자가더흔하다는점을감안할때, methicillin resistant Staphylococcus aureus(mrsa) 를폐렴의가능한원인균으로고려하여야한다 [173]. HIV 감염자는비감염자에비해세균성폐렴에균혈증이동반되는빈도가높고이러한현상은 S.pneumoniae 에서두드러진다 [174 175]. 한연구에서는에이즈환자에서폐구균균혈증빈도 (100,000 명당 1,094 건 ) 가 HIV 비감염인에서의빈도 (100,000 명당 20건 ) 에비해 55배가량높다고보고하였다. 이차이는항레트로바이러스치료시작이후감소하였다 [176]. 세균성폐렴은 HIV 감염자의사망률증가와도관계가있다 [171, 177]. CD4+ T 세포수 100개 /µl 미만인환자들을대상으로한다기관전향적연구에서영상의학적폐렴진행양상과쇼크의동반이사망률증가의독립적인위험인자로확인되었다 [178]. 이연구에서영상의학적폐렴진행양상은내원당시복수의엽침범, 공동성병변, 흉막액등과관련이있었다. 2) 임상상 HIV 감염자의세균성폐렴의임상및영상의학적발현양상은 HIV 비감염자와크게다르지않다. S.pneumoniae 나Haemophilus 종의경우발열, 오한, 흉통, 기침, 화농성객담, 호흡곤란등의증상이급성경과로시작하게된다. 빈호흡이있거나동맥혈산소포화도가저하된경우중등도이상의폐렴을 Ⅱ. 항목별임상진료지침 39
시사하는소견으로입원치료를고려해야한다. 세균성폐렴이있는경우특정적으로국소적폐경결및흉막액이동반되는경우가많아폐포자충폐렴과차이를보이는데폐포자충폐렴은청진상정상소견을보이거나흡기성수포음이주요청진소견이다. 세균성폐렴의경우혈액중백혈구수치는대개증가되어있으며진행된상태의 HIV 감염자의경우기저백혈구수를참고해야한다. 호중구비율증가도나타날수있다. 세균성폐렴의영상의학적양상은편측의국소적 / 분절 (segmental) 침범또는엽성 (lobar) 폐경결이특징적이다. 그러나이런전형적인양상은폐렴원인균에따라달라진다. S.pneumoniae 나Haemophilus 종에의한폐렴의경우특징적으로경결을동반하는반면, 공동이존재할경우 P.aeruginosa 나 S.aureus 감염을시사한다. 3) 진단보편적인지역사회획득폐렴치료권고안은 HIV 감염자에게도적용될수있다. 지역사회획득폐렴이의심되는경우흉부단순영상촬영시행을고려해야하며이전촬영이력이있다면비교하는것이필요하다. 세균성폐렴을진단하기위해서는영상촬영상침윤이확인되어야한다. HIV 감염자에서결핵이빈발하는것을고려할때폐렴이있는 HIV 감염자에서는항상폐결핵의가능성을고려해야한다. 임상적, 영상의학적으로결핵의가능성이있는경우입원시호흡격리등결핵환자에준해진료하고항산도말 / 배양검사를 3회시행하며검사결과가나올때까지세균성폐렴과폐결핵에대한치료를병행하는것이적절하다. 세균성폐렴의진단에있어시행해야할통상검사에대해서는논란이있다. HIV 감염자의경우세균성폐렴과감별해야할질환이다양하므로특정한원인균이확인되면광범위치료나경험적치료를중단할수있는장점이있다. 객담검사나혈액배양검사의경우민감도가낮고치료경과에변화를초래하는경우가적지만 CD4+ T 세포수가낮은환자에서는균혈증의빈도가높고치료약제선정에변화를초래할수있는약제내성 S. pneumoniae 감염과관련된위험이증가되어있으므로시행을고려해야한다는의견이있다. CD4+ T 세포수 50개 /µl 미만, 기관지확장증등기저폐질환, 호중구감소증, 스테로이드사용, 심한영양결핍, 90일이내입원치료력, 의료관리시설또는양로원체류자, 영상의학검사상공동성병변이있는경우등에서는 Pseudomonas aeruginosa 감염을고려해야한다. 최근바이러스성 ( 독감등 ) 감염병력이있는경우, 정맥약물남용자, 중증, 양측성, 괴사성폐렴소견등은 Staphylococcus aureus 에의한폐렴의위험인자이다. 입원치료가필요한경우에는객담에대한그람염색 / 배양, 혈액배양두쌍을시행해야한다. 객담검사는양질의객담을얻을수있고적절한처리, 이송, 검사가가능해야의미가있다. 그람염색결과를참고하면객담배양검사결과해석에도움을받을수있다. 기관삽관을시행한경우기관내흡인물에대해검사를시행해야하며 Pneumocystis jirovecii 감염이감별진단에포함될경우기관지폐포세척검사를고려하여야한다. 40 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
흉막액이동반된경우, 특히농흉이의심될경우진단적흉막액천자를시행하고중등도이상 양의흉막액이있을경우호흡곤란증상을경감시키기위한치료적흉막액천자도고려해야한다. 4) 치료입원치료혹은외래치료가필요한지의결정에는여러요소가영향을미친다. 한연구에서는입원치료혹은외래치료의결정은 Pneumonia Severity Index(PSI) 와 CD4+T 세포수를함께고려해야한다고제안하였다 [179]. PSI 분류가올라갈수록사망률이증가하였고, PSI 분류상사망률증가가없는군에서도 CD4+T 세포가 200개 /µl 미만일경우사망의위험성이증가하였다 [179]. 이는지역사회폐렴환자에서 CD4+T 세포가 200개 /µl 미만일경우항상입원을권유하고, CD4+T 세포가 200개 /µl 이상인환자에서는 PSI를근거로입원여부를결정하도록하는제안의근거가되었다 [180]. HIV 감염자의지역사회획득폐렴치료원칙은 HIV 비감염자와다르지않다. (1) 외래기반치료외래기반치료를시행할경우경구용 beta lactam 을사용하고 macrolide 계열의항생제를병용할수있다. 선호되는 beta lactam 제제는 amoxicillin 또는 amoxicil lin clavulanate, cefpodoxime, cefditoren 등이다. Macrolide 로는 azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxythromycin 등을사용할수있다. Respiratory fluorquinolone(gemifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) 같은경우단독으로투여한다 (Macrolide 와 fluoroquinolone 의약물나열은알파벳순임 ). Respiratory fluorquinolone 은항결핵효과가우수하기때문에폐결핵환자에서단독으로투여해도초기에양호한치료반응이나타날수있으나이는결핵에대한진단을지연시키고타인에대한전염확률을높일수있으므로표준결핵치료를시행하지않는환자에서 respiratory fluoroquinolone 을사용할경우에는주의를요하며 HIV 감염자에서는폐결핵의발생률이높고결핵이비전형적으로발현할수있다는것을고려해야한다. (2) 일반병실입원환자일반병실입원환자의경우에는 beta lactam+macrolide 병용 (A II) 투여혹은정주호흡기계 fluoroquinolone(a II) 투여를권장한다. 추천하는 beta lactam 항생제는 ceftriaxone, cefotaxime, ampicillin sulbactam 이다. 추천하는 macrolide 는 azithromycin, clarithromycin 이다. Doxycycline 을 macrolide 대체약제로사용할수있다 (C Ⅲ). 호흡기계 fluoroquinolone 은 moxifloxacin 또는 levofloxacin 이다. 폐렴구균의저항성증가로 macrolide 단독으로경험적치료를하는것은일반적으로추천하지않는다 (B Ⅲ). (3) 중환자실입원환자중환자실입원환자를경험적으로치료할때단독항생제치료 (monotherapy) 를사용은추천하지않는다. 정주 beta lactam 과정주 azithromycin(a II) 또는정주호흡기계 fluoroquinolone (moxifloxacin 또는 levofloxacin[750mg/day])(a II) 사용을추천한다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 41
Penicillin 에알레르기가있는경우 aztreonam 과정주호흡기계 fluoroquinolone(moxifloxacin 또는 levofloxacin[750mg/day]) 사용을추천한다 (B Ⅲ). (4) Pseudomonas aeruginosa 감염이의심되는경우 Antipneumococcal, antipseudomonal beta lactam 과 ciprofloxacin 또는 levofloxacin750mg 용량 ) 을병용할 것을추천한다 (B Ⅲ). 추천하는 beta lactam 은 piperacillin/tazobactam, cefepime, imipenem, meropenem 이다. (5) Staphylococcus aureus 감염이의심되는경우 Vancomycin 또는 linezolid 를항생제용법에추가하는것을추천한다 (B Ⅲ). 5) 예방 S.pneumoniae 와 influenza 에대한예방접종, 항레트로바이러스치료, 생활방식의조정은세균성폐렴을예방하기위해필요한조치이다. 미국에서 HIV 감염인에게폐렴구균다당질백신을투여하였을때효과가있다는다수의연구가있다 [181 183]. 또한폐렴예방접종이폐렴구균균혈증감소효과를가져온다는연구가있다 [184 185]. 최근 Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 에서 HIV 감염을포함한면역저하환자에서폐렴구균 13가단백접합백신접종을권고한바있다 [186]. 말라위에서 HIV 감염인을대상으로한무작위, 이중맹검, 위약효과통제연구에따르면, 폐렴구균 7가단백접합백신을투여하였을때백신종의침습성폐렴구균질환을예방하는데 74% 의효용성을나타내었고, 특이 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인군에서효과가두드러졌다 [165, 187]. 폐렴구균예방접종을한적이없는 HIV 감염인은 CD4+ T 세포수에관계없이폐렴구균 13가단백접합백신을일회접종하여야한다 [186](A I). CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상인환자는적어도 8주이후에폐렴구균 23가다당류백신을접종한다 [181 183, 188 190](A II). CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인환자는적어도 8주이후에폐렴구균 23가다당류백신을접종할것을추천할수있으나 (C Ⅲ), CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상으로증가할때까지폐렴구균 23가다당류백신접종을미루는것이바람직하다 (B Ⅲ). CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인환자중에서폐렴구균 23가다당류백신효과가두드러지는군은 HIV RNA 가 100,000 copies/ml 미만이거나 [188, 190], 폐렴구균다당류백신접종전에항레트로바이러스치료를시작한군이다 [185]. 폐렴구균 23가다당류백신효과의지속기간은알려져있지않다. 처음폐렴구균 23가다당류백신접종이후 5년이상경과하였다면폐렴구균다당류백신을재접종할것을추천한다 [191](B Ⅲ). 폐렴구균 23가다당류백신을 65세이전에접종하여 5년이상경과한경우 65세이상이되었을때세번째폐렴구균 23가다당류백신을접종할것을추천한다 (B Ⅲ). 폐렴구균 13가단백접합백신은폐렴구균 23가다당류백신을이미접종한 HIV 감염인에게도접종하여야한다 (A II). 그러나, 가장최근의폐렴구균 23가다당류백신접종과는 1년이상의간격을두고접종할것을추천한다 [186](B Ⅲ). 그이후의폐렴구균 23가다당류백신접종간격은위의설명과같이 42 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
적어도 5년의간격을두고평생 3번까지만접종하도록한다. 불활화인플루엔자백신은인플루엔자유행기간에모든 HIV 감염인에게접종할것을추천한다 [192](A Ⅲ). 인플루엔자감염의합병증으로세균성폐렴이발생할수있으므로이는세균성폐렴의예방을위해서도중요하다. HIV 감염인에게인플루엔자생백신을접종하는것은추천하지않는다 (A Ⅲ). HIV 감염인중성인에서 H.influenza type b 발생률은낮다. 그러므로, 성인에서 H.influenza type b 백신접종은환자가해부학적혹은기능적무비증이없는한, 추천하지않는다 (B Ⅲ). 세균성폐렴의발생은항레트로바이러스제사용과폐포자충폐렴예방을위한 TMP SMZ 제재사용등여러인자와연관되어있다 [177]. 폐포자충폐렴예방을위해 TMP SMZ 을매일투여하는것이세균성호흡기감염의위험또한낮춘다는것이많은연구에서보고되었다 [193 194]. 이점은폐포자충폐렴예방을위한약제를선택할때고려해야하는점이지만, 이의적응증에해당하지않을경우 TMP SMZ 사용이남용된다면 TMP SMZ 에저항성을가지는균을가지게될것이다. 따라서, TMP SMZ 을세균성호흡기감염만을예방하려는목적으로처방은추천하지않는다 (B Ⅲ). Mycobacterium avium complex (MAC) 예방을위해투여하는 clarithromycin 과 azithromycin 역시세균성호흡기감염을예방하는데효과가있을수있다 [195]. 그러나이약제또한세균성호흡기감염만을예방하려는목적으로처방하는것은추천하지않는다 (B Ⅲ). 암환자에서주로나온자료이나, 호중구감소증은세균성감염위험의증가와관련이있다. 이러한세균성감염의위험성을줄이기위하여, 이러한세균성감염의위험성을줄이기위하여골수억제약물을중단하거나 (C Ⅲ) 과립구집락자극인자 (G CSF) 를투여 (C Ⅲ) 하여호중구감소증에서회복을꾀하여볼수있다. 그러나이는아직 HIV 감염인에게서효과가입증되지는않았다. 8 세균성창자감염 1) 도입 HIV 감염인에서그람음성세균에의한창자감염의발생률은일반인구와비교해 20 100 배높은것으로알려져있다 [196 200]. 비감염인의경우와마찬가지로가장흔한감염경로는오염된물또는음식물섭취를통한것인데, Salmonella, Shigella, Campylobacter 가주요원인균이다 [196]. 특히, 항문 구강성교를통해서 Shigella 와 Campylobacter 감염의위험이증가한다 [201 202]. Enteroaggregative Escherichia coli(eaec) 는특히저개발국가의 HIV 감염인에서설사를일으키는주요병원체로인식되고있다. HIV 감염인에서창자감염은 HIV 연관무위산증 (achlorhydria), 치료약제에의한위산분비저하및 HIV 연관장점막면역의변화에의해서발생위험이증가한다 [203]. HIV 감염으로인한면역저하와의연관성이명확치않지만 HIV 감염인에서 Clostridium difficile 연관장염이흔하고, 항생제 Ⅱ. 항목별임상진료지침 43
사용력또는입원력등의위험인자없이발생하는지역사회획득 C. difficile 연관장염이증가하고 있다 [204 205]. 본진료지침에서는 HIV 감염인에서세균성창자감염의진단, 치료및예방에관해 다루고자한다. 2) 임상상 HIV 감염인에서그람음성장내세균에의한창자감염은크게세가지유형으로분류할수있다. 첫째, 일과성위장관염의형태로나타날수있다. 둘째, 발열, 체중감소, 혈변등과함께장기간지속되는중증설사의형태로혈류감염이동반될수있다. Shigella, Salmonella, Campylobacter 등에의해서발생하는데, Shigella 에의한경우가가장흔하다. 셋째, 창자외병소를침범하는패혈증의형태인데, 창자감염의소견이없을수도있다. HIV 감염인에서 Salmonella 와기타그람음성장내세균감염의재발이흔하며, 면역저하수준에비례해중증감염의위험이증가한다 [196 198, 206 208]. 특히, Salmonella 감염은에이즈정의질환으로 HIV 감염인에서패혈증의흔한원인이다. Salmonella serotype Typhimurium 과 Enteritidis 가주된원인균주로, 재발이흔해 (45%) 장기적인항생제억제요법을필요로한다 [209]. Shigella 는특히 S. flexneri 가중증창자감염을일으키며, 균혈증은드물다 [209]. Campylobacter 감염또한 HIV 감염인에서증가하고있는데, C. jejuni 가가장흔히동정된다. 비감염인의경우와마찬가지로 HIV 감염인에서도대개위장염을일으키고, 드물게균혈증과담낭염이동반된다 [209]. 3) 진단대변백혈구또는 lactoferrin 검사는염증성과비염증성설사를구별하는데가장중요한검사이다. 발열이있거나대변백혈구가양성이면염증성설사를일으키는 Salmonella, Shigella, Campylobacter 에대한대변배양검사를실시한다. HIV 감염인에서발생하는 Salmonella 창자감염의경우는균혈증동반비율이높기때문에발열과설사를호소하는환자에대해서반드시혈액배양검사를시행해야한다 [203]. HIV 감염인은 C. jejuni 가이외에다른 Campylobacter 균종 (C. fetus, C.upsaliensis, C.lari 등 ) 에의한감염의위험이높지만일반적인대변배양법으로배양이잘안되므로진료의사는검사실에환자정보를제공해야한다 [203]. 만약에중등도이상의설사증상이있는환자가최근의항생제사용, 항암제치료, 4 6주이내입원또는 CD4+ T 세포수 200 cells/ul 미만의면역저하등의위험요인을갖고있다면, C. difficile 연관장염가능성을고려해서 C. difficile 독소에대한면역효소검사 (enzyme immunoassay, EIA) 와중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 검사를시행해야한다 [210]. 면역효소검사는가장흔히사용되지만민감도가낮고, PCR 검사는음성예측도가높지만단순집락환자에서도양성을보일수있으므로임상적판단이중요하다. 하부위장관내시경검사또한진단적으로유용한데, 세균성창자감염의경우도거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 대장염과유사한궤양성병변이관찰될수있다. 궤양성대장염은병변의조직검사와배양검사를통해서감별해야한다. 44 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
4) 치료 (1) 일차치료정상면역을가진사람에서 Salmonella 창자감염은대부분자연적으로회복이되고항생제투여가균보유기간을길어지게하기때문에특별한치료를필요로하지않는다. 그러나, HIV 감염인은비감염인에비해서균혈증발생 (20 100 배 ) 과사망 (7배) 의위험이높아모든 Salmonella 감염증에대해서항생제치료를권장한다 [197, 211](A Ⅲ). Salmonella 감염증에대한초기선택적치료제는 fluoroquinolone 계열의항생제이며 (A Ⅲ), ciprofloxacin 을가장선호한다 [212](A Ⅲ). Levofloxacin, moxifloxacin 등의다른 fluoroquinolone 계열항생제또한효과적일것으로예상되지만임상연구가부족하다. 항생제감수성결과에따라서사용할수있는대체치료제로는 TMP SMX, 3세대 cephalosporin(cefotaxime 또는 ceftriaxone) 등이있다 (B Ⅲ). HIV 감염인에서 Salmonella 감염증의치료기간은아직정립되어있지않다. CD4+ 림프구수가 200개 /µl 이상인 HIV 감염인에서발생한경증의 Salmonella 창자감염에대해서는 7 14일간의항생제치료가적절하며, 균혈증이동반된경우는제균을확인하고 14일간치료를유지해야한다 (B Ⅲ). 그러나, CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만인진행된 HIV 감염인의경우는 2 6주간의장기간의항생제치료가권장된다 (C Ⅲ). Shigella 창자감염은증상의기간을단축하고, 다른사람에대한전파를막기위해서치료를요한다 [212](A Ⅲ). Fluoroquinolone 계열의항생제로 7 10 일간의치료가권장된다 (A Ⅲ). 동정된균주의항생제감수성결과에따라서 TMP SMX(7 10 일투여 ) 또는 azithromycin(5 일간투여 ) 을치료제로고려할수있다 (B Ⅲ). 그러나, azithromycin 은균혈증을동반한 Shigella 창자감염의치료에는권장되지않는다 (A Ⅲ). TMP SMX 은내성률이높고 HIV 감염인에서부작용이잦아 fluoroquinolone 계열항생제가 1차치료제로선호된다. 균혈증이동반된 Shigella 창자감염은 14일까지기간을연장해서치료한다 (B Ⅲ). CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만인진행된 HIV 감염인에서 Shigella 창자감염이재발한경우는최대 6주까지장기간의항생제치료가권장된다 (B Ⅲ). HIV 감염인에서발생한 Campylobacter 창자감염은수일이상지속되지않는경증에대해서는비감염인의경우와같이항생제투여없이대증적치료로호전될수있다. 중등도로심한 Campylobacter 창자감염은 fluoroquinolone 계열항생제 (7 10 일간투여 ) 또는 azithromycin(5 일간투여 ) 으로치료를하고, 동정된균주의감수성결과에조절해야한다 (B Ⅲ). Fluoroquinolone 계열의항생제에대한내성이증가하고있어이를고려해 1차치료제를선택해야한다. 균혈증이동반된경우는 2주이상으로치료기간을연장해야하고 (B Ⅲ), aminoglycoside 등 2차약제를추가한병합요법을고려한다 (C Ⅲ). Campylobacter 균혈증의치료에 azithromycin 은권장되지않는다 (A Ⅲ). CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만인진행된 HIV 감염인에서 Campylobacter 창자감염이재발한경우는 2 6주간장기간의항생제치료가권장된다 (B Ⅲ). HIV 감염임신부의창자감염은동정된균주의감수성결과에따라서 3세대 cephalosporin, TMP SMX 또는 azithromycin 으로치료할수있다 (C Ⅲ). C. difficile 연관장염의치료는 HIV 음성인환자의 Ⅱ. 항목별임상진료지침 45
경우와동일하다 [204]. (2) 치료실패한경우치료실패는치료종료후에도증상이지속되고, 혈액, 대변, 체액등에서반복해서균주가분리되는경우를의미한다. 그러나, 일부 Salmonella 균혈증환자는효과적인치료에도불구하고 5 7일간발열이지속될수있어치료반응평가에주의를요한다. HIV 감염인에서세균성창자감염에대한면역회복증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 은보고된바없다. 재치료시에는동정된균주의항생제감수성결과에따라항생제를선택해야하며, 감염병소의항생제침투력, 약물상호작용, 약제경구흡수율등을고려해야한다. 미생물학적으로박멸이되었음에도불구하고설사가지속되는경우는 Clostridium difficile 중복감염여부를확인해야한다. 5) 예방 (1) 일차예방건강인여행자의경우약제부작용, 약제내성등을고려해예방적항생제투여는권장되지않는다 (B Ⅲ). 그러나, HIV 감염인의경우면역저하수준, 여행지역, 여행기간등에따라서예방적항생제투여를고려할수있다 (C Ⅲ). Fluoroquinolone 계열의항생제와 rifaximin 을예방약제로우선고려할수있다 (C Ⅲ). 임신부에서대체약제로 TMP SMX 를처방할수있지만 (B Ⅲ), 약제부작용과내성가능성 ( 특히, 폐포자충폐렴예방목적으로사용했던경우 ) 을고려해야한다. CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만의진행된 HIV 감염인은생계란 ( 덜익힌계란포함 ), 육회, 생선회, 삶지않은새싹, 살균처리하지않은우유및기타낙농품의섭취를피해야한다 (B Ⅲ). (2) 이차예방 CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만의진행된 HIV 감염인에서발생한 Salmonella 패혈증은치료종료후재발에대해임상적인추적조사가필요하다 (B Ⅲ). 재발성 Salmonella 균혈증이있는 HIV 감염인은 Salmonella 창자감염에대한이차예방요법을받아야한다 (C Ⅲ). 균혈증이없는재발성 Salmonella 위장염환자와진행된 HIV 감염인 (CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만 ) 에서심한설사를동반한경우에도이차예방요법을고려할수있다 (C Ⅲ). 재발성 Salmonella 균혈증또는창자감염이있는경우엔면역상태 (CD4+ 림프구수 ) 와상관없이고강도항레트로바이러스요법를시작해야한다 (B Ⅲ). 창자감염의증상이호전되고, 고강도항레트로바이러스요법에대한반응이좋으면 ( 바이러스의지속적인억제와 CD4+ 림프구수 200개 /µl 이상상승 ) 이차예방요법을중단할수있다 (C II). HIV 감염인에서재발성 Shigella 또는 Campylobacter 창자감염이있는경우에도재발을막기위해서이차예방요법을고려해야한다 (B Ⅲ). Salmonella 또는 Shigella 창자감염이있는 HIV 감염인의가족구성원은지속적인무증상보균여부에대해서검사를하고, 위생교육과항생제치료를통해 HIV 감염인에대한재전파를막아야한다 (B Ⅲ). 46 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
9 매독 1) 도입매독은 Treponrema pallidum subspecies pallidum 에의해생기며주로성접촉에의해서전파되는전신감염질환이다. Penicillin 이사용되면서매독의유병률은급속히감소하였지만 HIV 감염, 마약사용등과연관되어미국과유럽의일부도시에서는발생이증가하고있다 [213 215]. 국내의경우에, 헌혈자선별검사결과양성률은 0.5% 내외로낮게나타났지만 HIV 감염인에서의혈청학적매독양성률은 10 20% 로높게보고되고있다 [216 218]. 매독의치료원칙은 HIV 감염인의경우도비감염인과동일하지만, 임상경과, 진단, 치료반응및예후는에이즈환자의세포면역저하수준에따라서다양한차이를보일수있다. 본진료지침에서는 HIV 감염인에서매독의진단, 치료및추적조사에관해다루고자한다. 2) 임상상 HIV 감염인에서매독의임상소견은정상면역인과달리매우다양하게나타나고, 매독병변이빠르게진행하는것으로알려져있지만적절한연구가불충분한실정이다. HIV 감염인에서임상상의가장큰차이점은정상면역인에비해서신경매독의빈도가월등히높다는것이다 [219]. 신경매독중에서도특히조기신경매독 ( 뇌막염, 뇌신경이상 ) 이흔히관찰된다. 매독의병기별로살펴보면, 전형적인 1기매독은경성하감 ( 통증이없는구진으로시작해궤양으로급속히진행함 ) 이단일병변으로나타나지만 HIV 감염인에서는다발성병변으로나타나거나피부병변이관찰되지않을수도있다 [220 221]. 2기매독의임상상은매우다양하지만다양한피부병변 ( 반, 구진, 농포, 결절등 ) 이 80% 이상에서나타난다. 발진은몸통에서시작해사지로퍼지는양상으로손바닥과발바닥을침범하며, 전신적림프절병증을동반한다. 2기매독에서동반되는뇌수막염은급성 HIV 증후군과임상증상이나뇌척수액소견 ( 림프구증가와경도의단백질증가 ) 이유사해감별이어렵다 [220, 222 223]. 잠복매독은뚜렷한매독의증상이나징후가없고뇌척수액이정상이며매독혈청검사가양성인경우로매독은계속진행되고있는상태이다. 초기 1 4년간은 2기매독의재발소견을보일수있다. 후기매독 (3기매독 ) 은중추신경계매독 ( 약 8%), 심혈관계매독 (10%), 양성고무종매독 ( 약 15%) 등을포함한다 [219]. HIV 감염인에서중추신경계매독은비감염인의경우와유사하지만포도막염병발이더흔하다 [203]. 3) 진단매독은임상소견과혈청학적방법으로진단하게되는데, 잠복매독의경우는특별한증상 / 징후가없어혈청학적방법에의존해진단하게된다. 경험이풍부한전문인력과시설이갖추어져있다면피부병변에서균을직접증명할수있는암시야현미경검사나형광항체법으로도확진을할수 Ⅱ. 항목별임상진료지침 47
있다. 혈청학적검사법에는비특이적인비트레포네마검사 (Venereal Disease Research Laboratory [VDRL], rapid plasma regain [RPR]) 와트레포네마검사 (FTA ABS 와 TPHA) 가있는데, 비트레포네마검사로매독을선별하고트레포네마검사로확진한다 (A Ⅲ). 비트레포네마검사는매독의활성도를반영하는장점이있지만 1% 이하에서위양성을보일수있다 [219]. 위양성은노인, 마약중독자에서상대적으로흔하며 VDRL 역가는대개 1:8 이하로낮게나타난다. 말라리아, 바이러스감염 (HIV, 전염성단핵구증, B형또는 C형간염 ), 예방접종등이위양성의요인으로알려져있다. 트레포네마검사는현재또는과거에매독에걸린것을의미하며, 한번양성이면치료를받아도평생양성반응이지속된다. 특별한증상또는징후가없어도모든 HIV 감염인을대상으로초기진단시매독에대한선별검사를시행해야하며, 이후에도위험도에따라서주기적인추적검사가필요하다 (A II). 48주간격으로정기적인매독선별검사를시행해야하며, 다수의파트너가있거나콘돔을사용하지않은성접촉력이있는경우, 마약이나향정신성약물복용후성접촉력이있는경우엔 12~24 주간격으로자주검사를시행한다 [224]. HIV 감염인에서매독의혈청학적반응은비전형적인 ( 항체역가의증가, 감소또는지연반응 ) 경우가많아해석이어려울수있다. HIV 감염인은비감염인과비교해비트레포네마검사의위양성을보이는경우가더흔한것으로알려져있다. 반면에, HIV 감염인에서전지대현상 (prozone phenomenon) 으로인한위음성또한흔히발생한다. 따라서, 매독항체음성인데임상적으로의심이되면희석을해서검사해야하고, 2 4주간격의재검이필요하다 [219]. HIV 감염인에서매독이의심되는피부병변이있지만혈청검사가음성일때암시야현미경검사가도움이될수있다. 뇌척수액검사는신경매독동반여부를확인하기위해서필요한데, 신경계또는안구의증상 / 징후가있는환자, 후기잠복매독환자 ( 감염후 1년이상경과또는기간을모르는경우 ), 3기매독환자와치료실패환자를대상으로시행해야한다 (A Ⅲ). 일부전문가는병기와관계없이모든 HIV에감염된매독환자에서뇌척수액검사를시행할것을권고하기도한다 [223, 225]. HIV 감염인의조기매독에서뇌척수액검사이상 ( 백혈구와단백질증가 ) 은비감염인에비해서흔한데, 예후에어떠한영향을미치는지임상적의미는명확하지않다. 신경매독의진단은뇌척수액검사에서백혈구증가 (10 200cells/uL), 단백질증가, 당감소, VDRL 양성중어느한가지소견이라도있으면가능하다 [203, 219]. 뇌척수액 VDRL 검사는특이적이지만민감도가낮다. 따라서, 양성인경우신경매독을진단할수있지만음성이라고해도신경매독가능성을완전히배제할수는없다. 반면에, FTA ABS 등트레포네마검사는민감도가높지만특이도가낮아서음성으로나오는경우동반된신경매독을배제하는데도움이된다 [203]. HIV 감염자체만으로도 ( 특히, CD4+ 림프구수가 500개 /µl 이상인경우 ) 뇌척수액검사상경도의백혈구증가 (5 15 cells/ul) 소견을보일수있으므로신경매독의진단이어려운데, 뇌척수액트레포네마검사가양성이라면신경매독가능성을염두에두고치료해야한다. 중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 검사를이용한신경매독의진단법은아직까지권장하지않는다. 매독은임신중어느시기에도산모로부터태아에게전파될수있으며, 치료를안했을때 1기매독, 2기매독, 초기잠복매독, 후기잠복매독이전파될확률은각각 30%, 60%, 40%, 7% 정도로알려져있다 [226]. 처음방문하는모든임신부를대상으로매독선별검사를시행해야하고, 임신 28 32주와출산쯤에검사를반복해야한다 [203]. 특히, HIV 감염임신부에서는매독의높은유병률로 48 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
인해신생아의선천성매독발생의위험이증가하게된다. 마찬가지로, 임신부의매독과 HIV 동시감염은신생아에대한 HIV 전파의위험또한증가시킨다 [203, 226]. 신생아의선천성매독을진단하는데있어서혈청학적검사의유용성은제한적이다 [226]. 매독에감염된산모의 IgG 항체가태반을통해태아에게전파되기때문에혈청학적검사결과의해석이어렵다. 따라서, 신생아의선천성매독은진찰소견, 혈액검사, 영상의학적검사및암시야현미경검사결과를종합해서판단해야한다. 4) 치료 (1) 일차치료 HIV 감염인에서매독의치료는비감염인의경우와유사하지만치료실패또는재감염발생에대해보다면밀한추적관찰이필요하다 [203]. Penicillin 이매독의병기에관계없이선택적치료제로권장된다 (A I). 조기매독 (1기, 2기, 초기잠복매독 ) 에감염된 HIV 감염인은 benzathine Penicillin G 240만단위 (120 만단위를양쪽엉덩이에나누어 ) 1회근육주사로치료할수있다 (A II). Penicillin 알러지가있는경우에도환자의치료에대한순응도가낮을우려가있는환자는탈감작후 benzathine Penicillin G를투여하도록권장한다 (A Ⅲ). 대체치료제로경구 doxycycline (100mg 하루 2회, 14일 ) 을투여할수있다 (B II). 경구 azithromycin 2g 1회투여요법은조기매독에효과적이지만내성과연관된치료실패가보고되고있으므로 [227 231], penicillin 또는 doxycycline 투여가불가한환자에서철저한임상적 / 혈청학적추적조사가가능한경우에만사용해야한다 (B II). 특히, 동성애자에서내성으로인한치료실패가흔해서, 동성애자와임신부에서발생한조기매독의치료에 azithromycin 투여를권하지않는다 (A II). 신경매독이동반되지않은후기잠복결핵환자에게는 benzathine Penicillin 240만단위를 1주일간격으로 3회근육주사해야한다 (A Ⅲ). 경구 doxycycline 100mg 하루 2회 28일요법은 HIV 감염인에서 Penicillin 의대체치료제로권장할만한근거가불충분하다 (B Ⅲ). 부득이하게 Penicillin 으로투여할수없어대체약제로치료한경우는반드시임상적 / 혈청학적추적조사가이루어져야한다. 3기매독의치료성적은대개좋지않으며, 치료전병변의정도에비례해낮은치료반응을보인다. 신경매독환자는정주용 Penicillin G 1,800 2,400 만단위를 10 14 일간매일 4 6회로나누어투여받아야한다 (A II). 대체용법으로, 10 14 일간 procaine Penicillin 240만단위를매일근육주사하는동시에 probenecid 500mg 을하루 4번경구복용할수있다 (B II). 설파계열의약제에알러지가있는 HIV 감염인은 probenecid 복용을피해야한다 (B Ⅲ). Penicillin 에알러지가있는경우엔탈감작요법이우선적으로권장된다 (B Ⅲ). 또한, 임상적인근거가제한적이지만, 10 14 일간 ceftriaxone(2g 하루 1회 ) 을정맥주사하는방법도대체용법으로처방할수있다 [232](B II). 신경매독의치료기간이일반적인후기잠복매독과비교해짧기때문에, 일부전문가들은 10 14 일간의정맥주사치료후에추가적으로 benzathine Penicillin 240만단위를 1주일간격으로 3회근육주사할것을권장한다 (C Ⅲ). 임신부의매독치료는비임신상태와다르지않다 [203, 219]. 단, HIV 양성인임신부의경우는조기매독에대해서 1주간격으로 benzathine Penicillin 을 2회주사할것을고려해야한다 (B Ⅲ). Penicillin Ⅱ. 항목별임상진료지침 49
알러지가있는경우임신부에서효과와안전성이입증된대체치료제는없으며, 탈감작요법이권장된다 (A Ⅲ). Erythromycin 또는 azithromycin 대체요법은임신부와태아의매독치료에효과적이지못하며 [233 234](A II), ceftriaxone 은임신부의매독치료와태아의선천매독예방에대한임상적근거가불충분하다 [235](B Ⅲ). 임신중기에치료후 12시간이내에발열과전신적인발적이생길수있으며 (Jarish Herxheimer reaction), 그로인해조기진통또는태아곤란증이있을수있다 [236]. 따라서, 임신 20주이후산모에서초음파검사상태아감염이의심된다면치료시작후 24시간동안태아상태와자궁수축에대한모니터가필요하다. (2) 추적조사조기매독 (1기, 2기및조기잠복매독 ) 환자에서치료에대한반응은치료후 3개월, 6개월, 9개월, 12개월및 24개월째에각각임상적 / 혈청학적 ( 정량적 VDRL 또는 RPR) 기준으로평가해야한다 (A Ⅲ). 일부환자의경우는 VDRL 과 RPR 두방법사이에역가차이가큰경우가있으므로한환자의경과를관찰할때에는같은방법으로만반복시행해야한다 [219]. 1기매독이나선천성매독환자는치료후 1년이면 50% 이상이정량적비트레포네마검사음성으로전환되고, 2기매독에서는 1년에음성으로되는경우가 40% 로낮다. 결론적으로, 15% 20% 환자가비트레포네마검사양성으로남아있게되는데대부분 1:8 미만의역가를보인다. 지속적인낮은역가의비트레포네마검사양성이치료실패를의미하지는않으며, 4배이상상승을보일때재발가능성이높다. 후기잠복매독의경우는치료후 6개월간격으로 2년간 (6개월, 12개월, 18개월및 24개월 ) 비트레포네마검사를시행해서치료반응을평가해야하는데, 4배이하로항체역가가감소해야적절하게치료가되었다고생각할수있다. 신경매독환자에서뇌척수액검사는적어도 6개월간격으로반복검사해서재평가해야하는데, 중간에신경학적증상이발생하거나혈청비트레포네마항체가 4배이상증가하는경우는즉시뇌척수액검사를다시시행하고재치료여부를결정해야한다 (A Ⅲ). 신경매독에서세포수의증가는 6개월이면정상화되며, 뇌척수액 VDRL 은늦게반응을보이지만 24개월이내에 4배이하로떨어져야한다. HIV에감염된신경매독환자 ( 특히 CD4+ 림프구수가 200개 /µl 이하인경우 ) 에서뇌척수액이상소견의호전이더느린것으로알려져있다 [237 238]. HIV 양성매독환자에서고강도항레트로바이러스제치료와관련된면역회복증후군 (immune reconstitutioninflammatory syndrome, IRIS) 은알려진바없다. (3) 재치료조기매독환자에서치료후혈청비트레포네마항체역가가 4배이상상승하거나임상적으로재발의증상또는징후를보이는경우재치료가필요하다 (B Ⅲ). 조기매독환자의치료에서 12개월후에도비트레포네마항체역가가 4배이하로떨어지지않는경우도재치료를고려해야한다 (B Ⅲ). 재치료시뇌척수액검사상신경매독의소견을보이지않은경우 benzathine Penicillin 240만단위를 1주일간격으로 3회근육주사해야한다 (B Ⅲ). 그러나, 15% 가넘는조기매독환자가치료 1년이내에비트레포네마항체역가의 4배이하로감소를보이지않는것으로알려져있다 [239]. 최근 1년이내에 50 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
비트레포네마항체역가가 4배이상상승하고, 재감염의가능성이높은환자의경우는 benzathine Penicillin G 240만단위 (120만단위를양쪽엉덩이에나누어 ) 1회근육주사하고, 치료반응을평가할수있다 (C Ⅲ). 후기잠복매독환자는임상적으로재발의증상또는징후를보이는경우, 혈청비트레포네마항체역가가 4배이상상승하는경우, 비트레포네마항체역가가높은 (>1:32) 환자에서치료 24개월이내에 4배이하로떨어지지않는경우뇌척수액검사를반복하고재치료를계획해야한다 (B Ⅲ). 만약, 뇌척수액검사상중추신경계침범소견을보인다면신경매독의치료권고안에따라서정주용 penicillin G를 10 14 일간투여한다 (A Ⅲ). 뇌척수액검사소견이정상이라면다시 benzathine Penicillin 240만단위를 1주일간격으로 3회근육주사한다 (B Ⅲ). 그러나, 일부전문가들은뇌척수액검사소견이정상이어도신경매독에준해서치료할것을권고하기도한다 (C Ⅲ). 신경매독환자는치료 6개월이내에뇌척수액백혈구수가감소하고, 24개월이내에정상화되어야한다. 이와같은뇌척수액검사의호전소견을보이지않으면신경매독에대한재치료를고려해야한다 [240](B Ⅲ). 5) 예방다른성매개질환과비슷하게콘돔이가장믿을만한예방법이며, 매독이진단된환자는동반된다른성매개감염에대해서도검사를시행해야한다. HIV 감염인에서매독의재발을막기위한이차예방이나장기간의항생제유지요법은권하고있지않다. 10 Cryptosporidiosis/ Isosporiasis 1) 도입 Cryptosporidiosis 는 Cryptosporidium 에속하는다양한종에의한감염이다. 원인기생충은주로소장에감염을유발하여전형적인증상은설사이지만, 면역기능이저하된숙주에서는대장이나장관외부위에도감염을유발할수있다. 특히, CD4+T 세포수가 100개 /µl 미만으로면역기능이현저히저하된 HIV 감염자들이감염위험이높다 [241]. 인체감염을유발하는가장흔한종은 C. hominis, C. parvum, C. meleagridis 의 3가지이며대부분단일종에의한감염이발생하지만복수감염도가능하다 [242]. Cryptosporidium 에의한환경오염비율이낮고항레트로바이러스치료가보편화된선진국에서는에이즈환자의 cryptosporidiosis 발병률이 100인년당 1 미만으로낮다. 감염은 Cryptosporidium 난포체를섭취해서이루어진다. 감염된사람이나동물의분변에살아있는난포체가존재하므로이들과의접촉을통해 cryptosporidiosis 가전파될수있으며, 감염된사람이나동물이설사를하는경우전파확률이증가한다. 난포체는수영장, 호수, 공용수원등을오염시킬수있으며표준적인염소소독에사멸되지않는다. 사람간전염이흔하며특히동성성접촉남성에서두드러진다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 51
Isosporiasis 는전세계적으로분포하지만주로열대 / 아열대지방에서발병한다. 에이즈를포함한면역기능저하자가주로만성, 소모성질병상태에놓이게된다 [243]. Isospora belli는인체내에서생활주기 (life cycle) 가완성되지만감염자의분변을통해배출된난포는환경에서성숙해야감염력을갖는것으로알려져있다. 난포의성숙에걸리는시간은대개 1 2일정도이나 24시간이내에도이루어질수있다 [244]. 성숙된난포를오염된음식이나물을통하여섭취하면감염되는데, 섭취뒤에는소장의장세포로침습해들어간다. 국내 HIV 감염자를대상으로한연구에서는위장관감염증이있는 40명중 crytosporidiosis, isosporiasis 가각각 2예씩확인된바있고 [245], 분변검사가시행된 67명을대상으로한또다른연구에서도 Cryptosporidium parvum(10.5% ; 7/67), Isospora belli(7.5% ; 5/67) 가확인되었다 [246]. 2009 년에병원을방문한 HIV 비감염환자들을대상으로한연구에서도 34% 의환자가 Cryptosporidium parvum 에대한 IgG 혈청양상을보인바있어 [247] 국내에서도설사증상을보이는 CD4+ T 세포수 100개 /µl 미만의 HIV 감염자에서는 crytosporidiosis 나 isosporiasis 에대한감별이필요할것으로생각된다. 2) 임상상 Cryptosporidiosis 의증상으로는급성또는아급성경과를보이는다량의비혈액성물설사가흔하며, 오심, 구토, 하복부동통이동반되는경우도흔하다 [248]. 흡수장애가흔하고, 환자의 1/3에서는발열을동반한다. Cryptosporidium 은담관및췌관상피를감염시킬수있어경화성담관염이나유두협착에의한췌장염을유발할수있는데특히장기간 CD4+ T 세포수가낮게유지된환자에서두드러진다. Cryptosporidium 은호흡기감염도유발할수있는것으로알려져있다 [249]. Isosporiasis 도비혈액성물설사가가장흔한증상이고, 복통, 식욕부진, 오심, 구토, 미열을동반할수있다. 특히면역저하환자에서는다량의지속적인설사가지속되어심한탈수와체중감소, 흡수장애가나타날수있다 [250]. 이외에도무결석담낭염, 반응성관절염이보고된바있다. 3) 진단 Cryptosporidium 종은배양이가능하지만, 배양이통상적진단과정에활용되지는않는다. Cryptosporidiosis 의진단은분변이나조직을항산염색하거나면역형광염색하여난포를확인함으로써이루어지는데 [251], 면역형광염색법이항산염색법보다민감도가 10배이상좋아현재는면역형광염색법이분변검사의표준검사법으로사용된다. Cryptosporidium 난포는효소면역흡착법을통해서도확인이가능하고, PCR을활용할경우더욱높은민감도로 Cryptosporidium 난포를확인할수있다 [252]. Cryptosporidium 에의한장염은소장생검을통해서도확인이가능한데, 소장점막솔가장자리 (brush border) 에 hematoxylin eosin 염색에서호염기양상을보이는다양한발달단계의충체가단일혹은집락을이루는상태로관찰되면진단할수있다. 다량의설사를하는경우에는 1회의검사로대개진단되지만경증의환자에서는반복검사가권유된다. Isosporiasis 는분변에서 23 36µm 12 17µm 크기의 Isospora 난포를관찰할경우진단할수있다 [244]. 다량의설사를하는환자라하더라도난포는간헐적으로소량만분비될수있어, 진단을위해서는 52 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
변형된항산염색 ( 밝은적색으로염색 ) 이나 UV 형광현미경등을이용한민감도가높은방법을활용하여 분변검사를반복하는것을추천한다 [244, 253]. 소장액흡인이나장생검을통해서도진단이가능하며 에이즈환자의부검에서장관외부위에서도감염이확인된바있다. 4) 치료심한면역억제환자에서항레트로바이러스요법을통해 CD4+ T 세포수 100 개 /µl 이상으로면역기능을회복시키면일반적으로 cryptosporidiosis 의임상증상이소실되며, 이것이주된치료법이다 [254]. 그러므로 cryptosporidiosis 가진단된환자에서는우선적으로항레트로바이러스요법을시행해야한다 (A II). 탈수교정을포함한적극적인보존적치료도병행해야한다 (A Ⅲ). Loperamide 등항운동성약제는설사의횟수나양을효과적으로경감시킬수있어보존적치료의일환으로추천된다 (A Ⅲ). HIV 감염자에서 nitazoxanide, paromomycin, spiramycin 등다양한치료가소규모단위로연구되었지만항레트로바이러스요법을병행하지않았을경우지속적인효과가나타나지않았다 [255]. Nitazoxanide 는다양한연충 (helminth), 세균, 원충에효과가있는경구약제이며미국식품의약품안전청에서허가받은 C. parvum 치료제이다. CD4+ T 세포수 50개 /µl 이상의 HIV 감염자에서 500 1,000mg 을하루두번 14일간투여한경우대조군보다원충의제거및설사완화비율이높았다 [256]. Nitazoxanide 는약제부작용이미미하고, 중대한약물상호작용의위험이없어, cryptosporidiosis 환자에서항레트로바이러스요법과함께 nitazoxanide 병용을고려해볼수있다 (C Ⅲ). 치료에대해양호한반응을보이지않을경우에도적절한보존적치료를유지하고항레트로바이러스요법을최적화하여바이러스증식을억제하는것이유일한대처방안이다 (A Ⅲ). Isosporiasis 에대한치료에서는탈수교정과영양결핍의경우영양분공급이필요하다 (A Ⅲ). Trimethoprim sulfamethoxazole(tmp SMX) 은 isosporiasis 에대한가장효과적인항생제로 (A I), sulfa 에대한심한과민반응이나치료실패가아니라면 TMP SMX 을사용해야한다 (A Ⅲ). 전통적인용법은 TMP SMX(160/800mg) 을하루 4회 10일간투여하는것이지만 [257](A II), TMP SMX(160/800mg) 하루 2회투여도효과적이라는보고가있다 [258](B I). 증거는다소부족하지만, TMP SMX(160/800mg) 하루 2회투여로치료를시작하고증상이악화되거나호전이없으면치료용량을증량하고치료기간을 3 4주까지연장하는것도시도해볼수있다 (B Ⅲ). 흡수장애가있는환자에서는 TMP SMX 주사제사용을고려해야한다. HIV 감염환자에서 TMP SMX 치료는발진, 발열, 백혈구감소, 혈소판감소, 간효소수치증가등이상반응을흔하게동반하므로주의가필요하다. 치료제로 pyrimethamine sulfadiazine 이나 pyrimethamine sulfadoxine 이효과가있다는보고도있다 (C Ⅲ). Pyrimethamine sulfadoxine 은 Stevens Johnson 증후군의위험을높일수있고치료중단후체내에서천천히제거되므로주의가필요하다. Pyrimethamine 단독투여나 pyrimethamine leucovorin 병용투여도 sulfa 에심한이상반응을보이는경우에사용을고려해볼수있다 (B Ⅲ). Ciprofloxacin 500 mg을하루 2회 7일간투여하는방법도 TMP SMX 에치료실패를보이거나 sulfa 에심한이상반응을보이는경우에고려할수있다 [258](C I). Cryptosporidiosis/Isosporiasis 와관련해면역회복증후군이보고된바는없다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 53
5) 예방 Cryptosporidiosis 는심한면역억제상태에서주로발생하므로적극적인항레트로바이러스요법을통해면역기능을회복하는것이최선의예방방법이다 (A II). MAC 예방을위해투여한 rifabutin 이나 clarithro-mycin 이 cryptosporidiosis 예방효과가있는것으로알려져있지만 cryptosporidiosis 자체의예방을위해이런약제를투여하는것에대한근거는부족하다. Isosporiasis 의경우 CD4+T 세포수가 200개 /µl 미만의경우 TMP SMX 으로이차예방을실시해야한다 (A I). TMP SMX 160/800 mg 주 3회투여가권장되고 (A I), 160/800mg 매일투여, 320/1,600mg 주 3회투여도효과적이었다 (B Ⅲ). Sulfa 에심한이상반응을보이는경우에 pyrimethamine leucovorin(b Ⅲ) 이나 ciprofloxacin 500mg 주 3회투여 (C I) 도고려해볼수있다. 이차예방은 CD4+ 세포수가 200개 /µl 이상으로 6개월이상유지되면중단을고려할수있다 (B Ⅲ). 11 거대세포바이러스감염증 1) 도입거대세포바이러스 (Cytomegalovirus ; CMV) 는헤르페스바이러스과의두가닥사슬 DNA 바이러스 (double strand DNA virus) 로심한면역결핍환자에서파종성질환이나말초장기질환 (end organ disease) 을일으킨다. 우리나라의경우성인의 98% 에서 CMV IgG항체가존재한다. 임상적으로의미있는질환은대부분의경우이전에감염이되었던환자에서잠복감염이재활성화되거나새로운바이러스의재감염을통해일어난다. 에이즈환자의경우항레트로바이러스제치료를받지않았거나치료에반응이좋지않은 CD4+ T 세포수치가 50개 /µl 이하인심한면역결핍상태에서주로나타나며, 이전에기회질환이있었거나혈장바이러스양이높은 (>100,000copies/ml) 경우에도잘나타난다 [259 261]. 2) 임상상거대세포바이러스에의한말초장기질환중가장흔하게나타나는것은망막염이다. 초기에는대개한쪽에서시작되지만항거대세포바이러스치료를하지않거나, 면역력이회복되지않는경우 ( 예, CD4+ T 세포수 50개 /µl이하 ) 대부분 10 21 일이내에양쪽으로진행한다 [262]. 무증상인경우도있지만, 비문증 (floaters), 암점 (scotoma), 말초시야결손 (peripheral visual field defect) 이동반될수있으며, 망막중심에병변이있거나황반 (macula) 이나시신경에영향을미친경우시력저하나중심시력상실이동반될수있다. 거대세포바이러스망막염은특징적인망막의괴사성병변을유발하며, 솜털같은모양의황백색의망막병변을보이고망막출혈이동반되기도한다. 대장염의경우거대세포바이러스에의한말초장기질환의약 5 10% 에서발생하며, 주로발열, 체중감소, 식욕저하, 복통, 설사, 불편감등의증상을나타내고심각한합병증으로광범위한출혈이나천공이나타날수있다 [260]. 드물게식도염이나타날수있으며, 발열, 연하곤란, 오심, 간헐적인상복부및가슴불편감이주증상이다. 거대 54 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
세포바이러스폐렴은비교적흔하지않다. 거대세포바이러스에의한신경계질환으로치매, 뇌실염 (ventriculoencephalitis), 다발성신경근척수증 (polyradiculomyelopathy) 등이나타날수있다 [263]. 치매가있는경우무기력, 착란, 발열이동반되며 HIV 치매와매우유사하다. 뇌척수액검사상림프구증가와정상이거나낮은당수치, 정상이거나높은단백수치를보인다. 뇌실염이있는경우갑작스러운질환의경과를보이며뇌신경장애나, 안구진탕등국소적인신경계증상을보이고급속히사망한다. CT나 MRI 상뇌실주변의음영증가가특징적으로나타난다. 거대세포바이러스에의한다발성신경근척수증의경우소변의저류, 양측하지의진행성근력약화등길랑 바레증후군과유사한증상을보인다. 임상증상은수주에걸쳐진행하며대장과방광의조절장애와궁극적으로는이완성하반신마비 (flaccid paraplegia) 가발생한다. 뇌척수액검사상호중구증가를보이고저함당수액증 (hypoglycorrhachia) 와단백상승소견을보인다. 3) 진단거대세포바이러스감염증은임상적증상과망막염의경우특징적인망막검사소견, 망막염을제외한질환의경우조직검사소견이나바이러스배양을통해확진할수있다. 거대세포바이러스대장염의경우내시경상점막궤양이보이고조직검사상특징적인핵및세포질내봉입체 (inclusion body) 가관찰될때진단할수있다 [260]. 식도염의경우내시경상식도하단에광범위하게크고얕은다수의궤양이있고조직검사상확진되었을때진단할수있다 [260]. 대장염과식도염의경우조직검사나점막을붓질 (brush) 하여배양한검체에서바이러스가배양되었을경우는진단적가치가없다 [264]. 폐렴의경우폐조직에서특징적인봉입체가관찰되고더흔한병원체가발견되지않은경우진단할수있다 [265]. 신경계질환의경우특징적인신경계증상과뇌척수액이나뇌조직에서바이러스의존재가증명되었을때진단할수있다 [259, 266]. 말초장기질환이있는경우중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction; PCR) 이나항원정량검사를통해거대세포바이러스혈증이나타나나, 말초장기질환이없는경우에도바이러스혈증이나타날수있어해석에주의를기한다 [263 264, 267 268]. 4) 치료 (1) 치료제의선정경구 valganciclovir(a I), 정주 ganciclovir(a I), 정주 ganciclovir 이후경구 valganciclovir(a I), 정주 foscarnet(a I), 정주 cidofovir(b I) 모두거대세포바이러스망막염에효과적인치료방법이다 [269 274](A I). 초치료제의선택은질환의위치및심각성, 면역저하상태, 복용중인약, 치료순응도를고려하여개별화되어야한다 (A Ⅲ). 시력손상의가능성이있는 ( 중심와에서 1500 미크론이내 ) 병변의경우치료초기에신속하게안내약제농도를고농도로유지하고망막염을빠르게조절하기위해 gancyclovir 나 foscarnet 의안내주사요법과경구 valganciclovir 의치료의병합치료가권장된다 (A Ⅲ). 반면, 가장자리에작은병변이있는경우에는경구 valganciclovir 의단독치료로도충분하다 (A I). 치료경험이없는환자에서가장자리에작은병변이있는경우, 경구 valgancyclovir 와같은항 CMV치료를고강도항레 Ⅱ. 항목별임상진료지침 55
트로바이러스요법을통해면역회복이일어나는 3 6개월간시행하는것이도움이된다 (B II). 거대세포바이러스에의한대장염및식도염의경우 ganciclovir 정주나 foscarnet 을 21 42 일간또는증상이소실될때까지사용하는것을권장한다 (C II). 항레트로바이러스요법을시작할예정이거나변경할경우경증의환자의경우치료를미루기도한다 (C Ⅲ). 정주 ganciclovir 가으뜸치료제이며경구약제복용이가능한경우경구 valganciclovir 로교체할수있다 (B I). Ganciclovir 에의한독성이발생하거나드물게 ganciclovir 에내성인바이러스에의한감염증인경우 foscarnet 이대체약제로쓰일수있다 (B Ⅲ). 경증환자에서는경구 valganciclovir 를쓸수있다 (B Ⅲ). 거대세포바이러스에의한폐렴은진단하기매우어려우나진단이된경우 ganciclovir 정주, foscarnet, cidofovir 를사용할수있다 (C Ⅲ). 신경계질환의경우신속한치료가예후에도움이되며, ganciclovir 와 foscarnet 의병합요법이초치료로가장효과적이나부작용이심하다 (C Ⅲ). 모든거대세포바이러스감염시고강도항레트로바이러요법의신속한시작이도움이된다 (B Ⅲ). 임신부의경우첫삼분기 (1sttrimester) 에는 ganciclovir 안내주사를시행하고이삼분기이후부터전신치료를시행한다 (B Ⅲ). Valganciclovir 가으뜸치료제이며 (B Ⅲ), cidofovir 는사용하지않는다 (A Ⅲ). (2) 추적관찰및면역회복증후군을포함한이상반응감시 CMV 감염이동반된 HIV환자에서항레트로바이러스제치료는항 CMV 치료시작시점에서대개 2주이내에시작한다 (C Ⅲ). 신경계질환의경우역시대부분의전문가들은항레트로바이러스제치료시작시점을 2주이상연기하지않는다 (C Ⅲ). 다만신경계질환의경우면역재구성증후군에의한질환의악화가더욱더우려되는바, 환자의상황에따른개별적결정이필요하다. 거대세포바이러스망막염진단시, 초치료시작 2주후, 이후항거대세포바이러스치료하는기간중매달마다산동후간접검안경법을통한안과적검진을시행한다. 매월안저촬영 (fundus photograph) 을통해치료반응및조기재발을발견하도록한다. 면역회복이된후의환자의경우안과진료를매 3개월로줄일수있다. Ganciclovir 나 foscarnet 을투여받는환자의경우 CBC, 혈청전해질검사, 신장기능검사를유도치료시매주 2회시행하고이후매주시행한다 (A Ⅲ). Cidofovir 투여시 BUN/Cr, 요검사를매정주전시행하고신장기능이상이나단백뇨가발견되면투여를중단한다. Cidofovir 투여시포도막염의발생이있을수있으므로주기적인안과검진을시행한다. 거대세포망막염이있는경우항레트로바이러스치료후 4 12 주만에빠른속도로 CD4+ T 세포수치가회복되었을때면역회복증후군의일환으로면역회복후포도막염 (immune recovery uveitis) 이발생할수있으며이로인해시력상실이올수있다. 치료로는눈주위스테로이드투여나단기간전신스테로이드치료가있으며약 50% 에서효과가있다. 경구 valganciclovir 가효과있었다는연구도있었다 [275]. 많은경우스테로이드와항 CMV 치료의병합요법을시행한다 (C Ⅲ). (3) 치료실패한경우 조기재발의경우고강도항레트로바이러스요법후불충분한면역재구성이일어나거나약제의 56 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
안내농도가적절치못해서발생한다 [276]. 유지치료중재발한경우동일약제로재유도치료를시행한후유지요법를시행한다 [277](A II). 약제부작용이나독성이의심되거나약제내성이의심되는경우다른약제로교체한다 [277](A Ⅲ). Ganciclovir 와 foscarnet 의병합요법은단일약제를사용하는것보다효과가좋아재발성망막염환자에게서고려할수있으나부작용이심하니주의를요한다 (B I). 장기적인치료를받는환자의경우약제내성이발생할수있으며, ganciclovir 의저농도내성의경우 CMV UL97 유전자의변이가, 고농도내성의경우 UL97 유전자와 UL54 유전자의변이에의한다. 내성바이러스의진단을위해바이러스배양과항바이러스제약제감수성검사가및염기서열분석 (sequencing) 이가능하지않은경우, 혈액내 PCR 증폭 UL97 유전자의염기서열분석을통해 48시간이내진단에도움이될수있다 [278]. U97유전자변이가있는내성바이러스의경우 foscarnet 으로대개치료가되며, foscarnet 의안내주사와정주요법으로치료한다 (C Ⅲ). (4) 재발방지거대세포바이러스감염시유도치료후항레트로바이러스제치료를통한면역회복이일어날때까지장기간의유지요법이필요하다 [175, 263, 266, 271, 279](A I). 유지요법으로는 ganciclovir 정주, valganciclovir, foscarnet 정주, ganciclovir 정주와 foscarnet 의병합치료, cidofovir 정주이다 (A I). 거대세포바이러스망막염의경우항레트로바이러스제치료후 3 6개월이상 CD4+ T 세포수가 100개 /µl이상지속될정도로면역력이회복된시점까지장기유지요법을시행해야한다 [280](A I). 소화기계감염, 거대세포폐렴, 신경계감염의경우장기적인유지요법이꼭필요치는않으나재발시고려되어야한다 (B II). 항레트로바이러스제치료후 3 6개월이상 CD4+ T 세포수가 100개 /µl 이상지속될정도로면역력이회복되었을때장기유지요법을중단할수있다 [281 287](A II). 유지요법을중단하는경우매 3개월마다안과진료를받게한다 (A Ⅲ). 거대세포바이러스혈증의정도는망막염의재발을예측하는데별도움이되지않아권장되지않는다 (B II). 면역력이떨어져 CD4+T 세포가 100개 /µl이하가되는경우유지요법을다시시작한다 (A Ⅲ). (5) 약제부작용 Gancyclovir 나 valganciclovir 의경우골수억제에의한백혈구감소, 빈혈, 혈소판감소등이발생할수있으며, 설사, 식욕부진, 구토, 오심, 복통등의소화기계증상과신장기능저하가발생할수있다. Foscarnet 의부작용으로는빈혈, 신장독성, 전해질이상등이발생할수있다. Cidofovir 는고용량에서신장독성및저안압 (hypotony) 이발생할수있고포도막염발생에대한감시가필요하다. 5) 예방 (1) 노출에대한예방 우리나라의경우 CMV 항체양성률이서구보다비교적높기때문에노출에대한예방이큰효과를 Ⅱ. 항목별임상진료지침 57
보이지못할수있으나, HIV감염자의경우 CMV 항체를검사하는것이추천된다 (B Ⅲ). HIV에감염된환자에게 CMV는정액, 자궁경부액, 침을통해감염됨을인지시키고 CMV와기타성매개질환을예방하기위해콘돔사용을권유한다 (A II). 아이를돌보거나주간탁아시설에아이를맡기는감염자의경우 CMV 감염이되기쉬움을알려야한다 (B I). CMV감염은손씻기나라텍스장갑끼기등과같이보편적주의를함으로감소시킬수있다 (A II). CMV항체음성 HIV감염자의경우응급상황이아닌수혈시 CMV 항체음성자의혈액을수혈받거나백혈구제거세포혈액제제 (leukocyte reduced cellular blood product) 를수혈받아야한다 (B Ⅲ). (2) 질환발생에대한예방거대세포바이러스에의한말초장기질환의예방에가장효과적인것은고강도항레트로바이러스요법을통해 CD4+T 세포를 100개 /µl이상으로유지하는것이다. 최근발표된연구에의하면 CD4+T 세포수가 100개 /µl이하이거나혈중 CMV DNA PCR 에서바이러스혈증이있는경우경구 valganciclovir 가거대세포바이러스에의한말초장기질환을예방할수없음이증명되어 valganciclovir 를일차예방약제로사용하는것은권장되지않는다 [288](A I). 심한거대세포바이러스감염증을막기위해서는질병의조기발견이중요하며, 규칙적인시력검사와비문증발생에대한자가감시 (B Ⅲ), CD4+T 세포수가 50개 /µl인심한면역저하자의경우규칙적인안저검사가도움이된다 (C Ⅲ). 12 단순헤르페스바이러스감염증 (Herpes Simplex Virus Disease) 1) 도입성인에서의헤르페스바이러스감염증 (HSV 1, HSV 2) 은매우흔하게존재하며, 대부분잠복감염인상태로무증상이지만간헐적으로재활성화되어점막이나피부에병변을나타내고이때미감염자에게전파될수있다. HSV 2 의경우 HIV감염의위험인자이며 HSV 2 의재활성화가되면 HIV RNA 의증가가나타날수있다. 2) 임상상구강입술헤르페스는 HSV 1 감염의가장흔한양상이며, 해당부위에감각이상등의전조증상이나타나고병변은구진 (papule), 소수포 (vesicle), 궤양 (ulcer), 가피 (crust) 의순으로진행된다. 치료를받지않은경우약 5 10일의경과를보이며일년에 1 12회재발하고태양광이나스트레스를받는경우에유발된다. 생식기헤르페스는 HSV 2 감염의가장흔한양상이며, 구강입술헤르페스의경우와유사한증상을보인다. 동통이나소양감같은감각이상이전조증상으로나타나고배뇨통, 질및요도분비물이있을수있으며일차감염의경우서혜부림프절종대가흔하게나타난다 [289]. 생식기헤르페스환자의경우 58 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
증상이특징적이지않거나가볍게지나가는경우가대부분이지만, CD4+ T 세포수가 100개 /µl 이하인심한면역결핍환자의경우광범위하고깊으며잘치료되지않는궤양이나타날수있다. 점막헤르페스이외의헤르페스질환은비감염자에서의임상양상과큰차이가나지않는다. 파종성헤르페스질환은드물다. 헤르페스망막염은급성망막궤사를일으켜시력소실을유발할수있다. 3) 진단헤르페스바이러스감염증은바이러스배양, HSV DNA PCR, HSV 항원검출법등의방법으로진단할수있다. 헤르페스바이러스감염증, 특히 HSV 2 의경우임상증상으로진단하기어렵고, HIV의전파및바이러스혈증에영향을미치며, 효과적인치료법이있으므로 HIV치료를위해내원한모든환자에게서 HSV 2 혈청검사를시행하는것이추천된다. 4) 치료 (1) 치료제의선정구강입술헤르페스감염증이있는경우경구 valacyclovir, famciclovir, acyclovir 를 5 10 일간치료할수있다 (A Ⅲ). 심한점막피부헤르페스병변의경우초기에 acyclovir 를정주하는것이가장좋은효과를보이며, 병변호전후병변이소실될때까지경구치료로교체할수있다 [290 291](A Ⅲ). 생식기헤르페스감염은경구 valacyclovir, famciclovir, acyclovir 를 5 14 일간치료하여야한다 (A I). HIV 감염자에서파종성 HSV감염은드물며, HSV 망막염은나타날수있다. 임신부의경우으뜸치료제는 acyclovir 이다 [292](A Ⅲ). 임신중 valacyclovir 와 famciclovir 역시비교적안전하게사용될수있다 [293]. 임신중 valacyclovir 는복용방법이비교적간단하기때문에치료제뿐아니라예방약제로고려될수있다 (C Ⅲ). 대부분의 HSV 2 의수직감염은분만시나타나므로 HSV 2 감염의전구증상이나현성감염이있는경우제왕절개를권유한다 [294](B II). 임신후반기에 acyclovir 나 valacyclovir 를사용하는것은생식기헤르페스감염발생을줄여제왕절개율을감소시키므로권유할수있다 [295](B II). (2) 추적관찰및면역회복증후군을포함한이상반응감시약제부작용으로오심, 두통등이발생할수있으며, 신장기능이상이있는경우를제외하고는혈액검사는필요없다. 고농도로 Acyclovir 를정주하는경우에는치료시작시와치료중주 1 2회신장기능의감시가필요하다. (3) 치료실패한경우 치료시작후 7 10 일이지나도병변의호전이없는경우치료실패를의심한다. Acyclovir 내성이 의심되는경우병변에서바이러스를분리, 배양하여감수성검사를시행한다 [296](A II). acyclovir 내성 Ⅱ. 항목별임상진료지침 59
헤르페스바이러스의으뜸치료제는정주 foscarnet 이며 [297](A I)cidofovir 도쓰일수있다. 외부병변의 경우국소적 trifluridine, cidofovir, imiquimod 등의장기치료 (21 28 일이상 ) 가도움이될수있다 (C Ⅲ). (4) 재발방지대부분의생식기헤르페스는항헤르페스바이러스치료를매일받으므로써예방할수있으며, 심하거나빈번하게재발하는환자의경우권장된다 [298](A I). 재발방지에효과있는약제로경구 acyclovir, valacyclovir, famciclovir 가있다 [298 300](A I). 이경우 HIV감염자에서는 valacyclovir 를하루두번 500mg 투여한다 (A I). Acyclovir 와 famciclovir 를하루두번요법도사용할수있다. (5) 약제부작용 Acyclovir, valacyclovir, famciclovir 의경우오심, 두통등의부작용이있을수있다. 기존에신기능이상이있는경우나고농도 acyclovir 정주요법을받는경우신장기능의감시가필요하며용량조절이필요할수있다. 고농도 valacyclovir(8 그램 / 일 ) 를투여받은 HIV감염자에서혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura) 이나용혈성요독성증후군 (hemolytic uremic syndrome) 이보고된바있으나통상적인헤르페스감염증의치료용량에서는발생하지않는다. 5) 예방대부분의 HIV감염자들은 HSV 1 이나 HSV 2 에감염되어있지만, 미감염자에게는예방이중요하다. HSV 2 미감염자의경우파트너의 HSV 2 감염여부를확인하여야한다 [301](B II). 지속적콘돔사용은 HSV뿐만아니라다른성매개질환의전파를예방하므로사용을권유해야한다 [302](A II). 파트너가현성헤르페스감염증이있는경우성관계를피해야한다 (A II). 일차 HSV감염을예방하기위해항바이러스제투여를예방적으로하는것은추천되지않는다 (B Ⅲ). 13 수두대상포진바이러스질환 1) 도입우리나라연령별수두항체양성률은 2007 년일개종합병원건강검진센터에서 30대이상의성인을대상으로한최등의연구에서항체양성률이 30대 91.4%, 40대 92.5%, 50대 97%, 60대이상 95% 였다 [303]. 서울서남부지역의의료기관에서 2008 년에내원한환자 887명을대상으로시행한최등의연구에서도수두항체양성률이 1 2세에서약 50%, 5 6세약 75%, 11세이후에는 90% 이상으로 20세이상의성인은 90% 이상에서과거수두대상포진바이러스에일차적으로감염되었음을알수있다 [304]. 대상포진은수두대상포진바이러스 (Varicella zoster virus, VZV) 초감염후후근신경절 (dorsal root ganglia) 에잠복감염되어있던바이러스가재활성화되어발생하는질환이다. 대상포진의평생누적 60 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
발생률은 15 20% 정도로고령자와면역저하자에서호발한다 [203]. 대상포진의발생은 HIV 감염인에서비감염인과비교해 15배이상높으며, CD4+ 림프구수가높은환자에서도발생할수있다 [305]. CD4+ 림프구수가 200개 /µl미만인환자에서가장호발하지만면역상태가양호한감염인에서도발생하며고강도항레트로바이러스요법으로발생을억제할수없다 [306 307]. 항레트로바이러스제치료시작 4 16 주사이에면역회복증후군 (immune reconstitution syndrome) 의형태로대상포진의발생이 2 4배증가하며, 치료후 CD8 림프구비율의증가와연관된다 [308 309]. 2) 임상상수두감염은급성으로미열이먼저발생한후발진이생긴다. 성인에서는발진이나타나기 1 2일전에미열이있으나소아에서는보통발진이첫증상이다. 발진은전신성이며가렵고반점으로나타나서구진, 수포, 딱지로빠르게진행한다. 반점은머리에먼저나타나고몸통과사지로퍼져나가는데, 몸통에서가장심하다. 인두, 호흡기, 질, 결막, 각막과같은점막에도병변이생길수있으며수포는화농성수포로변한후딱지가된다. 건강한소아에서임상경과는 39 의발열이 2 3일지속후호전되지만성인에서는증상이더심하고합병증도잘생긴다. 수두는경과가양호하여대부분저절로회복된다. 그러나, HIV 감염청소년과성인에서는심부장기를침범하는파종성감염 ( 특히폐렴이호발 ) 을일으켜사망에이를수있다 [310]. 대상포진은 70 80% 에서피부병변이시작되기 2 3일전에피부분절을따라이상감각혹은통증이생기며 ( 발진전기 ), 이어서홍반성반점구진이나타나고빠르게수포가형성된다 ( 급성발진기 ). 새로운수포는 3 5일에걸쳐생기고종종융합이되기도한다. 수포는터져서궤양을형성하고, 가피 (crust) 가생긴후 (7 10 일 ) 마르게된다. 증상과병변은대개 10 15 일이면소실되나, 일부에서는 1개월이상지속되고통증이만성화되는경우도있다. 흉추신경 (40% 50%), 뇌신경 (20% 25%), 경추신경 (15% 20%), 요추신경 (15%) 의피부분절순서로흔히침범하며, 대부분하나의피부분절만을침범하나인접한피부분절을같이침범하는경우도있다. HIV 감염인의 20% 30% 가 1회이상의대상포진을앓게되는데, 그중에대략 10% 는 1년이내에재발을경험하고 10% 15% 는대상포진후신경통 (postherpetic neuralgia, PHN) 이합병된다 [203, 311 313]. 파종성대상포진등의합병증은대부분 CD4+ 림프구수 200개 /µl 미만의진행된 HIV 감염인에서발생하며, 중추신경계침범이흔하다 [314]. HIV 감염인에서수두대상포진바이러스관련신경학적합병증은뇌혈관염, 뇌실염, 다초점백질뇌병증, 시신경염, 뇌신경마비, 척수염, 척수신경근염, 뇌수막염과국소적인뇌간병변등의형태로나타난다. 수두대상포진바이러스에의해발생하는괴사성망막병증 (necrotizing retinopathy) 은급성망막괴사증후군 (acute retinal necrosis, ARN) 과진행성외측망막괴사증 (progressive outer retinal necrosis, PORN) 로나뉜다. 급성망막괴사증후군은면역능력이정상인사람에서발생하는질환으로괴사성망막염, 폐쇄성망막혈관염, 유리체염을특징으로한다. 면역결핍환자에서생기는진행성외측망막괴사증의경우는대개 CD4+ 림프구수 100개 /µl 미만의진행된에이즈환자에서만발생하는데급속히진행하여후극부망막을다발성으로침범하지만혈관염의소견은보이지않으며, 유리체및전방내의염증또한보이지않는다 [315]. ARN과 PORN 모두시력상실가능성이높다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 61
3) 진단수두발진이특징적이고감염시에대부분증상이있기때문에보통임상진단으로충분하다. 수포에서핵내봉입체를가지는다핵거대세포를검출하거나전자현미경으로바이러스를관찰또는세포배양으로바이러스를분리하여진단할수있으며직접형광법으로수시간내에신속하게진단할수있다. 혈청항체검사는일반적으로필요하지않으나회복기에항체가양전화되는것을확인해진단할수도있다. 뇌수막염의감별을위해뇌척수액에서 PCR을시행하기도한다. 대상포진또한대부분특징적인피부병변을보이므로임상적으로진단할수있으나단순포진바이러스나콕사키바이러스도유사한병변을일으킬수있어감별이필요하다. 또한, HIV 감염인에서는피부병변이비전형적인모양으로나타날수있으므로실험실적검사가필요하다. 확진을위해서는바이러스배양이가장좋은검사이나수두대상포진바이러스가불안정하고피부병변에서면봉으로채취한검체로배양이잘되지않는단점이있다. 도말검체에서의 Tzank 검사로다핵거대세포를관찰하는것은민감도가 60% 에미치지못하지만직접면역형광검사법을이용하면빠른진단이가능하며민감도도높일수있다 [316]. PCR 도진단적목적으로사용되고있으나가격이비싸고검사실마다방법의표준화가이루어져있지않아통상적인진단방법으로는사용되지않는다. 4) 치료 (1) 수두 HIV 감염인에서수두의항바이러스제치료에대한전향적인환자대조군연구는없다. 합병증이동반되지않은수두에대해서 famciclovir(1 회경구 500mg, 하루 3회 ) 또는 valacyclovir(1 회경구 1,000mg, 하루 3회 ) 를 5 7일간투여한다 (A II). 경구 acyclovir(1 회 20mg/kg[ 최대 800mg], 하루 5회 ) 를대체약제로투여할수있다 (B II). HIV 감염환자에서발생한중증수두에대한초기치료로 7 10 일간정맥주사용 acyclovir 투여가권장된다 [310, 317 318](A Ⅲ). 심부장기의침범의소견이없다면, 해열후경구전환이가능하다 [319](B Ⅲ). HIV 감염임신부의경우에합병증이동반되지않은수두에대해서는경구 acyclovir 또는 valacyclovir 가권장되며 (B Ⅲ), 폐렴이합병된수두에대해서는정맥주사용 acyclovir 투여가권장된다 (A II). (2) 대상포진국소요법, 즉병변에 acyclovir 연고를도포하는것은효과가없으며전신적인항바이러스제의투여가필요하다. 대상포진이발생한모든면역저하환자에대해서발진발생 1주일이내에, 아직가피가형성되지않았다면언제라도즉시항바이러스제를투여해야한다. HIV 감염인에발생한국소적인대상포진에대해서는 famciclovir(1 회 500mg, 하루 3회 ) 또는 valacyclovir(1 회 1,000mg, 하루 3회 ) 를 7 10일간투여하도록권장하지만병변의호전이느린경우는치료기간을연장할수있다. 대체약제로 acyclovir(1 회 800mg, 하루 5회 ) 를투여할수있다 (B II). 대상포진의피부병변이광범위하거나심부장기의침범이의심되는경우는주사용 acyclovir(1 회 5 10mg/kg, 8시간간격하루 3회 ) 를임상적으로 62 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
명확한호전이될때까지유지해야한다 [320](A II). 새로운피부병변의생성이중단되고심부대상포진의증상과징후가호전되었다면, 10 14 일간의치료기간을채우기위해주사용 acyclovir 의경구전환을고려할수있다 (A Ⅲ). 보조적인스테로이드치료는권장하지않는다 [316](A Ⅲ). 내부장기침범이있는파종성대상포진환자의경우는면역수준회복을위해서최적화된항레트로바이러스요법을시작해야한다 (A Ⅲ). HIV 감염임신부의경우에합병증이동반되지않은대상포진에대해서는경구 acyclovir, valacyclovir 또는 famciclovir 가권장된다 (B Ⅲ). (3) 괴사성망막병증 PORN 의치료는아직정립되어있지않지만, 대부분적극적인항바이러스제치료에도불구하고침범된부위의시력저하가발생한다 [203]. PORN 의치료는 acyclovir(10 15mg/kg, 8시간간격 ), ganciclovir(5mg/kg, 12시간간격 ) 또는 foscarnet(90mg/kg, 12시간간격 ) 정맥주사와 ganciclovir (2mg/0.05mL, 주 2회 ) 또는 foscarnet(1.2mg/0.05ml, 주 2회 ) 유리체내주입병합요법을시행해야한다 [321 322](A Ⅲ). 일부전문가는 ganciclovir 와 foscarnet 동시에정맥주사하도록권장한다 (A Ⅲ). Cidofovir 의유리체내주입은안압소실등의부작용때문에사용을피해야한다 (A Ⅲ). HIV 감염인에서 PORN 의치료를위해서는항레트로바이러스요법의최적화가필요하다 [322](A Ⅲ). PORN 의치료기간은임상소견과면역상태등을고려해서개별화해야한다. ARN 의경우는상대적으로항바이러스제에대한치료반응이좋은것으로알려져있으며, 10 14 일간고용량 acyclovir(1 회 10mg/kg, 하루 3회 ) 투여후장기간 (6주간 ) 경구 valacyclovir(1 회 1,000mg, 하루 3회 ) 유지요법이권장된다 (A Ⅲ). 치료초기에유리체내 ganciclovir 주입요법을 1 2회병행하도록권장한다 (B Ⅲ). 수두대상포진바이러스에의한괴사성망막병증치료를위해숙련된안과전문가의협력진료가반드시필요하다 (A Ⅲ). (4) 치료반응평가와재치료만약에 acyclovir 투여 10일후에도병변의호전이없다면약제내성가능성을고려해야하며, 가능하다면검체를채취해바이러스배양과내성검사를시행한다. Acyclovir 내성이의심되거나확인된환자에대해서는 foscarnet(1 회 40mg/kg, 하루 3회 ) 정맥주사치료가권장된다 [323](A II). 대체치료제로 cidofovir 정맥주사를고려할수있다 (A Ⅲ). 5) 예방 (1) 노출후예방 HIV 감염인은면역이없다면수두또는대상포진환자와접촉을피해야한다 (A II). 수두또는대상포진환자와긴밀하게접촉한 HIV 감염인이면역이없는경우에, 노출후 96시간이내에가능한빨리수두면역글로불린 (125 IU/10kg, 최대 625 IU) 을투여받아야한다 [203, 316](A Ⅲ). 고용량의면역글로불린 (>400mg/kg) 을 3주이내에투여받은환자는 3주이상효과가지속되므로수두면역 Ⅱ. 항목별임상진료지침 63
글로불린을필요로하지않는다. 또한, 노출후수두발병을막기위해서수두백신 (CD4+ 림프구수 200 개 /µl 이상인경우 ) 이나단기간 (5 7 일 ) 예방적항바이러스제투여 (acyclovir 또는 valacyclovir) 를고려할수있다 (C Ⅲ). 수두대상포진바이러스감염을막기위한장기간의예방적항바이러스제투여는권장하지않는다 (D Ⅲ). 합병증이동반되지않은대상포진의경우는항레트로바이러스요법을시작하는적응증에해당하지않지만잦은재발이있는경우와심각한합병증 ( 뇌염또는 PORN) 이동반된대상포진환자의경우는항레트로바이러스요법시작을고려해야한다 (A Ⅲ). (2) 예방접종수두백신은약독화생백신으로 CD4+ 림프구수 200 개 /µl 이상인 8세이상소아에서안전하며면역원성이있는것으로나타났다 [324]. 따라서, 수두항체음성인 8세이상 HIV 감염인은 CD4+ 림프구수가 200개 /µl이상이라면수두백신접종을받아야한다 (3개월간격으로 2회접종 )(C Ⅲ). 만약, 백신접종후수두가발병한다면, acyclovir 투여를권장한다 (A Ⅲ). 면역기능이현저히저하된 HIV 감염인에대해서는수두백신접종을권하지않는다 (D Ⅲ). 20세이상의성인에서항체보유율이 90% 이상으로매우높지만 HIV 감염인과같은면역저하자의경우는면역력을명확하게확인할필요가있다. CD4+ 림프구수가 200개 /µl 미만의 HIV 감염인에서대상포진백신접종은권장하지않는다 (A Ⅲ). 향후 HIV 감염인을대상으로안전성과면역원성을평가하는연구가진행될예정이다. 14 Progressive Multifocal Leukoencephalopathy/JC Virus Infection 1) 도입진행성다발성백질뇌병증 (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 은중추신경계에발생하는기회감염으로 polyoma virus JC virus(jcv) 에의해발생하며국소적인탈수초성병변을특징으로한다. JCV는전세계적으로분포되어있으며성인의약 85% 에서혈청양성을보인다 [325]. 초감염은대개아동기에발생하지만특별한증상이나타나지않는다. 그러나대부분무증상보균자상태가되며면역기능이정상인성인에서도소변 (30%) 이나편도 (40%) 에서바이러스가빈번하게검출된다. HIV 감염자를제외하면 PML이발생하는경우는드물며대개는다른질환이나치료와동반된면역저하상태의합병증으로나타나게된다 [326]. 더불어 alpha 4 integrin 에대한치료항체인 natalizumab 을투여받은다발성경화증환자와 B세포항원 CD20 에대한 rituximab 을투여받은전신홍반루푸스환자에서 PML 발생이보고되어주목받기도했다. 항레트로바이러스제치료를시작하기전 PML 발생빈도는에이즈환자의 3% 7% 로보고되었으며 [327] 드물게치유된사례가있을뿐거의대부분치명적인경과를보였다. 항레트로바이러스제의 64 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
사용이보편화되면서 PML의발생빈도는현저히감소했다 [328]. 그러나, 현재에도 HIV 감염자에서 PML 이발생할경우높은이환률과사망률을나타내고있다. CD4+ T 세포수가 100 200 개 /µl 이상으로유지될경우거의발생하지않는일부의기회감염과달리 PML은항레트로바이러스복용중또는면역기능회복중에발생할수있는것으로알려져있으며또한치료도중면역구축염증증후군이발생할경우국소세포독성반응이나부종으로인한뇌손상혹은뇌전위등의해악이초래될수있으므로이에대한주의가필요하다 [329 330]. 적극적인항레트로바이러스제투여이후 PML 환자의중간생존기간은 1997 년이전 0.4년 (95% CI 0.0 0.7) 에서 1.8년 (95% CI 0.9 2.6, 1997 2006 진단 ) 으로증가했으며진단후 1년생존률도 50% 이상인것으로알려져있다 [331]. 2) 임상상 PML은점진적으로발생해서지속적으로진행하는국소적신경학적결손을증상으로발생한다. 탈수초변화가일어나는부위가다르기때문에환자마다나타나는신경학적결손양상도다르다. 중추신경계어느부위에서도나타날수있지만편측시야결손이나타나는후두엽, 전두엽, 감각 / 운동신경편마비가나타나는측두엽, 소뇌다리, 겨냥이상이나실조 (ataxia) 가나타나는심부백질등에서빈번하게발생한다. 척수를침범하는경우는드물다. 여러개의병변이있을수도있지만대개는특정부위에서두드러지게나타나며초기에는부분적인결손으로나타나병변이중심성또는백질경로를따라확대되면서좀더큰영역의결손으로진행하게된다. 이런국소적인병변의속성이지속적이고국지적인 PML의증상으로나타나게되며좀더미만성경과를보이는뇌병증이나치매양상이나타나는 PML은드물다 [332]. PML 의이런점진적인경과는대개수주일에걸쳐진행되므로수시간혹은수일간급격히진행하는뇌톡소플라즈마증이나원발성중추신경계임파선암과같은중추신경계주요국소병변과구분이가능하며갑작스럽게발현하는뇌경색과도다르다. 두통이나발열은흔한증상이아니지만 20% 정도에서는발작이나타날수있는데병변이피질과매우가까운부위에있을경우로알려져있다 [333]. 3) 진단 PML은우선임상증상및신경계에대한영상의학적검사에의해인지된다. 임상증상은국소적신경학적기능저하가지속적으로진행하는것이대표적이고이는 MRI 검사상백질병변부위와거의대부분일치한다. T2 영상에서는음영증가를보이고 T1에서는음영감소를보이는것이일반적이다. T1영상에서나타나는특징은미세한변화일수있으나이를통해 HIV 뇌염과같은백질병변과 PML을구분하는데도움을받을수있다. 중추신경계톡소플라즈마증이나원발성중추신경계임파선암과는달리종괴효과나정상구조가전위되지는않는다. 10 15% 에서는조영증강을보이나그정도가희박하고병변의주변부위에주로나타난다. 그러나항레트로바이러스제복용후면역재구축이발생할경우 PML에염증반응이동반되면서비특이적인양상으로나타날수있다. 대부분의경우임상양상과영상의학적소견에의해 PML 을진단하는데무리가없다. 그러나 JCV의존재를확인하는것이바람직하다. 이는비전형적인사례뿐아니라질환이진행하는양상을보일때 Ⅱ. 항목별임상진료지침 65
진단에대한재확인과정이필요하지않다는점, 의료진이확신을갖고치료에매진할수있다는점등을고려할때전형적인사례에서도도움이된다. 원인을확인하는데있어가장먼저시행할수있는방법은뇌척수액 PCR 검사를통해 JCV DNA를확인하는것이다. 항레트로바이러스제를복용하지않는경우 70 90% 의양성률을보이는데이경우임상양상이동반되면확진이가능하며 [334] JCV DNA 의양이환자예후예측에도움이되는것으로알려져있다 [335]. 뇌척수액검사상 JCV PCR이음성이라도임상적으로의심되거나 VZV, EBV PCR 등도음성을보여국소적 VZV 감염증이나원발성중추신경계임파선암의가능성이배재될경우뇌척수액에대한검사를반복하는것이필요할수있으며이러한방법들에도진단이명확하지않을경우뇌조직검사를고려할수있다. PML의조직학적특징은핵내포함물 (intranuclear inclusion) 을함유한희소돌기아교세포, 기이한별아교세포, 지방함유대식세포등이있으며 JCV감염확진은면역조직화학검사, 제자리부합법 (in situ hybridization), 전자현미경검사등을통해이루어진다. 항레트로바이러스제복용중면역재구축이일어나는환자에서발생한 PML 은주의를요한다. 이경우주변조직부종에따는종괴효과나강한조영증강이동반되기도하며이를염증성 PML 또는면역구축증후군 (IRIS) PML이라고지칭하기도한다. 조직학적으로는혈관주의단핵구염증세포침윤이관찰되기도한다. 이런경우는무증상중추신경계 JCV 감염이있는상태에서항레트로바이러스제투여에의한면역재구축으로 JCV에대한면역반응이유발되어나타나는현상으로추정되나추가적인연구가필요하다. 4) 치료현재까지 JCV감염에대한특이한치료법은없으며항레트로바이러스제복용을통해정상적인면역기능을회복할수있도록하는것이주요접근법이다. 치료방향은환자의항레트로바이러스제복용여부와이에대한반응에따라결정된다. PML진단당시항레트로바이러스제를복용하지않고있던경우에는항레트로바이러스제치료를즉시시작해야한다 (A II). 만약내성으로인한불완전한바이러스억제상태인경우에는약제변경을고려해야한다 (A Ⅲ). 항레트로바이러스제복용으로인해바이러스억제가이루어지고있는상태에서 PML 이발생한경우치료방침결정에어려움이따른다. 한연구에서는 Enfuvirtide 를포함하는 4가지계열의약제로집중치료를시행하였을때기대여명이증가한다는보고가있었으나이에대해서는추가적인연구가필요하다. 대략절반정도의 PML 환자가효과적인항레트로바이러스제치료후관해양상을보이게된다 [336 337]. 비록신경학적장애가지속되는경우가빈번하지만질병의진전은멈추게된다. 일부에서는일정정도기능적회복이관찰되기도한다. 한연구에서는 PML 발현당시낮은 CD4+ T 세포수가환자의사망을예측하는유일한예후인자 (100개 /µl 미만일경우교차비 2.71) 로지목되기도하였다 [336]. 중추신경계를잘투과하는항레트로바이러스제가 JCV 감염에더효과가좋을것이라는제안이있으나, 현재까지더높은 CNS penetration effectiveness (CPE) score 를가진항레트로바이러스제가효과가있다는점은입증된바가없다. 이는항레트로바이러스제가 anti JCV 에대한면역력을회복하도록하여 PML에영향을끼치는것이주효과이기때문일것으로생각된다. 66 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
항레트로바이러스제이외에도 cytarabine, cidofovir, interferon alpha 등이 PML 치료에시도되었으나임상적유용성이없었고 JCV에대한세포수용체로작용하는 serotonergic 5HT2a 수용체길항체에대해서는추가적인연구가필요해통상적인임상적용은권장되지않는다 (C Ⅲ). Topotecan 은 topoisomerase inhibitor 가 JCV 복제를억제하는효과가있다는연구 [338] 이후유용성에대해연구되어왔으나효과가뚜렷하지않고혈액학적부작용이있어 [339] 사용은추천하지않는다 (B Ⅲ). In vitro 에서항 JCV 효과를근거로항말라리아약제인 mefloquine 을사용하는 phase I/II 임상시험이진행되었으나효과가없어중단된바있다. 항레트로바이러제복용뒤나타나는면역구축은 PML 의발현및악화와관계가있으므로이런환자의 PML 치료에있어다양한용량과기간의스테로이드투여가경험적으로시도되어왔다. 일부에서는염증반응이불명확한 PML까지그사용을확대하는경향이있지만신경계영상의학적검사상염증반응이존재하는않는 HIV 감염 PML환자에서스테로이드를사용해야할근거는없다. HIV감염 PML환자에있어면역회복증후군이발생할경우국소세포독성반응이나부종으로인한뇌손상혹은뇌전위등의해악이초래될수있다 [340]. 이런현상은 PML 발현당시또는 PML을치료하기위해항레트로바이러스제투여를시작한후단기간내에발생할수있다. 이런상황에서는국소적인염증반응및뇌부종을경감시키기위해스테로이드를사용할수있다. 이경우사용량및사용기간을결정하는데참고할만한근거는거의알려져있지않으나투여기간은가능한짧게유지되어야한다. 항레트로바이러스제치료에적절한반응을보이면서경미한부종, 조영증강이나타날수있으나임상적으로안정적이고뇌이탈현상의증거가없다면부가적인치료는필요하지않다. 그러나임상적결손이진행하면서영상의학적으로부종, 조영증강같은염증반응이나타나는경우스테로이드사용이필요하다 (B Ⅲ). 이런경우라도항레트로바이러스제투여중단은권고되지않는다. 만약항레트로바이러스치료에대해적절한반응을보임에도불구하고 PML 증상이진행하거나 3개월이후에도뇌척수에서 JCV가검출되는경우위에언급된실험적치료를고려해볼수있다. 잘수행된연구는없지만항레트로바이러스제복용으로관해상태가된환자에서 PML 재발은드물다 [341]. 재발을방지하는주요한방법은효과적인항레트로바이러스제치료를통해바이러스혈증을억제하고 CD4+ T 세포수를유지하는것이다 (A II) 5) 예방 JCV는많은경우신장에서무증상증식상태를유지하며면역억제상태에서그활동이증가하게된다. JCV가중추신경에서도잠복감염상태를유지하는지아니면혈행성파종으로인해 PML이발병되는지는아직불분명하다. 그러므로 HIV관련 PML을예방하는유일한방법은항레트로바이러스제복용으로 HIV에의한면역억제진행을방지하는것이다 (A Ⅲ). Ⅱ. 항목별임상진료지침 67
15 헤르페스바이러스 8 감염증 (Human Herpesvirus 8; HHV 8) 1) 도입헤르페스바이러스 8(Human herpesvirus 8; HHV 8) 은카포시육종과일부악성질환 ( 예, 일차성삼출성림프종 ; primary effusion lymphoma) 및림프증식성질환 ( 예, 다중심성캐슬만질환 ; multicentric Castlemanʼs disease) 과관련이있어과거에는 Kaposiʼs sarcoma associated herpesvirus 라불렸다. HHV 8 의혈청전환이위질환의발생이전에선행되는것으로알려져있다 [342]. HHV 8 혈청반응양성 (seropositive) 이고 HHV 8 바이러스혈증을가진사람은그렇지않은사람보다약 9배정도카포시육종이발병할가능성이있으며 [343], 다중심성캐슬만질환발병이전항상 HHV 8 바이러스혈증이동반된다 [344]. 2) 임상상대부분의만성 HHV 8 감염자는무증상환자이다 [345]. HHV 8 급성감염시에는발열, 발진, 림프절종대, 골수기능저하가있을수있으며간혹급속도로카포시육종이발병할수있다 [346 347]. 다중심성캐슬만질환의경우전신적인림프절종대와발열이있을수있으며다장기부전에이를수있다 [348]. 카포시육종의경우다양한증상을나타낼수있으나대부분압통이없고자주색의단단한피부병변이있다. 구강내병변이흔하며내장장기로의퍼짐이있을수있고간혹피부병변이없는경우도존재한다. 일차성삼출성림프종의경우늑막삼출, 심낭삼출, 복수등이특징적으로나타나며종괴는나타날수있으나흔하지는않다. 3) 진단 PCR이나혈청학적검사로 HHV 8 감염여부를감시할필요는없다. 말초혈액에서 PCR로 HHV 8 를측정하는것은카포시육종, 다중심성캐슬만질환, 일차성삼출성림프종의진단에도움이되지않는다 [344]. 4) 치료무증상의 HHV 8 감염자들은항 HHV 8 치료약제의독성이치료효과를능가하므로항 HHV 8 치료의대상이되지않는다. HHV 8 감염과관련이있는카포시육종이나일차성삼출성림프종, 다중심성캐슬만질환이발생한경우에는질환의진행정도에따라치료를결정해야한다. (1) 치료제의선정 Ganciclovir, foscarnet, cidofovir 는 HHV 8 에실험실적으로항바이러스효과가있고일부연구에서 ganciclovir 나 foscarnet 의투여가카포시육종의진행을줄이거나병변의감소를유발하였다는보고가있으나치료를권장하기에는대규모연구결과가더필요하다. 반면, 다중심성캐슬만질환의경우 68 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
정주 ganciclovir 나경구 valganciclovir 치료를시행할수있으며 (C II), 하루에 2번 ganciclovir 정주요법을하거나경구 valganciclovir 를 3주간시행한후다중심성캐슬만질환이관해되었다는보고가있다 [349]. 또한경구 valganciclovir 와고농도 zidovudine 의병합요법을 7 21일간투여했을때질환의장기적인관해를유도하였다 [350](C II). 다중심성캐슬만질환에서는 rituximab 을항바이러스제대신쓸수있다 [351 352](C II). 그러나 rituximab 으로치료한환자중 1/3에서카포시육종이악화되거나새로발생할수있다 [353 354]. 내장장기에발생한카포시육종과일차성삼출성림프종의경우항암화학요법과고강도항레트로바이러스요법이함께시행되어야하며 (A I), 광범위한피부카포시육종이있는경우보조치료로시행할수있다 (B Ⅲ). 일차성삼출성림프종에서 valganciclovir 가부가적치료제로사용될수있다 (C Ⅲ). 카포시육종, 다중심성캐슬만질환, 일차성삼출성림프종의경우반드시고강도항레트로바이러스요법이시행되어야한다 (A II). HHV 8 감염관련질환의치료원칙을요약하면다음과같다. 경증및중등증의카포시육종 : 고강도항레트로바이러스요법 내장장기에발생하거나광범위하게진행된카포시육종 : 고강도항레트로바이러스요법 + 항암화학요법 다중심성캐슬만질환 : 경구 valganciclovir, 또는정주 ganciclovir, 또는경구 valganciclovir + zidovudine 일차성삼출성림프종 : 고강도항레트로바이러스요법 + 항암화학요법 ± 경구 valganciclovir (2) 추적관찰및면역회복증후군을포함한이상반응감시카포시육종과다중심성캐슬만질환에서심각한면역회복증후군이발병한증례가있으나 HIV 증식을억제하고면역회복을유도하는것이치료의중심이되므로, 고강도항레트로바이러스치료를미루면안된다 (A Ⅲ). (3) 재발방지고강도항레트바이러스치료로 HIV의증식을억제하고면역회복을유발하는것은카포시육종의진행이나새병변발생을예방하므로반드시필요하며 (A II), 다중심성캐슬만질환이나악성림프증식성질환의경우에도권장된다 (A Ⅲ). 5) 예방 무증상감염자의경우침이나생식기분비물을통해바이러스를분비하여비감염자에게전파할수 있다 [345, 355 356]. HHV 8 감염여부를선별검사하고결과에따른행동수정을하는것은현재추천 Ⅱ. 항목별임상진료지침 69
되지않는다 (C Ⅲ). 현재로써는카포시육종의발생을예방하기위해 HHV 8 를치료하는것은효과 보다독성이많아추천되지않는다 (B Ⅲ). 16 사람유두종바이러스관련질환 1) 도입사람유두종바이러스감염은자궁경부암발생의가장중요한원인으로알려져있다 [357]. 사람유두종바이러스가자궁경부암발생에기여하기위해서는지속적인감염을유발해야하는데 100가지가넘는유전형 (genotype) 중 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68형들이자궁경부암발생과관련된것으로알려져있다 [358]. 이중 16형은전체자궁경부암의 50%, 그리고 18형은 10 15% 를차지한다 [359]. 6형과 11형은생식기사마귀의 90% 와관련이있다 [360]. 자궁경부암은여성에서전세계적으로두번째로흔한암이며국내에서감소하는추세이기는하나여성에서일곱번째로흔한암으로알려져있다 [361]. 미국이나서유럽등선진국에서는사람면역결핍바이러스감염인의자궁경부암발생률이일반여성보다몇배더높은것으로알려져있으나 [362] 국내에서이와관련되어보고된자료는없는상황이다. 자궁경부암외에사람유두종바이러스와관련된다른종양으로는대부분의항문함과일부의외음부, 질, 음경, 구강, 구인두종양등이있다 [358, 363]. 자궁경부암을제외한사람유두종바이러스관련악성종양에서도 16형이대부분에서발견되며 HIV감염자들은이런질환의빈도가일반인구집단보다현저히높다 [362, 364]. 고강도항레트로바이러스요법이사람면역결핍바이러스감염증의자연사에현저한변화를가져왔지만사람유두종바이러스나이와관련된종양에미치는영향은불분명하다. 일부연구에서는자궁경부상피내종양 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 의지속및진행이고강도항레트로바이러스요법후감소되었다고보고하였으나, 대부분의연구에서는자궁경부암이나항문암의발생빈도에는변화가없었다 [365 367]. 오히려항레트로바이러스약제가사람유두종바이러스관련종양에미치는영향이불명확하고사람면역결핍바이러스감염인의수명이연장되면서자궁경부암과기타사람유두종바이러스관련종양의발생이증가하고있는것으로보인다 [368 369]. 특히항문암과같이적절한선별검사가없는암은발생빈도의증가가우려되며고강도항레트로바이러스요법이보편화된후에도사람면역결핍바이러스감염인의악성종양에발생에대한지속적인관찰이필요하다. 2) 임상상사람유두종바이러스관련질환의주요임상양상은점막감염, 성기 / 항문 / 구강사마귀, CIN, vulvar intraepithelial neoplasia(vin), vaginal intraepithe lial neoplasia(vain), anal intraepithelial neoplasia(ain), 편평상피세포암, 자궁경부선암등이다. 구인두암일부도사람유두종바이러스에의해유발된다. 사람유두종바이러스 6형과 11형은드물게호흡기계의유두종증을유발할수있는것으로알려져있다. 70 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
3) 진단 (1) 성기 / 항문 / 구강사마귀 시진을통해시행하며진단이불명확하거나표준치료에반응이없을경우조직검사를시행한다. 사람유두종바이러스에관련된검사를시행하는것은권고되지않는다. (2) CIN, VIN, 편평상피세포암 CIN을진단하기위해서는사람면역결핍바이러스비감염여성과마찬가지로자궁경부세포진도말검사및질확대경을시행해야한다. 또한성기, 항문관등에대한면밀한시진및촉진을시행해야한다. (3) AIN, VAIN, VIN, 구강사람유두종바이러스관련질환 AIN 도시진및세포검사로확인되지만 CIN 과마찬가지로항문경을통한조직검사가진단을위해 필요하다. VAIN, VIN, 구강상피이형성등도시진을통해인지한후조직검사가필요하다. (4) 사람유두종바이러스검사의의의현재약 22종이상의사람유두종바이러스를검출할수있는검사가개발되었지만사람면역결핍바이러스감염여성에서사람유두종바이러스관련질환의치료등을위해사람유두종바이러스에대한검사를시행하는것에관한명확한권고사항은없으며항문등자궁경부암외에다른사람유두종바이러스관련질환에서도사람유두종바이러스검사와관련된권고사항은없다. 4) 치료 (1) 성기 / 항문 / 구강사마귀몇가지치료방법이있으나방법간우월성을규정하기어렵고모든사마귀에동일한효과를나타내는것도아니어서구체적인치료방법을제시하기어렵다. Podophyllotoxin 은국소도포항생물질이나국내에서사용이어렵고 imiquimod(5% cream) 는국소적인면역반응을유발하는싸이토카인으로환자가자기전주 3회최장 16주까지도포하면일반인에서 30 70% 의효과를기대할수있다 (B II). HIV 감염인에서는더낮은반응률을보이는것으로알려져있으며도포 6 10시간후에는비누로제거해야한다. 그외시술자가시행하는치료방법으로는냉동치료 (B Ⅲ), trichloroacetic acid 또는 bichloroacetic acid(b Ⅲ), 수술적제거 (B Ⅲ), 레이저소작술 (C Ⅲ), 전기소작술등이있다. 외부로돌출되어있어접근이용이하고합병증이없는사마귀의경우에는환자가스스로약을도포하여치료하는방법을시도할수있다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 71
(2) CIN 및자궁경부암 CIN이진단된사람면역결핍바이러스감염인은산부인과전문의에게진료를시행받아야한다. 침습적자궁경부암은병기및자궁보존필요성에따라수술, 방사선치료, loop electrosurgical excision procedure (LEEP), cone biopsy 등을적용한다. 적절한질확대경검진과생검을통하여 CIN이확진된경우에는절제술또는소작치료가가능하고, 질확대경검진이충분하지않았던경우에는절제술만권장한다 (A II). 재발성 high grade CIN이나생검으로확진된지속성 CIN에서는자궁적출술도고려할수있다 (B II). (3) VIN, 외음부암, VAIN, 질암 Low grade VIN, VAIN 은사마귀에준하여경과를관찰하거나치료할수있다. VIN, VAIN 의치료는 전문가에게의뢰하여환자의전신상태와병변의위치, 크기등을고려하여결정해야한다. (4) AIN, 항문암 AIN의치료방법은아직근거가부족하여정립되어있지못하고, 병변의위치와크기, 그리고조직학적분화도에따라결정한다. 소규모연구들에서적외선응고요법, 한냉치료, 레이저치료, 그리고수술적절제등다양한치료가시도되었다. 항문암은방사선치료와항암화학요법을병합하여치료하는것이일반적이고, 개별환자에따라전문가에게의뢰해야한다. 5) 예방 (1) 사람유두종바이러스감염의예방남성이라텍스콘돔을사용할경우성기를통한여성으로의사람유두종바이러스감염을 72% 감소시킨다는보고가있었다 [370]. 비록콘돔이착용되지않는부위를통한감염까지예방하지는못하지만성매개감염을예방하기위해 HIV 감염인에서콘돔사용은권고되어야한다 (A II). 사람면역결핍바이러스감염여성에있어사람유두종바이러스백신의효과나안전성에대한권고안은없다. 사람면역결핍바이러스감염여성은사람유두종바이러스에이미감염되어있을확률이높지만인유두종예방백신이절대적금기는아니며임상적으로도움이된다고판단되면접종할수있다. HIV 감염남성에있어서도인유두종예방백신과관련된권고안은없다. (2) 사람유두종바이러스관련질환의예방사람면역결핍바이러스에감염된여성은진료시작시점부터 6개월간격으로 Pap 도말검사를시행하고 2회연속해서정상소견을보이면매년 1회검사를반복한다 (A I). CD4+ T 세포수, 혈중 HIV 바이러스농도에관계없이 Pap 도말검사에서 atypical squamous cells, cannot exclude high grade SIL(ASC H)(B II), low grade squamous intraepithelial lesions(lsil)(a II), high grade squamous intraepithelial lesions(hsil)(a II), 편평상피세포암 (A II) 등의소견을보이면질확대경을시행해야한다. Atypical glandular cell(agc) 72 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
소견이보일경우질확대경과함께자궁경부내조직검사를시행해야하며 (A II) 자궁내막조직검사도시행한다 (B II). High grade CIN이나침습성자궁경부암이있던환자에서는질암발생위험이올라가기때문에자궁적출술을시행한환자중위험인자가있다면자궁적출술후질문합부위에대한 Pap 도말검사를시행해야한다 (A Ⅲ). 만약도말검사상이상소견이있으나질확대경상이상소견이보이지않는다면 Lugolʼs iodine 염색을활용한검사가권고된다 (A Ⅲ). 외음부암에대한특별한선별검사는없으나자궁경부암이나 VAIN, 질암의병력이있는경우에는추적관찰의일환으로외음부에대한주기적인검진이권고된다 (C Ⅲ). VIN이나질암은조직검사를통해확진되어야한다 (A II). 항문암의조기진단을위한선별검사와관련된권고안은아직정립되지않았다. 현재몇몇전문가들은매년직장수지검사를권고하고있으며 [371](B Ⅲ), 일부에서는사람면역결핍바이러스감염인에서남녀에구분없이항문세포선별검사를권고하고있다. 만약세포검사에서 ASC US, ASC H, LSIL, HSIL 등의소견이보이면고해상도항문경을시행해 (B Ⅲ) 확인되는병변이있으면조직검사를시행해야한다 (B Ⅲ). 17 사람면역결핍바이러스감염자의예방접종 1) 도입 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인심한면역저하자에서생백신 ( 경구폴리오백신, MMR, 두창백신, BCG, 황열백신, 홍역백신, 수두백신, 대상포진백신, 장티프스 Ty21a 백신등 ) 은약독화된병원체가과도하게증식할수있다는위험성으로인해권고되지않으며, 불활화백신 (DTaP, 인플루엔자백신, 폐렴구균백신, Hib, 불활화폴리오백신, A형간염백신, B형간염백신등 ) 은심한면역저하자에서도사용이가능하다고여겨진다 [372 373]. 단, CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상인경한면역저하자에서는생백신도일반적인기준에의해투여가능하다. 여러연구결과에의하면예방접종에의해서바이러스농도가증가하거나 CD4+ T 세포수가감소할수도있지만, 이러한반응은일시적이며, 임상적으로의미있는질병의악화를초래하지않는다 [374]. 따라서, 인플루엔자, 폐렴구균, A형간염, B형간염, 디프테리아, 파상풍등의권고되는예방접종은바이러스증식에미치는영향과무관하게접종가능하다. 2) 권장사항 (1) HIV 감염에의해필요성이강조되는백신 1 인플루엔자 HIV 감염자에서인플루엔자의임상양상이비감염자와크게다르지는않았다는보고가있지만, 입원률은 HIV 비감염자에비해유의하게높았다는연구가있었다. 또한, 인플루엔자에의한사망의 Ⅱ. 항목별임상진료지침 73
위험이 HIV에감염되지않은일반인구에비해 HIV 감염자에서높다고보고된바있다 [68]. CD4+ T 세포수가약 400개 /µl인 102명의 HIV 감염자를대상으로한임상시험에의하면, 인플루엔자백신은호흡기질환과확진된인플루엔자의발생률을유의하게낮추었으며, CD4+ T세포수나바이러스농도에따른부작용의유의한차이가없었다 [375]. CD4+ T 세포수가낮은경우백신의효능이감소할것으로생각되지만, HIV 감염자에게 CD4+ T 세포수와바이러스농도에무관하게매년인플루엔자백신을투여하는것이권고된다. 2 폐렴사슬알균 HIV 감염자에서침습적폐렴사슬알균감염은비감염자에서보다더빈번하게발생한다는여러보고가있으며, 사망률또한높다는보고들이있다 [376]. 고강도항레트로바이러스치료가도입된이후에침습적폐렴사슬알균감염의발생이감소하였지만, 폐렴사슬알균감염은여전히 HIV 감염자에서질병과사망을일으키는원인이되고있다. 폐렴사슬알균백신접종후항체생성률은 HIV 감염자에서비감염자에비해낮은것으로알려져있으며, CD4+ T 세포수가낮을수록항체생성률이낮고, 다당류백신이결합백신보다항체생성률이낮았다는보고가있다. CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상인 HIV 감염자에서는폐렴사슬알균백신접종이반드시권고되며, 200개 /µl 이하인경우에는폐렴사슬알균백신에대한반응이불확실하지만백신접종을고려해야한다. CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이하에서폐렴사슬알균백신을접종한 HIV 감염자가항레트로바이러스치료에의해서 CD4+ T 세포수를 200개 /µl 이상으로회복한다면재접종을고려할수있다. 19세이상의 HIV 감염자에서폐렴사슬알균에의한폐렴이나침습적감염을예방하기위하여 13가단백결합백신과 23가다당류백신의접종이권고된다 [377]. 폐렴사슬알균백신을접종한적이없는미접종자에서는 13가단백결합백신을먼저접종하고, 최소 1년이지난후에 23가다당류백신을접종한다. 23가다당류백신을이미 1회접종한경우에는 23가다당류백신접종후최소 1년의기간이지난후 12가단백결합백신을접종한다. 13가단백결합백신접종후최소 1년이경과하였고 23가다당류백신접종후 5년이상경과하였다면 23가다당류백신을재접종한다. 23가다당류백신을 2회접종한경우에는마지막접종후최소 1년이경과한시점에서 13가단백결합백신을 1회접종한다. HIV 감염자에서도폐렴사슬알균다당류백신초회접종 5년후에추가접종이권고되지만, 그효과는불분명하다. (2) 일반적인권고기준에따른백신 1 파상풍 디프테리아 / 백일 Td는톡소이드백신이므로면역저하환자에게도투여할수있다. 단, HIV 바이러스농도가일시적으로상승할수있다. 면역기능이정상인사람에비해면역반응정도가낮고면역유지기간이짧을수있다. 일반적인투여방법대로소아시기에기본접종 3회와추가접종 2회를 DTaP 로실시하고, 만 11 12 세에시행하는추가접종은 Td를이용하여시행한다. 이후 10년마다재접종한다. 최근 Tdap 이국내에서도사용가능한데, Tdap 은 Td에비해백일해에대한예방이추가로가능하므로, Td 재접종 1회대신에 Tdap 을 1회사용하고, 그후에 Td를 10년마다재접종할것을고려한다. 74 국내 HIV 감염인의기회감염증치료와예방에관한임상진료지침
2 A형간염 HIV 감염의고위험군중에서동성애자, 마약사용자, 성접대부등은 A형간염바이러스감염의고위험군에도속한다. HIV 감염자에서 A형간염의발생빈도가높았다는보고들이많으며, 또한, 만성 C형간염의빈도가높기때문에 A형간염의예방이필요하다. 접종일정은비감염자와마찬가지로 1차접종후 6 12 개월에 2차접종을한다. 한연구에의하면 A형간염백신접종 7개월후항체생성율이 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이하, 200 500 개 /µl, 500개 /µl 이상인경우각각 11%. 53%, 73% 로차이가있었다. 따라서, 백신접종후에항체생성여부를검사하는것이좋고, A형간염백신에대한항체생성율이 CD4+ T 세포수가높을수록증가하므로, CD4+ T 세포수가낮을때백신접종으로항체가생성되지않은경우 CD4+ T 세포수가상승된후에재접종을고려할수있다. 3 B형간염 B형간염바이러스감염은 HIV 감염과감염경로가유사하기때문에 HIV 감염자에서 B형간염바이러스감염의빈도가높으며, B형간염바이러스감염이만성간염으로진행할위험성이더크고, HIV 감염자에서만성간염바이러스동시감염에의한간질환은주요사망원인이된다. 따라서모든 HIV 감염자는 B형간염백신의대상이된다. 접종일정은 HIV 비감염자와마찬가지로 0, 1, 6 개월에접종한다. 접종후 1 6개월에항체생성여부의확인이필요하다. 한연구에의하면 HIV 감염자에서 B형간염예방접종후의항체생성율이 20µg 을사용한군에비해서 40µg 을사용한군에서높았고 (34% vs 47%), 특히 CD4+ T 세포수가 350개 /µl 이상인경우나 HIV RNA 농도가 10,000 copies/ml 이하인경우에항체생성율의차이가뚜렷하였다 [378]. 따라서, HIV 감염자에서일반적으로사용하는투여량의 2배인 40µg 투여를권고한다. 4 사람유두종바이러스 HIV 감염자에서사람유두종바이러스감염으로인한악성신생물의발생위험이높다. 여성의경우자궁경부암, 중증의자궁경부전암, 외음부전암, 질내전암, 생식기사마귀등이발생할수있고, 동성애남성의경우항문암, 항문사마귀등이발생할수있다. 여성 HIV 감염자에서일반적인기준에의해사람유두종바이러스백신접종을권고하며, 동성애남성의경우에는연구가진행중이다. 여성에서접종일정은 4가백신의경우 0, 2, 6개월에접종하고 2가백신의경우 0, 1, 6개월에접종한다. 5 수막알균아프리카에서수행된연구에의하면 HIV 감염자는비감염자에비해수막알균감염의위험이높았고, 수막알균감염시사망률도높았다 [379]. HIV 감염자중일반적인기준에의한고위험군에서수막알균예방접종을권고한다. 기초접종으로결합백신을 2회접종하고, 위험이지속되면 5년마다재접종한다. 6 수두, MMR, 대상포진 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인심한면역저하자에서는금기이나, CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상인경한면역저하자에서는일반적인기준에의해투여한다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 75
Ⅲ 맺음말 1. 본임상진료지침의제한점및향후추가되어야할내용 / 79 2. COI(Conflict of Interest) / 79 3. 지침개정에대한계획 / 79
Ⅲ 맺음말 1 본임상진료지침의제한점및향후추가되어야할내용 본임상진료지침은국내사람면역결핍바이러스감염인의진료에도움을주고자만들어졌지만, 국내사람면역결핍바이러스감염인에대한충분한임상연구결과가없는상황에대해서는국외의연구결과들을토대로마련되었으므로, 권고근거가되는대부분의임상연구들은국외에서수행된것이고, 이를임상에서적용할때이러한사항이충분히고려되어야한다. 따라서, 국내사람면역결핍바이러스감염인에대하여적절한임상진료지침개정을위하여서는향후국내사람면역결핍바이러스감염인들에대한대규모코호트연구를통한국내임상자료의축척이반드시필요하다. 2 COI(Conflict of Interest) 본임상진료지침은질병관리본부의정책개발연구비를수주하여개정되었으나이외에는정부기관, 제약회사, 병원단체및이익단체로부터어떠한영향도받지않았음을밝혀둔다. 3 지침개정에대한계획 본임상진료지침은향후국내에서사용이가능한항레트로바이러스약제의변경및국내외주요 최근연구결과들을반영하여국내실정에적합한임상진료지침이되도록주기적으로개정할예정이다. Ⅲ. 맺음말 79
Ⅳ 참고문헌 / 83
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국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및 치료에관한임상진료지침 Clinical Guidelines for the Diagnosis and Treatment of HIV/AIDS in HIV infected Koreans 본권고안은 2014 년 11 월현재국내실정에적합한 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에대한기본적인원칙을제시하는것으로서, 모든환자에대해서본진료지침을일률적으로적용하는것보다는기본적으로참고하되각환자의여러임상상황들을고려한의사의최종적인판단에의한진료가중요함.
C ontensts Ⅰ 머리말 _ 117 Ⅱ 항목별임상진료지침 _ 121 1. 초기평가및추적검사 123 2. 고강도항레트로바이러스요법시작시기 134 3. 치료경험이없는환자에서의고강도항레트로바이러스요법 141 4. 치료력이있는환자에서항레트로바이러스제투여 153 5. HIV/HBV 및 HIV/HCV 동시감염환자치료 157 6. 임신부의항레트로바이러스치료 169 7. 소아 HIV 감염에서항레트로바이러스약제사용지침 172 Ⅲ 맺음말 _ 205 Ⅳ 참고문헌 _ 209
Ⅰ 머리말 1. 배경및목적 / 117 2. 범위 / 117 3. 임상진료지침위원회구성 / 118 4. 문헌검색방법 / 118 5. 핵심질문 (Key Question) 설정및합의도출과정 / 118 6. 권고의강도및근거수준 (Table 1) / 119 7. 외부전문가평가 / 119 8. 용어및약어정리 / 120
Ⅰ 머리말 1 배경및목적 에이즈는 1981 년미국질병통제예방센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 가동성애자집단에서폐포자충폐렴이나카포시육종과같은질환이현저하게많이발생한다는사실을보고하면서세상에알려지기시작했다. 사람면역결핍바이러스에감염되면인체의면역기능중세포성면역에관계되는 CD4+ T 세포가주로파괴된다. 에이즈는사람면역결핍바이러스에감염된후세포성면역기능등인체의면역력이떨어지면서건강한사람에서는잘나타나지않는바이러스, 세균, 곰팡이및기생충등에의한각종감염성질환이나악성종양등여러합병증이발생하는상황을총체적으로의미한다. 현재국내사람면역결핍바이러스감염인수가 10,000 명에달하고있는데, 일부감염인은질병의초기에진단이되지만많은수의감염인은진행된에이즈로발견이된다. 사람면역결핍바이러스감염병기에따라서임상경과에는차이가있으며, 적절한초기평가, 추적관찰주기및치료등에대한진료지침마련이필요하다. 본연구의목적은 2013 년대한에이즈학회에서발표한국내사람면역결핍바이러스감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침권고안을최근실정에맞도록개정하는것이다. 국내에여러항레트로바이러스약제들이새로도입되었고 HIV 영역에서새로운연구결과들이많이발표되면서권고안의개정이필요하게되었다. 2 범위 본진료지침에서는 2014 년 11월현재국내실정을고려하여사람면역결핍바이러스감염인의진단과치료에필요한초기검사실평가와추적검사주기, 항레트로바이러스제치료시작시기, 초치료와치료경험자에서의항레트로바이러스제치료제선택, 사람면역결핍바이러스와 B형 /C형간염바이러스 (HBV/HCV) 동시감염환자의치료, 그리고임신부와소아환자의항레트로바이러스치료에대한권고안을제시하고자한다. 사람면역결핍바이러스감염인에서발생하는기회감염에대한치료와예방및예방접종권고안은별도의임상진료지침이있어본지침의범위에해당되지않는다. Ⅰ. 머리말 117
3 임상진료지침위원회구성 2012 년 4월대한에이즈학회에서국내사람면역결핍바이러스감염인에서의 HIV/AIDS 의진단및치료에대한임상진료지침권고안을개정하기위한임상진료지침위원회를처음으로구성하였다. 본연구진은대한에이즈학회임상진료지침개발에참여하였던경험이있거나 HIV 진료경험이많은임상의사들로구성되었다. 4 문헌검색방법 본임상진료지침제정을위한체계적인문헌검색기간은 1995년 1월부터 2014년 10월까지로설정하였다. 국외에서출판된문헌검색은 PubMed(www.pubmed.gov) 를이용하였으며, 국내문헌검색은 KoreaMed(http://www.koreamed.org) 와한국학술정보 (http://kiss.kstudy.com) 를사용하였다. 또한, 사람면역결핍바이러스 / 에이즈와관련된주요학술행사 (International AIDS Society Conference, International AIDS Conference, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 등 ) 의초록집도함께검색하였다. 본임상진료지침권고개정안에서는총 332개의참고문헌을인용하였다. 5 핵심질문 (Key Question) 설정및합의도출과정 국내사람면역결핍바이러스감염인에서 HIV/AIDS 진단및치료에대한임상진료지침을마련하기위하여초기평가와추적검사, 고강도항레트로바이러스요법 (highly active antiretroviral therapy, HAART) 시작시기, 치료경험이없는환자에서의고강도항레트로바이러스요법, 치료경험이있는환자에서고강도항레트로바이러스요법, HIV/HBV 및 HIV/HCV 동시감염환자의치료, 임신부의항레트로바이러스치료와소아의항레트로바이러스치료로분야를나누었으며, 주요내성검사의해석은부록으로기술하였다. 핵심질문은관련문헌, 국외진료지침, 현재국내에서이용가능한검사및항레트로바이러스치료약제등을검토한후에실제국내임상진료에서만날수있는다양한상황들을고려하여선정하였다. 또한임상진료지침위원회에서여러차례의회의를시행하여각분야별임상진료지침의핵심질문을최종적으로선정하였다. 118 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
6 권고의강도및근거수준 (Table 1) 본권고안에서사용된권장강도와근거수준은미국 DHHS(Department of Health and Human Services) 의최근지침에서사용하는방법을받아들여표 1 과같이권장강도는 A, B, C 3 가지로 분류하였고, 근거등급은 I, II, Ⅲ 3 가지로표시하였다.(Table 1) Table 1 Strength of Recommendation and Quality of Evidence for Recommendation Strength of Recommendation A: Strong recommendation for the statement B: Moderate recommendation for the statement C: Optional recommendation for the statement Quality of Evidence for Recommendation Ⅰ:One or more randomized trials with clinical outcomes and/or validated laboratory endpoints Ⅱ:One or more well designed, nonrandomized trials or observational cohort studies with long term clinical outcomes Ⅲ:Expert opinion 1) 권고의강도 1 A ~ 권장할만한충분한근거가있다. 2 B ~ 충분한근거가있는것은아니지만고려할정도의근거는있다. 3 C ~ 권장하기에근거가불충분하다. 2) 근거수준 1 Ⅰ~ 하나이상의무작위대조연구의근거가있음 2 Ⅱ ~ 무작위연구는아니지만잘고안된임상연구를통한근거가있음 3 Ⅲ ~ 임상경험이나위원회보고서를기초로한권위자들의견해 7 외부전문가평가 연구자들간에내부회의를통하여마련된진료지침개정안을 2014 년 11월 21일에개최된제 8회대한에이즈학회학술대회에서발표하였으며, 전문가군의평가의견을수렴하였고, 논의된내용을추가적인임상진료지침위원회의내부회의를통하여수정, 보완하였다. 기타전문가그룹의의견을수렴하고이를바탕으로수정하여진료지침을완성하였다. Ⅰ. 머리말 119
8 용어및약어정리 본임상진료지침에서는의학용어집제 5판 ( 대한의사협회발행, 2008 년 11월개정 ) 을기준으로관련된학술용어들을한글로표기하였으며, 한글로의의미전달이명확하지않을경우한글로표시한후괄호내에영문표기를병기하였다. 고유명사, 약품명, 단위등과같이한글로표시할수없는용어들은영문으로표기하였다. 고강도항레트로바이러스요법을시행한적이없는환자들을치료경험이없는환자 (treatment naive patient) 로표기하고, 과거에고강도항레트로바이러스요법을시행한적이있는환자들을치료 경험이있는환자 (treatment experienced patient) 로표기하였다. 본임상진료지침권고안에서사용된약어들은다음과같다. ABC, abacavir; ATV, atazanavir; d4t, stavudine; ddi, didanosine; DRV, darunavir; EFV, efavirenz; FTC, emtricitabine; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; IDV, indinavir; LPV, Lopinavir; MVC, maraviroc; NFV, nelfinavir; NVP, nevirapine; PI/r, protease inhibitors boosted with ritonavir; RAL, raltegravir; RPV, ripivirine; RTV, ritonavir; SQV, saquinavir; TDF, tenofovir; TPV, tipranavir; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine. 120 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
Ⅱ 항목별임상진료지침 1. 초기평가및추적검사 / 123 2. 고강도항레트로바이러스요법시작시기 / 134 3. 치료경험이없는환자에서의고강도항레트로바이러스요법 / 141 4. 치료력이있는환자에서항레트로바이러스제투여 / 153 5. HIV/HBV 및 HIV/HCV 동시감염환자치료 / 157 6. 임신부의항레트로바이러스치료 / 169 7. 소아 HIV 감염에서항레트로바이러스약제사용지침 / 172
Ⅱ 항목별임상진료지침 1 초기평가및추적검사 1) 서론 (1) 배경및범위사람면역결핍바이러스감염인은다양한의학적, 심리적, 사회적문제와만나게된다. 사람면역결핍바이러스감염인이처음의료기관에내원하는경우환자의증상, 기저질환, 경제적요소, 고위험행위, 심리적요소등에대한충분한문진과실험실적검사를통한기초평가가수행되어야하며, 이와같은적극적인진료와상담은환자가질병을이해하고적응하는데기여할것이다. 본진료지침에서는기존의외국진료지침과국내발표자료를근거로사람면역결핍바이러스감염인에서초기평가와주기적인추적조사를위해시행하는검사들에대해서다루고자한다 [1 4]. (2) 문헌검색본분야의진료지침작성을위하여미국 DHHS panel, European AIDS Clinical Society(EACS), IAS USA panel 등의지침을검토하였으며, PubMed(www.pubmed.gov) 검색엔진을사용하여 1995 년 1월부터 2014 년 11월까지의기간동안국외에서출판된문헌들을검색하였다. 국내문헌은동일한기간동안 KoreaMed(http://www.koreamed.org) 와한국학술정보 (http://kiss.kstudy.com) 를사용하여검색하였다. 사람면역결핍바이러스에대한검색어로 ʻHIVʼ 또는 ʻHuman immunodeficiency virusʼ, 진단및추적검사에대한검색어로 ʻDiagnosisʼ, ʻScreeningʼ, ʻMonitoringʼ, ʻLaboratoryʼ, ʻAssayʼ 또는 ʻAssessmentʼ, 기타관련검색어로 ʻDrug resistanceʼ, ʻHypersensitivity reactionʼ 등을선택, 조합하여검색하였다. (3) 핵심질문요약 사람면역결핍바이러스감염인이초기방문하였을때시행해야할실험실검사와영상학적검사는? 고강도항레트로바이러스요법이필요하다고판단된환자에서항레트로바이러스약제를투여하기전에확인해야하는실험실검사는? 고강도항레트로바이러스요법을받고있는사람면역결핍바이러스감염인에서약제독성이나기회감염과관련된실험실검사의시행주기는? Ⅱ. 항목별임상진료지침 123
초기평가후에고강도항레트로바이러스요법을하지않고관찰중인사람면역결핍바이러스 감염인에서질병진행상태및기회감염과관련된실험실검사의시행주기는? 항레트로바이러스제약제내성검사는언제시행해야하는가? 2) 사람면역결핍바이러스감염인이초기방문하였을때시행해야할실험실검사와영상학적검사는? 감염인의사람면역결핍바이러스질병단계, 주요장기의기능상태, 기저질환, 기회감염등을파악하기 위하여다음과같은검사들을실시해야한다.(Table 1 & 2) Table 1 Initial assessment in HIV infected subjects 1. CD4+ T 세포수와백분율, 혈장 HIV RNA 정량검사를시행한다 (A I). 치료를요하는기회감염에감염된사람면역결핍바이러스감염인은급성기치료후안정화되면 CD4+ T 세포수, 혈장 HIV RNA 정량검사를반복한다 (A II). 2. 백혈구백분율 (differential count) 을포함한일반혈액검사 (complete blood count, CBC) 와혈당, 지질, 간기능, 신장기능, 칼슘, 인등을포함한일반화학검사를시행한다 (A Ⅲ). 3. A 형간염 (B Ⅲ), B 형간염 (A Ⅲ), C 형간염 (A Ⅲ) 에대한혈청학적선별검사를실시한다. 4. 매독 (A II) 과톡소포자충 (B Ⅲ) 에대한선별검사를한다. 5. 결핵을선별하기위해결핵피부반응검사 (tuberculin skin test, TST) 또는 interfereon(ifn) g release assay 를시행하거나 (A I), 흉부방사선검사를실시한다 (A Ⅲ). 진행된사람면역결핍바이러스감염인에서는 TST 가음성이더라도 CD4+ T 세포수가 200/mm 3 이상으로회복된후재검을권장한다 (A Ⅲ). 6. 임질, 클라미디아등기타성매개질환에대한선별검사를고려한다 (B II). 7. 초기내원시사람면역결핍바이러스감염인에대해유전형약제내성검사 (genotypic test) 를시행해전파내성을평가해야한다 (A Ⅲ). 8. 50 세이상의남성, 폐경기여성, 골절병력, 스테로이드사용기왕력및성선기능저하자에서는골밀도검사시행을고려한다 (B Ⅲ). (1) 사람면역결핍바이러스항체검사익명검사등으로사람면역결핍바이러스확진검사결과를얻을수없는경우나혈장 HIV RNA 가검출되지않는수준의환자는사람면역결핍바이러스항체검사를시행해야한다 (A Ⅲ). 혈청학적검사는 CD4+ T 세포수가정상이고혈장 HIV RNA 는검출되지않는무증상의사람면역결핍바이러스감염인에서특히중요하며, 검사결과지가없이내원하는일부환자에서도이전검사결과를잘못알고있을수있으므로재확인이필요할수있다. 124 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(2) CD4+ T 세포수 CD4+ T 세포수와백분율에대한검사를시행해야한다 (A I). CD4+ T 세포수는사람면역결핍바이러스질병의병기를정하고, 사람면역결핍바이러스감염으로인한합병증의위험도를평가하여고강도항레트로바이러스요법및기회감염예방요법의시행여부를결정하는데필요하다 [4 5]. 주로절대적인 CD4+ T 세포수가임상에서활용되고있지만, CD4+ T 세포백분율또한면역상태를평가하는데이용되고있으며절대적인림프구수에비해검사간변이가적은장점이있다. 일반적으로 CD4+ T 세포수 200 500 개 / mm3는 CD4+ T 세포백분율 14 29% 에해당한다 [1]. CD4+ T 세포수는검사간편차를고려하여가능하다면초기방문시 1주일간격으로 2회측정되어야한다 (C Ⅲ). (3) 혈장 HIV RNA 혈장 HIV RNA 정량검사를시행해야한다 (A I). 혈장사람면역결핍바이러스역가는예후를평가하고, 고강도항레트로바이러스요법의시행여부를결정하는데필요하다 [3, 6 7]. 또한, 치료후반응을평가하는기저치로활용된다. 혈장 HIV RNA 정량검사법의검출한계는표준검사의경우 200 400 copies/ml 이며, 민감도가높은검사법은 20 80copies/mL 까지검출할수있으므로검사법의변화가있으면이러한차이점을고려해야한다. (4) 항레트로바이러스제약제내성검사항레트로바이러스제에내성인바이러스가전파될수있으므로초기내원시에모든사람면역결핍바이러스감염인에대해유전형약제내성검사를시행해내성여부를평가해야한다 (A Ⅲ). 감염초기내성에대한평가결과는즉시고강도항레트로바이러스요법을받지않는다고하더라도수년후의치료제선택에유용하다 (B Ⅲ). (5) 혈액검사기존의연구에따르면진행된사람면역결핍바이러스감염인의 30 40% 에서빈혈, 백혈구감소증또는혈소판감소증을보이며, 75% 에서간기능또는신기능이상을보였다 [8]. 따라서, 초기내원시에모든사람면역결핍바이러스감염인에대해백혈구백분율 (differential count) 을포함한일반혈액검사 (complete blood count, CBC) 와일반화학검사 (basic chemistry) 를시행해야한다 (AⅢ). 사람면역결핍바이러스감염인에서빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증등의혈액학적이상이흔하고, 내당능장애또는당뇨의유병율이높기때문에초기내원시에일반혈액검사, 간기능검사, 공복혈당, 공복지질검사등의평가가필요하다 [9]. (6) 결핵선별검사잠복결핵을진단할목적으로결핵피부반응검사 (tuberculin skin test, TST) 또는 IFN γrelease assay (IGRA) 를시행해야한다 (A I). 결핵피부반응검사상경결 (induration) 의직경이 5 mm 이상이면양성으로판정하는데, 검사결과양성이라면활동결핵여부를확인해야한다. 활동결핵이아니고과거에 Ⅱ. 항목별임상진료지침 125
결핵으로치료받은적도없다면잠복결핵에대한치료를추천한다 (A I). 진행된사람면역결핍바이러스감염인에서 TST 음성인경우에는 CD4+ T 세포수가 200개 / mm 3 이상으로회복된후다시검사할것을권장한다 (A Ⅲ). 결핵환자와긴밀하게접촉한사람면역결핍바이러스감염인의경우에는결핵피부반응검사결과와상관없이잠복결핵에대해치료를받아야한다 (A II). 결핵피부반응검사음성인경우 48주간격으로결핵피부반응검사를반복하고결핵환자에노출된경우는언제든지바로검사해야한다. 에이즈환자에서결핵피부반응검사는세포면역저하의영향을받는제한점이있으므로호흡기증상이있다면결핵피부반응검사결과와상관없이흉부방사선검사가필요하며, 객담항산균 (acid fast bacilli, AFB) 염색과결핵균배양검사를시행해야한다 [10](A II). (7) 바이러스성간염선별검사 B형간염에대한선별검사 (HBsAg, anti HBs Ab) 를시행해야한다 (A Ⅲ). B형간염바이러스 (hepatitis B virus, HBV) 에대한항체가없는경우에는백신접종을받아야한다 [11](B II). HBsAg 음성이지만 HBcAg 에대한항체가양성인경우 HBV DNA 에대한중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 검사를통해만성 B형간염여부를확인해야한다 (C Ⅲ). 또한, C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 항체검사를시행해야한다 (A Ⅲ). HCV 항체가양성인경우 HCV RNA 정량검사를실시하여확진한다 (A II). A형간염백신접종전항체검사는혈청유병률이지역사회인구의 30% 를넘는경우에비용효과적이며, 국내연령별항체보유율을고려하여검사여부를결정한다 [1](B Ⅲ). (8) 톡소포자충선별검사 톡소포자충항체검사를실시해야하는데 (B Ⅲ), 초기방문시에톡소포자충항체음성인경우 CD4+ T 세포수가 100 개 / mm3미만으로감소할때검사를반복한다 (C Ⅲ). (9) 기타기회감염에대한평가진행된사람면역결핍바이러스감염인에서는기회감염에대한평가및검사가필요하다. 초기에문진과진찰, 일반혈액검사등에서기회감염의가능성을확인한후에, 추가적으로흉부방사선검사, 컴퓨터단층촬영 (computed tomography, CT), 조직검사 ( 림프절, 간등이상이있는부위 ), 혈청학적검사 (Cytomegalovirus, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans 등 ) 및미생물학적검사 (Pneumocystisjirovecii, Mycobacteria spp. 등 ) 를시행해야한다 [12 15](A II). CD4+ T 세포수가 100개 / mm3미만의진행된사람면역결핍바이러스환자에대해서는안저검사를시행해야한다 (B II). (10) 매독선별검사매독에대한선별검사가시행되어야하며, 이후에도위험도에따라서주기적인추적검사가필요하다 [12](A II). 48주간격으로정기적인매독선별검사를시행해야하며 (Table 3), 다수의파트너가있거나콘돔을사용하지않은성접촉력이있는경우, 마약이나향정신성약물복용후성접촉력이 126 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
있는경우등에는 12 24 주간격으로자주검사를시행한다. (11) 사람유두종바이러스 (Human papilloma virus, HPV) 선별검사남성간의성행위자 (men who have sex with men, MSM), 자궁경부질세포진검사 (Pap test) 에서비정상소견이있었던여성, 회음부사마귀가있는사람면역결핍바이러스감염인들의경우는항문및회음부의 HPV 선별검사를받아야한다 (C Ⅲ). (12) 기타성매개질환에대한선별검사사람면역결핍바이러스여성감염인은모두초기방문시에트리코모나스증 (trichomoniasis) 선별검사를받아야하며, 25세미만여성은클라미디아 (Chlamydia) 감염여부를점검해야한다 (A II). 사람면역결핍바이러스감염인은모두임질에대한선별검사를받아야한다 (B II). 구체적으로, 임질은특징적인임상소견과요도분비물의그람염색을통해진단할수있고, 트리코모나스는자궁경부질세포진검사로확인할수있다. 또한, 질액, 요도분비물, 성기주위병변의검체를갖고 PCR 키트 ( 단독또는다중 ) 를이용해서임질 (Neisseria gonorrhea), 클라미디아 (Chlamydia trachomatis), 트리코모나스 (Trichomonas vaginalis), Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, 연성하감 (Haemophilus ducreyi), 단순포진바이러스 (Herpes simplex virus, HSV) 등의성매개질환병원체를검출하는진단적검사를시행할수있다. Table 2 Initial assessment in HIV infected subjects HIV antibody test CD4+T cell count, plasma HIV RNA (viral load) Genotypic resistance test (in patients with HIV RNA level 1,000 copies/ml) Complete blood count with differentials Basic chemistry, liver function test, fasting lipid profile Chest X ray Serologic tests for hepatitis A, B and C viruses Toxoplasma antibody, Pap smear Screening test for syphilis (VDRL) Screening tests for other sexually transmitted diseases Tuberculin skin test (TST) or IFN γ release assay Ⅱ. 항목별임상진료지침 127
3) 고강도항레트로바이러스요법이필요하다고판단된환자에서항레트로바이러스약제를투여하기 전에확인해야하는실험실검사는? 9. 고강도항레트로바이러스요법을시행하기전에 CD4+ T 세포수의측정이필요하며 (A II), 항레트로바이러스요법을시작하기전 4 주이내 HIV RNA 수치를확인해야한다 (B I). 10. 여성에서 efavirenz 의투여가고려되는경우는임신반응검사를실시한다 (A Ⅲ). 11. Abacavir 투여전에는 HLA B*5701 검사의시행을고려하며 (A I), 검사가불가능한경우는환자에게과민반응가능성과주의사항을충분히설명한후에처방한다 (B Ⅲ). 12. 고강도항레트로바이러스요법을처음시작하는에이즈환자나바이러스적치료실패로치료약제의변경을고려하는환자에서는유전형내성검사가권장된다 (A Ⅲ). (1) 고강도항레트로바이러스요법시작 ( 항레트로바이러스약제변경 ) 전에시행해야할검사 CD4+ T 세포수는치료시작여부를결정하는인자로치료시작 ( 약제변경 ) 전에측정해야한다. 혈장 HIV RNA 역가는고강도항레트로바이러스요법을시작하면 12 24 주이내에일반적으로감소를보인다. 따라서, 치료시작또는약제변경 4주이내에혈장 HIV RNA 정량검사를시행해기저치를확인해야한다 (B I). 기본적으로백혈구백분율을포함한일반혈액검사, 일반화학검사, 간기능검사, 공복혈당검사, 공복지질검사및소변검사를시행하고, 진찰이나기본검사에서기회감염의가능성이있으면추가적인검사를시행해야한다. (2) Abacavir 투여전 HLA B*5701 검사 Abacavir 과민반응은다기관을침범하는임상적증후군으로대개 abacavir 투여초기 6주이내에발생한다. 약제를중단하면신속하게회복되지만재투여시급속히진행하며치명적인결과를초래할수있다. 서양의경우 abacavir 투여환자의 5 8% 에서발생하는것으로알려져있으나우리나라의경우 534명의사람면역결핍바이러스감염인을대상으로 HLA B*5701 검사를시행했을때양성률은 0%(95% 신뢰구간 0 0.7%) 였으며, 비감염인에서의양성률 (0.2 0.3%) 과일치하는결과를보였다. 동아시아지역의일본 (0%), 홍콩 (0.003%) 등도비슷한결과를보였다 [16 17]. 일부서양인을대상으로한 HLA B*5701 검사의민감도와음성예측도가 100% 로높게나왔지만 HLA B*5701 음성인환자에서과민반응가능성을완전히배제할수는없으며, 특이도는상대적으로낮아서 HLA B*5701 양성인감염인의 33 50% 는과민반응이발생하지않은것으로알려져있다 [18 19]. 원칙적으로 abacavir 투여전에는 HLA B*5701 검사를시행해야한다 (A I). 대체약제가없어 abacavir 를처방해야하지만 HLA B*5701 검사가불가능한경우는환자에게과민반응의가능성과주의사항을충분히설명한후에처방한다 (B Ⅲ). 128 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(3) 고강도항레트로바이러스요법초치료전항레트로바이러스제약제내성검사 IAS USA panel 은지역사회에서치료력이없는환자의항레트로바이러스제내성률이 5% 를넘으면치료전내성검사를추천하고있다 [20]. 국내내성률은 5% 전후로평가된다 ( 방등 2.5% ; 김등 4.8% ; 송등 8.8%)[21 23]. 고강도항레트로바이러스요법을처음시작하는에이즈환자나바이러스적치료실패로치료제의변경을고려하는환자에서는유전형내성검사가권장된다 (A Ⅲ). (4) Efavirenz 투여전임신반응검사 Efavirenz 는동물실험결과기형유발작용을보였으며, 임신 1기에복용한산모의태아에서신경계손상에관한여러증례보고가있었다 [24 25]. Efavirenz 의투여를고려하는가임기여성환자에게는임신반응검사를시행해야한다 (A Ⅲ). 4) 고강도항레트로바이러스요법을받고있는사람면역결핍바이러스감염인에서약제독성이나기회 감염과관련된실험실검사의시행주기는?] 13. 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자에서 CD4+ T 세포수는 12 16 주간격으로반복하는것이원칙이나 (A I), 고강도항레트로바이러스요법 2 년후에면역기능이회복되고안정적인경우에는검사간격을 24 주로늘릴수있고 (B II), 특히 CD4+ T 세포수가 500 개 / mm3이상인경우에는주치의의판단에따라검사간격을더늘리거나 CD4+ T 세포수의측정없이임상경과를관찰할수도있다 (C Ⅲ). 14. 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자에서혈장 HIV RNA 정량검사는 12 16 주간격으로반복해야한다 (A Ⅲ). 2 년이상지속적인바이러스억제를보이고임상적으로안정적이라면 24 주간격으로추적조사간격을늘릴수있다 (A Ⅲ). 15. 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자에서일반혈액검사와일반화학검사를 12 16 주간격으로반복하며, 2 년이상지속적인바이러스억제를보이고임상적으로안정적이라면 24 주간격으로시행할수있다 (A Ⅲ). 16. Zidovudine 이포함된약제를투여하는경우는치료시작 2 4 주후에일반혈액검사및백혈구백분율추적검사를시행한다. 17. 일반화학검사, 간기능검사및공복지질검사는치료시작 2 4 주에시행하며, 이후일반화학검사와간기능검사는 12 24 주간격으로추적검사를시행한다. 공복지질검사가비정상이라면 24 주간격, 정상이라면 48 주간격으로시행한다. 공복혈당검사가비정상이라면 12 24 주간격, 정상이라면 24 주간격으로반복한다. 18. 초기방문및고강도항레트로바이러스요법전에는기회감염에대한평가가필요하다. 고강도항레트로바이러스요법시작후기회감염의위험이점차감소하지만진행된사람면역결핍바이러스감염인의경우치료초기 12 개월동안은기회감염에대한집중적인추적조사가필요하다 (B II). 19. 바이러스성간염및기회감염에대한혈청학적검사는초기방문검사에서음성이라면 48 주간격으로추적조사한다 (A Ⅲ). Ⅱ. 항목별임상진료지침 129
(1) 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자에서 CD4+ T 세포수의적절한검사주기 CD4+ T 세포수는치료반응평가를위해서 12 16 주간격으로추적조사해야한다 (A I). 항레트로 바이러스제순응도가좋아서 2 년이상지속적인바이러스억제를보이고임상적으로안정적이라면 검사간격을 24 주로늘릴수있다 (B II). (2) 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는환자에서혈장 HIV RNA 역가의적절한검사주기 혈장 HIV RNA 정량검사는 12 16 주간격으로반복해야한다 (A Ⅲ). 항레트로바이러스요법의순응도가 좋아서 2 년이상지속적으로바이러스억제를보이고임상적으로안정적이라면검사간격을 24 주로 늘릴수있다 (A Ⅲ). (3) 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는사람면역결핍바이러스감염인에서약제독성의평가를위한실험실적검사의적절한간격 일반혈액검사및백혈구백분율검사는 12 24 주간격으로시행한다. 그러나, zidovudine 이투여되는 경우에는치료시작 2 4 주후에추적검사를시행해야한다. 일반화학검사, 간기능검사및공복지질 검사는치료시작 2 4 주후에시행하며, 이후일반화학검사와간기능검사는 12 24 주간격으로추적 검사를시행한다. 공복지질검사가비정상이라면 24 주간격, 정상이라면 48 주간격으로시행한다. 공복혈당검사가비정상이라면 12 24 주간격, 정상이라면 24 48 주간격으로반복한다. 소변검사는 48 주간격으로시행하며, tenofovir 를투여받는환자에서는추적조사간격을 24 주로줄여야하며 당뇨, 고혈압등신기능저하의위험요인이있는경우는더자주반복해야한다. (4) 고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는사람면역결핍바이러스감염인에서기회감염과관련된검사시행간격 대개고강도항레트로바이러스요법을시작하면서기회감염의위험이점차감소하지만진행된사람 면역결핍바이러스감염인의경우치료초기 12 개월동안은기회감염에대한집중적인추적조사가 필요하다 [26 28](B II). 매독, 결핵피부반응검사, 톡소포자충항체, 거대세포바이러스항체, 바이러스성 간염 (A, B, C 형 ) 검사는초기방문시에음성이라면 48 주간격으로추적조사해야한다 (A Ⅲ). 5) 초기평가후에고강도항레트로바이러스요법을시행하지않고관찰중인사람면역결핍바이러스감염인에서질병진행상태및기회감염과관련된실험실검사의시행주기는? (Table 3) 20. 고강도항레트로바이러스요법을시행받지않는사람면역결핍바이러스감염인에서 CD4+ T 세포수와혈장 HIV RNA 정량검사는치료시작시점결정을위해서 12 24 주간격으로추적조사해야한다 (A I). 또한일반혈액검사, 일반화학검사등은 24 48 주간격으로시행한다. 21. 매독, 결핵피부반응검사, 톡소포자충항체, 거대세포바이러스항체, 바이러스성간염 (A, B, C 형 ) 검사는초기방문시에음성이라면 48 주간격으로추적조사해야한다 (A Ⅲ). 22. 백혈구백분율을포함한일반혈액검사는 12 24 주간격으로시행한다. 초기내원시검사결과가정상이라면일반화학검사와간기능검사는 24 48 주간격, 공복혈당과공복지질검사는 28 48 주간격으로추적조사한다. 130 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(1) 고강도항레트로바이러스요법을시행하지않고있는사람면역결핍바이러스감염인의 CD4+ T 세포수와혈장 HIV RNA 정량검사주기 CD4+ T 세포수와혈장 HIV RNA 정량검사는치료시작시점의결정을위해서 12 24 주간격으로추적조사해야한다 (A I). 만약환자에게결핵, 거대세포바이러스등의기회감염이발생했다면 CD4+ T 세포수와혈장 HIV RNA 역가가실제환자의사람면역결핍바이러스감염병기보다나쁘게나타날수있다. 그러므로, 치료를요하는기회감염에감염된사람면역결핍바이러스감염인은급성기치료후안정화되면 CD4+ T 세포수와혈장 HIV RNA 정량검사를반복해야한다 [10, 29](A II). (2) 고강도항레트로바이러스요법을시행하지않고있는사람면역결핍바이러스감염인에서기회감염과관련된검사시행간격매독, 결핵피부반응검사, 톡소포자충항체, 거대세포바이러스항체, 바이러스성간염 (A, B, C형 ) 검사는초기방문시에음성이라면 48주간격으로추적조사해야한다 (A Ⅲ). (3) 고강도항레트로바이러스요법을시행하지않고있는사람면역결핍바이러스감염인에서혈액검사간격 ( 일반혈액검사, 일반화학검사 ) 일반혈액검사및백혈구백분율검사는 12 24주간격으로시행한다. 초기내원시검사결과가정상이라면일반화학검사와간기능검사는 24 48 주간격, 공복혈당과공복지질검사는 24 48 주간격으로추적조사한다 (Table 3). Ⅱ. 항목별임상진료지침 131
Table 3 Monitoring schedule for HIV infected patients CD4+T cell count HIV RNA HAART naive patients Initial visit follow up every 12 24 weeks every 12 24 weeks HAART initiation/ modification 2 4 weeks post HAART initiation/ modification HAART experienced patients every 12 24 weeks every 24 weeks every 48 weeks Treatmen t failure a a Resistance test HLA B*5701test (if considering ABC) CBC with differential Basic chemistry b Liver function test Fasting glucose Fasting lipid profile every 12 24 weeks every 24 48 weeks every 24 48 weeks every 24 48 weeks every 48 weeks Urinalysis Chest X ray Tests for OI Serology for hepatitis virus STD screening Pregnancy test every 48 weeks every 48 weeks every 48 weeks (if on AZT) (if considering EFV) (if abnormal previously) (if normal previously) (if abnormal previously) (if on TDF) a 임상적으로안정적이며바이러스가억제된경우매 24 주마다검사가능 b Basic chemistry includes serum Na, K, Cl, HCO 3, BUN, creatinine, Ca, P and glucose CBC, complete blood count; OI, opportunistic infection; STD, sexually transmitted diseases (if normal previously) (VDRL) 132 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
6) 항레트로바이러스제약제내성검사는언제시행해야하는가? 23. 바이러스적치료실패환자에서약제중단 4 주이내에내성검사를시행해야한다 (A II). 치료가유예된감염인은치료시작시점에내성검사를재시행해야한다 (C Ⅲ). 고강도항레트로바이러스요법에바이러스적치료실패를보인환자에서혈장 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상인경우치료제선택을위해내성검사를시행한다 (A I). HIV RNA 역가가 500 1,000 copies/ml 수준의환자에서도검사의효율이낮지만내성검사시행을권장한다 (B II). 모든사람면역결핍바이러스감염임산부는치료시작전에약제내성검사를시행해야한다 (A Ⅲ). 고강도항레트로바이러스요법중임신을계획하는경우혈장 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상인경우는약제내성검사를시행한다 (A I). (1) 항레트로바이러스제약제내성검사의시행시점내성검사법으로는유전형검사법 (genotypic assay) 과표현형검사법 (phenotypic assay) 이있으며, 두검사법의장단점은다음과같다 (Table 4). 내성검사를시행할수있는최소바이러스양은유전형검사법의경우 500 2,000copies/mL 이며, 표현형검사법의경우는 500 1,000copies/mL 수준이다. 현재일반적으로시행되고있는내성검사법은실제내성바이러스가존재해도전체바이러스의 10 20% 이하라면내성변이를검출할수없는한계가있다. 따라서, 약제중단후 4 6주가경과하면내성바이러스가차지하는비율이감소하고야생형바이러스가증가하기때문에바이러스적치료실패환자에서는약제중단 4주이내에내성검사를시행해야한다 [30 32](A II). 항레트로바이러스제약제내성검사는사람면역결핍바이러스감염진단시에모든환자에서시행해야한다 (A Ⅲ). 치료가유예된감염인은치료시작시점에내성검사를재시행해야한다 (C Ⅲ). 고강도항레트로바이러스요법에바이러스적치료실패를보인환자에서혈장 HIV RNA 역가가 1,000copies/mL 이상인경우치료제선택을위해내성검사를시행한다 (A I). HIV RNA 역가가 500 1,000copies/mL 수준의환자에서도검사의효율이낮지만내성검사시행을권장한다 (B II). 모든사람면역결핍바이러스감염임산부는치료시작전에약제내성검사를시행해야한다 (A Ⅲ). 고강도항레트로바이러스요법중임신을계획하는경우혈장 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상인경우는약제내성검사를시행한다 (A I). 항레트로바이러스제치료경험이없는환자와바이러스적치료실패환자에서는유전형내성검사가우선적으로권장된다 (A Ⅲ). 유전형내성검사결과에서변이가복합적인경우에는부가적으로표현형내성검사를시행한다 (B Ⅲ). 표준유전형내성검사법은역전사효소억제제와단백분해효소억제제의돌연변이에대한검사만을시행하기때문에통합효소억제제중심항레트로바이러스요법을계획하는환자에서약제내성을우려한다면통합효소억제제에대한유전형내성검사를추가로시행해야한다 (C Ⅲ). 또한, 통합효소억제제중심항레트로바이러스요법에실패를보인환자에서통합효소억제제를포함한다른약제조합으로변경할때에통합효소억제제에대한유전형내성검사를시행해야한다 (B Ⅲ). Ⅱ. 항목별임상진료지침 133
Table 4 Comparison of antiretroviral resistance tests: genotypic assay vs. phenotypic assay Type of assay genotypic assay advantages wide availability rapid turn around time (1 2 weeks) less expensive earlier detection of resistance disadvantages require expert interpretation unable to assess mutational interactions possible failure to detect minor variant impossible for new drugs phenotypic assay direct measure of drug susceptibility ability to assess net effect of mutational interactions and cross resistance patterns possible for new drugs longer turn around time(3 4 weeks) more expensive appropriate cutoffs are not defined for all drugs possible failure to detect minor variant 2 고강도항레트로바이러스요법시작시기 1) 서론 (1) 배경및범위고강도항레트로바이러스요법의일차목표는사람면역결핍바이러스의복제를최대한억제하여 HIV RNA 농도를검출한계미만으로감소시키며, 이를통해기회감염이나각종합병증발생을억제하고타인으로의전파도줄이는것이다. 사람면역결핍바이러스와관련된질환의발생및사망은면역저하등의직접적인요인이외에바이러스감염으로인한만성염증이간접적으로장기에영향을미쳐서발생할수있다. 사람면역결핍바이러스를치료하지않았을경우사람면역결핍바이러스감염의모든임상단계에해로운영향을미칠수있으므로, 사람면역결핍바이러스에감염되고많은시간이지난후에치료를시작하였을경우에도고강도항레트로바이러스요법은사람면역결핍바이러스감염인에게여러측면에서도움이되는것으로알려져있다. 여러임상연구들은효율적인고강도항레트로바이러스요법을통하여바이러스복제를최대한지속적으로억제하고 CD4+ T 세포수를높게유지하는것이사람면역결핍바이러스와관련된신장질환등몇가지의비 에이즈정의질환의발생도예방하거나지연시킬수있음을보여주고있다. 또한, 고강도항레트로바이러스요법을통하여바이러스복제를지속적으로억제하여면역을회복시키는것이간질환, 심혈관질환, 악성종양등과같은여러질환들의발생을예방하거나지연시킬수있다 [33 38]. 본지침내용은치료경험이없는환자에서고강도항레트로바이러스요법을시작해야하는시기에대한내용을다루고있다. 134 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(2) 문헌검색본분야의진료지침작성을위하여 PubMed(www.pubmed.gov) 검색엔진을사용하여 1995 년 1월부터 2014 년 11월까지의기간동안국내외에서출판된문헌들을검색하였다. 국내문헌은동일한기간동안 KoreaMed (http://www.koreamed.org) 와한국학술정보 (http://kiss.kstudy.com) 를사용하여검색하였다. 또한, 에이즈와관련된주요국외학술행사 (International AIDS Society Conference, International AIDS Conference, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections 등 ) 의초록집도함께검색하였다. 검색어로는사람면역결핍바이러스에대해서는 ʻHIVʼ 또는 ʻHuman immunodeficiency virusʼ, 치료에대한검색어로는 ʻtherapyʼ 또는 ʻtreatmentʼ 또는 ʻmanagementʼ 또는 ʻantiretroviral therapy 또는 highly active antiretroviral therapyˮ 를사용하였으며, 치료시작에대하여서는 ʻstartʼ 또는 ʻtimingʼ 을검색단어로사용하여이들검색어들을여러조합으로검색하였다. (3) 핵심질문요약 모든 HIV 감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시행하는것이권고되는가? CD4+ T 세포수와무관하게고강도항레트로바이러스요법이더욱필요한경우는? 고강도항레트로바이러스요법을시행하기전약제순응도를위하여고려해야할사항은무엇인가? 2) 모든 HIV 감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시행하는것이권고되는가? 모든 HIV 감염인에게고강도항레트로바이러스요법을시행할것을권고한다. 권고의강도및근거수준은 CD4+ T 세포수에따라다르다. 1) CD4+ T 세포수 <350 개 /L(A I) 2) CD4+ T 세포수 350 500 개 /L(A II) 3) CD4+ T 세포수 >500 개 /L(B Ⅲ) CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인사람면역결핍바이러스감염인에서는여러기회감염들뿐만아니라면역저하와직접적으로관련되어있지않는각종질환들의발생및사망의위험성이증가된다. CD4+ T 세포수가 200개 /µl 미만인감염인과에이즈정의질환들이발생한병력이있는환자들을대상으로한무작위대조연구들은고강도항레트로바이러스요법을시행하는것이환자의생존율을향상시키고사람면역결핍바이러스질환의진행을지연시키는것으로보고하였다 [39 41]. 또한, 여러관찰코호트의장기추적결과들에서 CD4+ T 세포수가 200 개 /µl 미만으로면역저하가진행된상태에서고강도항레트로바이러스요법을시작하는것보다 200개 /µl 이상에서치료를시작하는것이환자의임상경과에효과적이었다 [39 43]. 따라서, 에이즈정의질환의병력이있는모든사람면역결핍바이러스감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시작해야한다 (A I). CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이상인환자에서언제고강도항레트로바이러스요법을시행하는것이 Ⅱ. 항목별임상진료지침 135
효과적인지에대해여러대규모, 무작위대조연구들이시행되었다. CIPRA HT 001 연구는아이티에서진행된무작위임상연구로서연구참여자들은 CD4+ T 세포수가 200 350 개 /µl 일때고강도항레트로바이러스요법을시작한군과 CD4+ T 세포수가 200개 /µl 이하로감소하거나에이즈정의질환이발생하였을때까지고강도항레트로바이러스요법을지연한군으로무작위배정되었다. 중간보고결과 CD4+ T 세포수가 200 350 개 /µl 일때고강도항레트로바이러스요법을시작한군에비하여 200 개 /µl 이하로감소될때까지치료를지연한군에서사망률 ( 위험도 =4.0, p=0.0011) 과결핵발생률 ( 위험도 =2.0, p=0.0125) 이더증가되어임상연구가조기종료되었다 [44]. SMART(the Strategic Management of Antiretroviral therapy) 연구는 CD4+ T 세포수가 350개 /µl 이상인 5,400 명이상의환자들을대상으로시행된다국적임상시험으로서연구참여자들은고강도항레트로바이러스요법을계속해서시행받는군과 CD4+ T 세포수가 250개 /µl 미만으로감소될때까지고강도항레트로바이러스요법을중단한군으로무작위배정되었다. 연구등록당시에고강도항레트로바이러스요법을시행받고있지않았던 249명의연구참여자들을대상으로한추가분석에서 CD4+ T 세포수가 250개 /µl 미만으로감소될때까지치료를지연한군에비하여바로치료를시작한군에서중대한에이즈관련질환과에이즈비관련질환이발생할위험성이감소되었다 (p=0.06)[45]. 이상의연구결과들로부터 CD4+ T 세포수가 350 개 /µl 미만인모든사람면역결핍바이러스감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시작해야한다 (A I). CD4+ T 세포수가 350 500 개 /µl에서고강도항레트로바이러스요법을시작하는것을권고하는근거로는대규모관찰연구결과와무작위임상연구의이차분석결과들이있다. 발전된통계기법을이용하여관찰연구결과를분석하여비뚤림이나혼란변수의영향을최소화할수있다. 하지만여전히측정되지않은혼란변수의영향들을완전히배제할수는없다. ART Cohort Collaboration(ART CC) 는북미와유럽에서진행된 18개의코호트연구로부터얻은 46,691 명의자료를분석하였는데, 에이즈로의진행이나사망의위험이치료시작시점의 CD4+ T 세포수가 251 350 개 /µl인경우가 351 450 개 /µl 에서치료를시작했을경우에비해높았다 ( 위험도 1.28, 95%CI 1.04 1.57)[43]. 북미코호트연구들을모아서분석한결과 (NA ACCORD) 에서도 CD4+ T 세포수가 350개 /µl 미만으로감소할때까지치료를미루는것에비해서 351 500 개 /µl 시점에서치료를시작하는것이다른변수들을보정해도사망의위험을증가시키는것으로나타났다 ( 위험도 1.60, 95%CI 1.26 2.26)[46]. CD4+ T 세포수가 350 499 개 /µl인 5,527명의환자가분석에포함된유럽, 호주, 캐나다코호트연합연구 (CASCADE Collaboration) 에서도 350개 /µl 미만으로감소할때까지치료를미룬군에비해서치료를미루지않은군이에이즈의발생이나사망의위험을낮춘것으로나타났다 [47]. HPTN052 연구는다기관, 다국가에서대규모로진행된무작위배정임상시험이었는데, 고강도항레트로바이러스요법이 HIV 감염의전파위험을낮추는지규명하기위한연구였다 [48]. CD4+ T 세포수가 350 550 개 /µl인 1,763 명의 HIV 감염인과그파트너를등록하여치료를즉시시작한군과, 250개 /µl 미만으로감소했을때치료를시작한군으로무작위배정하여 HIV 감염전파의발생률을비교하였다. 그연구의 2차목표는조기치료가 HIV 감염인에서기회질환등의임상적사건을낮추는지비교하는것이었는데, 조기에치료한군에서결핵등임상적사건의발생률이유의하게 136 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
낮았다. 이러한연구결과들은 CD4+ T 세포수가 350 500 개 /µl에서고강도항레트로바이러스요법을시작하는것이 HIV 감염과연관된질병의진행을감소시킨다는것을나타내는데, 사망의위험도역시낮추는지는불분명하다. 이러한연구들에근거해서 CD4+ T 세포수가 350 500 개 /µl인모든사람면역결핍바이러스감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시작하는것이권고된다 (A II). 또한, HPTN 052 연구에서나타난것처럼이환자들에서고강도항레트로바이러스요법은 HIV 감염의전파위험을낮출수있어서사회적으로 HIV 감염의전파를예방하는데도움이된다 [48]. CD4+ T 세포수가 500개 /µl 이상인 HIV 감염자를대상으로한연구들은다양한연구결과들을보여준다. NA ACCORD 연구에서 CD4+ T 세포수가 500개 /µl 이상또는미만에서고강도항레트로바이러스요법을시작한환자들에대하여분석을시행하였다 [46]. CD4+ T 세포수가 500개 /µl 이상에서치료를시작한총 2,200 명의환자들에비해 500개 /µl 미만으로감소될때까지치료를지연한총 6,935 명의환자들에서여러요소들을보정한사망률이의미있게더높았다 ( 위험비 : 1.64, 95% 신뢰구간 : 1.37 2.79)[46]. 그러나, 사망한환자수가상대적으로적었으며고강도항레트로바이러스요법과무관하게사망에영향을미칠수있는여러요소들이측정되지않았을수있다는제한점을가지고있다. NA ACCORD 연구결과와다르게 18개의코호트로부터총 24,444 명의감염인들을대상으로시행된 ART CC 코호트연구는 CD4+ T 세포수가 450개 /µl 이상에서고강도항레트로바이러스요법을시작하는것의효과를보여주지못하였다 [43]. CD4+ T 세포수가 451 550 개 /µl 에서치료를시작한환자들과 351 450 개 /µl 에서치료를시작한환자들을비교하였을때, 두환자군사이에에이즈로의진행과사망률이유사하였다 ( 위험비 : 0.99, 95% 신뢰구간 : 0.76 1.29). 그러나, 이연구는 CD4+ T 세포수가 550개 /µl 미만에서고강도항레트로바이러스요법을시작한환자들만분석대상에포함되었다는제한점이있다 [43]. CASCADE 연구에서는 CD4+ T 세포수가 500 799 개 /µl 인 5,162 명의환자들을대상으로치료를미룬군과치료를바로시작한군을비교하였는데, 양군간에질병의진행이나사망의위험이크게다르지않았다 [47]. Setpoint 연구에서는혈청전환후 6개월이내의조기감염자들을즉시치료를시작한군과치료를미룬군으로무작위배정하여비교하였는데, 연구참여자의 57% 이상이 500개 /µl 이상의 CD4+ T 세포수를가지고있었다 [49]. 이연구에서항레트로바이러스시작기준에해당하는연구종말점이치료를미룬군에서유의하게높았고, 치료를미룬군에서치료시작기준에다다르는시간이생각보다매울짧다는것을알수있었다. CD4+ T 세포수가 500개 /µl 이상에서치료를시작하는것은공중보건학적인이점도있다. CD4+ T 세포수가높은모든 HIV 감염인에서항레트로바이러스치료를시작하는것은그사회의바이러스농도를전반적으로낮추어줌으로써 HIV 감염의전파위험을낮출수있을것이다. 위의연구결과들과함께사람면역결핍바이러스감염을치료하지않았을경우많은비 에이즈정의질환이발생할위험성이증가될수있기때문에, CD4+ T 세포수가 500개 /µl 이상에서고강도항레트로바이러스요법을시작하는것의장점이있다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 137
이상의연구들과주장들에근거해서고강도항레트로바이러스요법을 500개 /µl이상의 CD4+ T 세포수에서조기에시작하는것이권고된다 (B Ⅲ). 하지만, 치료를시작할때, 이러한 CD4+ T 세포수가높은환자에서항레트로바이러스요법의이점이확정적이지않다는점과, 전파의위험을낮출수있다는점, 질병진행의위험을낮출수있다는점등에대해상의해야한다. 3) CD4+ T 세포수와무관하게고강도항레트로바이러스요법이더욱필요한경우는? 사람면역결핍바이러스감염인에서는다음의경우중하나에해당될경우 CD4+ T 세포수와무관하게고강도항레트로바이러스요법을시작하는것을권고한다. 1) 임산부 (A I) 2) 에이즈정의질환 (A I) 3) 사람면역결핍바이러스연관신병증 (HIV associated nephropathy)(a II) 4) HBV 동시감염환자 (A II) 5) HCV 동시감염환자 (B II) 6) CD4+ T 세포수가매년 100 개 /µl 이상감소되는경우 (A Ⅲ) 7) HIV RNA 혈중농도가 105copies/mL 이상인경우 (B II) 8) 급성 HIV 감염 (B II) (1) 임산부고강도항레트로바이러스요법을시행하여산모의혈중 HIV RNA 농도를효율적으로감소시키는것이주산기수직감염을감소시키는데가장중요한요소이다. 따라서, 산모의건강과산모로부터신생아로의수직감염을예방하기위하여사람면역결핍바이러스에감염된모든임신부에게고강도항레트로바이러스요법시행을권고한다 (A I). 임신한사람면역결핍바이러스감염여성에게적어도임신 2기까지는고강도항레트로바이러스요법이시작되어야하고, 분만후에도치료가지속되어야한다 [50]. (2) 사람면역결핍바이러스연관신병증 (HIV associated nephropathy) 사람면역결핍바이러스연관신병증은사람면역결핍바이러스감염인에서말기신질환으로이르게하는만성신질환의가장흔한원인이다 [51]. 사람면역결핍바이러스연관신병증은어떠한 CD4+ T 세포수에서도발생할수있으며, 지속적인사람면역결핍바이러스복제가직접적으로신손상을유발할수있어서, HIV 복제가최대한억제되어있는환자들에게서는극히드물게발생한다 [52 53]. 여러연구에서사람면역결핍바이러스연관신병증을가지고있는환자들에서고강도항레트로바이러스요법은신기능의보존및생존율향상과연관되어있음을보고하였다 [54 56]. 따라서, 사람면역결핍바이러스연관신병증을가지고있는사람면역결핍바이러스감염인에게는고강도항레트로바이러스요법이시작되어야한다 (A II). (3) HBV 동시감염환자 사람면역결핍바이러스감염은간경변, 말기간질환, 간암과같은바이러스성간염과관련된간질환이 138 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
더빠르게진행되게한다 [57 58]. 따라서, 고강도항레트로바이러스요법은면역기능을보전하거나회복시키고사람면역결핍바이러스와관련된면역활성화와염증을감소시킴으로써 HBV와동시감염되어있는사람면역결핍바이러스감염인에서간질환의진행을지연시킬수있다 [59 61]. 사람면역결핍바이러스와 HBV 모두에대하여효과가있는항레트로바이러스약제 ( 예, tenofovir, lamivudine, emtricitabine) 들이 HBV 의복제를직접억제함으로써임상적으로중요한간질환의발생도예방할수있다 [62 63]. 만성바이러스성간염이있을경우고강도항레트로바이러스요법에자체에의하여간손상이발생할위험성이증가될수도있지만, 간염바이러스에동시감염된사람면역결핍바이러스감염인의대부분에서 ( 특히, 권고된고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는감염인에서 ) 항레트로바이러스약제에의하여임상적으로중요한간손상이발생하지는않는것으로알려져있다 [64]. 이러한연구결과들은 HBV 에동시감염된사람면역결핍바이러스감염인에서고강도항레트로바이러스요법을조기에시행하는것이간질환이진행될위험성을감소시킬수있다는것을보여주고있다. 사람면역결핍바이러스와 HBV 에함께감염된환자들에서 HBV 에대한치료가필요한경우사람면역결핍바이러스와 HBV에대하여모두효과적인약제를포함하는고강도항레트로바이러스요법을시행해야한다 (A II). (4) HCV 동시감염환자사람면역결핍바이러스감염은간경변, 말기간질환, 간암과같은바이러스성간염과관련된간질환이더빠르게진행되게한다 [57 58]. 따라서, 고강도항레트로바이러스요법은면역기능을보존하거나회복시키고사람면역결핍바이러스와관련된면역활성화와염증을감소시킴으로써 HCV와동시감염되어있는사람면역결핍바이러스감염인에서간질환의진행을지연시킬수있다 [60 61]. 항레트로바이러스약제들이 HCV의복제를직접적으로억제할수는없지만, 고강도항레트로바이러스요법을시행하여사람면역결핍바이러스복제가조절되고 CD4+ T 세포수가증가된다면 HCV에대한치료효과가향상될수있다 [65]. 만성바이러스성간염이있을경우고강도항레트로바이러스요법자체에의하여간손상이발생할위험성이증가될수도있지만, 간염바이러스에동시감염된사람면역결핍바이러스감염인의대부분에서 ( 특히, 권고된고강도항레트로바이러스요법을시행받고있는감염인에서 ) 항레트로바이러스약제에의하여임상적으로중요한간손상이발생하지는않는것으로알려져있다 [64]. 이러한연구결과들은 HCV 에동시감염된사람면역결핍바이러스감염인에서고강도항레트로바이러스요법을시행하는것이간질환이진행될위험성을감소시킬수있다는것을보여주고있다 (B II). (5) HIV RNA 혈중농도및 CD4 + T 세포수감소속도매년 100개 /µl 이상으로빠르게 CD4 + T 세포수가감소될때에도고강도항레트로바이러스요법을시작하는것이여러임상측면에서많은도움을줄수있다 [66](A Ⅲ). 사람면역결핍바이러스감염인에서 HIV RNA 혈중농도가 105copies/mL 미만인경우에비하여 105copies/mL 이상인경우에서에이즈정의질환이발생하거나사망할위험성이더높다 [2](B II). Ⅱ. 항목별임상진료지침 139
(6) 급성 HIV 감염급성 HIV 감염에서항레트로바이러스요법을시작해야하는지에대해서많은논란이있어왔다. 조기에치료를시작하면림프조직의파괴를줄여주고, 림프구의양적, 기능적손상을줄여주고, 바이러스저장소를줄여줄수있으며, 치료중단후에도최저바이러스농도 (viral set point) 를낮춰줄수있는등의장점이있다 [67 69]. 또한, 초기 HIV 감염자들을대상으로치료를즉시시작한군과치료를미룬군을비교하는무작위대조연구도시행된바있는데, 치료중단후에 CD4+ T 세포수의감소속도가조기에치료를시작한군에서더느리게나타났다 [49, 70]. 또한, 초기감염시기가 HIV 전파의위험이가장큰시기이므로, 이시기에치료를시작하는것은사회적으로전파를예방하는효과도있을것이다. 4) 고강도항레트로바이러스요법을시행하기전약제순응도를위하여고려해야할사항은무엇인가? 고강도항레트로바이러스요법을시작하는사람면역결핍바이러스감염인들은평생장기적으로약물치료를시행하는것에동의하고충분한약물치료에대한의지를가지고있어야하며, 약물치료의효과와위험성및약물순응도의중요성을이해하고있어야한다 (A Ⅲ). 고강도항레트로바이러스요법을시작하는사람면역결핍바이러스감염인들은장기적으로약물치료를시행하는것에동의하고충분한약물치료에대한의지를가지고있어야하며, 약물치료의효과와위험성및약물순응도의중요성을이해하고있어야한다 (A Ⅲ). 조기에고강도항레트로바이러스요법을시행할때에는특히항레트로바이러스약제에의한부작용 ( 특히장기부작용들 ), 약제내성의발생, 항레트로바이러스치료에대한순응도감소, 약물비용에대하여충분하게고려해야한다. 과거에사용되었던항레트로바이러스약제에비하여최근에새로개발되어사용하고있는항레트로바이러스약제가일반적으로잘적응되고부작용이적으며, 복용이편리하고, 강한효과를가지고있지만, 이러한새로운약제들에대한장기적인안전성을평가한자료는아직적기때문에이에대한주의가필요하다. D:A:D 연구는뉴클레오시드역전사효소억제제와단백분해효소억제제계열의약제들중에서일부약제들의사용력이증가될수록심혈관질환의발생율이증가하는것을보고하고있다 [36]. SMART 연구에서고강도항레트로바이러스요법을중단하거나지연하였던환자들에비하여고강도항레트로바이러스요법을지속적으로시행하였던환자들에서골밀도가의미있게더많이감소되어있는것을알수있었다 [71]. 최근에개발된항레트로바이러스약제의경우장기적인부작용에대한연구가충분하지않다. 현재사용되고있는항레트로바이러스약제들이삶의질을감소시키는부작용들을일으킬수있고매일약을복용해야하는불편함을초래할수있기때문에, 특히무증상사람면역결핍바이러스감염인에서조기에고강도항레트로바이러스요법을시작하는것이이들감염인의삶의질을감소시킬수있다는점도고강도항레트로바이러스요법시작시기를결정하는데고려해야한다. 140 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
3 치료경험이없는환자에서의고강도항레트로바이러스요법 요약 1. 초치료환자에서 2 제의뉴클레오시드역전사효소억제제 (NRTI backbone) + 1 제의단백분해효소억제제, 비뉴클레오시드역전사효소억제제또는통합효소억제제중의한가지를제 3 의약제로병용해서투여한다 (A I). 2. NRTI backbone 은 tenofovir/emtricitabine 또는 abacavir/lamivudine 을우선적으로고려하며 (A I), 앞의 NRTI backbone 사용이곤란한경우 zidovudine/lamivudine 을고려할수있다 (B I). 3. 단백분해효소억제제는 ritonavir boosted darunavir, ritonavir boosted atazanavir, ritonavir boosted lopinavir 를우선적으로고려하며 (A I), 앞의약물사용이곤란한경우 unboosted atazanavir 투여를고려할수있다 (B I). 단, unboosted atazanavir 는 tenofovir 와함께사용할수없다. 4. 비뉴클레오시드역전사효소억제제는 efavirenz 를우선적으로고려하며, HIV RNA RNA < 100,000 copies/ml 일경우에는 rilpivirine 도우선적으로고려할수있다 (A I). 5. 통합효소억제제를사용할경우에는 raltegravir 또는 cobicistat boosted elvitegravir 를우선적으로고려할수있다 (A I). Cobicistat boosted elvitegravir 는 tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제제형태로만유통된다. 1) 서론 (1) 배경및범위본지침은처음으로항레트로바이러스치료를받은환자에게어떤약물을투여할것인가를다루고있다. (2) 문헌검색본분야의진료지침작성을위하여 Pubmed(www.pubmed.gov) 검색엔진을사용하여 1997 년 1월부터 2014 년 11월까지의기간동안국외에서출판된문헌들을검색하였다. 또한, 사람면역결핍바이러스 / 에이즈와관련된주요학술행사 (International AIDS Society Conference, International AIDS Conference, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, ID Week, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, International Workshop on Antiviral Drug Resistance) 의초록집도함께검색했다. 문헌검색은 Clinical Trialʼ 로검색조건을제한한후주요사람면역결핍바이러스치료약제명을검색어로입력해서이루어졌다. 그외에미국 FDA에서승인받은약물처방정보 (prescribing information) 도참고하였다. (3) 핵심질문요약 초치료환자에서고강도항레트로바이러스요법은어떠한약제들로구성하는가? 어떤뉴클레오시드역전사효소억제제조합을우선적으로고려하는것이타당한가? 각 Ⅱ. 항목별임상진료지침 141
뉴클레오시드역전사효소억제제조합의장단점및특징은? 제 3의약물로단백분해효소억제제를사용해야하는경우어떤약제를선택해야하는가? 각단백분해효소억제제의장단점및특징은? 제 3의약물로비뉴클레오시드역전사효소를사용해야하는경우어떤약제를선택해야하는가? 각약제들의장단점및특징은? 제 3의약물로통합효소억제제를사용할경우어떤약제를선택해야하는가? 각약제들의장단점및특징은? 고강도항레트로바이러스요법에서피해야할약제조합은? 2) 초치료환자에서고강도항레트로바이러스요법은어떤약제들로구성하는가? 1. 초치료환자에서 2 제의뉴클레오시드역전사효소억제제 (NRTI backbone) + 1 제의단백분해효소억제제, 비뉴클레오시드역전사효소억제제또는통합효소억제제중의한가지를제 3 의약제로병용해서투여한다 (A I). (1) 초치료환자에서항레트로바이러스제선정의원칙특별한사유가없는한 2제의뉴클레오시드역전사효소억제제조합에다른계열의약물 1제를제 3의약물로추가해서투여하되, 단백분해효소억제제, 비뉴클레오시드역전사효소억제제, 통합효소억제제중의하나를선정해서사용한다 (A I 또는 B I). 구체적으로추천되는약제조합은 table 1과같으며, column A와 B에서한가지씩을선택해서조합한다. 국내진료지침에서는 LPV/r 를 preferred regimen 에포함시키고있다. 이는미국 Department of Health and Human Service, International AIDS Society USA panel, European AIDS Clinical Society 의지침과다른점이다. European AIDS Clinical Society 의이전지침에서는 LPV/r 를 preferred regimen 에포함시키고있었으나가장최근지침에서는 LPV/r 를 alternative regimen 에포함시키고있다. LPV/r 는하루 2회투여해야하는불편함이있고장기투여시심혈관질환의위험이증가하는문제가있다. 하지만우리나라 HIV 감염인에서심혈관질환의위험도는비감염인과비교하였을때높지않았고하루 2회투여하는불편함에도불구하고많은국내 HIV 감염인들이 LPV/r 를투여받고있기때문에임상진료지침위원회는 LPV/r 를 preferred regimen 으로분류하기로하였다 [72]. 국외지침에서는 ABC/3TC 와 DRV/r 혹은 RPV, RAL 의조합을임상경험이부족하기때문에 alternative regimen 으로분류하고있으나임상진료지침위원회에서는외국지침보다더포괄적인기준을적용하여 preferred regimen 으로분류하였다. 142 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
Table 1 Initial Combination Regimen for Antiretroviral Naïve Patients Select 1 combination in column A and 1 drug in column B A Preferred(A I) TDF/FTC 1,2,3 PI/r 8 B ABC/3TC 1,4,5,6,7 DRV/r Alternative(B I) ZDV/3TC 1,14 PI LPV/r 9,10 ATV/r NNRTI EFV 11 RPV 12 INSTI RAL EVG/COBI 13 ATV 15 1. FTC could be substituted by 3TC or vice versa. 2. TDF should be prescribed with caution in patients with renal diseases and/or decreased bone mineral density. 3. TDF and FTC co-formulated drug is available. 4. Fatal hypersensitivity reaction could be happen by ABC, retrial is contrain dicated when hypersensitivity reaction is suspicious. 5. Hypersensitivity to ABC is related to HLA-B*5701. 6. Special caution is required when ABC is used in patients with(a) cardiovascular risk factor(s). 7. ABC and 3TCco-formulated drug is available. 8. Ritonavir-boosted PI. 9. Either LPV/r 400mg/100mg bid or 800mg/200mg qd is acceptable. 10. The frequency of side effects is higher than other PIs. 11. Special attention Is required, when administered during 1sttrimester and alternative regimen should be considered in sexually active women with no effective and consistent contraception. 12. Only if HIVRNA<100,000 copies/ml. 13. Available only as a single coformulated tablet as tenofovir/emtricitabine/ elvitegravir/cobicistat. 14. ZDV and 3TC co-formulated drug is available. 15. UnboostedATV should not be used with TDF. 3) 어떤뉴클레오시드역전사효소억제제조합을우선적으로고려하는것이타당한가? 각뉴클레오시드 역전사효소억제제조합의장단점및특징은? 2. NRTI backbone 은 tenofovir/emtricitabine 또는 abacavir/lamivudine 을우선적으로고려하며 (A I), 앞의 NRTI backbone 사용이곤란한경우 zidovudine/lamivudine 을고려할수있다 (B I). (1) 각뉴클레오시드역전사효소억제제조합 (table 1의 column A) 의장단점및특징 1 Tenofovir/emtricitabine(A I) Tenofovir/emtricitabine 은식사와상관없이하루 1번복용하는약물로, tenofovir/emtricitabine 복합제가이미국내에출시되고있기때문에하루 1번 1알로 NRTI backbone 투약이해결된다는편리함이있다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 143
그리고 tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제도출시되었기때문에하루 1번 1알로항레트로바이러스치료를할수있다는장점도있다. 또한, 많은임상연구에서효과가입증되었다는것도이약의장점이다. Tenofovir/emtricitabine 은 HBV 도효과적으로억제하기때문에 HIV와 HBV 모두에감염된환자에서특히유용하다는장점도있다. 대표적인단점으로는장기간투여했을때신기능저하, 골밀도감소등의부작용이나타날수있다는점, atazanavir 의혈중농도를떨어드리기때문에 unboosted atazanavir 와투여하는것은곤란하다는점등을들수있다. Tenofovir/emtricitabine 은 zidovudine/lamivudine 와비교연구 ( 양군모두 efavirenz 를제 3의약제로병용함 ) 에서더우수한항바이러스효과를보였다 [73]. Tenofovir/entricitabine 과 abacavir/lamivudine 의효과를비교한 ACTG 5202 연구에서, 치료시작당시 RNA 100, 000 copies/ml 인환자군에서 tenofovir/emtricitabine 이더효과적이었다 [74]. 그러나 HEAT 연구에서는 tenofovir/emtricitabine 과 abacavir/lamivudine 간의효과에서큰차이가없었다 [75]. 이외에도다수의임상연구에서 tenofovir/emtricitabine 가포함된약제조합의효과가확인되었다 [76 87]. Tenofovir 는근위세뇨관손상, 급성세뇨관괴사, 단백뇨, 당뇨 (glycosuria) 등의신장손상을유발할수있다 [88 89]. 특히, 진행된 HIV 감염인, 장기처방, 기저신장질환, 단백분해효소억제제와동시투여, cobicistat) 과동시투여시주의해야한다 [75, 88, 90 95]. 한편, 저체중의아시아인및여성에서신장기능손상이더심할수있다는보고가있기때문에이에대한주의도필요하다 [96 97]. Tenofovir 는골밀도감소도유발할수있는데, tenofovir/emtricitabine 이포함된항바이러스치료를받는환자는 abacavir/lamivudine 이포함된치료제를투여받은환자에비해서유의한골밀도감소를보였다 [98 99]. 또한, tenofovir 는골밀도감소에의한골절의위험을높일수있다 [100]. 2 Abacavir/lamivudine(A I) 식사와상관없이복용이가능하고, abacavir/lamuvudine 복합제가국내에유통되고있기때문에하루 1번 1알로 NRTI backbone 투약이해결된다는장점이있다. 대표적인단점으로드물지만 abacavir 에의해치명적인과민반응이유발될수있다는점, HIV RNA 100,000 copies/ml 일경우 tenofovir/emtricitabine 에비해치료효과가떨어질수있다는점, 심혈관질환위험인자가있는환자에서는투여에신중을기해야한다는점을들수있다. 외국의연구에서, HLA B*5701 과 abacavir 과민반응이밀접히연관되어있으며, 사전 HLA B*5701 스크리닝을통해서과민반응을피할수있는것으로보고되었으며 [16, 19, 101], 국내에서도 HLA B*5701 와연관되었을것으로추정되는과민반응사례가보고된바가있다 [102]. 하지만 HLA B*5701 의빈도가적은우리나라와중국등에서도 HLA B*5701 스크리닝을꼭권장해야할지에대해서는회의적인의견도있다 [17, 103]. ACTG 5202 연구에서 abacavir/lamivudine 투여군은 tenofovir/emtricitabine 투여군에비해혈중지단백이상을더많이초래할수있는것으로알려져있다 [104]. 한편, D:A:D 연구, SMART 연구등에서 abacavir 투여는심혈관질환의빈도를높일수있는것으로보고되었다 [105 107]. 하지만 abacavir 투여와심혈관질환발병의연관성이없다는보고도있다 [108 109]. 따라서현재까지 abacavir 투여와 144 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
심혈관질환의관계는명확하지않다고보는것이타당하다. 다만, 명확한결론이나올때가지는이에대한주의를기울이는것이좋겠다. ACTG 5202 연구에서, 치료시작당시 HIV RNA < 100,000 copies/ml 인환자군에서는 abacavir/lamivudine 과 tenofovir / emtricitabine 의치료효과가비슷했으나, HIV RNA 100,000copies/mL 인환자군에서는 abacavir / lamivudine 이 tenofovir/emtricitabine 에비해치료효과가떨어지는것으로보고되었다 [74, 110]. 한편, HEAT 연구에서는 abacavir/lamivudine 과 tenofovir/emtricitabine 간의효과에서큰차이가없었다 [75]. Abacavir/lamivudine 투여군과 zidovudine/lamivudine 투여군을비교한연구에서 ( 양군모두 efavirenz 를제 3의약제로병용함 ) 에서바이러스억제정도는서로비슷했지만 CD4+ T 세포수의상승정도는 abacavir/lamvudine 투여군에서더높았다 [111]. 3 Zidovudine/lamivudine(B I) Zidovudine/lamivudine 복합제가국내에도유통되기때문에복용해야할약물개수가적다는점과 (1알씩하루 2회복용 ), 식사와상관없이복용할수있다는장점이있다. 대표적인단점으로는하루 2번복용해야하는점, zidovudine 성분에의해구토, 빈혈같은부작용을종종초래한다는점, 최근에개발된약제에비해효과가떨어진다는점등을들수있다. Zidovudine/lamivudine 투여군과 tenofovir/emtricitabine 투여군을비교한연구에서 ( 양군모두 efavirenz 를제 3의약제로병용함 ), zidovudine/lamivudine 은 tenofovir/emtricitabine 비해치료효과, 부작용발현등의면에서열등한것으로보고되었다 [73]. 또한, zidovudine/lamivudine 투여군과 abacavir/lamivudine 투여군을비교한연구에서 ( 양군모두 efavirenz 를제 3의약제로병용함 ), 바이러스억제정도는큰차이가없었지만, 48주후 CD4+ T 세포수의상승정도에서 zidovudine/lamivudine 투여군은 155개 /µl, abacavir/lamivudine 투여군은 209개 /µl 로 abacavir/ lamivudine 이더우월하였다 [111]. 다만 zidovudine/ lamivudine + efavirenz, tenofovir/emtricitabine + efavirenz, didanosine/emtricitabine + atazanavir 의치료성적을비교한다국적연구에서는 zidovudine/lamivudine + efavirenz 조합은 tenofovir/emtricitabine + efavirenz 와비슷한효과를보였고, didanosine/emtricitabine + atazanavir 에비해서더우수한효과를보였다 [112]. 4) 제 3 의약물로단백분해효소억제제를사용해야하는경우어떤약제를선택해야하는가? 각단백분해효소억제제의장단점및특징은? 3. 단백분해효소억제제는 ritonavir boosted darunavir, ritonavir boosted atazanavir, ritonavir boosted lopinavir 를우선적으로고려하며 (A I), 앞의약물사용이곤란한경우 unboosted atazanavir 투여를고려할수있다 (B I). 단, unboosted atazanavir 는 tenofovir 와함께사용할수없다. (1) 단백분해효소억제제를제 3 의약물 (table 1 의 column B) 로사용할경우각약물의장단점및특징 단백분해효소억제제는내성장벽 (genetic barrier to resistance) 이높다는장점이있으며, 치료실패 후에도내성이잘유발되지않는다. 반면, 이계열의약물은 CYP3A4 의기질이면서, CYP 효소들을 Ⅱ. 항목별임상진료지침 145
유도또는억제하기때문에약물상호작용이종종문제가되며, 대사적합병증 ( 고지혈증, 인슐린내성, 간독성등 ) 및위장관부작용이흔하다는단점이있으며, 심혈관질환의위험성을높일수있는것으로알려져있다. 다만 atazanavir 또는 boosted atazanavir 는심혈관질환의위험을높이지않는다는연구결과가있으며 [113], boosted darunavir 는아직까지자료가부족하다. 1 Ritonavir boosted darunavir(a I) Ritonavir boosted darunavir 는현재유통되고있는약물중에내성에대한저항성이가장높다는장점이있으나, 식사와함께복용해야하는불편함이있다. ARTEMIS 연구는초치료환자에서 ritonavir boosted darunavir 와 ritonavir boosted lopinavir 의효과를비교한것으로 ( 두약제모두 tenofovir/emtricitabine 과병용 ) 48주에시행한분석에서두약물의치료효과는서로필적했으며, 192주에시행한분석에서는 ritonavir boosted darunavir 의효과가더우수했다. 그리고위장관증상, 고지혈증등을포함한부작용빈도면에서는 ritonavir boosted darunavir 투여군에서더적었다 [85, 114]. 위의연구에서순응도가양호한환자군에서는양군간의치료효과가큰차이가없었지만, 순응도가떨어지는환자에서는 ritonavir boosted darunavir 가 ritonavir boosted lopinavir 에비해바이러스억제효과가현저히우수했다 [115]. Darunavir 는 300mg 제형과 400mg 제형이유통되는데, 초치료환자또는 darunavir 내성돌연변이가없는환자에서는 darunavir 800mg 을 ritonavir 100mg 과하루 1회 1번복용하는것이표준용량이다. 치명적인간손상이보고된바있기때문에기존에간질환이있는환자에게투여할때에는특히주의가필요하다. 또한, darunavir 는 sulfonamide moiety 를가지고있기때문에 sulfa allergy 가있는사람에게는주의가필요하다 [116]. 2 Ritonavir boosted atazanavir(a I) Ritonavir boosted atazanavir 는치료효과면에서우수하면서도, 다른단백분해효소억제제에비해위장관부작용및대사적합병증이적다는장점이있다. 반면, 식사와함께복용해야하기때문에번거로우며, 위의산도 (acidity) 를떨어뜨리는약물과같이사용할경우흡수가저하될수있으며, 간접고빌리루빈혈증유발로치료제변경이불가피한경우가간혹있다는단점이있다. 간혹요로결석이나담도결석을유발할수있다 [117 120]. CASTLE 연구에서 ritonavir boosted atazanavir 투여군과 ritonavir boosted lopinavir 투여군을비교했을때 ( 양군모두 tenofovir/emtricitabine 을뉴클레오시드역전사효소억제제조합으로함께투여했음 ) 앞의 2가지약물은치료효과면에서필적했으나, 치료시작전 CD4+ T 세포수 < 50개 /µl 이거나 HIV RNA 100,000 copies/ml 일경우 ritonavir boosted atazanavir 의치료효과가더우수한경향이있었다 [84, 94]. 그러나 CASTLE 연구에서인종별소그룹으로나눠서분석한결과치료효과가인종에따라차이가있었으며, 아시아인종에서는 48주치료성공률이 ritonavir boosted atazanavir 투여군 (n=42) 에서는 83%, ritonavir boosted lopinavir 투여군 (n=41) 에서는 90% 로보고되었다 ( 통계적으로유의한수준의차이는아니었음 )[121]. 한편, 같은연구에서혈중지질상승이나위장관부작용은 ritonavir boosted lopinavir 를 146 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
투여받은군에서더두드러졌으며, 빌리루빈상승은 ritonavir boosted atazanavir 투여군에서더흔하게관찰되었다 [84, 94]. Ritonavir boosted atazanavir, ritonavir boosted darunavir, raltegravir 를투여한군에서치료효과를비교한 ACTG 5257 연구 96주결과에서 ( 세약제모두 tenofovir/emtricitabine 과병용 ), 3군모두비슷한정도로바이러스가억제되었다. 그러나 bilirubin 상승, 위장관등부작용으로약제를중단한경우는 ritonavir boosted atazanavir 투여군에서더많았다 [122]. Atazanavir 의흡수는위의산도 (gastric acidity) 에영향을받으므로, 위의산도를떨어뜨리는약물과병용투여시에주의가필요하며, tenofovir 에의해흡수가저하된다는점에도주의해야한다 [123]. 3 Ritonavir boosted lopinavir(a I) Ritonavir boosted lopinavir 는풍부한임상적경험이축적되어있다는점이장점이다. 또한, lopinavir 와저용량의 ritonavir 가복합된형태로유통되고있기때문에따로 ritonavir 를복용하지않아도된다는장점도있다. 반면, 잦은위장관부작용, 고지혈증, 약제수가많은점등이단점이다. ACTG 5142 연구는 ritonavir boosted lopinavir 투여군과 efavirenz 투여군을비교한연구로 ( 양군모두연구자가개별환자의상황에따라선택한 2개의뉴클레오시드역전사효소억제제를병용했음 ), 바이러스억제정도는 efavirenz 투여군이더좋았지만, CD4+ T 세포수의상승은 ritonavir boosted lopinavir 투여군에서더높았다 [124]. 한편, 같은연구에서지방위축 (lipoatrophy) 은 efavirenz 를투여한군에서더흔하게관찰되었다 [125]. 최근에는 ritonavir boosted atazanavir 또는 ritonavir boosted darunavir 가치료효과면에서 ritonavir boosted lopinavir 에필적하거나우월하며, 부작용면에서는 ritonavir boosted lopinavir 에비해우수하다는연구가발표되었다 [84 85, 94, 114]. 초치료환자및치료력이있는환자에서단백분해효소억제제계열약물에내성이없다면 ritonavir boosted lopinavir 는 200mg/50mg 정제를 2정씩하루 2번복용하거나, 4정씩하루 1번복용할수있다 [76, 126 127]. 다만단백분해효소억제제계열의약물에내성이있다거나임산부의경우에는 4정씩하루 1번복용하는것은치료실패를유발할우려가있으므로피하는것이좋다 (B II). 특히임신말기에는 ritonavir boosted lopinavir 의약물농도가현저히떨어지므로일부에서는 3정씩하루 2번복용하는것을추천하기도한다 (C Ⅲ). 한편, D:A:D 코호트연구및 ANRS 연구에따르면 ritonavir boosted lopinavir 를비롯한단백분해효소억제제계열약물을복용한환자에서심근경색의발생위험이높았으며 [107, 109], D:A:D 연구에서 ritonavir boosted lopinavir 투여군에서신장기능손상이더많았다 [128]. 4 Unboosted atazanavir(b I) Unboosted atazanavir 는다른단백분해효소억제제계열의약물에비해위장관부작용및대사적합병증이적다는장점이있다. 반면, 식사와함께복용해야하기때문에번거로우며, 위의산도 (gastric acidity) 를떨어뜨리는약물과같이사용할경우흡수가저하될수있으며, 간접고빌리루 Ⅱ. 항목별임상진료지침 147
빈혈증으로치료제변경이불가피한경우가간혹있다는단점이있다. Tenofovir, proton pump 억제제등은 atazanavir 의혈중농도또는흡수를심각하게저하시키기때문에상기약물을사용해야하는경우에 unboosted atazanavir 의사용은피해야한다 [123]. 089 연구 48주결과에서 unboosted atazanavir 투여군과 ritonavir boosted atazanavir 투여군을비교했을때 ( 양군모두 stavudine/lamivudine 을뉴클레오시드역전사효소억제제조합으로같이투여했음 ), 치료효과면에서큰차이가없었다 [129]. 한편, 2개의관찰코호트연구에서 atazanavir 가포함된치료를받은경우 ritonavir boosted atazanavir 가포함된경우에비해치료효과가떨어지는것으로보고하였다 [130 131]. 5) 제 3 의약물로비뉴클레오시드역전사효소를사용해야하는경우어떤약제를선택해야하는가? 각약제들의장단점및특징은? 고강도항레트로바이러스요법을시작하는사람면역결핍바이러스감염인들은평생장기적으로약물치료를시행하는것에동의하고충분한약물치료에대한의지를가지고있어야하며, 약물치료의효과와위험성및약물순응도의중요성을이해하고있어야한다 (A Ⅲ). (1) 비뉴클레오시드역전사효소억제제를제 3의약물 (table 1의 column B) 로사용할경우각약물의장단점및특징비뉴클레오시드역전사효소억제제계열의약물은단백분해효소억제제계열의약물에비해대사합병증의유발정도가적고, 하루에복용해야할약물의개수가적다는장점이있다. 하지만내성장벽이낮아서순응도가떨어지면쉽게내성이유발되는단점이있다. 또한, 비뉴클레오시드역전사효소억제제는 CYP3A4 의기질이, 유도및억제제 (efavirenz) 이기때문에다른약물과상호작용이문제가될수있다. 수직감염예방을위해 nevirapine 단독투여경험이있는환자에서는비뉴클레오시드역전사효소억제제가포함된고강도항레트로바이러스요법은피하는것이좋다 [132](A I). 1 Efavirenz(A I) Efavirenz 는풍부한임상연구에서그효과가인정된약이라는것이가장큰장점이다 [78 81, 86, 124, 133 138]. 그외에도하루에 1번만복용해도된다는장점도있다. 단점으로는내성장벽이낮은점, 약물투여초기에중추신경계부작용, 피부발진등이종종나타난다는점등을들수있다. 한편, efavirenz 는태아신경관이상을유발할수있기때문에 [25, 139], 향후임신가능성이있는여성에게는피하는것이안전하다. 다만, 이미 efavirenz 가포함된항바이러스치료를받으면서바이러스가잘억제되는임산부에서는다음과같은이유에서 efavirenz 를유지하기도한다. 첫째, 임신도중항바이러스제변경시바이러스억제가안되면서수직감염을유발할우려가있고, 둘째, 신경관손상을일으킬수있는시기 ( 임신 5 6주 ) 에대부분의산모가임신사실을모르고지나가고그이후에나임신사실을알게되며, 셋째, efavirenz 를중단하거나다른약물로바꿔서억제가되지않을경우수직감염의 148 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
위험이높아질수있으며, 넷째, 최근의 meta analysis 에의하면 efavirenz 투여가신경관결손을포함한태아기형을높인다는증거가없다 [139 140]. 한편, efavirenz 를투여받는환자는다른약제를복용하는군에비해자살생각이나시도가높을수있으므로주의해야한다 [141]. ACTG 5142 연구에서 efavirenz 투여군은 ritonavir boosted lopinavir 투여군에비해 ( 양군모두연구자가개별환자의상황에따라선택한 2개의뉴클레오시드역전사효소억제제를병용했음 ) 바이러스억제는더잘되었지만, CD4+ T 세포수상승은 ritonavir boosted lopinavir 투여군에서더높았다 [124]. 2 Rilpivirine(A I) Rilpivirine 은기존의 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제에비해부작용이적고, 하루 1번만복용해도되며, 가장흔히발견되는비뉴클레오시드역전사효소억제제내성돌연변이인 K103N 이있어도항바이러스효과가있다는장점이있다 [142]. 또한, 2015 년중으로 tenofovir / emtricitabine / rilpivirine 복합제가국내에유통될예정으로하루 1번 1알로항바이러스치료를할수있는장점도있다. 그러나치료전 HIV RNA 정량치가높은환자에서치료효과가떨어진다는점, 충분한양의식사와함께복용해야한다는점, 약물상호작용으로 rifabutin/rifampin/ rifapentine 과같은항결핵제및 proton pump inhibitors 와같이사용이곤란하다는점, HIV RNA>100,000 copies/ml 인환자에서효과가떨어질수있다는점등이단점이다. Rilpivirine 효과를판정하기위한대규모무작위비교임상연구로는 ECHO 연구와 THRIVE 연구가대표적이다. 위의 2가지연구는모두 tenofovir/emtricitabine 을 NRTI backbone 으로했을때 rilpivirine 과 efavirenz 의효과를비교한것이다. 이들연구에서 HIV RNA100,000 copies/ml 인환자에서두약제의효과는비슷했으나, HIV RNA > 100,000 copies/ml 이거나, 혈중 CD4+ T 세포가 200개 /µl 미만인경우에 rilpivirine 이포함된항바이러스제를투여받는환자는 efavirenz 가포함된치료제를투여받은환자보다치료실패율이높았다. 한편중추신경계, 발진, 지질이상등의부작용은 rilpivirine 투여군에서적었다 [86 87, 137 138, 143 147].Rilpivirine 과 efavirenz 의효과를비교한또다른연구인 STaR 연구 (tenofovir/emtricitabine/rilpivirine 복합제또는 tenofovir/ emtricitabine/efavirenz 를투여함 ) 에서전반적으로 rilpivirine 은 efavirenz 와효과면에서필적했으며, HIV RNA 100,000 copies/ml 인환자에서는 rilpivirine 투여군에서더좋은결과를보였고, HIV RNA> 500,000 copies/ml 인환자에서는 efavirenz 의효과가더좋았다 [148]. 6) 제 3 의약물로통합효소억제제를사용할경우어떤약제를선택해야하는가? 각약제들의장단점 및특징은? 5. 통합효소억제제를사용할경우에는 raltegravir 또는 cobicistat boosted elvitegravir 를우선적으로고려할수있다 (A I). Cobicistat boosted elvitegravir 는 tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/ cobicistat 복합제제형태로만유통된다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 149
(1) 통합효소억제제를제 3 의약물 (table 1 의 column B) 로사용할경우각약물의장단점및특징 통합효소억제제는비교적최근에개발된약물로, 현재우리나라에는 raltegravir 와 elvitegravir (tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제형만있음 ) 가유통되고있다. 1 Raltegravir(A I) Raltegravir 는혈중지질이상등의대사적합병증을거의일으키지않으며, 약물상호작용이비교적적다는장점이있다. 하지만, 하루 2번복용해야한다는단점이있다. 내성에대한저항성은 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제 (efavirenz, nevirapine) 보다는우수하지만단백분해효소억제제보다는떨어진다. STARTMRK 연구는총 5년간 raltegravir 와 efavirenz 를비교한연구로 ( 두약물모두 tenofovir/ emtricitabine 을뉴클레오시드역전사효소억제제조합으로병용투여하였음 ), 최종적으로항바이러스효과및부작용면에서 raltegravir 가 efavirenz 보다우월했으며, 부작용도더적었다 [78 81, 149]. Raltegravir, ritonavir boosted atazanavir, ritonavir boosted darunavir 의치료효과를비교한 ACTG 5257 연구 96주결과에서 ( 세약제모두 tenofovir/emtricitabine 과병용 ), 3군모두비슷한정도로바이러스가억제되었다. 다만, raltegravir 투여군에비해 ritonavir boosted atazanavir 및 ritonavir boosted darunavir 를투여한군에서골밀도감소가더현저했으며, 부작용으로약제를중단한빈도는 ritonavir boosted atazanavir 투여군에서더많았다 [122]. Raltegravir 는초치료환자에서뉴클레오시드역전사효소억제제비포함약제조합용법 (NRTI sparing regimen) 으로도연구된바가있는데, 대표적인것이 PROGRESS 연구이다. 상기연구에서는 raltegravir + ritonavir boosted lopinavir 의치료효과를 tenofovir/emtricitabine + ritonavir boosted lopinavir 와비교했다. 96주째까지의치료성적에서, 2가지약제조합의치료효과는비슷했다 [150]. 다만골밀도감소는 tenofovir/emtricitabine + ritonavir boosted lopinavir 를투여한군에서현저했다. 한편, raltegravir + ritonavir boosted darunavir 투여군과 tenofovir/emtricitabine + ritonavir boosted darunavir 투여군을비교한연구에서는 raltegravir + ritonavir boosted darunavir 투여군에서치료효과가떨어졌다 [151]. 2 Cobicistat boosted elvitegravir(a I) Cobicistat boosted elvitegravir 는 tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제형태로만유통된다. 하루 1번 1알로항바이러스치료를할수있다는장점이있다. 반면, 식사와함께먹어야한다는단점이있다. 또한, elvitegravir 는 raltegravir 와는달리 CYP3A 효소에의해주로대사되는데, 이로인해약물상호작용이빈번하기때문에주의가필요하다. 특히, rifabutin/ rifampin/rifapentine 과같은항결핵제와같이투여할수없다는점에유념해야한다. Tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제는 creatinine clearance <70 ml/min 인사람에게투여는피해야하며, 투여전에비해혈중 creatinine 이 0.4mg/dL 이상상승할때에는근위신세뇨관손상의가능성을염두에두고주의해야한다 [152]. Tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 과 tenofovir/emtricitabine/efavirenz 의효과를비교한연구 150 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(102 연구 ), tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 과 tenofovir/emtricitabine + ritonavir boosted atazanavir 의효과를비교한연구 (103 연구 ) 의 144주째분석결과모두에서 tenofovir/ emtricitabine/elvitegravir/ cobicistat 은비교약물에필적한항바이러스효과를보였다 [153 154]. Cobicistat 은 CYP3A 효소억제제로자체로항바이러스효과가있는약물은아니며, elvitegravir 대사를억제하여 elvitegravir 의혈중농도를높이는역할을한다. Cobicistat 은근위신세뇨관에서 creatinine 배출에관여하는 MATE1 transporter 를가역적으로억제한다. 이와같은이유로 cobicistat 은 GFR과무관하게 creatinine clearance 를감소시킨다 [152]. 7) 고강도항레트로바이러스요법에서피해야할약제조합은? (1) 뉴클레오시드역전사효소억제제만으로구성된치료제조합 다른계열의약물과병합하지않고뉴클레오시드역전사효소억제제 1 4 제만을투여하는것은 항바이러스효과가떨어질우려가있고자료도부족하므로피하는것이좋다. (2) 2개의비뉴클레오시드역전사효소억제제조합 Efavirenz 와 nevirapine 을같이투여할경우부작용이자주나타난다. Etravirine 을다른비뉴클레오시드역전사효소억제제와같이투여할경우 etravirine 의혈중농도가감소한다. 따라서 2개의비뉴클레오시드역전사효소억제제를동시에투여하는것은피해야한다. (3) 가임기여성에서 efavirenz 투여 Efavirenz 는유인원과사람에서신경과결손을유발한다는보고가있으므로피임을하지않는가임기여성에서 efavirenz 는피하는것이안전하며, 임신초반 (1st trimester) 에특히주의해야한다. 다만, 신경관결손의위험이높은임신 5 6주에는대부분의임산부가임신사실을모르고지나가고, 최근분석에따르면 efavirenz 에의한신경관결손의빈도가우려할정도의수준은아닌것으로확인되었기때문에, efavirenz 투여받고바이러스가잘억제되는임산부에서는이득과손실을따져봐서 efavirenz 를유지할수도있다. (4) didanosine + tenofovir 치료실패율이높고, 내성바이러스가잘출현하며면역학적치료실패우려가높다. 또한, didanosine 의부작용이증강될수있다. (5) Emtricitabine + lamivudine Emtricitabine 과 lamivudine 은모두 cytidine 유사체로내성양상이유사하고, 같이사용했을경우 추가적인항바이러스효과를거의기대할수없으므로병용투여를피해야한다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 151
(6) Etravirine + unboosted protease inhibitor Etravirine 은 unboosted PI 의혈중농도를심각하게떨어뜨릴수있다. 따라서 etravirine 과 unboosted PI 를동시에투여하는것은바람직하지않다. (7) Etravirine + ritonavir boosted atazanavir Etravirine 은 ritonavir boosted atazanavir 의혈중농도를심각하게떨어뜨릴수있다. 따라서 etravirine 과 ritonavir boosted atazanavir 를동시에투여하는것은바람직하지않다. (8) CD4+ T cell > 250 cells/μl 인여성또는 CD4+ T cell > 400 cells/μl 인남성에게초치료제로 nevirapine 투여치명적인간기능이상을유발할수있기때문에가급적피하는것이좋으며, 만일꼭투여해야하는경우라면충분히주의를기울여야한다. (9) Unboosted Darunavir Unboosted darunavir 의치료효과에대한연구는진행된바가없으며, 혈중농도가심각하게저하될 수있다. 따라서 darunavir 를투여할경우에는반드시저용량의 ritonavir 와함께투여해야한다. 152 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
4 치료력이있는환자에서항레트로바이러스제투여 요약 1. 항레트로바이러스제투여중이고바이러스가억제되어있으면주기적으로바이러스억제여부를확인하는것이필요하다. 가능하면부작용이적고간편하게투여할수있도록약제를변경한다 (A Ⅲ). 2. 항레트로바이러스제투여 24 주후에바이러스역가를 400 copies/ml 미만, 48 주후에 50copies/mL 미만으로유지하는것이바람직하다. 지속적으로낮은정도의바이러스혈증 (50 200copies/mL) 이발견되어도바이러스억제실패로보고치료제를변경할필요는없다 (A Ⅲ). 3. 항레트로바이러스제투여중바이러스억제실패에이르면약제내성검사를시행하는것을추천한다 (A I). 약제내성검사는가능하면약제투여중 (A I) 혹은약제중단 4 주이내에시행하는것이바람직하다 (A II). 약제중단이후 4 주이상경과되었더라도약제내성검사시행을추천하며이때에는내성변이가있어도발견되지않을수있음을고려하여판단한다 (C Ⅲ). 4. 항레트로바이러스제투여중바이러스억제실패에이른환자에서치료목표는다시바이러스를최대한억제 ( 바이러스역가 <50 copies/ml) 하는것이다 (A I). 5. 항레트로바이러스제투여중바이러스억제실패에이르면항레트라바이러스제사용력과약제내성검사결과를토대로새로운약제를선정한다 (A II). 바이러스억제실패에이른환자의치료에는적어도 2 가지이상, 가능하면 3 가지의효과적인항레트로바이러스제를추가하는것을추천한다 (A I). 6. 바이러스는효과적으로억제되는데 CD4+ T 세포수증가가적절하지않을때면역기능개선실패를고려해야하는데면역기능개선실패의정의, 치료에대해서는아직적절한지침이없다. 7. 바이러스억제실패에이른환자이나바이러스를최대한억제하는것이불가능한경우에도 CD4+ T 세포수감소를막고임상적악화를막기위해부작용을최소화한항레트로바이러스제투여를유지할것을추천한다 (A I). 항레트로바이러스제투여중바이러스가억제되어있으면주기적으로바이러스억제여부를확인하는것을추천한다. 바이러스억제가지속적으로되고있는환자에서도가능하면부작용이적고간편하게투여할수있도록약제를변경하는것을추천한다. 가능하면두가지이상의약제를합쳐놓은복합제 (coformulation) 를투여하는것이적절하다 [155 156]. 핵심질문 항레트로바이러스치료중바이러스억제실패에이른환자를어떻게치료할것인가? 항레트로바이러스치료중면역기능개선실패를보인환자를어떻게치료할것인가? 1) 항레트로바이러스제치료실패 항레트로바이러스제치료실패라함은치료제에대한반응이적절하지않음을뜻한다. 항레트로 바이러스제를투여하였을때기대하는적절한반응은바이러스역가가검사실에서찾을수있는 Ⅱ. 항목별임상진료지침 153
한계 (50copies/mL) 미만으로지속적으로억제되는것이다. 치료실패는바이러스억제실패, 면역기능개선실패, 임상적악화를초래하게된다. 치료실패와연관있는요인들에는 1치료시작시높은바이러스역가, 2치료시작시낮은 CD4+ T 세포수, 3치료시작전에에이즈가발생한경우, 4동반질환이있는경우 ( 우울증, 약물중독 ), 5약제내성바이러스에감염된경우, 6약제순응도가떨어지는경우, 7약물부작용이나독성이있는경우, 8약물상호작용등으로약물농도가떨어지는경우등이알려져있다. 항레트로바이러스제치료실패를보인환자에서는여러가지원인이있을수있으므로다음사항들을파악할것을추천한다. 1바이러스역가와 CD4+ T 세포수의변화, 2항레트로바이러스제투여력, 3이전의내성검사결과, 4약제순응도, 5약제부작용여부, 6함께투여하는약제들, 7동반된다른질환. 만약약제순응도가떨어지는경우라면이유를파악하는것이필요하며, 가능하면약제를단순화하여투여약제수를줄이는것을추천한다 [155](A Ⅲ). 순응도가떨어지는환자에서는이유가무엇인지밝히는것이필요하다. 흔히고려할수있는이유로는약제부작용으로인한불편감, 우울증, 복잡한약제투여법등이있다. 약제의부작용으로인해순응도가떨어진경우에는약제부작용이얼마나심한지, 얼마나오랫동안지속되는지파악하는것이필요하다. 약제내성이발견되지않았으나약제부작용으로순응도가떨어진경우에는부작용으로인한증상을완화시키는약제투여 ( 예컨대지사제의투여 ), 같은계열내에서다른약제로변경 ( 예컨대 zidovudine 으로인한빈혈이문제인경우 abacavir 로변경 ), 다른계열의약제로변경하는방법등을고려한다. 음식혹은다른약물로인해항레트로바이러스제농도가낮아지는경우가있다. 약제마다음식과함께복용하는것을추천하는지, 공복에투여하는것을추천하는지가다르기때문에추천사항을확인하고환자가약제투여를추천대로하고있는지파악한다. 다른약제를함께투여하는경우에는항레트로비아러스제와약물상호작용을일으키는지확인한다. 항레트로바이러스제투여중바이러스억제실패에이르면약제내성검사를시행하는것을추천한다 (A I). 약제내성검사는가능하면약제투여중 (A I) 혹은약제중단 4주이내에시행하는것이바람직하다 (A II). 약제중단이후 4주이상경과되었더라도약제내성검사시행을추천하며이때에는내성변이가있어도발견되지않을수있음을고려하여판단한다 (C Ⅲ). 2) 항레트로바이러스제치료실패에대한조치 (1) 바이러스억제실패항레트로바이러스제투여의목표는지속적으로바이러스역가를측정한계 (50 copies/ml) 미만으로유지하는것이다. 바이러스억제실패라함은항레트로바이러스제투여에도불구하고바이러스역가를 200copies/mL 미만으로유지할수없는경우를뜻한다. 항레트로바이러스제투여중바이러스역가가 50 ~ 200copies/mL 인경우어떻게대처할것인가에대해서는논란이있다. 일부연구에서는바이러스역가가 50 ~ 200copies/mL 이더라도임상적의미가없다는결과를보인반면 [157], 다른연구에서는추후바이러스억제실패와연관있다는결과를보였기때문이다 [158 159]. 바이러스역가가한번 154 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
51 1,000copies/mL 로상승하였다가다시감소하는경우는치료실패의지표로판단하지않는다 [160]. 항레트로바이러스제투여중바이러스억제실패에이른환자에서치료제사용력과약제내성검사결과를토대로새로운약제를선정하는것을추천한다 (A II). 바이러스억제실패에이른환자의치료에는적어도 2가지이상, 가능하면 3가지의효과적인항레트로바이러스제를추가하는것을추천한다 [161 165](A I). 같은계열약제사이에는교차내성이가능하며새로운계열의약제는효과적인항레트로바이러스제로간주한다. 새로운약제에는비뉴클레오시드역전사효소억제제내성바이러스에도효과를보일수있는 etravirine, 단백분해효소억제제내성바이러스에도효과를보일수있는 darunavir, 통합효소억제제인 raltegravir, elvitegravir, CCR5 억제제인 maraviroc, 융합억제제인 enfuvirtide 가포함된다. 치료력이있고바이러스역가가 50 1,000copies/mL 인경우 : 약물순응도를파악하는것이필요하다. 일시적으로바이러스역가가증가하였다가다시 50copies/mL 미만으로억제되는경우는치료실패로간주하지않는다. 바이러스역가가 50 200copies/mL 인경우치료법은잘정립되지않았으나내성발현의위험이낮기때문에치료약제를유지하면서 3개월간격으로바이러스역가측정하는것을추천한다 (A Ⅲ). 바이러스역가가 200 1,000copies/mL 인경우, 특히 500copies/mL 을초과한경우에는약제내성검사를시행하고항레트로바이러스제변경을고려한다 (B Ⅲ). 치료력이있고바이러스역가가 1,000 copies/ml 이상이지만내성돌연변이가발견되지않은경우 : 약물순응도를파악한다. 환자가항레트로바이러스제를 4주이상중단한것은아닌지확인한다. 항레트로바이러스제를중단한상태라면다시같은약제혹은새로운조합의약제를시작하고 2 4주후에유전형내성검사 (genotypic resistance test) 를시행한다 (C Ⅲ). 치료력이있고내성돌연변이가발견된경우 : 치료의목표는다시바이러스역가를 50copies/mL 미만으로유지하는것이다. 바이러스억제실패로판단한경우에는가능한서둘러항레트로바이러스제를변경하는것을추천한다. 특히비뉴클레오시드역전사효소억제제를사용중이었다면내성돌연변이가추가적으로생기는것을막기위해비뉴클레오시드역전사효소억제제를중단하는것이필요하다. 왜냐하면 efavirenz 를포함한항레트로바이러스제투여중 efavirenz 내성돌연변이가있는상태에서바이러스억제실패를보일때 efavirenz 를유지하면추가적인내성돌연변이가생겨서 etravirine 과같은새로운비뉴클레오시드역전사효소억제제에도안들을수있기때문이다. 마찬가지로치료실패를보일때 raltegravir, elvitegravir, enfuvirtide 를지속적으로투여하는것은추천하지않는다. 내성돌연변이가있고치료실패에이른경우에는적어도 2가지이상, 가능하면 3가지의효과적인항레트로바이러스제를추가하는것을추천한다 (A II). 바이러스억제실패환자에서새로운항레트로바이러스제조합을고려할때중요한것은효과적인항레트로바이러스제의개수이고종류는상대적으로덜중요하다. 두개이상의효과적인항레트로바이러스제조합이가능한경우비뉴클레오시드역전사효소억제제를추가하는것은추가적인이득이없다 [166]. 장기간치료력이있고내성돌연변이가발견된경우 : 치료의목표는다시바이러스역가를 50copies/mL 미만으로억제하는것이다. 하지만 2가지이상의효과적인항레트로바이러스제로새로운조합을만들수없는환자에서는이러한목표를달성할수없게된다. 이경우치료의목표는바이러스를 Ⅱ. 항목별임상진료지침 155
최대한억제해서면역기능저하를최소화하고임상적으로악화되는것을막는것이다. 바이러스역가를치료전에비해 0.5 log10copies/ml 이상억제하면임상적으로이득이있다는보고가있다 [167]. 2가지이상의효과적인항레트로바이러스제로새로운조합을만들수없을때가장적절한약제선정에대한공통된견해는없으나약제를변경하는것보다는약제를유지하는것이더적절하다. 바이러스억제에실패하더라도바이러스역가를지속적으로 10,000 20,000 copies/ml 미만으로유지하면면역학적혹은임상적으로이득이될수있다 [168 169]. 치료실패한약제들에효과적인새로운약제한가지만추가하는것은추천하지않는다 (B II). 하지만치료실패상태이고 CD4+ T 세포수가 100개 /ul 미만이고임상적인악화가우려될때에는단기간이나마임상적인악화를막기위해효과적인새로운약제한가지만추가할수있다 (C I). 새로운약제한가지만추가하는것을고려할때에는이득과손해를저울질해야하며사람면역결핍바이러스감염전문가에게자문하는것을추천한다. (2) 면역기능개선실패면역기능개선실패의정확한정의는없으나항레트로바이러스제투여 4 7년후 CD4+ T 세포수가 350 500/uL 을초과하지못한경우를정의로사용한연구들이있다 [170]. 면역기능개선실패분율은치료전 CD4+ T 세포수와관찰기간에따라차이가생긴다. 6년을관찰한연구에서약제투여전 CD4+ T 세포수가 200개 /ul 미만이었던환자들중 42% 에서 CD4+ T 세포수가 500개 /ul를초과하였다. 반면약제투여전 CD4+ T 세포수가 200 350 개 /ul 이었던경우에는 66% 가, 350개 /ul 를초과한경우에는 85% 가 CD4+ T 세포수 500 개 /ul 을초과하였다 [171]. 항레트로바이러스제를투여하여바이러스가억제되면 CD4+ T 세포수는증가하다가 4 6년후부터는비슷한정도에머무르게된다 [172 173]. 항레트로바이러스제를투여한후바이러스는억제되는데 CD4+ T 세포수가지속적으로낮게유지되는경우가있다. 이경우에이즈의발생위험은크지않지만여전히남아있다 [174]. 또심혈관질환, 간질환, 신질환발생률역시증가하게된다 [175]. 항레트로바이러스제를투여하였을때 CD4+ T 세포수반응이나쁠것을예측할수있는인자로는 1 항레트로바이러스제투여전 CD4+ T 세포수 < 200개 /ul, 2 고령, 3 HIV 2, HTLV 1, HTLV 2, HCV 와동시감염된경우, 4 zidovudine 혹은 tenofovir + didanosine 을투여받는경우, 5 다른약제를투여받는경우, 6 면역기능의심각한손상으로재건이되지않는경우들이알려져있다. 면역기능개선실패환자에서는동시에투여하고있는약제들을먼저확인할필요가있다. 특히백혈구수를감소시킬수있는약제인 interferon, 항암제, 스테로이드, zidovudine, tenofovir + didanosine 을투여받고있는지알아보아야한다. 만약이러한약제를투여받고있다면약제를중단하거나다른약제로변경하는것을추천한다. HCV, HTLV 1, HTLV 2 등의동시감염여부를파악해야하고동반한악성종양이있는지도검토가필요하다. 바이러스는억제되고있으나 CD4+ T 세포수가지속적으로 200개 /ul 미만인환자에서적절한조치가무엇인가는아직정립되지않았다. Interleukin 2 를투여하는치료법은효과가입증되지않아추천하지않는다 (A I). 156 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(3) 임상적악화임상적악화라함은항레트로바이러스제투여 3개월이후면역재건증후군 (immune reconstitution syndrome) 으로판단할수없는사람면역결핍바이러스감염증과연관된문제가발생한것을뜻한다. 이전의연구에서바이러스가억제되고있는상태에서도 2.5년간관찰하였을때 7% 의환자에서에이즈혹은사망이발생한바있으며, 바이러스가억제되지않은경우에는 20% 에서에이즈혹은사망이발생하였다 [176]. 항레트로바이러스제투여 3개월이내에새로운증상과징후가생기면먼저면역재건증후군의가능성을고려한다. 바이러스는억제되어있고면역재건증후군이아닌새로운임상상이발생하였다고해서항레트로바이러스제를변경해야하는것은아니다 (B Ⅲ). 5 HIV/HBV 및 HIV/HCV 동시감염환자치료 1) 서론 (1) 배경사람면역결핍바이러스감염자는감염경로가비슷한 B형간염바이러스 (hepatitis B virus; HBV) 나 C형간염바이러스 (hepatitis C virus; HCV) 에동시감염되기쉽다. HIV와 HBV/HCV 의동시감염은각바이러스질환의자연경과에영향을미치며항레트로바이러스제치료 (antiretroviral therapy; ART) 시약물관련간독성과같은부작용을초래할수있고간질환에의한질병율및사망율을높인다. HIV와 HBV/HCV 동시감염치료시약물내성, 교차내성, 간독성, 최적하반응 (suboptimal response) 등고려해야할점이많으므로주의를요한다. (2) 범위본지침내용은 HIV와 HBV 또한 HIV와 HCV 동시감염환자에서의항레트로바이러스제치료및 HBV 와 HCV의진단, 예방및치료에대한내용을다루고있다. 단, 국내에서현재인가되지않은 boseprevir 나 telaprevir 에대한내용은다루지않았다. (3) 문헌검색본분야의진료지침작성을위하여미국 DHHS guideline(2014), European AIDS clinical society(eacs, 2014) 을참조하였으며, 대한간학회에서출간한 2011 만성 B형간염가이드라인 (2011.12 개정 ), 대한간학회 C형간염치료가이드라인 (2013 개정 ) 을참고하였다. PubMed(www.pubmed.gov) 검색엔진을사용하여 1995 년 1월부터 2014 년 10월까지의기간동안국외에서출판된문헌들을검색하였다. 국내문헌은동일한기간동안 KoreaMed(http://www. koreamed.org) 와한국학술정보 (http://kiss.kstudy.com) 을사용하여검색하였다. 검색어로는 HIV에대해서는 ʻHIVʼ 또는 ʻHuman immunodeficiency virusʼ, HBV 에대해서는 ʻHBVʼ 또는 ʻhepatitis B virusʼ, HCV에대해서는 ʻHCVʼ 또는 ʻhepatitis C virusʼ, 치료에대한검색어로는 ʻtherapyʼ 또는 ʻtreatmentʼ 또는 ʻmanagementʼ 를사용하였다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 157
(4) 핵심질문요약 1 HIV와 HBV 의동시감염 HIV감염자에서 HBV 감염여부는어떻게선별검사해야하며간염에대한예방은어떻게해야하는가? HIV/HBV 동시감염환자에서치료전평가는어떻게해야하는가? HIV/HBV 동시감염환자에서치료시작시점은? HIV/HBV 동시감염환자에서치료제의선택은어떻게해야하는가? HIV/HBV 동시감염환자에서항 HBV 효과를갖는약제 ( 예, lamivudine, entecavir) 를중단해야할경우유의할점은? HIV/HBV 동시감염환자에서 HIV치료실패로항레트로바이러스약제를교체해야할경우유의할점은? 2 HIV와 HCV의동시감염 HIV 감염자에서 HCV 감염여부는어떻게선별검사해야하며바이러스간염에대한예방은어떻게해야하는가? HIV/HCV 동시감염환자에서치료전평가는어떻게해야하는가? 치료경험이없는 HIV/HCV 동시감염환자에서언제고강도항레트로바이러스요법을시작하는가? HIV/HCV 동시감염환자에서어떠한약제를사용해야하는가? HIV/HCV 동시감염환자의치료는어떻게해야하는가? 2) HIV 감염자에서 HBV 감염여부는어떻게선별검사해야하며바이러스간염에대한예방은어떻게 해야하는가? 1. 모든 HIV 감염자는 HBV 감염여부를확인할수있는선별검사를해야한다 (A Ⅲ). 2. 모든 HIV 감염자는 A 형간염과 B 형간염바이러스에대한항체검사를해야하며, anti HBsAb 가없는경우는 B 형간염예방접종을, anti HAV IgG 가없는경우는 A 형간염예방접종을시행한다 (A Ⅲ). 3. B 형간염예방접종후 1 달후 anti HBs 를검사하고, 항체미형성자 (anti HBs<10 IU/mL) 의경우재접종을시행한다 (B Ⅲ). 항체미형성자의경우매년 HBV 감염여부를확인할수있는선별검사를시행한다 (B Ⅲ). (1) 사람면역결핍바이러스와 HBV 감염의상호작용사람면역결핍바이러스감염자에서만성 B형간염이동반되어있는경우간경화, 말기간질환, 간암으로의진행이더빠르다 [58]. 반면만성 B형간염바이러스감염자체는 HIV감염의진행경과나고강도항레트로바이러스요법이후사람면역결핍바이러스의억제정도나 CD4+ T 세포반응에영향을미치지않는다 [177 178]. HIV/HBV 동시감염을치료할때에는 HBV 의재활성화, 약물내성, 약물유발간독성등여러가지요소를고려해야한다. 158 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(2) HIV감염자에서 HBV 감염여부는어떻게선별검사해야하며바이러스감염에대한예방은어떻게해야하는가? 모든사람면역결핍바이러스감염자에서 HBV 에대한선별검사를시행하며, 혈청 HBsAg, 총 anti HBc, anti HBs 를측정한다. HBsAg 이 6개월간격으로 2차례이상양성인경우만성 HBV 감염이라고정의하며, 혈청HBeAg, anti HBe, HBV DNA 검사를시행하여 HBV 감염의활성유무를판단한다. 모든사람면역결핍바이러스감염자에서 A형간염에대한항체보유여부를판단하기위해 anti HAV 를시행한다. Anti HBs 가없는경우는 B형간염예방접종을, anti HAV IgG가없는경우는 A형간염예방접종을시행한다. B형간염예방접종후항체미형성자 (anti HBs<10IU/mL) 의경우재접종을시행한다. 예방접종완료 1달후검사에서 anti HBsAb<10IU/mL 인무반응자의경우매년 HBV 감염여부를확인할수있는선별검사를시행한다. 낮은 CD4 T 세포수를갖는환자의경우 HBV예방접종을통한항체형성이잘일어나지않으므로 HBV 예방접종은 CD4+ T 세포수가 350개미만으로떨어지기전에시행한다 (A II). 단, 낮은 CD4+ T세포수를갖는환자의경우 CD4 T+ 세포수가 350개이상으로회복될때까지 HBV 예방접종을미루지않는다 (A II). (3) HIV/HBV 동시감염자에서의일반적인권고사항 모든 HIV/HBV 동시감염자에게금주를권고하도록하며, HBV 전파를예방하기위한방법을알려 주어야한다. 3) HIV/HBV 동시감염자에서치료전평가는어떻게해야하는가? 4. 모든 HBsAg 양성사람면역결핍바이러스감염인의경우항레트로바이러스제치료전 HBV DNA 의양적인평가가이루어져야한다 (A Ⅲ). 고강도항레트로바이러스요법시작전 HBsAg 양성인모든 HIV감염자는 HBV DNA 정량검사를시행한다 (A Ⅲ). HIV/HBV 동시감염자에서는치료전 HBV 질환의중증도를평가해야한다. 만성 HBV 감염이진단된경우, CBC, ALT, AST, albumin, bilirubin, prothrombin time을측정하고매 6개월마다재측정하여질환의중증도와간질환의진행여부를판단한다 (A I). HBV 증식표지자로 HBeAg, anti HBe, 혈청 HBV DNA 정량검사를시행한다 (A I). 만성 B형간염환자는간세포암종 (Hepatocellular carcinoma;hcc) 에대한선별검사가필요하며, 정기적인감시검사가필요하다. 표준적인간세포암종선별검사방법은혈청알파태아단백과복부초음파검사이다 (A I). 혈청 HBV DNA가양성 (>2,000 IU/mL) 이면서 ALT가상승된만성 B형간염환자는선택적으로간조직검사를통해염증괴사정도및섬유화정도를관찰하여치료시작을결정하는데도움을받을수있다. 하지만간조직검사는침습적인검사방법이고간의작은일부분만을채취하여관찰한다는단점과함께관찰자들의간과관찰자내일치도에도제한이있어임상에서적극적으로이용하기에는한계가있다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 159
HBV 에효과적인고강도항레트로바이러스요법을이미받고있는만성 B 형바이러스감염환자의 경우 HBV DNA 를매 6 12 개월마다정량검사로확인하여 HBV 치료효과를추적관찰한다. 4) HIV/HBV 동시감염환자에서치료시작시점은? 5. CD4+ T 세포수와무관하게모든 HIV/HBV 동시감염환자는 HIV 와 HBV 모두치료할수있는항레트로바이러스제조합으로치료를하는것이권장된다 (A II). CD4+ T 세포수와무관하게모든 HIV/HBV 동시감염환자는 HIV 와 HBV 모두치료할수있는항레트로 바이러스제조합으로치료를하는것이권장된다 (A II). 단, ART 를거부하는경우 HBV 단독치료를 pegylated interferon α 를 48 주투약하거나 adefovir 를투약해볼수있다 (C Ⅲ). HBV 의치료가필요한경우는아래와같다. (1) HBeAg 양성이며지속적으로정상 ALT 수치를보이는면역관용기의 HBV 보유자는치료대상이 되지않는다 (B I). (2) HBeAg 양성만성간염의경우혈청 HBV DNA 가 20,000 IU/mL 이상이며 ALT 가정상상항치의 1 2 배인경우치료결정을위해서간생검을고려할수있다 (B II). 간생검결과중등도이상의 염증괴사소견이나문맥주변부섬유화이상의단계를보이는경우치료를권장한다 (A I). (3) HBeAg 음성만성간염의경우혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL 이상이며 ALT 가정상상한치의 2 배이상인경우치료의적응이된다 (A I). ALT 가정상상항치의 2 배미만인경우치료결정을 위해서간생검을고려할수있다 (B II). 간생검결과중등도이상의염증괴사소견이나문맥주변부 섬유화이상의단계를보이는경우치료를권장한다 (A I). (4) 대상성간경변증의경우혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL 이상이면 ALT 값에관계없이치료를 권장한다 (B I). (5) 비대상성간경변의경우혈청 HBV DNA 가양성이면 ALT 값에관계없이치료를권장하며 간이식을고려한다 (B I). 6. HIV/HBV 동시감염의치료 : Emtricitabine(FTC), Lamivudine(3TC), Tenofovir(TDF) 는 HIV 와 HBV 모두에치료효과가있으므로, HBV 나 HIV 중한가지만치료가필요한경우 TDF+FTC 나 TDF+3TC 조합을포함한항레트로바이러스제조합을사용하도록한다 (A I). 7. HBV 치료가필요하나 TDF 를사용할수없는경우, 대체요법으로 HBV 와사람면역결핍바이러스를둘다치료할수있도록고강도항레트로바이러스요법과 entecavir 를사용할수있다 (B I). HBV 를치료하는다른약제조합으로고강도항레트로바이러스요법과함께 peginterferon α 의단독치료를병행하거나 telbivudine 을병용투여할수있으며, adefovir 를 3TC 나 FTC 를포함한고강도항바이러스요법과같이사용할수있다 (B II). 8. Entecavir 의경우약한항 HIV 효과가있으며고강도항레트로바이러스요법을하지않은상태에서단독사용할경우 M184V 유전자돌연변이 (mutation) 를일으키므로 entecavir 의단독사용을권장하지않는다 (A II). 160 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
5) HIV/HBV 동시감염환자에서치료제의선택은어떻게해야하는가? (1) 항바이러스제선택시고려사항 Emtricitabine, lamivudine, tenofovir 는 HIV와 HBV 모두에치료효과가있다. 이러한약제를중단하였을때에는 HBV 의재활성화를통한심각한간세포손상을초래할수있다 [179]. HIV/HBV 동시감염환자에서 HBV 의치료제로 lamivudine 이단독으로쓰였을경우 Lamivudine 내성 HBV 는 lamivudine 단독치료를한경우 2년후에는약 40%, 4년후에는약 90% 가관찰된다. 따라서 lamivudine 은다른항 HBV 약제와같이쓰여야한다 (A II)[180]. Entecavir 는항 HIV 효과가있으며 HIV/HBV 동시감염환자에서고강도항레트로바이러스요법과동반되지않고사용하였을경우 M184V 변이를일으켜 lamivudine 과 emtricitabine 에내성을일으키는것으로알려져있다. 따라서, HIV/HBV 환자에서 entecavir 를사용하는경우효과적인고강도항레트로바이러스요법과반드시병행해야한다 [181](A II). (2) HIV/HBV 동시감염치료제의선택 HBV 나사람면역결핍바이러스에대해현재치료하고있지않으나치료가필요한경우, Emtricitabine(FTC), Lamivudine(3TC), Tenofovir(TDF) 는 HIV와 HBV 모두에치료효과가있으므로, HBV 나 HIV중한가지만치료가필요한경우 TDF+FTC 나 TDF+3TC 조합을포함한항레트로바이러스제조합을우선적으로고려한다 [63, 182 183](A I). 단, HBV 치료가필요하나 TDF 를사용할수없는경우, 차선적치료제조합으로 HBV 와사람면역결핍바이러스를둘다치료할수있도록고강도항레트로바이러스요법과 entecavir 를사용할수있다 (A II). Entecavir 가약한항 HIV 효과가있긴하지만고강도항레트로바이러스요법을위한제제로사용되어서는안된다 [184](B II). Entecavir 는 lamivudine 과내성기전을일부공유하며, entecavir 와 lamivudine 을동시사용하였을경우 entecavir 를단독사용하는경우보다바이러스학적으로나임상적으로더이득이있다는것은알려져있지않다. 단, lamivudine 내성 HBV 감염인경우, entecavir 용량은 0.5mg/ 일에서 1mg/ 일로증량해야한다. 그러나 lamivudine 내성 HBV 감염의경우 entecavir 내성역시빠른속도로나타날수있어 HBV DNA 를자주 ( 예, 매 3개월 ) 측정하여관찰할것을권장한다. HBV 를치료하는다른약제조합으로고강도항레트로바이러스요법과함께 peginterferon α 의단독치료를병행하거나 telbivudine 을병용투여할수있으며, adefovir 를 3TC나 FTC를포함한고강도항바이러스요법과같이사용할수있다 [63, 185 186](B II). 단, peginterferon α 는간경화가있는환자의경우사용을금한다. (3) 면역재구성증후군과간기능 사람면역결핍바이러스나 HBV 치료후발생하는면역재구성증후군 (immune reconstitution) 은간수치 상승과관련되어있을수있다. 이는 HBV 가면역매개질환이기때문이다 [187]. Ⅱ. 항목별임상진료지침 161
(4) 항레트로바이러스제에의한간기능이상일부항레트로바이러스제는간수치상승을일으킨다. 간수치상승의빈도나심한정도는 HIV/HBV 동시감염시더증가한다 [188 189]. 이러한간수치상승의원인이나결과는명확하지않으며많은경우항레트로바이러스제치료를유지해도호전된다. 그러나일부전문가들은알라닌아미노기전달효소 (alanine aminotransferase; ALT) 수치가정상상한치의 5 10배이상증가하는경우의심되는약제를배제하고있다. 그러나 HIV/HBV 동시감염의경우이러한간수치상승은 HBeAg 으로의혈청전환 (seroconversion) 때문일가능성이있으므로, 약제를중단하기전간수치상승의원인을반드시파악해야한다. HBeAg 혈청전환유무는 HBeAg 과 anti HBe, HBV DNA 를측정하여알수있다. (5) HIV/HBV 치료시치료반응의평가약제내성의발생과치료반응을평가하기위해 HBV DNA 를 12주간격으로측정한다. HBeAg 양성환자의경우 HBeAg 는 6개월간격으로재측정한다. 치료반응은다음과같이정의된다. 1 일차무반응 (primary non response) 은치료시작 12주후 HBV DNA 가 1log10 미만으로감소한경우이다. 2 완전바이러스반응 (complete virological response) 는치료시작 24주에서 48주째 real time PCR 법에의한혈청 HBV DNA 가검출되지않는것으로정의된다. 3 치료시작 24 주후혈중 HBV DNA 가검출되지않는경우약제내성발생가능성이낮다. 4 치료시작 24주후 HBV DNA 가 1log10 이상으로감소하였으나검출되는경우를부분적바이러스반응 (partial virologic response) 이라고한다. 5 지속적바이러스반응 (sustained virologic response) 는치료종료시점 6개월후에도바이러스검출이되지않는경우를의미한다. 일차무반응 (primary non response) 을보이는경우는해당약제에대한내성돌연변이발생을확인하고그결과에따라치료방침을정한다 (B I). 부분바이러스반응 (partial virologic response) 이있는경우환자의약제순응도를면밀히확인해야한다 (B I). 바이러스돌파 (virologic breakthrough) 를보이는경우는약제순응도확인후, 약제내성검사를시행하고그결과에따라구조요법을시행한다 (A I). 치료중인약제에대한내성돌연변이가확인된경우에는해당내성에대한치료지침을따른다 (A I). 6) HIV/HBV 동시감염환자에서항 HBV 효과를갖는약제 ( 예. lamivudine, entecavir) 를중단해야할경우유의할점은? 9. 항 HBV 효과를갖는약제 ( 예, lamivudine, entecavir) 를중단해야할경우 : 항 HBV 효과를갖는약제를중단하는경우 HBV 의재활성화에의한심각한간세포손상을초래할수있으므로환자가자의로약제를중단하지못하게권유해야하며 HBV 치료를중단한경우간기능검사를자주실시하면서임상양상을관찰해야한다 (A II). 162 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
항 HBV 효과가있는약제를중단해야할경우, 간기능검사를자주실시하면서환자의임상양상을관찰한다. 간경화환자와같이간기능이얼마남지않은환자의경우 HBV 감염의갑작스러운악화를예방하기위해 adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudine 을사용하는것도고려해볼수있다 [179]. 단, 이러한 HBV 치료약제를사용하는경우고강도항레트로바이러스요법과반드시병행되어야한다. 7) HIV/HBV 동시감염환자에서사람면역결핍바이러스치료실패로항레트로바이러스약제를교체해야 할경우유의할점은? 10. 사람면역결핍바이러스치료실패로항레트로바이러스약제를교체해야할경우혈중 HBV 바이러스가잘조절되고있는경우이면 HBV 치료에사용된약제는유지하고다른항레트로바이러스약제를사용하여혈중사람면역결핍바이러스억제를유도한다 (A Ⅲ). 사람면역결핍바이러스내성발생으로인해항레트로바이러스약제를교체해야하는경우, HBV 가 잘조절되고있었다면 HBV 에효과있는약제는그대로유지하고다른항레트로바이러스약제를 교체하여사람면역결핍바이러스를치료한다 (A Ⅲ). 8) HIV 감염자에서 HCV 감염여부는어떻게선별검사해야하며바이러스간염에대한예방은어떻게 해야하는가? 11. 모든 HIV 감염자는 C 형간염여부를선별검사해야하며, 되도록항레트로바이러스제치료시작전에시행한다 (A Ⅲ). 12. 선별검사는혈중 anti HCV 항체를측정하여시행하며, 선별검사결과음성인경우매해재검사를시행한다 (A II). 13. Anti HCV 항체가양성인경우활동성감염을진단하기위해 HCV RNA 정량검사를시행한다 (A Ⅲ). 14. HCV 의경우감염된주사침에의해감염되는경우가가장높으므로, 주사약물사용자의경우약물중독치료를시행하거나불가능한경우주사침재사용을하지못하게교육한다. 차단법 (barrier precaution) 은 HCV 뿐만아니라성매개질환의예방에도중요하므로강력히권고한다 (B Ⅲ). 15. HIV/HCV 동시감염이있는경우금주를권유하고, 사람면역결핍바이러스와 HCV 의전파를예방할수있는방법을알려주며, 면역력이없는경우 HAV 와 HBV 에대한예방접종을시행한다 (A Ⅲ). (1) HIV와 HCV 동시감염의영향만성 HCV 감염의장기연구결과에따르면약 33% 의환자가 20년이내에간경화로진행한다고한다 [190 191]. 간경화로의진행속도는나이가많거나, 과도한음주를하거나, 남자의경우, 사람면역결핍바이러스감염이동반되어있는경우더빨라진다고한다 [57, 192 194]. 메타분석에의하면 HIV/HCV 동시감염인경우 HCV 단독감염에서보다약 3배가량간경화로의진행속도가빠르며 [194] 이러한현상은 CD4+ T 세포수가낮을수록더확연히나타난다. HIV/HCV 동시감염자에서항레트로바이러스제치료를하는경우 HCV의진행속도는명확하지않다. 또한, HCV감염이 HIV의진행에악영향을미치는지도불명확하다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 163
(2) HIV감염자에서 HCV 감염선별검사모든 HIV감염자는 HCV 선별검사를시행한다. 선별검사는 anti HCV 항체를가장민감하게검출할수있는면역분석법으로시행하도록한다. 선별검사결과음성인경우매해재검사를시행한다. 단, 급성 HCV 감염환자에서혈청전환 (seroconversion) 이일어나기전인항체미형성기 (window period) 시위음성이나타날수있으나, 이경우간수치의상승이주로동반되므로, anti HCV 검사가음성이거나불명확 (indeterminate) 하며간수치상승이동반되어있는경우 HCV RNA 를검사한다.[195] 면역저하가심한 HIV감염자에서위음성이나타날수있으나매우드물다 (<1%). Anti HCV 항체가양성인경우확진을위해혈장 HCV RNA 정량검사를시행한다. 혈장 HCV RNA 의양은 HCV 질환의중증도와무관하므로 HCV치료를시작하지않은환자에서질병진행을감시하는데에는사용할수없다. 그러나, 혈장 HCV RNA 수치는치료후반응여부를예측할수있는중요한인자이다. (3) 바이러스간염에대한예방 HCV 의경우감염된주사침에의해감염되는경우가가장높으므로, 주사약물사용자의경우약물중독치료를시행하거나불가능한경우주사침재사용을하지못하게교육한다.[196 198] 차단법 (barrier precaution) 은 HCV 뿐만아니라성매개질환 (STD) 의예방에도중요하므로강력히권고한다 (B Ⅲ). 노출후 HCV 감염을막을수있는예방접종은존재하지않는다. 그러나초감염후 6 12 개월내에 peginterferon ± ribavirin 으로치료하는경우만성감염으로진행하는것을막을수있다 [199 200]. 따라서, 급성 HCV 감염이있는 HIV감염자에서별다른이유가없다면 HCV 치료를시작한다 (A II). 이때, C/C IL28B 유전형과같이급성기바이러스제거가용이한경우는 3 6개월정도지켜볼수있다 [201]. 급성 HCV감염의경우최적의치료제나기간이정해져있지는않으나최근다수의임상연구결과로미루어보면 PegIFN/ribavirin 으로 24주나 48주치료하는것을권장한다 [199 200, 202](A II). HIV/HCV 동시감염이있는경우금주를권유하고, 사람면역결핍바이러스와 HCV의전파를예방할수있는방법을알려주며, 면역력이없는경우 HAV와 HBV 에대한예방접종을시행한다 (A Ⅲ). 9) HIV/HCV 동시감염환자에서치료전평가는어떻게해야하는가? 16. HCV 치료전 HCV 유전형, IL28B 유전형을시행하고간질환의중증도를평가한다 (A II). HCV의치료목표는지속적바이러스반응 (sustained virological response; SVR) 에도달하는것이며, SVR은 HCV치료를중단한지 6개월이상이경과한후에도바이러스혈증이관찰되지않는것을의미한다. SVR은한번도달하면 HIV감염여부와무관하게유지되므로 HCV 완치라고간주한다. SVR은말기간질환, 간암발생, 사망률을낮추어주고, 항레트로바이러스제에의한간독성발생율을낮추는것으로생각되고있어매우중요하다. 164 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
(1) HIV/HCV 동시감염의경우치료전평가모든 HIV/HCV 동시감염환자는 HCV 치료를고려해야한다. 치료전다음과같은평가를시행한다. 1 HCV 유전형 : 인터페론을포함한 HCV치료에대한치료반응은 HCV유전형에따라달라지므로 ( 유전형 2>3>1 과4) 치료전 HCV유전형의평가를시행하는것은매우중요하다. HCV 1번유전형에의한감염인경우바이러스아형 (A/B) 역시치료반응에영향을미치므로검사를요한다. 2 IL28B 유전형 : 인터루킨람다 (Interleukin lambda) 를인코딩하는사람인터루킨 28B(IL 28B) 유전자근처의유전적다형성 (genetic polymorphism) 은 HCV의자발적치료와만성 C형간염에서의 IFN치료반응과연관이있다 [203 204]. 특히염색체 19q13 의뉴클레오티드 rs12979860 의 C/C 유전형은 C/T나 T/T유전형에비해좋은예후를보인다. IL 28B 유전형에따른 HCV 예후의차이는 HIV감염여부와무관하다 [205]. 그러나, IL 28B 유전형결과의유용성이나비용대비효과는불명확하므로, IL 28B 유전형검사를 HCV치료시작전꼭시행할필요는없다. 3 간질환의중증도평가 : 혈청 ALT 와 AST 의기저수준과연속적감시를시행한다. ALT 와 AST 값이높으면빠른간질환의진행을시사하지만, ALT수치가지속적으로정상소견을보인다고해도간경화가있을수있다 [206]. 간조직검사는간질환의중증도를평가하고, 다른간질환원인을배제하며, 치료방침을결정하는데있어서가장좋은방법이다. 그러나, 간조직검사는비용이비싸고, 검사에적합하지않는조직의검출가능성이있으며통증, 출혈 (<0.5%), 담즙복막염 (0.09%), 내부장기손상등의부작용이있을수있어 HCV시작전꼭시행해야하는검사는아니다. 10) 고강도항레트로바이러스요법치료경험이없는 HIV/HCV 동시감염환자에서언제항레트로 바이러스치료를시작하는가? 17. 모든 HIV/HCV 동시감염환자에서 CD4+ T 세포수와무관하게항레트로바이러스제치료를고려한다 (B Ⅱ). HIV/HCV 동시감염에서 HIV 와 HCV 를모두치료해야하는경우약제가많고, 약물상호작용과독성때문에어려운점이많다. HIV/HCV 동시감염환자에서 CD4+ T 세포수와무관하게항레트로바이러스제치료를권장하고있지만 CD4+ T 세포수가 500 개 / mm 3 인경우 HCV 치료후항레트로바이러스제치료를시작할수있다. 18. CD4+ T 세포수가 <200 개 /µl 로낮은경우항레트로바이러스제치료를먼저시작하여 CD4+ T 세포수가회복된후 HCV 치료를시작하는것이권장된다 (C Ⅲ). 간질환의진행 ( 간섬유화 ) 은 HIV/HCV 동시감염의경우빨라지며, 특히 CD4+ T 세포수가낮은 ( 350 개 /µl) 경우더심하다. HCV 감염의자연경과에있어항레트로바이러스제치료의영향에대한 Ⅱ. 항목별임상진료지침 165
대부분의연구가후향적코호트연구이며서로다른결과를보여준다 [57, 207 208]. 그러나, 항레트로바이러스제치료는면역기능을회복시키고사람면역결핍바이러스에의한면역활성과염증반응을억제함으로써간질환의진행속도를늦출수있다 [59 61]. 따라서, 간경화를포함한대부분의 HIV/HCV 동시감염환자의경우약물유발성간손상을고려하더라도항레트로바이러스제치료를하는것이좋다. 따라서, 모든 HIV/HCV 동시감염환자에서 CD4 수치와무관하게항레트로바이러스제치료를고려한다 (B II). 단, HIV와 HCV를모두치료해야하는경우약제가많고, 약물상호작용과독성문제가있어, CD4+ T 세포수가 500개 / mm3인경우 HCV치료후항레트로바이러스제치료를시작할수있다. 11) HIV/HCV 동시감염환자에서어떠한약제를사용해야하는가? 19. 고강도항레트로바이러스치료경험이없는 HIV/HCV 동시감염환자에서초치료시약제의조합은사람면역결핍바이러스단독감염환자의경우와동일하다 (A Ⅲ). 단, 사람면역결핍바이러스와 HCV 를모두치료해야하는경우에는약물사이의상호작용및독성을고려해야한다. 20. HCV 유전형과무관하게 Peginterferon alfa(pegifn) 와 ribavirin 의조합은 HIV/HCV 동시감염환자에서기본치료제로권장된다 (A I). (1) HIV와 HCV 감염을동시에치료하는경우주의점항레트로바이러스제치료를하지않은 HIV/HCV 동시감염환자에서초치료시약제의조합은사람면역결핍바이러스단독감염환자의경우와동일하다. 특별히고려해야할경우는다음과같다. 1 사람면역결핍바이러스와 HCV를모두치료해야하는경우, 약제간상호작용및독성을고려해야한다. 2 간경화환자의경우간의대상부전 (liver decompensation) 여부를 Child Turcotte Pugh 분류에따라면밀히평가하고 Child Pugh class B 또는 C에해당하는경우간으로대사되는항레트로바이러스제의용량을조절하거나금한다. HIV/HCV 동시감염에서사람면역결핍바이러스와 HCV 를모두치료해야하는경우약제가많고, 약물상호작용과독성때문에어려운점이많다. 약제선택시다음과같은점을고려한다. 1 Didanosine 은 ribavirin 과동시투여하면약물상호작용을통한심각한 didanosine 연관미토콘드리아독성 ( 간독성 / 지방간, 췌장염, 유산증 ) 을초래할수있어동시투여를금한다 [209](A II). 2 Zidovudine 과 ribavirin 을동시에투여하는것은가능하면금하는것이좋은데그이유는, zidovudine 과 ribavirin 을동시에투여하는경우빈혈의발생빈도가높아져 ribavirin 의용량을줄여야하는경우가생기기때문이다 [210](A II). 3 Abacavir 는 peginterferon 과 ribavirin 에대한반응을약화시킨다는보고가소수의후향적연구에서있었다. 현재까지의증거로는위약제의동시투여를금하기충분치못하다 [211 213]. 따라서, HCV치료전 abacavir 를중단하는것은권장되지않는다 (B Ⅲ). 166 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
환자는항레트로바이러스치료 1달후와이후매 3달마다 AST/ALT 를추적관찰해야한다. 만성 HCV 감염에서경도및중등도의간수치상승은흔히있을수있으며특별한증상이없는한항레트로바이러스치료를지속할수있다. 의미있는간수치상승 ( 정상치상한선의 5배이상 ) 이있는경우간손상의증상및증후를파악해야하며다른이유 ( 예, 급성 A형간염이나 B형간염바이러스감염, 간담도질환, 알코올성간질환 ) 가존재하는지평가하여야한다. 이경우단기간항레트로바이러스제치료의중단이필요할수있다 [195]. (2) HIV/HCV 동시감염에서의항레트로바이러스치료의간독성항레트로바이러스치료후발생하는약물유발성간손상 (drug induced liver injury, DILI) 은 HIV단독감염의경우보다 HIV/HCV 동시감염에서더흔하다. 약물유발성간손상은 HIV/HCV 동시감염환자에서진행된간질환 ( 예, 간경화, 말기간질환 ) 이있는경우더높은빈도로발생한다 [214]. HCV 감염을완치시키는경우항레트로바이러스제에의한약물유발성간손상을줄일수있다 [215]. 서로다른임상연구에서항레트로바이러스제치료후발생한약물유발성간손상의빈도를비교하는것은어려운일이나, 간수치의의미있는상승 ( 정상상한선의 5배이상 ) 을보인약제는주로 stavudine, nevirapine, 혹은치료용량 (full dose) 의 ritonavir(600mg daily) 에서관찰되었다 [216]. 또한, stavudine, didanosine, ziduvudine 과같은일부뉴클레오시드역전사효소억제제의사용은지방간의발생과 [217], didanosine 은비경화성간문맥압항진증의발생과연관있으며 [218] RTV boosted tipranavir 에의한간독성의위험이있어약제사용을되도록제한하는것이좋다. 12) HIV/HCV 동시감염환자의치료는어떻게해야하는가? 21. HIV/HCV 동시감염환자에서 PegIFN/ribavirin 48 주치료가권장된다 (A I). 단, HCV genotype 2, 3 에의한감염의경우치료 4 주후혈중바이러스가검출되지않는경우, 특히심각한부작용을경험하는환자에서 24 주치료를할수있다 (C Ⅲ). 22. Ribavirin 을사용이불가능한경우 PegIFN 단독치료를할수있다 (B II). 단 SVR 에다다를확률이낮아짐을환자에게설명해야한다. 23. 임신부의경우 PegIFN/ribavirin 치료는금기이다 (A II). 24. 치료를시작한환자는항레트로바이러스치료 1 달후와이후매 3 달마다아스파라긴산아미노전이효소 (aspartate aminotransferase, AST)/ 알라닌아미노전이효소 (alanine aminotransferase, ALT) 를추적관찰해야한다. 만성 HCV 감염에서경도및중등도의간수치상승은흔히있을수있으며특별한증상이없는한항레트로바이러스치료를지속할수있다. 의미있는간수치상승 ( 정상치상한선의 5 배이상 ) 이있는경우간손상의증상및증후를파악해야하며다른이유 ( 예, 급성 A 형간염이나 B 형간염바이러스감염, 간담도질환, 알코올성간질환 ) 가존재하는지평가해야한다. 이경우단기간항레트로바이러스제치료의중단이필요할수있다 (A II). Ⅱ. 항목별임상진료지침 167
(1) HIV와 HCV 감염을동시에치료하는경우주의점 HIV/HCV 동시감염환자에서 PegIFN/ribavirin 48주치료가권장된다 (A I). 단, HCV 유전형 2, 3에의한감염의경우치료 4주후혈중바이러스가검출되지않는경우, 특히심각한부작용을경험하는환자에서 24주치료를할수있다 (C Ⅲ). Ribavirin 의사용이불가능한경우 PegIFN 단독치료를할수있다 (B II). 단 SVR에다다를확률이낮아짐을환자에게설명해야한다. 임신부의경우 PegIFN/ribavirin 치료는금기이다. IFN은원숭이에서높은농도에서는낙태효과가있으며직접적으로항성장 (antigrowth) 과항증식 (antiproliferative) 효과가있다. ribavirin 의다양한동물에서낮은농도에서도발생하는최기성 (teratogenicity) 때문에 FDA 분류상 X에속한다. 가임기여성과 ribavirin 으로치료받은남성의경우 ribavirin 치료종료시점부터 6개월간피임한다 (A Ⅲ). 비대상성간경화가있는경우간이식을고려해볼수있다 (C Ⅲ). (2) HIV와 HCV 감염치료반응평가바이러스학적반응 : HCV RNA는치료전, 치료중, 치료후각각평가되어야한다. 1 치료시작 4주후 : 치료시작 4주후의 HCV RNA 의변화는조기 SVR 가능성을알려준다. PegIFN/ribavrin 치료시치료시작 4주후 1log10 미만의감소를보이는경우 SVR에다다를확률은 5% 미만이다. 반면빠른바이러스반응 (rapid virological response; 치료시작 4주후측정한도이하의바이러스혈증을보이는경우 ) 인경우는 80% 이상에서 SVR에다다른다. 2 치료시작 12주후 : PegIFN/ribavirin 치료시, 2log10 미만감소를보이는경우바이러스무반응 (null virologic response) 라고하며 PegIFN/ribavirin 치료를중단한다. 2log10 이상감소한경우이나바이러스혈증이남아있는경우를부분조기바이러스반응 (partial early virologic response) 라고한다. 측정한도이하로바이러스혈증이검출되지않는경우를완전조기바이러스반응 (complete early virologic response) 라고한다. 이경우 SVR에다다를가능성은 60~65% 정도이다. 3 치료시작 24주후 : 치료시작 12주시부분조기바이러스반응 (partial early virologic response) 을보인환자는 24주에재검을해야한다. 이때혈중바이러스가검출되지않으면 SVR의가능성이 20% 정도이고, 이때혈중바이러스가검출된경우모든치료를중지한다 (B I). 4 치료종료시 ( 치료시작 24주후나 48주후 ): 바이러스돌파 (viral breakthrough) 를배제하고치료종료시점의반응을평가하기위해혈중바이러스농도를측정한다. 168 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
5 치료종료후 : 치료종료시점에서혈중바이러스가검출되지않은경우, 치료종료시점부터 24주후에재발여부를평가하기위해혈중 HCV RNA 를측정한다. SVR은치료종료시점에서혈중바이러스가측정되지않는것으로정의한다. 6 임신부의항레트로바이러스치료 요약 1. 임신을하지않은 HIV 감염여자성인의항레트로바이러스제치료적응증과치료목표는 HIV 감염청소년및남자성인의경우와동일하다 (A I). 2. Nevirapine 투여시 CD4 림프구수가높고 (>250 개 /ul) 간효소수치가상승되어있는여자환자에서발진을동반한치명적인간독성의위험이높기때문에대체약제를고려해야한다 (A I). 3. Efavirenz 는동물실험에서태아에서기형유발 (teratogenic) 가능성을보였기때문에가임기여성에서는임신반응검사시행후처방해야하며 (A Ⅲ), 임신을계획하거나성접촉이빈번해임신할가능성이높은여자 HIV 감염인의경우는 efavirenz 가포함되지않은항레트로바이러스제병합요법을선택해야한다 (B Ⅲ). 4. 모든 HIV 감염임신부는임상적, 바이러스적또는면역학적상태와상관없이항레트로바이러스제병합요법을받도록권고한다 (A I). 5. HIV 감염임신부는임신중항레트로바이러스제병합요법의이점과위험에대해서충분히설명을받고, 치료여부를결정할기회를제공받아야하며, 환자의결정은존중되어야한다 (A Ⅲ). 6. 항레트로바이러스제치료시작전에내성검사를시행해야하며, 내성검사결과를확인하기위해서치료시작을지연하지는말아야한다 (A Ⅲ). 7. 항레트로바이러스제치료중 HIV RNA 역가가 500 1,000 copies/ml 이상으로증가한임신부는약제변경전에내성검사를시행해야한다 (A I). 8. HIV 감염임신부에서항레트로바이러스제병합요법을처음시작한다면, 태아기형유발가능성을우려해특히임신 1 기에는 efavirenz 처방을피해야한다 (A Ⅲ). 9. 임신전 efavirenz 를복용하며충분한바이러스억제를보인임신 1 기의 HIV 감염임신부는 efavirenz 를기반으로한병합요법을유지할수있다 (C Ⅲ). 10. 분만전 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상인산모는분만시에 zidovudine 정맥투여를시행해야한다 (A I). 11. 항레트로바이러스제병항요법으로바이러스역가가 1,000 copies/ml 미만으로잘억제가되는임신부는분만시의 zidovudine 정맥투여를생략할수있다. 그러나, 분만중에도경구항레트로바이러스제병합요법을계속유지해야한다 (B II). 12. 분만시점에혈중 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상으로높거나검사를시행하지못한임신부는항레트로바이러스제복용여부와상관없이임신 38 주에계획된제왕절개수술을시행해서태아에대한전파가능성을최소화해야한다 (A II). 13. 항레트로바이러스제복용여부와상관없이모든 HIV 감염임산부는신생아에대한전파우려가있으므로모유수유를피해야한다 (A II). Ⅱ. 항목별임상진료지침 169
1) 임신전관리임신을하지않은 HIV 감염여자성인의항레트로바이러스제치료적응증과치료목표는 HIV 감염청소년및남자성인의경우와동일하다 (A I). 남녀사이에체중, 혈장용적, 혈중단백농도, cytochrome P(CYP) 450 효소의활성도, 약제전달및배설기능등에차이가있기때문에항레트로바이러스제치료를시작하는여자환자는몇가지고려해야할사항이있다 [219 221]. 우선, nevirapine 투여시 CD4 림프구수가높고 (>250 개 /ul) 간효소수치가상승되어있는여자환자에서발진을동반한치명적인간독성의위험이높기때문에처방을피하고대체약제를고려해야한다 [222 224](A I). 둘째, 여자환자의경우는남자환자에비해서항레트로바이러스제치료중증상을동반한젖산증 (lactic acidosis) 발생이더빈번하기때문에 stavudine, didanosine, zidovudine 등의 NRTI 제제처방시주의깊게관찰해야한다 [225]. 셋째, 여자에서남자와비교해중성지방상승은드물지만복부비만이흔하고, 골감소증 / 골다공증의악화위험이높기때문에폐경후여자환자의약제선택시신중히고려해야한다 [226 227]. 마지막으로, efavirenz 는동물실험에서태아에서기형유발 (teratogenic) 가능성을보였기때문에가임기여성에서는임신반응검사시행후처방해야하며 (AⅢ), 임신을계획하거나성접촉이빈번해임신할가능성이높은여자 HIV 감염인의경우는 efavirenz 가포함되지않은항레트로바이러스제병합요법을선택해야한다 [228](B Ⅲ). 약제에의한태아기형은임신여부가확인되지않는초기에발생하기때문에임신전관리가매우중요하다. 진료의사는의도하지않은임신과태아에대한전파가능성을줄이기위해서가족계획과피임에대한상담을제공해야하며, 상담자는항레트로바이러스제와호르몬피임제의상호작용에대해서잘알고있어야한다. Protease inhibitor(pi) 또는 Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor(nnrti) 계열의약제들은혈중 ethinyl estradiol, norethindrone, norgestimate 등의농도를높이거나낮춤으로써피임효과를감소시키고, ergesterone 또는 progestin 과연관된혈전증등의합병증발생위험을높일수있다 [229 232]. Efavirenz 는 ethinyl estradiol 과 norgestimate 을포함한복합경구피임제를복용하는여자에서혈중 progestin 농도를감소시키고, ritonavir boosted PI 제제는 estradiol 농도를감소시킬수있다. 진료의사는대체피임방법을권고할수있지만, 환자가경구또는부착형호르몬피임법을선호하는경우에는충분한설명후처방할수있다. 자궁내피임기구 (intrauterine device, IUD) 는 HIV 감염가임기여자에게안전하고효과적인피임방법으로알려져있다 [233 234]. 2) 분만전임신기간중항레트로바이러스제치료임신중의 HIV 감염인에대한항레트로바이러스제병합요법은 HIV RNA 역가를지속적으로최대한억제함으로써태아에대한전파를막기위한것이다. 신경관결손의위험은임신초기 5 6주이전에국한되고, 임신여부는대개 4 6주이후에확인되기때문에모든 HIV 감염임신부는임상적, 바이러스적또는면역학적상태와상관없이항레트로바이러스제병합요법을받도록권고한다 (A I). 항레트로바이러스제병합요법을임신 28주이전에시작해서분만시점에 HIV RNA 역가를 50copies/mL 미만으로억제함으로써주산기전파율을 20 30% 에서 0.1 0.5% 로낮출수있었다 [235 236]. 그러나, HIV 감염임신부는임신중항레트로바이러스제병합요법의이점과위험에대해서충분히설명을받고, 치료 170 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
여부를결정할기회를제공받아야하며, 환자의결정은존중되어야한다 (A Ⅲ). 만약환자가항레트로바이러스제를복용하기로결정했다면, 진료의사는상담시항레트로바이러스제복용순응도의중요성을강조해야한다 (A II). 항레트로바이러스제치료시작전에내성검사를시행해야하며, 내성검사결과를확인하기위해서치료시작을지연하지는말아야한다 (A Ⅲ). 또한, 항레트로바이러스제치료중 HIV RNA 역가가 500 1,000copies/mL 이상으로증가한임신부는약제변경전에내성검사를시행해야한다 (A I). HIV 감염임신부에서항레트로바이러스제병합요법을처음시작한다면, 태아기형유발가능성을우려해특히임신 1기에는 efavirenz 처방을피해야한다 (A Ⅲ). 그러나, 임신중불필요한약제의변경은바이러스증식억제실패로태아에대한전파위험을높일수있다 [237]. 따라서, 임신전 efavirenz 를복용하며충분한바이러스억제를보인임신 1기의 HIV 감염임신부는 efavirenz 를기반으로한병합요법을유지할수있다 (C Ⅲ). 3) 분만중항레트로바이러스제치료분만시 zidovudine 정맥투여가태아에대한바이러스전파를막기위해서모든 HIV 감염임신부에게권장되어왔다. 그러나, 항레트로바이러스제병항요법이모든임신부에게임신주수와상관없이권장되고있는상황에서분만시 zidovudine 정맥투여의유용성에대해서는논란이있다. 항레트로바이러스제치료중인 HIV 감염임신부로구성된대규모주산기코호트연구가프랑스에서시행되었는데, 95% 가분만시 zidovudine 정맥투여를받았으며주산기전파율은 zidovudine 정맥투여군 (0.9%, 95/10,239) 에서미투여군 (1.8%, 9/514) 에비해서낮은경향을보였다 (p=0.06)[238]. 그러나, 분만시 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 미만으로적절하게억제된산모만을대상으로분석했을때에는 zidovudine 미투여군 (0%, 0/369) 과정맥투여군 (0.6%, 47/8,132) 사이에유의한차이가없었다 (p>0.20). 바이러스억제가불충분한 (HIV RNA 역가 >1,000 copies/ml) 산모에서태어난신생아가 zidovudine 단독요법으로예방처치를받은경우엔분만시 zidovudine 정맥투여가유의한예방효과를보였지만 (2.5% 대 10.2%, p<0.01), 2제이상병합요법으로강화된예방을한경우엔차이가없었다 (4.8% 대 4.1%, p=0.83). 따라서, 분만전 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상인산모는분만시에 zidovudine 정맥투여를시행해야한다 [228](A I). Zidovudine 정맥투여는예정된분만 3시간전에시작해야한다. 처음 1시간동안에부하용량 (2mg/kg) 을투여하고이후 2시간동안유지용량 (1mg/kg/hr) 을연속주입해야제대혈의치료농도에도달할수있다. 항레트로바이러스제병항요법으로바이러스역가가 1,000 copies/ml 미만으로잘억제가되는임신부는분만시의 zidovudine 정맥투여를생략할수있다. 그러나, 분만중에도경구항레트로바이러스제병합요법을계속유지해야한다 (B II). 분만시점에혈중 HIV RNA 역가가 1,000 copies/ml 이상으로높거나검사를시행하지못한임신부는항레트로바이러스제복용여부와상관없이임신 38주에계획된제왕절개수술을시행해서태아에대한전파가능성을최소화해야한다 [239](A II). 산모에서혈중 HIV RNA 역가가검출이안될정도로억제되어있는경우에출산시태아에대한전파가능성이낮지만전파가능성을완전히배제할수는없다. 특히, 여성생식기에다른감염있는임신부는혈중 HIV RNA 가검출안될정도로억제가되어있어도생식기를통해지속적으로낮은농도의 HIV RNA 또는 DNA가분비될수있으므로분만 Ⅱ. 항목별임상진료지침 171
방법의결정시에고려해야한다 [240]. 4) 분만후처치출산후 HIV 감염임산부의임상적, 면역학적 (CD4 림프구수 ), 바이러스적 (HIV RNA 역가 ) 추적평가는다른 HIV 감염인과동일하게지속되어야한다. 항레트로바이러스제병합요법의유지기준 ( 적응증 ) 은다른 HIV 감염인과동일한데, 지속적으로항레트로바이러스제병합요법유지가필요한경우에출산후순응도가떨어지므로주의가필요하다. 산모의항레트로바이러스제병합요법이모유수유시신생아에대한 HIV 전파를줄일수는있지만완전히차단할수는없다. 따라서, 항레트로바이러스제복용여부와상관없이모든 HIV 감염임산부는신생아에대한전파우려가있으므로모유수유를피해야한다 [241](A II). 또한, 분유수유직전에유축기로모유를짜내는행동또한신생아에대한 HIV 전파위험을높이기때문에삼가해야한다. 7 소아 HIV 감염에서항레트로바이러스약제사용지침 서론 소아에서의 HIV 감염의병인과항레트로바이러스치료 (antiretroviral therapy, ART) 에따른바이러스측면과면역학적측면의일반적인원칙은모든 HIV 감염자에서와비슷하다. 그러나 HIV에감염된영아, 소아및청소년에게만특이한몇가지사항들은다음과같다. 주산기감염경로가가장흔하다. 주산기에감염된소아들은대부분자궁내, 분만중, 분만후신생아기에 ART를받은경험이있다. 18개월미만영아의주산기 HIV감염의진단을위해서는 HIV 검출검사가필요하다. 연령에따라 CD4 수치해석에차이가있다. 주산기에감염된영아의바이러스역가는 HIV감염청소년및성인에비해더높다. 약물대사와배설과관련된기관의지속적인성장및발달로인하여연령아따라약동학적인자에차이가있다. 소아는면역학적으로미성숙하고성장하기때문에감염발병에이차적으로임상발현과치료가달라질수있다. 영아, 소아및청소년의 ART 순응도를고려할때특별히주의할사항이있다. 본지침은 HIV에감염된영아, 소아및청소년의 ART 에대한미국의 2014 년 2월권고안을참고하여, 각주제별권고안 13가지를간략하게요약한것이다. 특히, 항레트로바이러스약제의부작용과이에대한치료등에대한내용을체계적으로정리하였다. 172 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
본권고안에서사용된권고의강도와근거수준은다음과같다. 권고의강도 A: 강함 B: 보통 C: 선택적 근거수준 I: 하나이상의소아를대상으로한무작위대조연구의근거가있음 I*: 하나이상의성인을대상으로한무작위대조연구의근거가있으며, 하나이상의소아를대상으로한잘고안된비 무작위연구혹은관찰코호트연구에서도동일한결과가있음 II: 하나이상의소아를대상으로한잘고안된비 무작위연구혹은관찰코호트연구의근거가있음 II*: 하나이상의성인을대상으로한잘고안된비 무작위연구혹은관찰코호트연구의근거가있으며, 하나이상의소아를대상으로한작은규모의비 무작위연구혹은코호트연구에서도동일한결과가있음 Ⅲ: 전문가견해 본론 1) 주산기 HIV 노출확인에대한권고 모든임신부에게임신초기에 HIV 검사를시행하도록권고한다 (A II). HIV 혈청음성임신부에게는임신 3 분기에 HIV 재검을시행해야하며, HIV 감염의고위험인산모에게도 재검을권고한다 (A Ⅲ). HIV 감염여부가불확실한임신부에게는진통또는분만중에신속 HIV 검사를시행해야한다 ; 결과가양성으로보고될경우확진 HIV 항체검사결과를기다리는동안분만중과출생후항레트로바이러스 (ARV) 예방요법을시작해야한다 (A Ⅲ). 분만전 HIV 검사를받지못한산모에서는분만직후또는그들의신생아에게신속 HIV 검사를시행해야한다. 산모혹은신생아의검사결과가양성일경우신생아에게 ARV 예방요법을즉시시작해야하며, HIV 항체검사가음성으로보고될때까지모유수유를금지해야한다 (A II). 모유수유중, 또는임신중 HIV 감염이의심되는 HIV 혈청음성임산부에게는감염초기에는혈청검사가음성일수있기때문에바이러스검사 ( 예 : 혈장 HIV RNA 정량검사, 항원 / 항체복합면역측정 ) 를시행해야한다 (A II). 산모의 HIV 검사결과는신생아의의무기록에도기록해야하며, 신생아의주치의에게도알려야한다 (A Ⅲ). 산모의 HIV 감염여부를알지못하는입양아나가정위탁아들에게 HIV 감염여부를확인하기위해 HIV 항체검사를시행해야한다 (A Ⅲ). Ⅱ. 항목별임상진료지침 173
2) 영아및소아에서의 HIV 감염진단에대한권고 18 개월미만소아에서는 HIV 감염을진단하기위해 HIV 를직접검출하는바이러스검사방법이사용 되어야한다 (A II). 권장되는바이러스검사방법은다음과같다 : HIV DNA PCR 및 HIV RNA assays(a II). 주산기 HIV 노출력이있는소아에서는바이러스검사가권장되는시기는생후 14~21 일, 1~2 개월, 4~6 개월이다 (A II). HIV 감염의고위험소아는분만시바이러스확진검사의시행을고려한다 (B Ⅲ). 예방적항레트로바이러스 (ARV) 병합요법을투약받는소아중바이러스검사가음성으로보고되어예방요법을중단한경우, 2 4 주후바이러스확진검사를다시시행해야한다 (B Ⅲ). 바이러스검사가양성으로보고되는경우, 최대한빠른시일내로재검을실시해야한다 (A II). 모유수유를하지않은소아에서 HIV 감염을완전히배제할수있는경우는다음과같다 : 생후 1 개월, 생후 4 개월에서시행한바이러스검사 2 회이상음성인경우또는생후 6 개월에서시행한 HIV 항체검사 2 회이상음성인경우 (A II) 바이러스검사가모두음성인영아에서 HIV 감염이없음을증명하기위한또하나의방법은생후 12~18 개월에항체검사를시행하여모체로부터얻은 HIV 항체의소실을확인하는것이다 (B Ⅲ). HIV 노출력이있는소아와주산기노출력이있는 18 개월이상의영아에서항체검사를선별검사로사용하고바이러스검출법외에 HIV 항체검사를확진검사로사용할수있다 (A II). 3) 소아의 HIV 감염의임상및검사모니터링 CD4+ T 세포절대값은연령에따른기준치가다르기때문에 5 세미만소아에서의면역상태를모니터링하기위해서는 CD4+ T 세포백분율이많이이용된다. 하지만 CD4+ T 세포절대값도이용될수있다 (A II). 진단시 CD4+ T 세포수와백분율및혈장 HIV RNA(viral load) 를검사해야하며, 항레트로바이러스병합요법 (cart) 을투약받고있지않는소아에게는 3 4 개월마다검사를반복해야한다 (A Ⅲ). 임상적, 면역학적, 혹은바이러스수치의악화를보이거나, 비정상검사결과를보이는경우짧은간격으로 CD4+ T 세포수 / 백분율과혈장 HIV RNA 정량검사를시행한다 (A Ⅲ). cart 를시작하거나약제를변경하는경우, 임상적으로부작용이나치료에대한순응도를 1 2 주후평가해야하며, 치료시작 2 4 주되는시점에독성과 HIV RNA 정량검사반응을확인해야한다 (A Ⅲ). cart 유지중인소아에서는 3 4 개월마다치료에대한순응도, 약의효과 (CD4+ T 세포수 / 백분율과정량검사 ), 그리고병력, 진찰, 그리고혈액검사를통한독성을평가해야한다 (A II). 치료순응도가좋고높은 CD4+ T 세포수와지속적인바이러스억제를 2 3 년정도유지하는임상적안정상태에서는 CD4+ T 세포수 / 백분율을 6 12 개월에한번만시행해도된다 (B II). 174 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
3 1) 치료시작전과치료중모니터링스케줄 ( 예시 ) 치료등록 치료시작전 cart 개시 치료 1 2 주 치료 2 4 주 3 4 개월마다 6 12 개월마다 ARV 변경 병력과진찰 순응도평가 CD4 수치 / 백분율 혈장바이러스역가 내성검사 말초혈액혈구수 / 감별 일반화학검사 혈액지질검사 요검사 4) 소아의항레트로바이러스치료의목적 HIV 관련합병증과사망의감소 면역기능의회복과유지 (CD4+ T세포기준 ) 바이러스증식을최대한그리고지속적인억제 바이러스의항레트로바이러스약제내성출현을예방 약물관련독성의최소화 정상적인성장과발달의유지 삶의질향상 청소년에서성생활을통한전파위험감소 임신을한청소년의주산기전파위험감소 Ⅱ. 항목별임상진료지침 175
4 1) 13 세미만소아 HIV 분류체계 (1994 년개정 ) Category N: 무증상 HIV 감염으로인한증상혹은징후가없거나, Category A 에있는 condition 이하나나타나는경우 Category A: 경미한증상다음의 condition 이 2 개이상있으면서 Category B 나 C 의상태가없는경우 : 임파선염 ( 0.5 cm 크기, 2 군데이상 ; 양쪽 = 1 군데 ) 간비대 비장비대 피부염 이하선염 재발성또는지속적인상기도감염, 부비동염, 또는중이염 Category B: 중등도의증상 Category A 와 C 의증상외에 HIV 감염으로인한다음의증상 / 질병들을보이는경우 : 빈혈 (<8g/dL), 호중구감소증 (<1,000cells/mm 3 ) 또는혈소판감소증 (<100,000cells/mm 3 ) 이 30 일지속 세균성뇌수막염, 폐렴, 또는패혈증 (1 회 ) 구강및인두내칸디다증 ( 예 : 아구창 ) >6 개월소아에서 >2 개월이상지속 심근증 생후 1 개월이전에거대세포바이러스감염 재발성혹은만성설사 간염 재발성단순포진바이러스 (HSV) 구내염 ( 예 :1 년이내에 2 회이상 ) HSV 기관지염, 간질성폐렴, 또는식도염이생후 1 개월이전에발병 대상포진이 1 개이상의피절을침범하거나 2 회이상발생하는경우 평활근육종 임파구성간질성폐렴 (LIP) 또는호흡기림프구증식증 신장병 노카르디아증 >1 개월지속되는발열 생후 1 개월이전에발병되는톡소플라즈마증 파종성수두 ( 예 : 수두합병증 ) Category C: 중증증상에이즈정의질환에해당되는다음의질병들이나타나는경우 (LIP 는 cateogry B 에포한됨 ) 중증세균성감염, 다발성또는재발성 (i.e., 2 년이내에 2 개이상의배양검사확진된감염 ) 감염 : 패혈증, 폐렴, 뇌수막염, 골수 / 관절염, 장기또는복강내농양 ( 중이염, 피부또는점막염, 또는카테타관련감염은포함되지않음 ) 칸디다증, 식도또는폐 ( 기관, 기관지, 폐 ) 파종성콕시디오이데스진균증 ( 폐, 경부, 또는폐문림프절외의장소 ) 폐외크립토코커스증 크립토스포리디움증또는아이소스포라증과동반된설사가 1 개월이상지속 거대세포바이러스감염증이생후 1 개월이후발병 ( 간, 비장, 또는림프절외의장소 ) 뇌증이 HIV 를제외한다른감염의증거가없이 2 개월이상지속될경우 표준발달스케일이나신경심리검사를통해확인된발달이정표도달의실패나상실, 또는지적능력의상실 176 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
CT 나 MRI 를통해확인된뇌성장장애또는후천성소두증 (<2 세소아에서는연속촬영시행 ) 후천성대칭운동결손 : 다음 2 가지이상이발현되는경우 불완전마비, paresis, 병적반사, 실조또는보행장애 단순포진바이러스감염으로인한점막궤양이 >1 개월지속, 또는기관지염, 간질성폐렴, 또는식도염 히스토플라스마증, 파종성 ( 폐, 피부, 또는폐문림프절이외의장소 ) 카포시육종 림프종, 뇌에원발 림프종, 소비분할세포림프종, 면역아세포또는큰 B 세포핌프종또는면역학적표현형을모르는림프종 결핵, 파종성또는폐외결핵 파종성마이코박테리움, 기타종또는미확인종 ( 폐, 피부, 또는폐문림프절이외의장소 ) 파종성마이코박테리움아비움복합체또는마이코박테리움칸사시 ( 폐, 피부, 또는폐문림프절이외의장소 ) 주폐포자충폐렴 진행성다병소성백질뇌증 반복적비장티푸스살모넬라패혈증 뇌톡소플라스마증, >1 개월 소모증후군, 다음의증상들을설명할수있는 HIV 감염외에다른이유를찾을수없는경우 : 10% 체중감소, 혹은 1 세소아가성장곡선에서 2 개퍼센타일이하로감소하는경우 (95th, 75th, 50th, 25th, 5th), 혹은 30 일간격으로측정한체중과키가성정곡선에서 <5 퍼센타일인경우, 그리고 만성설사 (30 일이상하루에 2 회묽은변 ) 혹은 30 일간간헐적또는지속된발열이기록된경우 항레트로바이러스치료경험이없는 HIV 감염소아에대한치료권고 에이즈혹은의미있는증상 ( 임상분류 C 혹은임상분류 B 의많은증상을보일경우 ) 을보이는모든소아에게서항레트로바이러스병합요법 (cart) 치료를시작해야한다 (A I*). 임상상태, CD4+ T 세포백분율, 혹은바이러스정량검사결과와무관하게 12 개월미만의모든 HIV 감염소아에서는 cart 로치료를시작해야한다 ( 생후 <12 주 (A I), 12 주에서 12 개월까지 (A II)). 무증상이거나경한증상을보이는 1 세이상의 HIV 감염소아에서 CD4+ T 세포수가다음과같을경우 cart 를시작해야한다 : 1 세에서 3 세미만 :CD4+ T 세포수 <1,000 cells/mm 3 혹은 CD4+ T 세포백분율 <25%(A II) 3 세에서 5 세미만 :CD4+ T 세포수 <750 cells/mm 3 혹은 CD4+ T 세포백분율 <25%(A II) 5 세이상 : CD4+ T 세포수 <350 cells/mm 3 (A I*) CD4+ T 세포수 350 500 cells/mm 3 (B II*) 무증상이거나경한증상을보이는 1 세이상의 HIV 감염된소아환자에서 CD4 수치가다음과같을경우 cart 를고려해야한다 1 세에서 3 세미만 :CD4+ T 세포수 1,000 cells/mm 3 혹은 CD4+ T 세포백분율 25%(B Ⅲ) 3 세에서 5 세미만 :CD4+ T 세포수 750 cells/mm 3 혹은 CD4+ T 세포백분율 25%(B Ⅲ) 5 세이상 :CD4+ T 세포수 >500 cell/mm 3 (B Ⅲ) 1 세이상 HIV 감염된소아에서혈장 HIV RNA 수치가 >100,000 copies/ml 일경우 cart 를시작해야한다 (A II). HIV 감염된소아의보호자와함께치료시작전순응도의중요성과관련된모든문제들을사전에상의해야한다 (A Ⅲ). 보호자가치료를미루거나임상적 / 정신적요인등을고려해서연기할수있다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 177
5) HIV 감염된소아에게항레트로바이러스요법시작의적응증 ( 시작시기 ) 나이치료시작기준권고사항 <12 개월임상증상, 면역상태, 바이러스정량검사결과와무관하게치료시작치료 (A I:12 주미만, A II:12 주이상 ) 1 세 ~<3 세 3 세 ~<5 세 5 세 에이즈혹은의미있는 HIV 관련증상 치료 (A I*) CD4+ T 세포수 <10,00 cells/mm 3 또는 CD4+ T 세포백분율 <25% 치료 (A II) 무증상또는경미한증상과 CD4+ T 세포수 1,000 cells/mm 3 또는 CD4+ T 세포백분율 25% 에이즈혹은의미있는 HIV 관련증상 CD4+ T 세포수 <750 cells/mm 3 또는 CD4+ T 세포백분율 <25% 무증상또는경미한증상과 CD4+ T 세포수 750 cells/mm 3 또는 CD4+ T 세포백분율 25% 에이즈혹은의미있는 HIV 관련증상 치료고려 (B Ⅲ) 치료 (A I*) 치료 (A II) 치료고려 (B Ⅲ) 치료 (A I*) CD4+ T 세포수 <500 cells/mm 3 치료 (A I*:CD4 <350/ mm 3, B II*:CD4 350 500/ mm 3 ) 무증상또는경미한증상과 CD4+ T 세포수 >500 cells/mm 3 치료고려 (B Ⅲ) 모든연령 HIV RNA levels >100,000 copies/ml 치료 (A II) 6) 항레트로바이러스요법치료경험이없는 HIV 감염소아의초기치료 ( 약제선택 ) 치료력이없는소아에서항레트로바이러스병합요법 (cart) 으로치료시작을권장하며, 이중뉴클레오시드 / 뉴클레오타이드역전사효소억제제 (dual NTRI backbone) 와다음중연령에따른약제를선택한다 : 산모월경후연령 42 주신생아및영아와생후 14 일에서 <3 세미만의소아 :ritonavir boosted lopinavir(a I): 3 세이상에서 <6 세 :efavirenz 또는 ritonavir boosted lopinavir(a I*): 6 세 :ritonavir boosted atazanavir, erfavirenz, ritonavir boosted lopinavir 중하나를고려할수있다 (A I*). 다음의 dual NTRI backbone 조합을권장한다 : 모든연령의소아 :zidovudine 과 (lamivudine 또는 emtrecitabine)(a I*): 3 개월의소아 :abacavir 과 (lamivudine 또는 emtricitabine)(a I) 혹은 zidovudine 과 (lamivudine 또는 emtricitabine)(a I*) Abacavir based therapy 를시작하기전에 HLA B*5701 유전자검사를시행해야하며, 이유전자가양성일경우 abacavir 약제를사용해서는안된다. Tanner Stage 4 또는 5 의청소년 :abacavir plus(lamivudine 또는 emtrcitabine) 혹은 tenofovir disoproxil fumarate(tenofovir) 과 (Lamivudine 또는 emtricitabine) 혹은 zidovudine 과 (lamivudine 도는 emtricitabine). 약제의특성, 환자의특징, 그리고바이러스내성검사결과에따른초기치료제선택이개별적으로이루 어져야한다 (A Ⅲ). 산모월경후연령 <42 주및생후 <14 일미만의소아에서는효과적이면서완전한 cart 요법을권장할 수있는근거가부족하다. 환자개인의특성과요구에따라대체약제를우선적으로사용할수있다. Emtricitabine 과 lamivudine, 그리고 tenofovir 약제들은 B 형간염바이러스에대한항바이러스효과가있다. 178 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
7) HIV 감염청소년의항레트로바이러스치료시특이한문제들 청소년에게는개인맞춤형항레트로바이러스병합요법을시행한다 (A Ⅲ). 청소년에서의항레트로바이러스복합약제의적절한용법은개인별체질량, 사춘기발달의차이등여러 변수가있어복잡하다 (A II). 계획하지않은임신을피하고, 성접촉자에게전파를예방하기위해효과적이고적절한방법을선택해야 한다 (A I). cart 의잠재적인약물상호작용으로인해호르몬피임제의효과가낮아지는위험에대하여인지해야한 다 (A II*). 임신 1 분기 efavirnez 노출에의한기형유발의가능성때문에임신을계획하고있는청소년기여성이나효과적인피임을하지않는여성에서는 efavirenz 가포함되지않는치료가강력히고려되어야한다 (B Ⅲ). Efavirenz 약제를피할수없을경우약물사용전임신검사를시행해야하며, 태아기형유발의가능성에대하여교육을해야하며, efavirenz 포함된요법을할때는임신을피하도록상담을해야한다 (A Ⅲ). 의료진은치료받는청소년들이성인치료환경으로순조롭게이행되도록준비해야한다 (A Ⅲ). 8) HIV 감염소아청소년에서의항레트로바이러스치료의순응도 carv 치료시작전과약제변경전치료순응도를높이기위한논의가이루어져야한다 (A Ⅲ). 외래방문시마다순응도를향상시키기위한방법을강구해야한다 (A Ⅲ). 정량검사외추가적으로순응도를평가하는방법이사용되어야한다 (A Ⅲ). 일 1 회 cart 복용이복약순응도향상에필요하다 (A I). 치료순응도향상을위해서개인적인판단을배제한태도를유지해야하고, 환자와보호자에게신뢰를 쌓고, 공통의목표를지향해야한다. 9) 항레트로바이러스약제순응도를향상시키는전략 공통의치료목표를설정하고, 신뢰를형성한다. 처음치료계획 치료의필요성과치료유지에대한분명한동의를얻는다. 순응도를떨어뜨리는소아청소년환자와간병인의우울증과낮은자존감, 자기학대혹은다른정신건강상태를확인한다. 그리고항레트로바이러스약제를시작하기전, 가능하다면정신건강을치료한다. 치료유지를도와줄수있는가족, 친구, 의료진을확보한다. 순응도의중요성에대하여환자와가족들을교육한다. 목표순응도 : 처방하는약의 95% 이상으로확실히한다. 부족한순응도와항레트로바이러스약제내성에대하여환자와가족을교육한다. 2 차항레트로바이러스약제와항레트로바이러스약제내성에관하여환자와가족을교육한다. 환자와가족이이해할수있는치료계획을성립한다. 실습등을통해복약을지도한다. 원활한치료와순응도의평가를위해짧은기간의입원치료를고려한다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 179
약의선택계획 가능하다면단순한치료요법을선택하고, 약의복용횟수및개수를줄인다 가족들의활동을고려하여가장좋은순응도를보일수있는약제를선택한다. 가능하다면가장맛이좋은약을선택한다 ( 약의맛을올릴수있는시럽이나향을추가할수있다.) 부작용이가장적은약제를선택한다 : 부작용에대한안내를같이제공한다. 약을복용할때주의할음식을간편하도록한다. 약물간상호작용을피할수있도록주의깊게약을처방한다. 약을삼키는능력을확인하여훈련시킨다. 경과관찰계획 매방문시마다순응도를평가하고방문기간사이에는필요하다면전화와편지로확인한다. 약의용량의 95% 이상순응도를얻기위해연관된어려움을파악하고지속적인도움과용기를제공한다. 그림이나, 달력과스티커와같은시청각자료를이용하여환자를교육한다. 약보관함이나복용을상기시켜줄수있는알림과타이머와같은것들을이용하도록격려한다. 경과관찰을위한임상적방문, 전화, 문자메시지를제공하여치료고수를돕고획득한다. 우울증을갖고있거나, 약물순응도가떨어지는환자들과간병인에게는도와줄수있는사람들이나, 또래그룹, 1대1 상담을제공한다. 약에대한교육이나상담, 약사의복약상담, 블리스터팩, 상기시켜줄수있는것들의제공, 약의배달과같은도움을제공한다. 입원기간동안, 임상적으로선택된환경에서와집에서직접적으로관찰할수있는치료를고려한다. 필요한경우위루관의이용을고려한다. 10) 약제독성및못견딤증의관리 항레트로바이러스약제에심각한독성이나타난경우모든항레트로바이러스약제는즉시중단해야한다 (A Ⅲ). 독성이해결되었다면, 문제가되었던약제와는다른약제로치료를재개해야한다 (A II*). 바이러스가억제된소아에서특별한약에대한독성이나못견딤증때문에치료를변경해야하는경우, 한가지약제를여러개의약제로변경할수도있다 ; 그러나, 가능하다면, 다른독성 ( 혹은부작용 ) 양상을보이는약제한가지로선택해야한다 (A I*). 약의독성과독성의원인이되었던약제에대하여의무기록으로남기고, 약과연관된독성에대하여 환자와보호자에게설명한다 (A Ⅲ). TDM 이치료용량보다높은경우를제외하고, 항레트로바이러스약제의독성에대한치료를위해용량 감량은추천하지않는다 (A II*). 180 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
10 1) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 신경학적독성 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 신경정신증상 뇌출혈 소뇌운동실조 RAL RPV TPV RAL 증상 : 정신운동학적증상 두통 불면증 우울증 증상 : 어지러움, 악몽, 불면증 시점 : 7 513 일 시점 : 약시작후 3 일증상 : 진전 운동조절장애, 운동실조 소아 : 정신과민증상 1 례보고성인 : 두통, 불면증 (<5%) 성인 : 6 주, 43% 소아 : 뇌출혈없음 성인에서시판후보고 2 례 RAL 의농도가높을때 TDF 나 PPI 의병용투여시 불면증, 우울증과거력 치료시작전, 정신과적증상을확인 신경학적증상을주의깊게관찰 RAL 농도를증가시키는약제를사용할때는주의 심각한불면증이나다른신경정신과적증상이있을때는대체약을고려 (RAL 이나다른병용약제 ) 신경정신질환과거력 신경학적증상을주의깊게관찰 심한증상이있을때는다른약을 고려 알려져있지않음 : 출혈질환과거력, 출혈경향 UGT1A1 효소억제치료제 (ATV) 최근사용시 RAL 농도가증가했을때가능 출혈성향이있는아이들과, 뇌출혈이있었거나최근신경외과수술한환자들에게 TPV 사용시관찰 UGT1A1 효소억제를일으키는다른약제나 ATV 사용시주의 뇌출혈이의심되거나확인되었다면, TPV 를중단 약제중단을고려 약제상호작용과같은요인이있다면확인하고제거한뒤에 RAL 을다시사용가능 ATV = atazanavir ; EFV = efavirenz; LPV/r = ritonavir boosted lopinavir; PPI = proton pump inhibitor ; RAL = raltegravir ; RPV = rilpivirine ; TDF = tenofovir disoproxyl fumarate ; TDM = therapeutic drug monitoring ; TPV = tipranavir ; UGT = uridine diphosphate glucurononyl transferase 10 2) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 지질이상혈증 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 지질이상혈증 PIs PIs, 특히 R T V - boostered PIs : DRV/r 과 ATV 낮은비율로보고 NRTIs: 특히 d4t NNRTIs: EFV >NVP, RPV, ETR 시점 : 치료시작후 2 주간 증상 : PIs: LDL C, TC, TG 증가 NNRTIs: LDL C, TC, HDL C 증가 NRTIs: LDL C, TC, TG 증가 LPV/RTV 로치료받는소아의 10 20% ART 로치료받는소아 20 50% 진행된 HIV 고지방, 고콜레스테롤식이 운동부족 비만 고혈압 흡연 지질이상혈증가족력이나조기심혈관질환가족력 대사증후군 지방흡수장애 예방 : 저지방식이, 운동, 금연 감시 : 청소년과성인 공복시지질수치 12 시간감시 : 6 12 개월마다 TC, HDL C, non HDL C, LDL C, TG. 저지방식이시작전이나변경전에공복시지질수치를 2 번검사 심혈관질환의위험요인을확인함. HIV 감염된환자들은심혈관질환의중증도위험군으로고려 a 생활습관, 식습관에대해상담해야하고, 3 6 개월간충분하고적정한기간동안시도 ( 예, 저지방식이, 저탄수화물식이, 운동, 금연 ) 약물치료 지질이상소아 (>10 살, LDL C> 250mg/dL, TG>500) 저지방치료를해야하는 10 살미만의소아 Statin 과연관된독성은간효소증가와근질환이증가되고, 항레트로바이러스치료와상호작용을하는약제에의한위험성이증가 지질이상의위험성이낮은새로운항레트로바이러스약제로의변경을고려 Ⅱ. 항목별임상진료지침 181
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 지질이상이나위험요인이없는소아 (>2살 ): 치료시작하거나, 변경전에비공복지질수치를확인하고, 수치가안정적이면 6 12 개월마다검사. 만약 TG나 LDL C 가증가되어있다면피검사시행 지질이상이보이거나위험요인이있는소아 : 치료시작전이나변경전과매 6 개월마다, 12 시간 FHP 측정 Statin 이나 Fibrate 로지방을낮추는치료를하고있는소아 : 지방치료시작후 4 주, 8 주, 3 개월에 12 시간공복지질수치, 간기능검사, CK 검사 만약 AST, ALT, CK 변화가작다면, 첫해에는매 3 4 개월마다, 이후에는매 6 개월마다검사 고지질혈증약용량을증가시킨후 4 주후에는 FLPs 측정 6 개월간의생활습관의변화시도가실패했다면, 지질전문가와저지방치료를고려 항레트로바이러스약제로치료하는소아에게 LDL C 를끊는것에는아직합의가이루어져있지않음. Drug therapy cut points 는 NHKBI 심혈관질환의위험을감소시키는권고에따라이루어짐 10 살이상의소아 :LDL C 190mg/dL 이상 다른위험요인없다면 LDL C >160 다른위험요인이있다면 LDL C>130 TG>500 이상인환자는바로약을시작함 : statin:pravastatin, atorvastatin, rovubastatinb, Exatimibe 는 statin 에추가하여사용을고려 c Fibrates(gemifibozil, fenofibrate) 와 N 3 PUFAs 를 TG가높은성인에서는사용할수있으나, 아직소아에서는확정되어있지않음지질이상의장기간위험성은아직확실히알려진바가없음. 그러나고지질혈증이지속되는소아는조기심혈관질환의위험성이있음 a NHLBI 지침 b 치료변경시발생할수있는바이러스치료실패와새로운약과관련된독성의위험성은약제간상호작용과독성의가능한위험에대하여확인되어야한다. c Statins (HMG CoA reductase inhibitors) 는임신한여성에서는기형을유발할수있는가능성이있어금기되어있고, 임신가능성이있는여성도사용해서는안된다. 여러약제들의상호작용은항레트로바이러스약제와 statin 사이에서있을수있다. Pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin(crestor ), fluvastatin, and ezetimibe(zetia ) 는 10 살이상의소아에서허가되어있다. ALT = alanine transaminase ; ARV( 항레트로바이러스약제 ) = antiretroviral ; AST = aspartate aminotransferase ; ATV = atazanavir ; CK = creatine kinase; DRV/r = darunavir/ritonavir; d4t = stavudine; EFV = efavirenz; HDL C = high density lipoprotein cholesterol; non HDL C = non high density lipoprotein cholesterol; LDL C = low density lipoprotein cholesterol ; NNRTI = non nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NVP = nevirapine; PI = protease inhibitor; PUFA = polyunsaturated fatty acid; RPV = rilpivirine; TC = total cholesterol ; TG = triglyceride; RTV=ritonavir; ETR=etravirine 10 3) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 소화기증상 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 오심및구토 ZDV, PIs(LPV/r, RTV) 그러나모든약제에서나타날수있음 시점 : 일찍증상 : 오심, 구토 : 식욕저하및복통 ARV 약제에따라다양 :10 30% 알려져있지않음 음식과함께 PIs 를섭취 일박적으로시간에따라달라짐 : 체중감소, 항레트로바이러스치료고수여부를감시 오심과구토는시간이지나면감소함 식이변경등을포함한지지치료제공 일반적으로진토제는사용하지않음 설사 P I s ( N F V, LPV/r, FPV/r), buffered ddi 시점 : 일찍증상 : 무른변, 많은횟수 약제에따라다양 10 30% 알려져있지않음 시간이지남에따라달라짐 (6 8 주 ) : 체중감소및탈수여부감시 감염성설사를감별 항레트로바이러스치료에연관된설사를하는소아에대한연구가적지만, Calcium carbonate, bulk forming agents, antimotility agents 사용이도움이됨 182 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 췌장염 ddi, d4t( 최근 TDF) booster PIs 대부분의 ARVs 에서는잘나타나지않음 시점 : 치료수개월후어느때나발현될수있음증상 : 구토, 복통, amylase/lipa se 증가 <1 2% 최근연구, 과거에는 ddi 용량이많아횟수가잦았음. 다른약제와연관된췌장염 ( 예, TMP SMX, oentamidine, ribavirin) 고TG 혈증 설사지속 췌장염과거력 췌장염과거력있는환자에서는 ddi 피해야함 다른약제로변경, 재사용은피함 급성시기의증상을치료 고 TG 혈증과연관되어있다면, TG level 을낮춰야함 d4t = stavudine ; ddi = didanosine ; FDA = Food and Drug Administration ; FPV/r = fosamprenavir/ritonavir ; LPV = lopinavir ; LPV/r = lopinavir/ritonavir ; NFV = nelfinavir ; PI = protease inhibitor ; RTV = ritonavir ; TDF = tenofovir disoproxil fumarate ; TG = triglyceride ; TMP SMX = trimethoprim sulfamethoxazole ; ZDV = zidovudine 10 4) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 혈액이상 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 빈혈 대구증 ZDV 시점 : 다양함, 수주에서수개월까지 증상 : 대부분 무증상혹은경증피로 창백 빈맥드물게, 울혈성심부전 HIV 에노출된신생아 : 심한빈혈, 드물게생리적빈혈과같은시기에나타날수있음 HIV 에감염되어항레트로바이러스약제로치료중인소아 : ZDV 포함된치료를하는소아에서 2 3 배높게나타남 ; 최근권고용량에서는빈도가줄었음. HIV 에노출된신생아 미숙아 산전, 자궁내에서항레트로바이러스약제에노출 모체진행된 HIV 신생아출혈 신생아예방요법으로 ZDV/ 3TC 사용시 항레트로바이러스약제로치료중인소아 : 헤모글로빈혈증 ( 겸상적혈구질환, G6PD 결핍 ) 골수억제약 ( 예, TMP SMX, rifabutin) 철분결핍 조절되지않는 HIV HIV 에노출된신생아 출생시 CBC 높은위험성이있는신생아는 4 주째에 CBC 재검고려 ( 예, 미숙아, 출생시 Hb 이낮을때 ) 항레트로바이러스약제로치료중인소아 : 중등도에서중증의빈혈이있을때는 ZDV 치료는피함 일반적인치료에서 CBC 를검사 HIV 에노출된신생아 Hb 7 치료하지않음 만약, 4 6 주 ZDV 예방적치료가끝났다면, ZDV 을사용하지않음 a 항레트로바이러스약제로치료중인소아 : non ARV, 골수독성약제는피함 철결핍, 기회감염, 악성질환 ( 암 ) 은치료 심한빈혈이지속될때는항레트로바이러스약제의변경을고려하고, 만약 ZDV 를사용해야한다면, EPO 사용을고려함 ZDV; d4t 발생시기 : 수일 ~ 수주증상 : 대부분무증상 때때로빈혈과연관 (ZDV 가 d4t 보다더흔함 ) >90 95%, 전연령 없음 정기적인검사에 CBC 시행 빈혈과연관없으면필요없음. 호중 ZDV 발생시기 : 다양함 HIV 에노출된신생아 : 소아에서는거의없음 HIV 에노출된신생아 : 항레트로바이러스약제로치료 HIV에노출된신생아 : 자궁내에서항레중인소아 : 확립된기준은없다 : 몇몇의전문 Ⅱ. 항목별임상진료지침 183
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 구 감소증 임상증상 : 대부분무증상 합병증은항암과관련된호중구감소시보다드묾 항레트로바이러스약제에따라서다양 : 9.9% 26.8% ZDV 포함한방법에서흔함 트로바이러스약제에노출되었을때 신생아예방적치료시 : ZDV 와 3개의 3TC 항레트로 바이러스약제로치료중인소아 : 조절되지않거나, 진행된 HIV 골수억제약 (e.g., T M P S M X, ganciclovir,hydro xyurea, rifabutin) 정기적인 CBC 가들은 ANC 가 500 미만이면예방약제로 NRTI 사용을할수있고, 4 주이상 ZDV 치료를완료했다면, 항레트로바이러스예방적치료를중단할수있음항레트로바이러스약제로치료중인소아 : 골수독성약제를중단 동반된기회감염, 악성질환 ( 암 ) 을같이치료 심한호중구감소증이지속된다면, 항레트로바이러스약제를 ZDV 가포함되지않은치료법으로변경하거나 G CSF 를사용 a HIV 감염, TMP SMX 는빈혈과호중구감소증, 혈소판감소증을야기할수있음 Key to Acronyms: 3TC = lamivudine; ANC = absolute neutrophil count ; CBC = complete blood count ; fl = femtoliter; G6PD = glucose 6 phosphate dehydrogenase; G CSF = granulocyte colony stimulating factor; Hgb = hemoglobin; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor; OI = opportunistic infection; TMP SMX = trimethoprimsulfamethoxazole; ZDV = zidovudine 10 5) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 간증상 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 간독성 AST/ ALT 상승, 임상적간염증상 모든항레트로바이러스약제는간염과연관있음. NVP, EFV, ABC, RAL, NVC : 과민반응과연관 NRTIs(ZDV, ddi, d4t) : l a c t i c acidosis, h e p a t i c steatosis 시기 : 간염 : 치료첫몇달간발생하나, 이후에도가능 Steatosis : 수개월 ~ 수년 HBV 동시감염 : 시작할때심각한간염증상이나타나고, 3TC, FTC, TDF 에대한저항의발생과 withdrawal 발생함 (anti HBV 약제중하나만사용하는환자에서특히더발생 ) IRI 를시작할때이른시기에발생, HBV/HCV 감염환자에서흔함 증상 무증상 AST /ALT 증가 오심, 피로, 황달 발진, lactic acidosis, 소아 : 드물다 약제및함께사용약제에따라다양 HBV, HCV 동반감염 치료시작전 AST/ AST 기존수치가높을때 다른간독성약제 (herbal preparation: St.John s sort, C h a p a r r a l, Germander) 음주 기저간질환 임신성인에서 NVP 연관 여성 : pre NVP CD4 수 >250 남성 : p r e N V P CD4>400 특정 HLA 형 : 특정인구에서나타남 PIs, 특히 TPV 의농도가높을때 예방 간독성이있는약제를같이사용하는것은피함 만성간질환에서간수치 >5 10 배증가시 NVP 중단감시 ARVs 시작전기초적인 AST, ALT 확인하고, 적어도 3 4 개월마다검사하며, 고위험군환자들은더자주시행함 ( 예, HBV, HCV 동반감염, AST/ALT 의기초수치가높을때 ) NVP AST/ALT 확인 : 치료시작전, 2 4 주째, 이후는 3 개월마다 무증상인 AST/ALT 상승환자들은다른원인을확인해야하고, 신중한관찰을해야한다. 만약 AST/ALT 가 5 10 배이상증가시, 항레트로바이러스약제를중단하는것을고려 증상이있는환자들에서는다른간독성이있는약제와모든항레트로바이러스약제를중단하고, 다른약제를시작 만약 NVP 와연관된간증상이나타나면이약제는중단하고, 다시하용하지않음 Lactic acidosis 와연관된간염증상이있을때는가장가능성있는약을대시작하는것은피함 (ZDV, d4t, ddi) 간염을일으키는다른바이러스원인을고려 : HAV, HBV, HCV, EBV, CMV 184 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 hepatic steatosis 를보이는과민반응 간접빌리루빈혈증 IDV, ATV 시점 : 첫수개월증상 : 황달 :AST/ ALT, 직접빌리루빈이정상이어도간접빌리루빈은증가할수있음 ATV 로치료받고있는소아 : 49%, 빌리루빈증가 (>3.2) N/A 감시 : 특별한감시법이없음 미용적인이유가아니라면중단할필요가없음첫수개월간증가한후, 간접빌리루빈이일반적으로안정적이게되나, 일부환자들은시간이걸릴수있음 간문맥고혈압동반한비간경변증상 ARVs ( 특히 ddi, d4t) 시작시점 : 일반적으로치료후수년뒤 임상증상 : 소화기출혈, 식도정맥류, 비장비대 AST/ALT 의경미한증가, ALP 의중등도증가, 혈구감소증 간조직검사 : n o d u l a r regenerati ve hyper pl asi a, hepatoportalscle rosis 거의없음 : 약 1% 미만 항레트로바이러스치료를지속적으로할때, 특히 ddi 와 DDI/d4T 조합 감시 : 특별한감시법이없음 소화기출혈및식도정맥류의부작용치료 다른약을쓰고있다면 D4T 혹은 ddi 의중단을고려 3TC=lamivudine; ABC=abacavir ; ALP=alkaline phosphatase ; ALT=alanine transaminase ; AST=aspartate aminotransferase ; ATV = atazanavir ; CD4 = CD4 T lymphocyte; CMV = cytomegalovirus ; d4t = stavudine ; ddi = didanosine ; EBV = Epstein Barr virus; EFV = efavirenz; FTC = emtricitabine; HAV=hepatitis A virus; HBV=hepatitis B virus; HCV=hepatitis C virus; IDV=Indinavi r ; IRIS=immune reconstitution inflammatory syndrome; MVC = maraviroc ; NNRTI = non nucleoside reverse transcriptase inhibitor ; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NVP = nevirapine; PI = protease inhibitor; RAL = raltegravir ; TDF = tenofovir disoproxil fumarate = TPV = tipranavir ; ULN = upper limit of normal ; ZDV = zidovudine 10 6) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 인슐린저항, 무증상고혈당, 당뇨 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 Insulin 저항, 무증상고혈당, 당뇨 Thymi di ne a n a l o g u e N R T I s ( 예, d4t,ddi, ZDV) PIs( 예, IDV, LPV/r; ATV, A T V / r, DRV/r, TPV/r 에서는적게나타남 ) 시기 : 수주 ~ 수개월 ( 중간값 : 60 일 ) 증상 : 대부분 : 무증상공복고혈당, 대사증후군혹은성장지연가능성있는증상 : 당뇨 ( 예, 다뇨, 다음, 다식, 피로, 고혈당 ) 인슐린저항 : 항레트로바이러스약제로치료받는소아 : 6 33% 내당불내성성인 :3 25% 소아 :0 7% 당뇨 : 성인 :0.4 4.7/ 100 인 년 ( 일반인보다 2 4 배높음 ) Type2 DM 의위험인자 Lipodystrophy 대사증후군 DM 가족력 높은 BMI 비만 예방 : 생활태도변경 d4t, IDV 사용을회피하는것이위험요인을줄이는것임감시 : 다음, 다뇨, 다시, 신체습관의변화및 anathosisnigricans 를관찰 RPG level 측정 : 항레트로바이러스약제로치료시작할때 생활태도변경에대한 counselling ( 예, 저지방식이, 운동, 금연 ) Thymidine analogue NRTI 포함하는약제를변경할것으로고려 RPF 200 이상이면서 DM 증상이있거나, FPG 126 이상일때 DM 에대한진단적 cirteria 에맞다면내분비전문의에게문의 FPG 100 125 Impaired FPG 가 insulin 저항을의미 : 내분비전문의에게문의 Ⅱ. 항목별임상진료지침 185
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 소아 : 드물다 시작후 3 6 개월 이후에는 1 년에한번씩 RPG 140 이상 8 시간금식후공복혈당측정과내분비전문가에게문의 FPG< 100 정상 FPG 이나 insulin 저항을배제할수없다 :6 12 개월내에다시확인 ATV = atazanavir ; ATV/r = ritonavir boosted atazanavir ; d4t = stavudine ; ddi = didanosine ; DM = diabetes mellitus; DRV/r = ritonavir boosted darunavir ; FPG = fasting plasma glucose ; IDV = indinavir ; LPV/r = ritonavir boosted lopinavir; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor ; OGTT = oral glucose tolerance test ; PG = plasma glucose ; PI = protease inhibitor ; RPG = random plasma glucose ; TPV/r = ritonavir boosted tipranavir; ZDV = zidovudine 10 7) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 젖산산혈증 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 젖산산혈증 NR T I s ( 특히발생시기 : d4t, ddi) 여러약제를조합할때위험해짐 치료시작후 1 20 개월 ( 중간값 : 1 례가 4 개월에시작 ) 증상 : 일반적으로피로, 쇄약, 근육통 지속되는복통, 체중감소, 설명되지않는오심, 구토 호흡곤란 말초신경증 만성, 무증상, 경미한젖산혈증 ( 2. 1 5. 0 mmol/l) 일반적으로, 성인 NRTI, 6 개월이상치료시 15 35% 소아 증상을동반한심한혈증 :29 32%(>5.0 mmol/l) 드물게, 성인 lactic acidosis /hepatic sreatosis :0.2% 5.7% 드물게, d4t/ddi 사용시유병율은증가함. 치사율은높음. (33% 58%) 성인 : 여성, 비만, 만성 HCV 감염 아프리카미국인 NRTI 장기간사용 (d4t, ddi) 다른약제와 ddi 같이사용 ( 예. d4t, TDF, RBV, tetracycline) TDF 와 metformin 같이사용 propylene, Glycol 과다사용 CD4 count<350cells/ mm 3 riboflavin/ Thiamine 결핍 임신, 미숙아 예방 : d4t,ddi 피함 (ARV 병용투여 ) lactic Acidosis 증상감시감시 : 무증상 혈청 lactate 측정이권고되지않음. 증상이 Lactic Acidosis 를고려해야할때 blood lactate 검사 추가적으로혈청 bicarbonate, anion Gap, 동맥혈가스, amylase, lipase, 혈청알부민, albumin, LFTs 측정함 Lactate 2.1 5.0mmol/L(2 번째검사에서확정 ) ddi, d4t 의다른약제로의변경고려 진단기간동안, 일시적으로모든약제를중단 Lactate >5.0mmol/L(2 번째검사에확정 )or >10.0mmol/L(1 번의검사 t) : 모든약중단 보존적치료 (IV fluids; 때때로 Sedation, 산소 ). 보존적치료 Bicarbonate, THAM, 고용량의 Thiamine, riboflavin, 경구항산화제 ( 예. L carnitine, co enzyme Q10,vitamin C). 증상과검사소견이호전되고나면치료재개 - 주의를가지고 NRTIsparing regimen or a revised NRTI containing regimen 사용가능 매달 lactate 를감시 ( 최소 3 개월간 ) 3TC = lamivudine ; ABC =abacavir ; ARV =antiretroviral ; BMI =body mass index ; CD4 =CD4 T lymphocyte ; d4t =stavudine ; ddi =didanosine ; FTC =emtricitabine ; HCV =hepatitis C virus ; IV:intravenous ; LPV/r =ritonavir boosted lopinavir ; NRTI =nucleoside reverse transcriptase inhibitor ; RBV =ribavirin; TDF =tenofovir disoproxil fumarate ; THAM =tris(hydroxymethyl)aminomethane 186 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
10 8) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 Lipodystrophy, Lipohypertrophy, Lipoatrophy 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 Lipodystrophy 시기 : 다양함초기 : 체간및팔다리지방증가병용요법시작 12 24 개월경과후 : 말초지방소모 성인 :2 93% 소아 :1 34%, 청소년시기는더흔할것으로보임 요전적요인, 사춘기, HIV 연관염증고령, 장기간여러항레트로바이러스약제조합신체습관 Central Lipohypertrophy 혹은 Lipoaccumulation 항레트로바이러증상 : 스약제조합치료없이도나타날수있음그러나대부분 PIs, EFV와연관됨 배둘레의증가와함께중심지방축적 :(buffalo hump) 남성의여성형유방혹은여성의유방비대중심지방비대는말초지방의소실과연관됨 소아 27% 까지가능성인 : 6 93% 치료시작전비만 Sedentary lifestyle 예방 저지방식이, 운동감시 BMI 측정 저지방식이, 운동, 금연 ( 심혈관질환의위험을낮추기위해 ) 소아 : 성장호르몬, GHrH, metformin, thiazolidinediones, anabolic steroids, or liposuction. Facial/ Peripheral Lipoatrophy thymidine 증상 : a n a l o g u e s NRTI 와연관성이가장높음 (d4t > ZDV) 얼굴, 엉덩이, 다리의피하지방의감소 :DXA, 윗팔피부 fold 측정 소아 : 47% 까지가능 (d4t) d4t, ZDV 사용하지않으면드묾 (15%) 성인 : 13 59%(d4Tcontaining regimens) 항레트로바이러스약제조합치료사용전 d4t 와 ZDV 확인 예방 : d4t 와 ZDV 는피함 감시 : 환자스스로확인하고, 보고하는것이가장좋음 바이러스억제조절이가능하다면, d4t 나 ZDV 를다른 NRTIs 로변경일부전문가들의권고 : 소아 poly L lactic acid Recombinant human leptin Autologous fat transplantation Thiazolidinediones. BMI = body mass index ; d4t = stavudine ; DXA = dual energy x ray, absorptiometry ; EFV = efavirenz ; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor ; PI = protease inhibitor; ZDV = zidovudine 10 9) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 신장독성 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 Urolithiasis/ Nephrolithiasis IDV, ATV 시기 : 수주에서수개월증상 : Crystalluria, 혈뇨, 농뇨, 옆구리통증, 일부에서크레아티닌증가 IDV 연관요석 : 성인 (4 43%) 소아 (0 20%). ATV 는요석이드묾 성인 : 높은혈장 IDV 농도, 소변의산성도 (>ph 5.7) 는농뇨와연관그러나소아에서의보고는없음 예방 : 수분공급 적절한수분공급통증조절감시 : 다른약제로변경고려 6 12 월마다소변검사시행 Renal Dysfunction TDF 시기 : 다양함 ( 성인 ) 수주에서수개월 고인산혈증 :18 개월증상 : 대부분 : 혈청크레아티닌증가, 단백뇨고인산혈증 : 무증상이나뼈나근육통이나타나기도함 성인 : 증가된혈청크레아티닌 :2% 까지가능 심각한신장합병증 :0.5% 까지가능소아 : 저인산혈증 :~4% 근위세뇨관병 : 진행된 HIV 혹은 ddi 병용투여시 소아에서위험이증가함 6 세이상 흑인, 히스패닉, 라틴인종 진행된감염 ddi, PIs 의병용사용시 신장기능이상 장기간 TDF 소변의단백질, 당을감시 TDF 가가능성이있다면, 하고, 소변검사를시행함. 다른약제로변경혈청크레아티닌을 3 6 개월마다시행 TDF 사용하는환자에서는혈장인의농도를측정지속적인단백뇨와당뇨가있는환자가뼈의통증이나근육통, 쇠약을보인다면, 혈장인수치를측정함. 그러나 3 6 개월마다정기적으 Ⅱ. 항목별임상진료지침 187
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 드물게 : 신부전, 급성신세뇨관괴사, 판코니증후군, 근위세뇨관병, 신염, 신성요붕증, 다뇨 로검사하는것은아직권고되지않음반복검사에서이상소견이보인다면, TDF 를중단 신장기능이상 IDV 신피질위축, 급성신부전 드물게나타남 알려진것이없음 알려진것이없음 IDV 가가장가능성높은약 제라면, 다른약으로변경 ATV = atazanavir ; ddi = didanosine ; IDV = indinavir ; LPV/r = ritonavir boosted lopinavir ; PI = protease inhibitor ; TDF = tenofovir disoproxil fumarate 10 10) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 골다공증과골감소증 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 골감소증및골다공증 약제의조합, TDF d4t PIs(LPV/r) 시기 : 위험성이높은환자들 : 수개월 (Arv 연관 ) 증상 : 대부분무증상, 드물게골절 골다공증 : 임상적으로뼈연화증상이있는지확인해야함 ( 예. 약한자극에도골절 ), 낮은골밀도만으로골다공증을진단하지않음 낮은골밀도를가지고, 항레트로바이러스병합요법을사용하는환자 : 미국에서 7% (BMDz score of 2.0) 태국, 브라질청소년 ( 항레트로바이러스병합요법 ) 2 4 32%(BMD z score of 2.0) 감염의기간이길때 HIV 질환의정도가심할때성장지연사춘기지연낮은 BMI Lipodystrophy 흑인외의인종흡연스테로이드사용여성호르몬사용 예방 : 적절한칼슐, 비타민 D 섭취 체중을지지하는운동 위험요인을줄일것 ( 예. 흡연, 낮은골밀도, 스테로이드사용 ). 감시 : 섭취하는것확인 ( 칼슘, 비타민 D, 전체칼로리 ). 측정 : 혈장 25 OH vitamind, DXA 적절한칼슐, 비타민 D 섭취 체중을지지하는운동 위험요인을줄일것 ( 예. 흡연, 낮은골밀도, 스테로이드사용, 여성호르몬 ) 인산이소아에게효과가있는지에대한정립은없음 다른약제로의변경을고려 BMD = bone mineral density ; BMI = body mass index ; d4t = stavudine ; DXA = dual energy x ray absorptiometry; LPV/r = lopinavir / ritonavir; PI = protease inhibitor; TDF = tenofovir disoproxil fumarate 10 11) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 말초신경계독성 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 말초신경계독성 d4t, ddi 시기 : 다양함 : 수주에서수개월증상 : 감각저하 통증, 멍듦, 저림 과감각 ( 통증역치저하 ) 이질통 ( 무해한자극에의한통증 ) 발목반응저하 양쪽발부터시작하여위쪽으로진행 HIV 에감염된소아 1.13% 신경병증으로인해 <1% 에서 d4t 중단함 ( 아프리카 )d4t 를사용하는 HIV 성인 57% 성인 : 신경병증과거력 ( 예, 당뇨, 알코올중독, 비타민 B12 결핍 ) TG 증가 고령 영양부족 진행된 HIV 다른신경독성약제를같이사용할때 ( 예., INH) 미토콘드리아 DNA haplogroups d4t 와 ddi 제한적사용증상을일으키는약제중단말초신경병증증상을규칙지속적인통증은치료가어려움적으로감시 Topical capsaicin 8% 도포가도움이됨치료로권고되는약제 : tricyclic antidepressants gabapentin pregabalin mexilitine lamotrigine 신경전문가에문의 d4t = stavudine ; ddi = didanosine ; INH = isoniazid ; NRTI = nucleoside reverse transcriptase inhibitor 188 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
10 12) 항레트로바이러스치료부작용및부작용치료권고안 발진및과민반응 부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 Rash 항레트로바이러스약제는모두발진발생가능 시기 : 수일 ~ 수주증상 : 대부분의발진은경증에서부터중증도까지의퍼진반구진발진양상으로보임몇몇의발진은전신과민증처럼시작하기도함 >10%: NVP, EFV, ETR, FPV, ATV, FTC Less Common(5% 10%): ABC, DRV, TPV, TDFUnusual(2% 4%): LPV/r, RAL, MVC, RPV Sulfonamide 에알러지가있으며, PIs 를포함하는약제에대한위험요인을가짐 (FPV, DRV, and TPV). pol ymorphi sms (CYP2B6 and multiple HLA loci):nvp. 중단한후 14 일이지난뒤재시작 하루한번 (50% 으로 2 주간 ) 이후하루 2 번으로용량을올려서발진이적게생기도록함 NVP 사용하는기간동안스테로이드사용은피함 심하게점막을침범하는발진을가진환자들과전신반응을보이는환자를파악함 발진을일으키는다른약제의사용을확인함 전신혹은점막의침범이없는경증 ~ 중증도발진 : 대부분은약제의중단없이호전되며, 항레트로바이러스약제는사용지속할수있음 항히스타민제가증상완화에됨. : 심한발진 (e.g., Blisters, Bullae, Ulcers, Skin Necrosis) : 전신증상 ( 열, 관절통, 부종 ) : 점막침범 ( 결막염 ) SJS/TEN/EM major 간효소측정 (HSR 위험이높은환자 ) 간효소수치가증가되었다면, 약제를중단 (NVP) 함 ENF 시기 : 수일 ~ 수주증상 : 국소주사부위통증, 발진, 팽진, 결절및물집, 간지러움, ecchymosis 성인및소아 >90% 알려진것은없음 정기방문때, 국소반응관찰 주사부위변경 주사후맛사지 환자들이 tolerate 하면지속적으로치료유지. 주사방법변경 주사부위변경 SJS/ TEN/ EM Major 많은항레트로바이러스약제가일으키며, NNRTI s 에서많이발생 시기 : 첫수일에서수주증상 : 첫발진은경증이나때때로통증이있으며, bl i s t e r, bulla 형성을하며, 심한경우괴사를일으킴. 대게, 점막궤양을일으키고, 결막염을일으킴. 열, 빈맥, 전신쇄약, 근육통, 관절통을포함 드물게나타남성인 NVP(0.3%), 여성 EFV(0.1%), 인종 ( 흑인, 아시아, ETR(<0.1%) 증례가히스패닉 ) 보고된약제 : FPV, ABC, DRV, ZDV, ddi, IDV, LPV/r, ATV, RAL NVP 를시작하거나, 중단 14 일이상지난뒤재시작할때 기존용량의 50% 로, 하루 1 번을 2 주간동안유지, 이후하루 2 번까지증량하여사용하여발진을줄임 가족들에게증상이발생하면바로알리도록교육 모든항레트로바이러스약제는중단하고, cotrimoxazole 과같은약제도중단 집중치료를하며수분공급과상처치료, 통증조절, 해열제를사용하고, 필요하다면 2 차감염예방을위해항생제를사용 부신피질스테로이드, IVIG 를때때로사용할수있음. 증상을일으키는약제는다시사용하지않도록함 SJS/TEN/EM major:nnrti 이용하여나타난다면다른 NNRTIs 도사용하지않도록함 Systemi c HSR ABC 시기 : 첫사용 : 첫 6 주이내. 재사용 : 수시간인애임상증상 고열과피부발진, 오심, 두통, 근육통, 관절통, 설사 2.3% 9% HLA B*5701 HLA DR7, HLADQ3. HSR risk: 백인에서위험성증가 HLAB* 5701 를스크리닝 항레트로바이러스약제를중단하고, 증상을일으킬수있는다른원인들을찾음.( 예, 동반바이러스질환 ). 증상치료 대부분의증상은 ABC 중단후 48 시간이내호전됨 ABC 를재사용하지않음 Ⅱ. 항목별임상진료지침 189
부작용약제시점및양상빈도위험요인예방및감시치료 구토, 복통, 인후통, 호흡기증상 ( 예, 호흡곤란 ). 아나필락시스와비슷한증상 : 저혈압, NVP 시기 : 첫수주에가장많이발생하나, 18 주동안나타날수있음. 증상 : 피부발진이동반되기도하는감기증상 ( 오심, 구토, 근육통, 피로, 열, 복통, 황달 ) 이나타나며, 간부전으로진행할수있음. DRESS syndrome 4%(2.5 11%) 성인 : CD4count 가높을때치료시작 ( 여성 >250 cells/ mm3 ; 남성 >400 cells/ mm3 ). 여성 ( 남성보다 3 배더위험 ). 소아 : NVP 간독성, HSR: 사춘기이전소아에서덜함 cd >15%:NVP 독성이 2.65 배더높음 ( 발진, 간독성, 과민반응 ) 14일이상약중단후다시시작할때 2주간은하루용량의 50% 로시작, 이후하루 2회로증량하며이상반응을감소 HSR 증상에대해상담하고, 발생시바로보고하도록가족들을교육 발진이있는환자들은 AST /ALT 검사시행한다. 치료시작시기초자료, 이후 2 주뒤검사시행, 이후 3개월간격으로시행 CD4counts>250 cells/ mm3인 여성과 CD4counts>400 cells/ mm3인남성은 NVP 를금함 PEP 에서는 NVP 사용하지않음 ENF, ETR 발생시기 : 치료기간어느때나발생가능임상증상 : 발진, 때때로장기이상 ( 간부전 ) 도가능함. 거의없음 알려진것이없음 증상이있는환자들에게서는과민반응이증가 RAL DRESS syndrome 증례보고가있음 알려진것이없음 증상이있는환자들에게서는 과민반응이증가 항레트로바이러스약제를중단 간염이나간독성이있는다른약제들이있는지확인 관찰해야하는환자들에게보존적치료를제공 NVP 를다시시작하지말라. 증상이있는간염후에다른 NNRTIs 사용의안정성은아직알려지지않았고, 전문가들은 NNRTIs 를제시작하는것을피할것을권고 항레트로바이러스약제를중단 ENF 이나 ETR 재시작하는것은권고되지않음 모든항레트로바이러스약제를중단함. RAL 의재사용은권고되지않음 MVC 간독성을일으키는발진 거의없음 알려진것이없음 증상이나, 발진이있는환자 에서 AST/ALT 확인 모든항레트로바이러스약제를중단함. MVC 의재사용은권고되지않음 ABC = abacavir ; ALT = alanine transaminase ; AST = aspartate aminotransferase ; ATV = atazanavir ; CD4 = CD4 T lymphocyte cell ; ddi = didanosine ; DRESS = drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; DRV = darunavir; EFV = efavirenz ; EM = erythema multiforme ; ENF = enfuvirtide; ETR = etravirine; FPV = fosamprenavir; FTC = emtricitabine; HSR = hypersensitivity reaction ; IDV = indinavir; IV = intravenous; IVIG = intravenous immune globulin; LPV/r = lopinavir/ritonavir; MVC = maraviroc; NNRTI = non nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NVP = nevirapine; PEP = post exposure prophylaxis; PI = protease inhibitor; RAL = raltegravir; RPV = rilpivirine; SJS = Stevens Johnson syndrome; TDF = tenofovir disoproxil fumarate; TEN = toxic epidermal necrolysis; TPV = tipranavir; ZDV = zidovudine 190 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
11) 항레트로바이러스치료를받고있는소아들에대한치료현재사용하고있는약제로지속적으로바이러스의억제가잘유지되는소아에게는, 약제의부담 ( 약물의개수 ) 을줄이고, 약제의부작용이나못견딤증 ( 부록참고 ) 을인지하여치료순응도향상과안전을지속적으로높이기위한방법으로다른약제로의변경을고려할수있다. 11 1) 현재사용하는약제로바이러스억제가유지되는소아에서단순하고편리하고안전한이유들로 인하여항레트로바이러스약제를변경한예 항레트로바이러스약제나이체중 항레트로바이러스 약제변경 Comment ZDV or ddi (or d4t*) 1 year N/A ABC 하루한번장기간미토콘드리아독성을 일으키는빈도는낮다 ABC Twice Daily 1 year 상관없음 ABC 하루한번 Abacavir LPV/r LPV/r Twice Daily LPV/r Twice Daily 1 year 3 kg FAL 지질이상에대한이상반응은적다. 응고효과는좋다. 3 year N/A EFV 하루한번응고효과는좋다. 지질이상반응은적다 Efavirenz(< 3 years old.) 6 year 15Kg ATV/r 하루한번, 약제부담이적다 지질이상반응은적다 ZDV or ddi 청소년기 사춘기이후 (Tanner IV or V) TDF or ABC 하루한번미토콘드리아독성이적다함께만들어지는제재를사용하면약제부담을더줄일수있다. LPV/r Twice Daily 12 year 40kg DRV/r 하루한번 약제부담이적다 Any 청소년기 사춘기이후 (Tanner IV or V) 함께만들어진제재 : TDF FTC EFV EVG COBI FTC TDF FTC RPV TDF 하루한번단일제재는성인에서가능 Key to Acronyms:ABC = abacavir; ATV/r = ritonavir boosted atazanavir; COBI = cobicistat; d4t = stavudine ; ddi = didanosine ; DRV/r = ritonavir boosted darunavi; EFV = efavirenz, EVG = elvitegravir; FTC = emtricitabine ; LPV/r = ritonavir boosted lopinavir; RAL = raltegravir; TDF = tenofovir disoproxil fumarate, ZDV = zidovudine Ⅱ. 항목별임상진료지침 191
11 2) 항레트로바이러스치료실패의인지와치료 바이러스치료실패의원인 : 치료유자가잘안되었을때, 약제내성, 약제흡수의저하, 부적절한용량, 약제간내성 (A II). 항레트로바이러스약제내성검사는바이러스실패가있을때, 약을사용하는중간과약을변경하기전에시행해야한다 (A I*). 치료실패후치료의목적은바이러스를억제하고유지하는것으로, 혈장의바이러스용량에가장예민한방법으로정량검사를했을때그한계점이하로유지되어야한다 (A I*). 항레트로바이러스약제들은이전에치료했던과거력과약제내성검사에기초하여선택되어야하는데, 과거와현재의약제내성검사의결과를포함해야한다 (A I*). 새로운약제는적어도 2 개이상포함해야하며, 3 개가가장좋고, 이전치료과거력과약제내성의결과에기초하여항레트로바이러스활성도를확인하여가장효과적인항레트로바이러스약제를선택한다 (A II*). 바이러스억제가완전히이루어지지않을때는치료의목표를면역학적기능 (CD4 T 림프구수 ) 을유지하고, 임상질환의진행을예방하고, 추가적인약제내성의발생을예방하는것에두어야한다 (A II). 치료실패로인한검사및치료가필요한소아들은소아 HIV 전문가와함께치료하도록한다 (A I*). 11 3) 바이러스적반응, 면역학적반응및임상적반응간의불일치 바이러스가억제되었음에도, 불량한면역학적반응을보이는경우의감별진단 바이러스가억제되고임상반응이호전되었는데면역학적반응이나쁜경우 실험실결과오류 (CD4 or viral load) 정상적인나이와연관된 CD4 감소 ( 예, 면역학적반응이실제적으로낮은시기 ) 치료시작전 CD4 count 가낮거나낮은비율 enofovir, didanosine 의조합이나, zidovudine 의사용의부작용 전신스테로이드의사용이나약제의사용 CD4 수치를낮출수있는상황, 즉, C 형간염의동반감염, 결핵, 영양불량, 쇼그렌증후군, sarcoidosis 및임질 바이러스가억제되었는데임상적반응과면역학적반응이나쁜경우 실험실결과오류, HIV 염색및 HIV 형을바이러스정량검사로확인하지못할때 (HIV 1 non M groups, non B subtypes; HIV 2) 항레트로바이러스약제의다제치료시행후바로나타난지속적인면역억제이나, 항레트로바이러스다제약제치료와연관하여 reconstitution 이전에발생한것 단백영양결핍 치료하지않은결핵 악성질환 ( 암 ) 면역체계의결핍 (CD4) 적합한바이러스와면역학적반응에도불구하고임상적반응이불량할때의감별진단 IRIS 이전에인지하지못했던감염이나질환 ( 결핵, 암 ) 영양불량 장기손상의임상증상 : 뇌 ( 뇌출혈, 혈관질환 ), 폐 (Bronchiectasis) HIV 이외의질환에의한새로운임상소견 설명되지않는 HIV 연관임상증상 ( 치료실패 ) CD4 = CD4 T lymphocyte; IRIS = immune reconstitution inflammatory syndrome 192 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
11 4) 바이러스적치료실패의측정 원인측정방법치료 1. 소아와간병인과의상담 24 시간속은 7 일의 recall 상태의확인누가약제를주고언제먹는지어떤약제를먹는지보관장소와복용장소약을먹을때아이가어떻게느끼는지 약제사용의경험의논의 약의유지를도와주는가족 약을복용하는시간과경로의확립 약품명에대한혼란이없어야하며, 복제약의이름과상품명을설명하고, 같이조제된다른약제의이름도설명한다. 가정이나병원에기초한 DOT 에대한기회를준다. 비순응 약동학및용량 2. 약국결과의리뷰 Assess timeliness of refills 3. 약복용을관찰한다. 약의용량과복용법관찰 가정방문간호를통하여가정에서의사용을관찰 치료시작시에는입원한다. 관용 (tolerance) 정도를관찰 치료반응을확인한다. 4. 정신사회적도움 최근변화가있었던것에서치료를고수할수있는가족에집중된요인을분석한다. 간병인, 경제적안정성, 소아와보호자의관계, 소아의학습능력 Substance abuse(child, caretaker, family members) 정신건강및태도 dart 에대한소아, 젊은이, 보호자의믿음 제정지원정도 1. 체중이나체표면적을이용한개개의약들에대한용량을다시측정한다. 2. 처방전이있는약과일반의약품을포함한다른같이사용하는약제들을확인하고, 약들간의상호작용을분석한다. 3. 특별한항레트로바이러스약제의농도를고려한다. 가능하면약을단순화한다. 단일항레트로바이러스약제에관용적이지않다면 (intolerable), 다른새로운약제를선택한다. 치료유지고수율을높이기위해위관을사용할수있다. DOT(directly observed therapy) 를고려한다. 복용법을단순화할수있는방법을사용한다. ( 예. 약통, reminder( 알람 ), 시간에따른포장을다르게 ) 적합한사회서비스를통한필요를제공한다. 정신행동학적이상을함께치료한다. 가족과소아들에대한지원을한다. 소아보호프로그램을제공한다. 약의용량을조절한다. 반대작용을하는약을중단한다. 음식의제한 약제내성 1. 내성검사를시행한다. 현재약제에내성이없다면, 약의유지고수를올리는것에집중한다. 만약내성이있다면, adherence 를획득하고, 새로운약제를확인한다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 193
12) 소아 HIV 환자의치료에서약제농도감시 (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 의역할 항레트로바이러스약제의혈장농도의분석은 HIV 에감염된대부분의소아환자들의치료에요구되는것은아니나, 다음과같은여러항레트로바이러스약제의조합으로치료를받는소아들에게서는시행되어야한다 (B II): 소아에서제한적인약동학적데이터와치료적경험이적은항레트로바이러스약제를사용할때 ( 예, 3 세미만의소아에서 efavirenz 사용, 12 세미만에서하루한번의용량으로 darunavir 사용시 ) 약들간의중요한상호작용과음식과약과의상호작용 기대하지않았던 suboptimal 치료반응 ( 예, 내과적치료유지고수의과거력과바이러스가억제되지않을때와내성변이가없을때 ) 약제의흡수가부족한것이의심될때 용량에의존한독성이의심될때 G516T polymorphism 의분석 :efavirenz 를투여할때약제의농도가 polymorphism 과연관성이있으므로, 3 세미만소아에게서 efavirenz 를투여할때, 농도의분석시 CYP450 대사를시키는약제의 G516T polymorphism 분석이권고된다 (A II). 12 1) 항레트로바이러스약제의목표농도 약 농도 (ng/ml) 확립된혈장농도 Atazanavir 150 Fosamprenavir 400 Indinavir 100 Lopinavir 1,000 Nelfinavir 800 Saquinavir 100 250 Efavirenz 1,000 Nevirapine 3,000 Maraviroc >50 Tipranavir 20,500 임상적으로시도되고있는혈장농도 Darunavir Etravirine Raltegravir 3,300 (1,255 7,368) 275 (81 2,980) 72 (29 118) 194 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
13) 항레트로바이러스약제내성검사 항레트로바이러스약제내성검사는 HIV 를진단시이루어져야하며, 치료시작전인환자들에게서시행되어야한다. 유전자저항치료는이러한목적을위해더선호된다 (A Ⅲ). 항레트로바이러스약제내성검사는치료실패로인해치료변경전시행해야한다 (A I). 바이러스학적실패를보인환자들에게서내성검사는실패한약제를사용하거나, 치료를중단한후 4 주후에시행해야한다 (A II). Phenotype 내성검사는주로유전학적내성검사에추가하여시행하게되는데, 성공적인 ARV 치료의바이러스학적실패후에발생하는복잡한약제내성변이의형태로알려진것을가진환자들을대상으로이루어져야한다 (B Ⅲ). 약제내성이확인되어지지않는다면이것은약을성공적으로사용할수있다는것을예측할수없다. 결론적으로, 이전에사용한항레트로바이러스약제와이전의내성검사결과는바이러스학적으로실패를가진환자들에게새로운약제를선택하고자할때반드시확인되어야한다 (A II). Viral coreceptor (tropism) 분석은 CCR5 antagonist 의사용이고려될때는언제든지시행해야한다 (A I). Tropism 분석은 CCR5 antagonist 를포함하는치료를받고있는동안바이러스적실패를보이는환자가있다면또한고려해야한다 (A I*). ARV regimen in pediatric patients ARV regimen 을시작하거나바꾸려고할때내성검사에대한해석에대하여소아 HIV 전문가에게문의하는것이권고된다 (A I*). 소아와청소년을대상으로한연구이나, post pubertal 청소년에대해서는제한적인연구임. 13 1) 내성검사의사용권고 내성검사초기치료바이러스적실패 Standard genotype(rt, PR) Integrase phenotype/genotype Trofile 내성검사시행 만약내성을가진바이러스를가진다고고려될때 CCR5 antagonist 가초기치료로사용되게될때 내성검사시행 Intergrase inhibitor 에실패가있다면시행 Subsequent regimen 에대해 CCR5 antagonist 가고려될때 Phenotype (RT, PR) 유전학적으로 MDR 이획득되었다는증거가없다면초기치료에는권고되지않음 광범위약제내성에서, 가장효과적인 cart 요법을결정하는데도움이된다. cart 의과거력과반응, 축적되어있는유전학적내성을종합하여사용해야한다. 결론 HIV에감염된소아들의치료는복잡하고, 새로운연구결과들과새로운항레트로바이러스약제와치료요법이도입됨에따라매우빠르게변화하고있다. 앞으로도영아에서부터청소년까지연령에따른항레트로바이러스약제의용량및독성을확인하고자하는임상연구들이앞으로도더필요하다. 본권고안은임상적결정이나 HIV 감염소아들의치료에경험이많은의사들의판단에우선하는것은아니다. HIV 감염소아들의치료는복잡하고어려우므로, 소아들을치료해본경험이부족한의사들은소아 HIV/AIDS 전문가에게반드시자문을구할것을권고한다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 195
기타 Ⅰ. 개요사람면역결핍바이러스의특정돌연변이는그자체로항레트로바이러스제에대한감수성을저하시킬수있다. 한편, 약제감수성을저하시키는돌연변이가있으면바이러스의증식력이떨어지는경우가흔한데, 이때증식력저하를보완하기위한돌연변이가생길수도있다. 항레트로바이러스제감수성을직접적으로저하시키는돌연변이, 내성바이러스의증식력저하를보완하는돌연변이모두약제내성돌연변이로보는것이일반적이다. 특정돌연변이를약제내성돌연변이로볼것인지의여부는시험관내에서감수성결과, 실제임상자료에서치료실패여부등을감안하여결정한다. 하지만, 시험관내에서의감수성결과가인체내에서와동일한것은아니다. 특히, 뉴클레오시드역전사효소억제제의경우세포내에서인산화된후에항레트로바이러스효과를발휘하는데, 인체내에서와실험용세포내에서의인산화효율이다르기때문에시험관내의감수성결과가인체내에서와는크게다를수있다. 또한, CCR5 억제제에대한내성의경우 1) 기존에이미환자의체내에존재하던 X4 virus 의과증식 (overgrowth), 2) HIV 표면의 gp120( 특히, V3 loop 부위 ) 또는 gp41 의돌연변이로 CCR5 억제제가있는상황에서도 CCR5 를계속보조수용체로이용할수있는능력을획득하는등의형태로나타날수있기때문에표준화된감수성검사법확립자체가어렵다. 항레트로바이러스제를투여할경우에는특정약물 1가지만투여하는것이아니라다른약과같이조합하는경우가많다. 따라서같이사용하는약물이얼마나효과적으로바이러스를억제하느냐에따라서치료실패여부에차이가날수있다. 또한, 많은경우에내성돌연변이는단독으로생기지않고다른내성돌연변이와동반된다. 그렇기때문에특정약물에대한특정돌연변이가치료실패에어느정도직접적인영향을끼쳤는지를평가하는것은어려울때가많다. 위와같은제한점때문에각각의돌연변이를내성돌연변이로볼것인지의여부는전문가들사이에서도이견이있으며, 각내성돌연변이가임상적으로얼마나의미가있는지에대한해석도다를수있다. 이런이유로본부록에소개된내성돌연변이에대한해석또한절대적인것이아니며, 이견이있을수있다. 따라서임상의들은항상최신지견을확인하고, 각각의상황에맞도록내성검사결과를해석해야한다. Ⅱ. 내성검사해석의일반적원칙과임상적응용 1. 내성장벽여러개의내성돌연변이가축적되어야비로소임상적으로의미있는약제내성이유발되는경우에내성장벽 (resistance barrier) 또는내성의역치 (resistance threshold) 가높다고할수있다. 또한, 1개의내성돌연변이만있어도임상적으로의미있는내성이유도되지만문제의내성돌연변이가쉽게 196 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
생기지않는다면이경우에도내성장벽이높다고할수있다. 본장에서는특정약물을단독으로 사용했을경우단기간내에내성이쉽게발현되는경우에내성장벽이낮은약물로지칭하고그 반대의경우를내성장벽이높은것으로표현하겠다. 2. 내성검사의종류사람면역결핍바이러스약제내성검사는크게유전형검사 (genotypic test) 와표현형검사 (phenotypic test) 로나눌수있다. 표현형검사는시간과비용이많이필요하며특정약물에대한내성여부는알수있지만어떤기전에의해내성을보이는지를알수없는등의단점이있기때문에, 일반적으로표현형검사보다는유전형검사가널리이용되고있다. 유전형검사는약제내성과관련된돌연변이가있는지를알아보는검사를지칭한다. 유전형검사중에서는 standard cloning 을이용한전통적표현형검사가가장많이이용된다. 전통적유전형검사는내성바이러스가 10 20% 정도는되야검출이가능하다는한계가있다. 전통적유전형검사의한계를극복하기위해 single genome sequencing, pyrosequencing 을이용한방법, allele specific PCR, parallel allele specific PCR 등이개발되어있지만아직까지일반화되어있지는않다 [242 245]. 본부록에서는전통적유전형검사의해석과이의임상적의의에대해다루고자한다. 3. 내성검사의해석의일반적원칙내성검사를해석할때일반적으로주의해야할사항은아래와같다. 첫째, 내성검사에서내성돌연변이가없는것으로보고되었더라도, 검출한계이하의적은수의내성바이러스 (minor resistant variant) 가존재할수있다는점에유의해야한다. 둘째, 치료력이있는환자에서약물중단후상당한시간이지난시점에서시행한내성검사는민감도가심각하게떨어질수있다. 내성바이러스는증식력이떨어지는경향이있기때문에약물을중단하면내성바이러스는줄어들고야생형바이러스가활발히증식한다. 따라서내성바이러스를가지고있는환자라고하더라도약물을중단하고오랜기간이경과되었다면내성바이러스가검출한계미만으로줄어들수있다. 특히 K70R, M184V, T215Y, Y181C 등의내성돌연변이를가지고있는바이러스는약제중단이후에빠르게줄어드는경향이있다 [32, 246]. 이런이유로치료력이있는환자에서내성검사는가급적약물복용중또는약물중단이후 4주이내에할것을권장하는것이일반적이다. 셋째, 특정한내성돌연변이가확인된환자에서, 이후의내성검사에서내성돌연변이가없는것으로보고되었다고하더라도, 실제로상기의내성돌연변이는지속적으로존재하는것으로간주해야한다. 특정돌연변이가생긴후치료여부, 치료약제의조합등에따라해당돌연변이를가진바이러스가환자의혈중 (plasma) 에서는줄어들수있다. 하지만이미생긴돌연변이바이러스는 proviral DNA 형태로세포내에존재할수있기때문에 [247], 추후해당내성돌연변이바이러스가다시증식할수있다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 197
4. 내성장벽, 약물반감기, 치료실패, 내성의발현내성장벽의크기는 lamivudine(emtricitabine)< 비뉴클레오시드역전사효소억제제 <lamivudine (emtricitabine) 을제외한뉴클레오시드역전사효소억제제 < 단백분해효소억제제의순이다. 개발된 1세대통합효소억제제 (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) 의내성장벽은비뉴클레오시드역전사효소억제제보다는높고단백분해효소억제제보다는낮다. 최근개발된 2세대통합효소억제제는단백분해효소억제제에필적할만큼내성장벽이높다. 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제가내성장벽이낮다는의미는주의해서해석이필요하다. 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제라고하더라도혈중농도는 IC50 의적어도수십배많게는수백배이상으로유지된다. 다만, 내성돌연변이가하나라도생기면 IC50가심각하게증가해서임상적으로의미있는내성을보인다는뜻이다. Lamivudine 이내성장벽이낮다고해서 lamivudine 과관련된내성돌연변이가항상가장먼저발생하는것은아니다. 예를들어 abacavir/lamivudine + efavirenz 로항레트로바이러스치료를받던환자가약물을중단했다고가정해보자. 이환자에게사용한약물의내성장벽크기는 lamivudine < efavirenz < abacavir 순이다. 한편, 약물의혈중반감기는 abacavir < lamivudine << efavirenz 의순이다. 혈중반감기를고려한다면, 약물중단후상당한시간이경과된시점에서는저용량의 efavirenz 단독요법을하는경우와비슷한상황이된다. 따라서이런때에는 efavirenz 에대한내성이발현될확률이 lamivudine 에대한내성이생길가능성보다더높다. 한편, 실패한항레트로바이러스제조합에단백분해효소억제제가포함되어있을경우라고하더라도해당단백분해효소억제제는여전히감수성을유지하고있는경우가많다. 5. 내성검사결과에따른항레트로바이러스약제의선택내성돌연변이의개수가비교적적은경우에는충분히효과가있는약제 (fully active agents) 만으로새로운항레트로바이러스제조합을만들수있기때문에향후치료에큰문제가없다. 하지만내성돌연변이의수가많을경우에는다음의사항을염두에두고약제를선택하는것이좋겠다. 첫째, 향후사용될수있는약물과교차내성을유발하지않도록한다. 예를들면 2세대비뉴클레오시드역전사효소억제제인 etravirine 는 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제와교차내성을보이는경우가많기때문에 etravirine 을투여예정인환자에서 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제의투여는피하는것이좋다 [248]. 또한통합효소의 148번아미노산에내성돌연변이가생긴환자에게 1세대통합효소억제제를계속투여해서추가적인내성돌연변이가유도되어 2세대통합효소억제제인 dolutegravir 에도내성을보일수있다 [249 253]. 따라서 2세대통합효소억제제투여를계획하는환자에게 1세대통합효소억제제의투여는신중을기하는것이좋다. 둘째, 내성돌연변이와각약제의상호작용을동시에고려해야한다. 일부의내성돌연변이는다른내성돌연변이를억제하는역할을하기도하며, 특정약물에대한특정내성돌연변이는다른약물에감수성을증가시키기도한다. 따라서이를잘이용하면추가적인내성돌연변이를막으면서바이러스를억제하는데도움이될수있다. 대표적으로 M184V 는 zidovudine, stavudine, tenofovir 에 198 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
대한감수성을증가시키며 [254], K65R, L74V, Y181C 등은 zidovudine 에대한감수성을증가시킨다 [255 257]. 또한, 뉴클레오시드역전사효소억제제내성돌연변이 ( 특히, TAM 1, M184V) 가있을경우비뉴클레오시드역전사효소억제제에대한감수성이증가하는경향이있다 [258]. boosted atazanavir 치료실패환자에게서흔히발견되는 I50L 은다른단백분해효소억제제에대한감수성을증가시키며 [259], N88S는 boosted fosamprenavir 의감수성을증가시킨다 [260]. 셋째, 내성돌연변이에따른바이러스의증식력변화를고려해야한다. 내성돌연변이가생긴바이러스는증식력이떨어지는경향이있다. 따라서내성이유도된약제라고하더라도임상적으로는유용할수있다. 시판되는모든약물에내성을보이는사례에서는바이러스의억제는포기하고현상유지또는질병의악화속도를늦추기위한치료를시도해야하는데, 이때에는내성돌연변이와이에따른바이러스의증식력감소, 약제의부작용등을고려해서치료제조합을결정해야한다. 각약제에내한내성돌연변이 지금부터는 IAS USA(International Antiviral Society USA) 에서선정한사람면역결핍바이러스약제내성돌연변이중에서 [261], 국내에서비교적흔히발견되는돌연변이를어떻게해석할지에대해알아보겠다. 1. 뉴클레오시드역전사효소억제제내성뉴클레오시드역전사효소억제제는약물에따라서로다른패턴의내성을유발하고, 복잡한상호작용을하기때문에해석이어려운경우가많다. 뉴클레오시드역전사효소억제제의내성은크게다음의 2가지기전에의해일어난다 [262 264]. 첫째, DNA 사슬에끼어들어간뉴클레오시드역전사효소억제제를제거하는것으로이는 primer unblocking, primer rescue, pyrophosphorolysis, nucleotide excision 등으로불린다. Thymidine 유사체돌연변이 (thymidine analogue mutation, TAM) 및 TAM 발생과관련된 2차적인돌연변이가주로이런기전으로발생한다. 둘째, 뉴클레오시드역전사효소억제제가 DNA 사슬에끼어들어가는것자체를막는것으로이를 NRTI discrimination 이라고도한다. tenofovir, abacavir, lamivudine, emtricitabine 에대한내성돌연변이가이런기전에의해일어나며, didanosine 과관련된주요내성돌연변이도이와연관된다. 구체적인예로 K65R, L74V, M184V, Q151M 복합돌연변이등이있다. 일반적으로내성돌연변이가있을경우바이러스의증식력이떨어진다고하는데, 특히뉴클레오시드역전사효소억제제에대한내성이있을경우에더그렇다. 그중에서도 NRTI discrimination 에의한돌연변이가있을경우증식력이더떨어지고, 그중 M184V 가있을경우증식력이현저히떨어진다 [265 269]. 한편, primer unblocking 에의한내성돌연변이와 NRTI discrimination 에의한내성돌연변이는서로의발현을억제하는경향이있다 [270 272]. M184V 는뉴클레오시드역전사효소억제제내성돌연변이중에서가장흔하게발견된다. M184V 가 Ⅱ. 항목별임상진료지침 199
있을경우 lamivudine, emtricitabine 에는매우높은수준의내성을보이지만 zidovudine, stavudine, tenofovir 에는감수성이증가하며바이러스의증식력이현저히떨어진다 [255, 273]. 이런특징을이용하기위해서 M184V 가동반되어있는경우에도 lamivudine, emtricitabine 을항레트로바이러스제조합에포함시키는경우가종종있다. TAM은 thymidine 유사체인 zidovudine, stavudine 에의해유발된다. TAM은크게 type 1과 type 2로나눌수있는데 M41L, L210W, T215Y 가 type 1에속하고, D67N, K70R, L215F, K219Q/E 가 type 2에속한다 [274 278]. TAM 2 의경우내성유발의정도가 TAM 1 에비해작다. TAM 1 과 TAM 2 는배타적으로생기는경향이있다. 하지만, D67N 의경우 TAM 1 과같이발생하는경우가종종있으며, zidovudine 또는 stavudine 에장기간노출된경우에는여러개의 TAM 1 과 TAM 2 가동시에생길수도있다. TAM은 zidovudine, stavudine 에는비교적높은수준의내성을유발하며, TAM이 2 3개이상동반되어있을경우에는 didanosine, abacavir, tenofovir 에대해서도내성을보인다 [273]. 항레트로바이러스제를중단하면내성바이러스가다시원래의감수성이있는바이러스로환원되는경향이있다. 그런데 T215Y 의경우 Y à T로다시환원되려면 2개의염기가바뀌어야하기때문에원래로돌아가는것이쉽지않다. 따라서 T215Y 는항레트로바이러스제에의한선택적압력이사라지면 T가아닌 A/C/D/E/G/H/I/L/N/S/V 로치환된다 [279 281]. 만일치료력이있는환자에서 T215A/C/D/E/ G/H/I/L/N/S/V revertant 가발견된다면 TAM 1 이있는것으로간주해야한다. K65R 은주로 abacavir, tenofovir 를투여하는경우에선택되는내성돌연변이로 abacavir, didanosine, tenofovir, lamivudine, emtricitabine 에는중등도의내성을유발한다. K65R 돌연변이가발생하면 zidovudine 에대한감수성이증가되며, zidovudine 이포함된항레트로바이러스치료를받는환자에서는잘발생하지않는다 [255, 282]. K65R 은 non subtype B에서비교적흔하다 [283 284]. L74V 는 didanosine, abacavir 에의해유발되며, didanosine, abacavir 에중등도의내성을유발한다 [285 287]. L74V 가있을경우 zidovudine, tenofovir 에감수성이증가될수있다 [256]. 2. 비뉴클레오시드역전사효소억제제내성사람면역결핍바이러스의역전사효소에특정돌연변이가발생해서역전사효소의구조에변화가오면비뉴클레오시드역전사효소억제제와의친화력이떨어지게되는데, 이렇게되면비뉴클레오시드역전사효소억제제에내성을보이게된다. 2세대비뉴클레오시드역전사효소억제제는더유연한형태로고안되어역전사효소의구조에약간의변화가있더라도친화력을유지할수있도록개발되고있다. 비뉴클레오시드역전사효소억제제투여환자에서 K103N/S, Y181C/I/V, V106A/M, G190A/S/E 등이가장먼저나타나는경향이있다. 특히 efavirenz 를사용한환자에서 K103N 이가장먼저출현한다 [256, 288 289]. 그러나, 최근구조가 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제와다른구조를가진비뉴클레오시드역전사효소억제제가개발되면서이러한내성패턴에도변화가있다. 최근에출시된 rilpivirine 은 E138K 을가장먼저유도하는경향이있으며 [87, 290], 2세대비뉴클레오시드역전사효소억제제인 eravirine 과 ripivirine 은 1세대약물에서흔히문제되던 K103N 이있어도감수성이유지된다는 200 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
장점이있다 [142, 256, 291]. 비뉴클레오시드역전사효소억제제내성돌연변이중가장흔하게접하는 K103N 은그빈도도흔하지만돌연변이에도불구하고바이러스의증식력이야생형바이러스와비슷할정도로왕성하기때문에문제가된다. 반면, V106A, Y188C, G190S 등은바이러스의증식력을떨어뜨린다 [292 295]. 1세대비뉴클레오시드역전사효소억제제인 nevirapine 과 efavirenz 는 IAS USA 에서선정한내성돌연변이중 1개만있더라도의미있는내성이유발되기때문에해석이비교적명료하다. 하지만최근승인된 etravirine 의경우 1개이상의내성돌연변이가있더라도감수성을유지하는경우가있기때문에해석이어렵다. etravirine 의경우각내성돌연변이에가중치를부여하고, 가중치의합산값으로감수성여부또는치료성공확률을예측한다. 제조사측에서제안한 etravirine 내성돌연변이의가중치는아래와같다 [291]. 가중치 3.0:Y181I/V 가중치 2.5:K101P, L100I, Y181C, M230L 가중치 1.5:E138A, V106I, G190S, V179F 가중치 1.0:V90I, V179D, K101E, K101H, A98G, V179T, G190A HIV RNA > 5,000 copies/ml 이고 1개이상의비뉴클레오시드역전사효소억제제내성돌연변이가있는환자를대상으로한연구 (DUET study) 의 24주째결과에대한분석에서, etravirine + boosted darunavir + 최적배경요법을처방받은환자에서 etravirine 가중치의합이 0 2.0 일경우 74.4% 에서바이러스가성공적으로억제되었으며, 2.5 3.5 일경우에는 52.0%, 4.0 이상일경우 37.7% 에서만바이러스가억제되었다. E138A 는가중치는비록높지않지만 etravirine 이포함된항바이러스치료의실패와밀접한관계가있다 [296]. 한편, etravirine 은비뉴클레오시드역전사효소억제제내성돌연변이중흔하게문제가되는 K103N 이있을경우에도감수성이유지된다는장점이있다. 하지만 K103N 이 L100I, K101P 와동반되어나타날수있기때문에주의가필요하다 [256]. HIV 2 는비뉴클레오시드역전사효소억제제에원래내성을보인다 [297]. 3. 단백분해효소억제제내성단백분해효소억제제는내성장벽이매우높다는장점이있다. 한편, 단백분해효소억제제가포함된항레트로바이러스치료를받고바이러스억제에실패한경우라고하더라도, 단백분해효소억제제는계속감수성을유지하는때가많아추후치료제조합에다시사용할수도있다. 대개의경우단백분해효소억제제내성은여러개의내성돌연변이가누적된결과로, 각각의단백분해효소억제제가사람면역결핍바이러스의단백분해효소와접촉하는부위가약간씩다르기때문에특정한내성돌연변이가각각의단백분해효소억제제의내성유발정도에미치는영향은다를수있다 [298 300]. 각각의단백분해효소억제제에대한내성돌연변이는단백분해효소가원래의기질과결합하는틈 (cleft) 주변에서시작할때가많다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 201
단백분해효소억제제에대한감수성감소에중대한영향을미치는돌연변이를 major mutation, 내성에영향을주기는하지만상대적으로효과가미약한경우를 minor mutation 이라고흔히지칭한다. 각각의내성돌연변이가각약물의내성에어느정도나영향을미치고있는지는 Stanford 대학에서운영하는 ʻHIV Drug Resistance Database(http://hivdb.stanford.edu/)ʼ 에서확인할수있다. 단백분해효소억제제에대해내성을보이는바이러스는여러개의내성돌연변이를동시에가지고있을때가많다. 따라서각각의내성돌연변이가약물감수성및바이러스증식력에미치는영향을평가하는것은한계가있다. D30N, G48V, I50V, V82A/T 가동반되어있을경우바이러스의증식력이많이저하되며, M46I/L, I54V, I84V, N88D/S, L90M 등도바이러스의증식력을저하시키는것으로알려져있다 [301 306]. 최근국내에서주로사용하는단백분해효소억제제의내성에대한장벽은 boosted atazanavir < boosted lopinavir < boosted darunavir 의순이다. Boosted atazanavir 는 major mutation 이하나라도있으면치료실패확률이매우높은단점이있지만, 다른단백분해효소억제제와내성패턴이다르다는장점이있다 [248]. 따라서 boosted atazanavir 에내성을보인경우라고하더라도다른단백분해효소억제제를유용하게사용할수있는경우가종종있다. 4. 통합효소억제제내성통합효소억제제에대한내성은약제와통합효소 (integrase) 가결합하는부위에서일어난다. 국내에시판되고있는 raltegravir 에대한내성은 Q148R/H/K, N155H 의경로에의해주로일어나고, 드물게 Y143C/H/R, E92Q 와연관된돌연변이에의해서도일어난다. 한바이러스내에서 Q148R/H/K, N155H 가동시에생길수도있지만, 그렇게될경우바이러스의증식력이현저히저하되기때문에궁극적으로는서로배타적으로일어난다. 사람면역결핍바이러스가 raltegravir 에임상적으로의미있는내성을보이려면위의내성돌연변이에 1가지이상의다른돌연변이가동반되어야하는경우가대부분이다. Q148H/K/R 은주로 L74M, E138A/K, G140S 등과같이발생하여내성을유발하고, N155H 는 L74M, E92Q, T97A, Y143H, G163K/R, V151I, D232N 등과같이나타난다 [163, 307 316]. 1세대통합효소억제제인 raltegravir 와 elvitegravir 는교차내성이빈번하다. 다만 Y143R/H/C 는 raltegravir 감수성을심각하게저하시키지만 elvitegravir 감수성에는영향을미치는영향은적다 [317 318]. 반대로, E92Q 단독으로도 elvitegravir 의감수성을심각하게저하시키지만, raltegravir 감수성에미치는영향은적으며, S147G 는 elvitegravir 감수성을심각하게저하시키지만 raltegravir 감수성에는영향을미치지않는다 [163, 315, 317 320]. 2세대통합효소억제제인 dolutegravir 는 1세대통합효소억제제와교차내성이적은것으로알려져있으나, Q148R + G140S, Q148K + E138K, Q148R + G140A 등이있을경우 2세대통합효소억제제에도내성을보일수있다 [249, 254, 321 322]. Dolutegravir 를초치료제로사용할경우에는 R263K pathway 가중요하며이는 R263K 에 M50I, H51Y, E138K 등이조합된형태로나타난다 [323 326]. Dolutegravir 는 1세대통합효소억제제에비해통합효소에친화력이높으며더장시간결합한다 [327]. 또한, R263K pathway mutation 이있다고하더라도 202 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단및치료에관한임상진료지침
심각한정도의내성을유발하지는않는반면 viral fitness 는상당히저하된다 [328 329]. 또한, 이런 이유로 dolutegravir 는내성장벽이높으며초치료제로사용하면임상적으로의미있는 dolutegravir 에 대한내성은없거나매우드물것으로추측된다. Ⅱ. 항목별임상진료지침 203
Ⅲ 맺음말 1. 본임상진료지침의제한점및향후추가되어야할내용 / 207 2. COI(Conflict of Interest) / 207 3. 지침개정에대한계획 / 207
Ⅲ 맺음말 1 본임상진료지침의제한점및향후추가되어야할내용 본임상진료지침은국내사람면역결핍바이러스감염인의진료에도움을주고자만들어졌지만, 국내사람면역결핍바이러스감염인에대한충분한임상연구결과가없는상황에대해서는국외의연구결과들을토대로마련되었으므로, 권고근거가되는대부분의임상연구들은국외에서수행된것이고, 이를임상에서적용할때이러한사항이충분히고려되어야한다. 따라서, 국내사람면역결핍바이러스감염인에대하여적절한임상진료지침개정을위하여서는향후국내사람면역결핍바이러스감염인들에대한대규모코호트연구를통한국내임상자료의축적이반드시필요하다. 고강도항레트로바이러스요법도입후 HIV 감염인의수명이현저히늘어나면서심혈관질환, 콩팥질환, 골감소및골다공, 종양, 신경인지기능장애등과같은이른바비에이즈질환들에대한관심이증가하고있다. 이러한비에이즈질환의발생률은국가별, 인종별로차이가있으므로우리나라사람면역결핍바이러스감염인을대상으로한비에이즈질환발생률과임상양상에대한연구가필요하다. 우리나라사람면역결핍바이러스감염인을대상으로심혈관질환 [72], 골감소증 [330], 종양 [331], 신경인지기능장애 [332] 등에대한자료가발표된바있으며향후더많은자료의축적이필요하다 2 COI(Conflict of Interest) 본임상진료지침은질병관리본부의정책개발연구비를수주하여개정되었으나이외에는정부기관, 제약회사, 병원단체및이익단체로부터어떠한영향도받지않았음을밝혀둔다. 3 지침개정에대한계획 본임상진료지침은향후국내에서사용이가능한항레트로바이러스약제의변경및국내외주요최근 연구결과들을반영하여국내실정에적합한임상진료지침이되도록주기적으로개정할예정이다. Ⅲ. 맺음말 207
Ⅳ 참고문헌 참고문헌 / 211
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국가에이즈관리정책 HIVAIDS control in the Republic of Korea
C ontensts Ⅰ 국가에이즈관리사업 _ 243 1. 개요 245 2. 추진실적 245 Ⅱ 에이즈환자신고절차및서식 _ 247 1. HIV/AIDS 신고 249 2. HIV/AIDS 관리체계도 250 3. 신고서식 251
Ⅰ 국가에이즈관리사업 Ⅰ. 국가에이즈관리사업 / 245
Ⅰ 국가에이즈관리사업 1 개요 국가에이즈관리는관련정책의개발및실행, 에이즈예방, 인체면역결핍바이러스 (HIV) 감염인인권보호 증진등을기본방향으로하고있으며, 2008년개정 공포된후천성면역결핍증예방법을통해에이즈예방과감염인의보호, 지원을강조하였다. 정부는에이즈에대한올바른정보제공으로 HIV 감염인에대한사회적편견과차별을해소하기위해대중매체를통한에이즈예방교육 홍보를실시하고, 에이즈검사및상담활성화로에이즈확산방지를위해노력하고있으며, HIV 감염인및에이즈환자들의의료서비스접근권을보장하고자진료비지원정책을실시하고있다. 2 추진실적 1) 국내에이즈현황 우리나라는 1985 년첫 AIDS 환자가보고된이후매년신규감염인이확인되어 2013 년말까지 내국인누적감염인수는 10,423 명이다. 2013 년한해 1,013 명의신규감염내국인이보고되었으며, 이들의역학적특성을살펴보면남자가 946 명, 여자가 67 명으로 14.1:1 의성비를보였으며, 연령 별로는 20 대가 289 명 (28.5%) 으로가장많았고, 30 대 225 명 (22.2%), 40 대 224 명 (22.1%) 순이었다. 누적감염인 (10,423 명 ) 중감염경로가밝혀진 8,233 명을분석한결과성접촉에의한감염이 8,178 명 (99.3%) 으로성접촉이주요감염경로로나타났다. 구분계 85-95 HIV 감염내국인보고현황 (1985~2013 년 ) 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 계 10,423 517 104 125 129 186 219 327 397 533 610 680 749 740 797 768 773 888 868 1,013 남자 7,860 453 93 107 111 160 194 292 363 502 557 640 687 698 743 710 723 827 808 946 여자 682 64 11 18 18 26 25 35 34 31 53 40 62 42 54 58 50 61 60 67 전년대비증가율 (%) -1.9 20.2 3.2 44.2 17.7 49.3 21.4 34.3 14.4 11.5 10.1-1.2 7.7-3.6 0.7 14.9-2.3 16.7 확진보고년도기준이며, 향후역학조사에의해수치변경될수있음. Ⅰ. 국가에이즈관리사업 245
2) 검사및상담활성화 HIV 감염인이자신의감염사실을모르는상태에서타인에게전파시키는것을막고조기발견을통해감염인의건강상태악화를지연하기위하여자발적인진단검사를활성화하기위해노력하고있다. 이를위해 후천성면역결핍증예방법 에익명검사를명문화하여어디서나익명검사가가능하도록하고있으며, 주요도시에동성애자및외국인대상검진상담소와대국민에이즈상담지원센터를운영하고있다. 또한, 감염내과가있는전국주요 20개의료기관에 HIV/AIDS 전문교육을받은상담간호사를배치하여, HIV 감염인의치료순응도를높이고정서적지지등을통해삶의질을향상하고자치료및복약상담등통합상담을제공하고있다. 3) 감염인진료비지원등포괄적서비스의제공 정부는에이즈 (HIV/AIDS) 환자의진료비부담을덜어주기위해에이즈관련진료비중보험 급여분의본인부담분을지원하고있으며, 생활이어려운감염인의경우기초생활수급자로지정 될수있도록지원하고있다. * HIV 감염인에대한의료행위중 HIV 노출에따른예방치료시보험급여분의본인부담금에대하여의료기관소재지보건소에서지원가능함 4) 감염인인권보호 2008 년 후천성면역결핍증예방법 을개정하여인권침해적용어정비, 감염인의근로차별금지및근로자의 HIV 검사결과서요구금지등감염인의인권및노동권보호를위한제도적장치를마련하였다. 특히 2010년 11월 출입국관리법시행규칙 의개정을통해그간 HIV 감염인의입국, 체류, 거주를제한하던것을전면폐지하였으며, 2012년 7월우리나라의 HIV에국제사회인권보호지지및 HIV 관련출입국제한철폐입장을국제에이즈컨퍼런스를통해국제사회에재확인하였다. 아울러, 외국인 HIV 감염인에게도국내감염인과동일하게진료비지원등다양한보건의료서비스를제공하고있다. 3. 향후추진계획 HIV 감염인이지속적으로증가하고있는추세임을감안할때, 정부는 HIV/AIDS 의확산방지와 HIV감염인에대한차별과편견해소를위해서에이즈에대한정확한지식이보급될수있도록홍보 교육사업을지속적으로추진해나갈것이다. 아울러 HIV 예방수단인콘돔사용촉진과에이즈검진상담소를통한감염취약계층의종합적인상담 검진을활성화하고자한다. 또한노숙인, 외국인노동자등취약계층 HIV 감염인들을위한지원사업을지속하며, 의료기관감염인상담사업확대를통해감염인의치료순응도를향상하여에이즈의발병을예방하고감염인의삶의질향상과더불어 HIV전파를예방하고자한다. 246 국가에이즈관리정책
Ⅱ 에이즈환자신고절차및서식 Ⅱ. 에이즈환자신고절차및서식 / 249
Ⅱ 에이즈환자신고절차및서식 1 HIV/AIDS 신고 1) 신고의무자 : 의사, 의료기관의장 2) 신고시기 : 즉시신고 감염인을진단하거나그사체를검안한경우 3) 신고대상 환자 : 후천성면역결핍증에합당한임상적특징을나타내면서, 다음검사방법등에의해해당병원체감염이 확인된자 병원체보유자 : 후천성면역결핍증의임상증상은없으나다음검사방법으로 HIV 감염이확인된자 1 생후 18 개월미만인자 : 두번이상채취한검체 ( 제대혈액제외 ) 에서다음검사등에양성인경우 HIV 핵산검출 HIV p24 항원검출 HIV 분리 ( 바이러스배양 ) 2 생후 18 개월이상인자 : 확인검사 ( 웨스턴블롯법등 ) 에서양성인경우 < 자료원 : 법정감염병진단 신고기준 ( 보건복지부고시제 2013 140 호, 2014.1.2.)> 4) 신고방법 후천성면역결핍증예방법시행규칙 별지제 1 호서식및별지제 5 호의 2 서식을작성하여관할 보건소장에게신고 5) 신고근거 감염병의예방및관리에관한법률제 11 조 ( 의사등의신고 ), 후천성면역결핍증예방법제 5 조 ( 의사또는의료기관등의신고 ) Ⅱ. 에이즈환자신고절차및서식 249
2 HIV/AIDS 관리체계도 250 국가에이즈관리정책
3 신고서식 HIV/AIDS 발견 ( 사망 ) 신고서식 ( 제 1 호서식 ) Ⅱ. 에이즈환자신고절차및서식 251