대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호, 2009 B 형간염표면항원양성헌혈유보군의해제검사결과분석 강재원ㆍ전성욱ㆍ권소영ㆍ오덕자 = Abstract = 대한적십자사혈액수혈연구원 Analysis of the Reentry Test Results of the Deferred Donors with Hepatitis B Surface Antigen Reactivity Jae-won Kang, Sung-wook Jun, So-yong Kwon, Deok-ja Oh Blood Transfusion Research Institute, The Republic of Korean Red Cross, Seoul, Korea Background: Since 2004, the donors showing hepatitis B surface antigen (HBsAg) reactive results have been registered in the donor deferral registry (DDR). Some of them can donate blood as eligible donors by passing the reentry tests. We evaluated the results of the reentry tests during 1 year. Methods: We tested the samples from 2,230 deferred donors with HBsAg reactivity and 1,668 samples from donors who had a past history of hepatitis B and all these patients required reentry tests. Hepatitis B surface antigen, hepatitis B core antibody and hepatitis B surface antibody were tested for by using ARCHITECT HBsAg (Abbott, Wiesbaden, Germany), ARCHITECT anti-hbc (Abbott), and ARCHITECT anti-hbs (Abbott) and using an ARCHITECT i2000sr (Abbott). Hepatitis B virus DNA was tested for by performing HBV Polymerase Chain Reaction (PCR) with a COBAS AMPLICOR HBV MONITOR TEST (Roche Molecular Systems Inc., Branchburg, USA) and using a COBAS AMPLICOR (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland). Results: 894 (40.1%) of 2,230 the deferred donors and 880 (52.8%) of 1,668 donors who had a past history of hepatitis B were reentered as eligible donors. 1,171 (30.0%) of the 3,898 tested donors couldn t be released due to positive results on the anti-hbc test and 81.5% of them were also anti-hbs positive. Conclusion: The reentry test seems to be necessary to restore blood donors. But it was considered that the donor showing a reactive result for anti-hbc and a nonreactive result for HBsAg and HBV PCR can be released as eligible donors if the anti-hbs titer is higher than the reference value. (Korean J Blood Transfus 2009;20:93-98) Key words: Reentry, Deferral, Hepatitis B virus, Donors 접수일 :2009년 8월 14일, 승인일 :2009년 8월 21일책임저자 : 강재원 139-831 서울시노원구상계 6동 764 대한적십자사혈액수혈연구원 TEL: 02) 3210-0331, FAX: 02) 3210-0360, E-mail: kangjaewon@redcross.or.kr - 93 -
대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호 서론 사람면역결핍바이러스 (Human Immunodeficiency Virus, HIV), C형간염바이러스 (Hepatitis C Virus, HCV), B형간염바이러스 (Hepatitis B Virus, HBV) 등과같은감염성인자는수혈에의한감염을일으킬수있어혈액안전성에있어서위협의대상으로여겨지고있다. 따라서헌혈전문진, 헌혈혈액의선별검사등의적절한조치를통하여이러한감염성인자의위험성을내포하고있는헌혈자또는혈액을배제하는것이중요하다. 혈액관리법에서는채혈시또는채혈후이상이발견된혈액또는혈액제제에대하여 부적격혈액 으로관리하도록하고있는데, 대한적십자사에서는이러한부적격혈액의헌혈자들을 헌혈유보군 (Donor Deferral Registry, DDR) 으로전산데이터베이스등록, 관리함으로써이들의헌혈을사전에배제하여혈액의안전성을확보하고있다. 대한적십자사 헌혈유보군관리지침 에서는 HIV 혈청학적검사또는핵산증폭검사양성자, HIV 혈청학적검사고흡광도판정자, HIV 확인검사양성자, 말라리아병력자, HBV 혈청학적검사양성자, HCV 핵산증폭검사양성자를일시유보군으로, HIV 최종확인검사양성자및판정보류자, 크로이츠펠트-야콥병위험인자보유자를영구유보군으로관리하고있다. 이러한헌혈유보군관리는혈액의안전을위한또다른방책으로현행검사기술의한계로인하여검사로검출되지않을가능성이있는위험인자를배제한다는것에의의를두고있으며 1) 해외여러국가에서도이러한헌혈유보군에대한관리를수행하고있다. 2,3) 헌혈유보군으로등록된자들중일시유보군의경우는혈액관리법시행규칙 ( 일부개정 2009. 1. 30. 제90호 ) 에근거한 선별검사결과부적격자에대한안전성검사및판정기준 ( 혈액관리법시행규 칙제7조의2) 에따라일정기간경과후헌혈유보군해제를위한해제검사를거쳐그결과에따라헌혈유보군으로부터해제가가능하며, 대한적십자사혈액수혈연구원에서는해제검사가의뢰된자들에대한일련의검사를수행하고있다. 이중 HBV의경우 B형간염표면항원 (Hepatitis B surface antigen, HBsAg) 선별검사에서양성으로나타난경우, 일시유보군으로등록이되며, 등록후 6개월이상이경과하면, 헌혈유보군해제검사를의뢰할수있다. 또선별검사의결과와는상관없이헌혈지원자가문진시 B형간염에대한과거력을밝히는경우에헌혈실시여부를그자리에서결정하는것이아니라일단, HBV 일시유보군으로등록해놓고별도의검체를채취하여해제검사를의뢰할수있도록하여, 검사결과에따라헌혈가능여부를결정하고있다. 본연구는 2008년 1월 1일부터 12월 31일까지선별검사에서 HBsAg 양성으로헌혈유보군으로등록되었다가해제검사가의뢰되거나 B형간염과거력을가져일시유보군으로등록되어검사가의뢰되었던헌혈지원자의검체에대한해제검사결과를분석하였다. 대상및방법 1. 대상 HBsAg 선별검사결과양성으로헌혈유보군으로등록된자중 2008년 1월 1일부터 2008년 12월 31일까지 1년동안대한적십자사혈액수혈연구원으로해제검사가의뢰된 2,230명과동기간내에문진시 B형간염과거력을밝혀해제검사가의뢰된헌혈지원자 1,668명등총 3,898명의검사결과를분석하였다. - 94 -
B 형간염표면항원양성헌혈유보군의해제검사결과분석 2. 검사방법전국혈액원에서헌혈유보군해제검사가의뢰된자로부터 plain tube에채취된검체는혈청만을취하여본원으로이송되었다. 검사항목은 HBsAg, anti-hbc, HBV DNA 검사로서모든항목에서음성이어야헌혈유보군해제가가능하다 (Fig. 1). 의뢰된모든검체에대하여시행한 anti-hbs 검사는역가를참고하기위하여시행하고있으며, 해제여부와는상관없다. HBsAg, anti-hbc 중한가지에서양성이나오는경우는해제가불가능하기때문에 PCR검사는실시하지않았다. 혈청학적검사는 ARCHITECT HBsAg (Abbott, Wiesbaden, Germany), ARCHITECT anti-hbc (Abbott) 와 ARCHITECT anti-hbs (Abbott) 시약으로 ARCHITECT i2000sr (Abbott) 를사용하여실시하였고 HBV PCR은 COBAS AMPLICOR HBV MONITOR TEST (Roche Molecular Systems Inc., Branchburg, USA) 시약으로 COBAS AMPLICOR (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) 를사용하여실시하였다. 대한적십자사혈액원수혈연구원혈액정보관리시스템 (Blood Information Management System, BIMS) 을이용하여 HBV 헌혈유보군해제자의재헌혈현황에대한자료도참조하였다. 결과 1. 선별검사 HBsAg 양성자로헌혈유보군에등록된자의해제검사 HBsAg 선별검사결과양성으로인하여일시유보군으로등록된 2,230건에대한해제검사결과는 Table 1과같다. PCR을포함한 HBV 표지자검사에서음성을보여해제된경우는 2,230명중 894명 (40.1%) 이고, 해제불가사례는 2,230명중 1,336명 (59.9%) 이었다. 해제불가사례중 HBsAg Table 1. The results of HBV reentry test in the deferred donors showing HBsAg reactive results Results HBsAg Anti-HBc Anti-HBs N (%) No-reentry + + + 37 (1.66) (n=1,336) + + 747 (33.50) + + 7 (0.31) + 14 (0.63) + + 414 (18.57)* + 117 (5.25) Reentry + 545 (24.44) (n=894) 349 (15.65) 2,230 (100.00) Abbreviations: See Fig. 1. *220/414 donors have anti-hbs titers above 100 IU/mL. Fig. 1. The reentry algorithm for the deferred donors showing HBsAg reactive results. Abbreviations: HBsAg, hepatitis B surface antigen; Anti-HBc, hepatitis B core antibody; Anti-HBs, hepatitis B surface antibody; HBV PCR, hepatitis B virus polymerase chain reaction. - 95 -
대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호 와 anti-hbc 검사에서모두양성인경우가 784명 (35.2%) 으로가장많았고 HBsAg와 anti-hbc에서모두음성으로나타나 PCR까지실시한사례는없었다. 선별검사에서 HBsAg 양성으로헌혈유보군에묶여있다가해제검사를통하여헌혈이가능해진 894명중 360명 (40.7%) 이다시헌혈에참여한것으로나타났다. 2. B 형간염과거력을보유한일시헌혈유보자의해제검사결과 총 1,668건의 B형간염과거력보유헌혈지원자에대한안전성검사결과는 Table 2와같다. 1,668 명중 880명 (52.8%) 이 PCR을포함한검사에모두음성으로나타났다. HBsAg, anti-hbc, PCR에한가지라도양성을보여헌혈유보군에서해제되지못한경우가 788명 (47.2%) 으로, HBsAg 선별검사양성으로등록된헌혈유보군에대한해제결과와비교하여 anti-hbc만양성인경우가 640건 (38.4%) 으로더많았다. 또한 HBsAg와 anti-hbc에서모 Table 2. The results of HBV reentry test in the donors having past history of hepatitis B Results HBsAg Anti-HBc Anti-HBs N (%) No-reentry + + + 4 (0.24) (n=787) + + 139 (8.33) + + 1 (0.06) + 3 (0.18) + + 540 (32.37)* + 100 (6.00) 1 (0.06) Reentry + 574 (34.41) (n=881) 307 (18.41) 1,668 (100.00) Abbreviations: See Fig. 1. *335/540 donors have anti-hbs titers above 100 IU/mL; HBV PCR (+). 두음성이었으나, HBV PCR에서양성으로나타난사례도 1건포함되었다. HBsAg 선별검사양성으로헌혈유보군으로등록되었다가해제된경우 40.3% (360명) 가, B형간염과거력을가졌었지만해제검사를통하여헌혈이가능하였던 880명중 33.9% (298명) 가헌혈에참여하였다. 고찰 헌혈유보군의해제절차는안전한헌혈자의확보를위하여위험성이있는헌혈자를재선별한다는측면과선별검사위양성의가능성으로인하여정상적인헌혈자가배제되는것을최소화하기위한방법으로실시되고있다. 4) HBsAg 검사결과만으로헌혈유보군으로등록된자들에대한해제검사결과 40.1% 의해제율을보였으며, 이들은 PCR을포함한 anti-hbc 검사에서도음성으로판정되어헌혈이가능하게되었다. 2007년 6월이전에는헌혈자선별검사로서의 HBsAg 혈청학적검사가효소면역검사로수행되다가 2007년 6월이후화학발광면역법으로전환되어검사의감도는더욱향상되었을것으로보이나, 해제검사결과에서나타났듯이모든검사에서음성으로해제되는경우가 40% 이상으로선별검사의결과로많은건강한헌혈자들이헌혈을하지못하는헌혈유보군으로관리되고있음을간접적으로알수있다. 미국의경우식품의약품안전국 (Food and Drug Administration, FDA) 의권고에따라 HBV에대한헌혈자선별검사로서 HBsAg뿐아니라 anti-hbc 도함께수행하고있고, 5) 현재공식화되어있는 HBV 헌혈유보군해제절차에대하여는 anti-hbc 단독양성으로인하여헌혈이보류된자들에대한해제절차가있을뿐이며 HBsAg 양성헌혈유 - 96 -
B 형간염표면항원양성헌혈유보군의해제검사결과분석 보군에대한해제절차는권고하고있지않다. 6) 국내에서 anti-hbc 검사결과로헌혈유보자를등록한다면지금보다훨씬더많은헌혈자가헌혈하지못하게될것이다. 본연구결과에서도 HBV 헌혈유보군해제가불가된사례중 anti-hbc 단독양성으로인한사례가다수포함되었는데, HBsAg과 PCR도음성인경우에 anti-hbc 양성으로해제가불가할경우에는추가적으로 anti-hbs 역가를측정하여 100 IU/mL 이상일경우헌혈이가능토록하는것이현실적인방법이라고사료된다. 7) 국내와같이 B 형간염유병률이높은일본의경우에도 anti-hbc 양성이라도 anti-hbs 역가가정해진기준이상일경우에는혈액사용을허용하고있다. 8) 본연구에서참고사항으로시행하는 anti-hbs 검사의결과를 HBsAg 음성, anti-hbc만양성인경우에비교하여본결과, HBsAg 양성헌혈유보군해제의뢰자중에서 anti-hbc 단독양성자의 83.1% (414/ 531) 에서, B형간염과거력보유자중 anti-hbc 단독양성자의 84.3% (540/640) 에서 anti-hbs도함께가지고있는것으로나타났다. 또한 anti-hbs 의역가가 100 IU/mL 이상인경우도 HBsAg 양성헌혈유보군해제의뢰자중에서는 45.2% (240/ 531), B형간염과거력보유자중에서는 52.3% (335/640) 나되어표면항체를가지고있는과거감염경력자들을헌혈자로회복시키지않고있는실정을나타내고있다. 따라서 HBV 유병률이높은국내실정상 anti-hbc 단독양성자에대한해제기준을보완할필요가있다고사료된다. 9,10) 한편, 지난 1년간선별검사에서 HBsAg 양성으로인하여헌혈유보군에묶였었거나, 과거 B형간염의병력을가졌던헌혈자원자들에대한해제검사를통하여헌혈유보군에서해제되었던 1,775명중에서 658명 (37%) 이다시헌혈에참여하고있는것으로나타나해제검사는헌혈자원의유지나확 보차원에서도필요한시스템으로사료된다. 결론적으로국내에서의헌혈자선별검사의결과로헌혈유보군으로등록되거나과거감염력으로인하여해제검사가의뢰되는경우에, 현재검사종목에포함되어있는 HBsAg이나 HBV DNA 가음성임에도, anti-hbc 단독양성결과만으로는해제가불가하도록되어있어, 충분한역가의표면항체를가지고있는경우라도헌혈을하지못하게되는현재의 reentry algorithm은개선될필요가있을것으로사료되는데일본에서이미시행되고있는것처럼, 해제검사에서 anti-hbc만양성이고항원이나핵산검사에서음성일경우에는 anti-hbs 검사를추가하여일정한역가이상일경우해제가가능하도록하는것이타당하다고사료된다. 요약 배경 : 2004년부터 HBsAg 헌혈자선별검사양성자에대한헌혈배제등록프로그램이운영되고있다. 이들중일부는해제검사를통하여헌혈에다시참여할수있게된다. 본연구에서는지난 1년간시행된해제검사의결과를분석해보았다. 방법 : HBsAg 선별검사양성으로헌혈유보군으로등록된 2,230명과 B형간염과거력을가지고있는헌혈지원자 1,668명에대하여해제검사를실시하였다. HBsAg, anti-hbc, anti-hbs 는 ARCHITECT HBsAg (Abbott, Wiesbaden, Germany), ARCHITECT anti-hbc (Abbott) 와 ARCHITECT anti-hbs (Abbott) 으로 ARCHITECT i2000sr (Abbott) 를사용하여실시하였다. HBV PCR은 COBAS AMPLICOR HBV MONITOR TEST (Roche Molecular Systems Inc., Branchburg, USA) 시약으로 COBAS AMPLICOR (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) 를사용하여실시하였다. - 97 -
대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호 결과 : HBsAg 선별검사양성으로헌혈유보군으로등록된 2,230명중 894명, B형간염과거력을가지고있는헌혈지원자 1,668명중 880명의헌혈자가모든검사에음성으로헌혈유보군으로부터해제되었다. 전체검사대상의 30.0% 는 anti- HBc 단독양성으로해제되지못하였는데이중 81.5% 가 anti-hbs 역시양성이었다. 결론 : 헌혈유보군해제검사는헌혈자확보차원에서필요하다. 그러나 HBsAg와 HBV PCR에서는음성이면서 anti-hbc에서양성인헌혈자의경우, 기준치이상의 anti-hbs 역가를보이면헌혈을허용하는것이타당하다고사료되었다. 참고문헌 1.Busch MP, Watanabe KK, Smith JW, Hermansen SW, Thomson RA. False negative testing errors in routine viral marker screening of blood donors. Transfusion 2000;40:585-9 2. Standards for blood banks and transfusion services. 24th ed. Bethesda, Maryland: American Association of Blood Bank, 2006:32-36 3. Van der Bij AK, Countinho RA, Van der Poel CL. Surveillance of risk profiles among new and repeat blood donors with transfusiontransmissible infections from 1995 through 2003 in the Netherlands. Transfusion 2006;46: 1729-36 4. Zou S, Musavi F, Notari EP, Fujii KE, Dodd RY; ARCNET Study Group. Prevalence of selected viral infections among temporarily deferred donors who returned to donate blood: American Red Cross blood donor study. Transfusion 2005;45:1593-600 5. U.S. FDA. FDA Recommendations concerning testing for antibody to hepatitis B core antigen (Anti-HBc). http://www.fda.gov/downloads/ BiologicsBloodVaccines/Guidance Compliance- RegulatoryInformation/OtherRecommendatio nsformanufacturers/memorandumtobloodest ablishments/ucm062847.pdf [Online] (last visited on 20 August 2009) 6. U.S. FDA. Requalification Method for Reentry of Blood Donors Deferred Because of Reactive Test Results for Antibody to Hepatitis B Core Antigen (Anti-HBc). Draft guideline for industry. http://www.fda.gov/biologicsblood Vaccines/GuidanceCompliance RegulatoryInformation/Guidances/Blood/ucm072307.htm [Online] (last visited on 20 August 2009) 7. Karz L, Strong DM, Tegtmeier G, Stramer S. Performance of algorithm for reentry of volunteer blood donors deferred due to false-positive test results for antibody to hepatitis B core antigen. Transfusion 2008;48:2315-22 8. Yugi H, Mizui M, Tanaka J, Yoshizawa H. Hepatitis B virus (HBV) screening strategy to ensure the safety of blood for transfusion though a combination of immunological testing and nucleic acid amplification testing- Japanese experience. J Clin Virol 2006;36(S1):S56-64 9. Joo KR, Bang SJ, Song BC, Youn KH, Joo YH, Yang S, et al. Hepatitis B virus markers of Korean adults in the late 1990s: survey data of 70,437 health screenees. Korean J Gastroenterol 1999;33:642-52 10. Lim YA, Yoon S. An experience of the use of anti-hbc and anti-hbs for blood donors screening tests at a tertiary hospital blood center in Korea. Korean J Lab Med 2009;29:59-65 - 98 -