대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호, 2007 항호중구세포질항체양성혈관염환자에서시행한혈장교환술 1 예 이윤수 1 ㆍ박정란 1 ㆍ송규섭 1 ㆍ김용림 2 ㆍ서장수 1 = Abstract = 경북대학교병원진단검사의학과 1, 내과 2 Plasma Exchange in a Patient with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis Yun Soo Lee 1, Jung Ran Park 1, Kyu Sub Song 1, Yong Lim Kim 2, Jang Soo Suh 1 Departments of Laboratory Medicine 1, Nephrology 2, Kyungpook National University Hospital, Daegu, Korea Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis is a systemic autoimmune disease with a poor prognosis in untreated patients, and combination therapy with steroidsand cyclophosphamide is the current standard treatment. Treatment with immunosuppressive agents results in high remission rates; however, there is a considerable morbidity related to the immunosuppressive state, such as life-threatening infections. To reduce serious immunosuppressant-related adverse effects, potentially promising treatment options, including plasma exchange, cytapheresis, administration of intravenous immunoglobulin and TNF-αblocking agents have been developed. We performed plasma exchange with steroid pulse therapy for a 52 year-old female patient with pulmonary hemorrhagewith ANCA-associated crescentic glomerulonephritis. After combination therapy, the pulmonary hemorrhage and renal function recovered and myeloperoxidase (MPO)-ANCA decreased. (Korean J Blood Transfus 2007;18:254-259) Key words: ANCA, Vasculitis, Plasma exchange 서론 Wegener 육아종증, Churg-Strauss 증후군, 현미경적다발성혈관염 (microscopic polyangitis) 및반월상사구체신염 (crescentic glomerulonephritis) 등은주로소혈관을침범하는전신성혈관염이다. 이들의공통된병리학적소견은괴사성혈관염에의한폐출혈, 반월상사구체신염및피부의자반또는혈관염성궤양등으로, 이는항호중구세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibodiy, ANCA) 와관련이있는것으로알려져있다. 1) 그중 Wegener 육아종증환자의약 70 80% 는 pro- 접수일 :2007년 12월 1일, 승인일 :2007년 12월 12일책임저자 : 서장수 700-721 대구시중구삼덕동 2가 50 경북대학교병원진단검사의학과 TEL: 053) 420-5293, FAX: 053) 426-3367, E-mail: suhjs@knu.ac.kr - 254 -
ANCA 양성혈관염환자에서시행한혈장교환술 teinase-3 (PR3) 에대한 cytoplasmic ANCA (c- ANCA) 를가지고, Churg-Strauss 증후군및현미경적다발성혈관염환자의약 60% 는 myeloperoxidase (MPO) 에대한 perinuclear ANCA (p-anca) 를가진다. 2) ANCA는호중구를활성화시키고, 활성화된호중구에의해혈중으로유입된 PR3 혹은 MPO는혈관내피세포에손상을입힌다. 그결과로적혈구뿐아니라혈장내의여러물질들이혈관밖으로빠져나오게되는데, 이러한과정이폐포강에서일어나면폐출혈이, 사구체의 Bowman 강에서일어나면반월상사구체신염이발생하게된다. 1) 혈장교환술은혈중의항체, 면역복합체, 고분자량의단백이나이와결합된독성물질을제거하는치료법으로, 자가면역질환, 대사성질환및과점도증후군등에서완화및보조요법으로사용되고있다. 3) ANCA 양성소혈관염도일종의자가면역질환으로, 혈장교환술시행후임상적호전을보였다는몇몇연구가보고되고있어기존의면역억제제치료에혈장교환술을병행하려는시도가늘고있다. 본증례는폐출혈을동반한 ANCA 양성반월상사구체신염으로진단받은환자에서혈장교환술과면역억제제의병용요법을시도하여임상증상및검사결과상의호전을보인사례로, 문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 환자는 52세여자로 2002년갑상선기능항진증으로진단받고프로필티오우라실 (PTU, methimazole) 을복용해오던중, 내원 1개월전부터얼굴부종과요검사상현미경적혈뇨가있었으나추가검사를하지않고그냥지내오다내원 2주전부터혈담이발생하여응급실을통해내원하였다. 내원시시행한일반혈액검사상혈색소 8.8 g/dl 로감소된소견을보였으며, 요검사상잠혈 (3+), 단백뇨 (3+), 요침사검사상적혈구 many/hpf 소견을보였다. 생화학검사에서혈중요소질소 43 mg/dl, 크레아티닌 5.6 mg/dl로증가된소견을보였으며, 총단백 6.5 g/dl, 알부민 2.8 g/dl로감소된소견을보였다. 면역혈청검사상 p-anca 는 1:80 이상으로양성이었고, ELISA 법으로측정한 anti-mpo antibody가 975 AAU ( 참고치 : 0 150) 로증가된소견을보였다. 신조직검사결과반월상사구체신염으로진단을받았으며내원시시행한흉부단순 X-선사진및흉부고해상전산화단층촬영에서우측폐중엽부위에출혈로생각되는병변이확인되었다. 이상의검사결과를바탕으로환자는 PTU 복용으로유발된폐출혈을동반한 ANCA 양성반월상사구체신염으로진단되었다. 이에저자들은혈장교환술과면역억제제를병용하기로하였다. 우선이질환의유발인자인 PTU의복용을중단하였고, 혈장교환술을 Fenwal CS-3000 (Baxter Healthcare, Round Lake, USA) 성분혈액분리기를사용하여 1 2일간격으로총 5 회시행하였다. 환자의혈장용량을 (1 적혈구용적률 ) 총혈액량 ( 남자 70 ml/kg, 여자 60 ml/kg) 으로계산하여 1회 1혈장용량을교환하였고교환액은환자의출혈소인을감안하여신선동결혈장을이용하였다. 이와동시에 methylprednisolone 250 mg을 12시간간격으로총 6일간정주하는 steroid pulse 치료를시행하였다. 그후 prednisolone 70 mg/day, cyclophosphamide 125 mg/day 용량으로경구투여하였다. 치료후임상증상및흉부단순 X-선사진촬영상폐출혈이호전되었으며 (Fig. 1) 혈중크레아티닌은 4.11 mg/dl, p-anca 역가는 1:40, anti- MPO antibody는 351 AAU로감소된소견을보여 - 255 -
대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 Fig. 1. (A) Initial chest X-ray shows consolidation in right hilar area and right middle lung field. (B) Follow-up chest X-ray shows normal lung fields after treatment. Fig. 2. The creatinine and anti-mpo antibody level decreased after plasma exchange and steroid pulse therapy. 퇴원하였다 (Fig. 2). 퇴원후 1개월째시행한추적검사상 p-anca는음성, anti-mpo antibody는 228 AAU로정상소견을보였고, 현재별다른증상없이외래경과관찰중이다. 고찰 ANCA는현미경적다발성혈관염, Wegener 육아종증, Churg-Strauss 증후군및반월상사구체신염등소혈관염의원인으로잘알려져있다. - 256 -
ANCA 양성혈관염환자에서시행한혈장교환술 ANCA는다양한기전으로혈관내피세포의손상을일으키는것으로알려져있는데, 중성구를활성화시켜활성화산소등의독성물질을분비하게하거나독성물질을중화시키는효소의작용을억제시켜세포의손상을유발시킨다. 또한직접내피세포에부착하여세포기능부전및용해를일으킨다. 4) 내피세포의손상으로인한임상양상은침범한장기에따라다양하게나타날수있으나폐나신장의침범에의한증상을호소하는환자가많다. Wegener 육아종증환자의 60 80% 에서기침, 호흡곤란, 객혈및흉통등의폐침범증상이, 77% 에서부종, 소변감소증, 미세혈뇨증및단백뇨등의신장침범증상이나타나며, 현미경적다발성혈관염환자에서는각각 50%, 90% 에서나타난다. 5,6) ANCA 양성소혈관염은치료하지않을경우 1 년생존율이 20% 이하로매우나쁜예후를가지는자가면역질환으로, 아직까지 steroid 및 cyclophosphamide를기본으로한면역억제제의사용이이질환의근간이되는치료법으로알려져오고있다. 4) 그러나면역억제제치료를받은환자의적어도 25% 이상은이로인한감염등의심각한부작용을보여이의대안이될수있는혈장교환술, 혈구반출법 (cytapheresis), 면역글로불린정주 (intravenous immunoglobulin) 및 TNF-α 차단제 (infliximab) 등을이용한치료에대한여러연구가시행되고있다. 7-9) 그중혈장교환술은자동화된세포분리기구와체외순환을통하여혈장에서자가면역항체, 보체, 지단백, 면역복합체, 독성물질, von Willabrand factor 등고분자량의병적물질을제거하는치료법으로, 1975년 Lockwood 등 10) 이 Goodpasture 증후군환자의치료에혈장교환술을이용하여호전된증례를처음보고하였다. 그후 Pusey 등 11) 은혈장교환술이투석치료가필요한심한 신기능의장애를보이는급속진행성사구체신염 (rapid progressive glomerulonephritis, RPGN) 환자들의신기능호전에도움이된다고하였다. 그외에도 Falk 등 12) 은혈장교환술후폐출혈을동반한소혈관염환자의치명률이 50% 까지감소되었다고보고하였으며, Klemmer 등 13) 은 20명의미만성폐포출혈을동반한 ANCA 양성소혈관염환자를대상으로혈장교환술과면역억제제병용요법을시행한결과, 모든환자에서미만성폐포출혈이호전됨을보고하였다. 국내에도성인, 소아환자를대상으로혈장교환술을시행한결과, 증상이호전됨을보고한연구가있다. 14,15) Hasegawa 등 7) 은앞서기술했듯이 ANCA 양성소혈관염의혈관내피세포손상기전에중요한역할을하는활성화중성구를체내에서제거하는혈구반출법과경구 steroid 복용을병행한환자군과 steroid pulse 치료만한환자군의신장기능과치명률을비교한연구를하였다. Steroid pulse 치료만한환자군에서는환자의 66.7% 가신장기능의호전을보였고치사율은 33.3% 였다. 그러나혈구반출법과경구 steroid 복용을병행한환자군에서는환자의 70% 가신장기능의호전을보였으며치사율도 10% 로 steroid pulse 치료만한환자군보다더나은치료효과를보인것으로보고하였다. 그리고혈구반출법과경구 steroid 복용을병행한환자군에서치사율이감소한이유를혈구반출법을병행함으로써 steroid의감량이가능해져면역저하에따른감염으로인한사망이감소하였기때문으로설명하였다. 본증례는폐출혈을동반한 ANCA 양성반월상사구체신염으로진단받은환자에서 steroid pulse치료와혈장교환술로치료하여임상적호전과 ANCA의감소를보인경우로, 앞서기술한여러보고들과비슷한결과를보였다. 하지만 steroid만사용한환자와비교연구한보고가많지 - 257 -
대한수혈학회지 : 제 18 권제 3 호 않고, 혈장교환술시행의표준화된치료방침없이보고자임의로시행하는등실제로임상적용을하기에부족한점이많아더많은연구가뒤따라야할것으로생각된다. 요약 ANCA 양성소혈관염은치료하지않을경우나쁜예후를가지는전신성자가면역질환으로, steroid 및 cyclophosphamide 제제를기본으로하는면역억제제치료가주된치료법으로알려져있다. 면역억제제의사용으로혈관염의관해율은높아졌으나, 면역억제에따른감염이증가하였고심한경우사망까지유발할수있어큰문제가되고있다. 따라서혈장교환술, 혈구반출법, 면역글로불린정주및 TNF-α 차단제사용등면역억제제의심각한부작용을줄이기위한다양한치료방법이시도되어왔다. 이에저자들은폐출혈이동반된 ANCA 반월상사구체신염으로진단받은 52세여자환자에게 steroid pulse 치료와병행해혈장교환술을시행하였다. 그결과폐출혈과신장기능이호전되었고혈중 MPO-ANCA도감소하였다. 참고문헌 1. Nguyen T, Martin MK, Indrikovs AJ. Plasmapheresis for diffuse alveolar hemorrhage in a patient with Wegener's granulomatosis: case report and review of the literature. J Clin Apher 2005;20:230-4 2. McPherson RA, Pincus MA. Henry s clinical diagnosis and management by laboratory methods. In: McCallum RM, Bylund Dj. Vasculitis. 21st ed. Philadelphia : Saunders, 2007: 933-44 3. Choi JW, Kim SH, Suh JT, Cho KS, Lee JK. Clinical evaluation for 56 cases of therapeutic plasma exchange. Korean J Clin Pathol 1990; 10:471-81 4. Salama AD. Pathogenesis and treatment of ANCA-associated systemic vasculitis. J R Soc Med 1999;92:456-61 5. Savage CO, Harper L, Adu D. Primary systemic vasculitis. Lancet 1997;349:553-8 6. Song KE, Im SG, Jo SK, Jung YM, Choi JH, Sheen SS, et al. Two cases of microscopic polyangiitis. Tuberc Respir Dis 2003;55:623-30 7. Hasegawa M, Watanabe A, Takahashi H, Takahashi K, Kasugai M, Kawamura N, et al. Treatment with cytapheresis for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated renal vasculitis and its effect on anti-inflammatory factors. Ther Apher Dial 2005;9:297-302 8.Hotta O, Ishida A, Kimura T, Taguma Y. Improvements in treatment strategies for patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-ssociated rapidly progressive glomerulonephritis. Ther Apher Dial 2006;10:390-5 9. Ozaki S. ANCA-associated vasculitis: diagnostic and therapeutic strategy. Allergol Int 2007;56:87-96 10. Lockwood CM, Boulton-Jones JM, Lowenthal RM, Simpson IJ, Peters DK. Recovery from Goodpasture's syndrome after immunosuppressive treatment and plasmapheresis. Br Med J 1975;2:252-4 11. Pusey CD, Rees AJ, Evans DJ, Peters DK, Lockwood CM. Plasma exchange in focal necrotizing glomerulonephritis without anti GBM antibodies. Kidney Int 1991;40:757-63 12. Falk RJ, Nachman PH, Hogan SL, Jennette JC. ANCA glomerulonephritis and vasculitis: a Chapel Hill perspective. Semin Nephrol 2000; 20:233-43 13. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, - 258 -
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