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은영 모
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1 대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호 2010 급성세뇨관괴사와폐출혈을동반하여나타난폐실질침범형유육종증 1예 조선대학교의과대학내과학교실 한정연 조민근 김현숙 A case of sarcoidosis associated with acute tubular necrosis and pulmonary hemorrhage Jung-Yeon Han, M.D., Min-Keun Cho, M.D., and Hyun-Sook Kim, M.D. Department of Internal Medicine, College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea Sarcoidosis is a multisystemic granulomatous disorder that commonly involves the lungs, skin, and eyes. The coexistence of sarcoidosis with a kidney disorder and pulmonary hemorrhage is extremely rare. Hypercalciuria and hypercalcemia are the most common manifestations of renal involvement, although granulomatous interstitial nephritis, glomerular disease, and obstructive uropathy also occur in sarcoidosis. Acute tubular necrosis associated with acute renal failure generally shows early remission. In Korea, no cases of sarcoidosis associated with acute tubular necrosis and pulmonary hemorrhage have been reported. Here, we describe the case of a 65-year-old man with stage 3 sarcoidosis associated with acute tubular necrosis and pulmonary hemorrhage. The patient was treated with steroid and hydroxychloroquine for approximately 1 month. Most of his symptoms improved gradually, and he has been symptom-free since then. (Korean J Med 78: , 2010) Key Words: Sarcoidosis; Acute tubular necrosis; Pulmonary hemorrhage 서론유육종증 (sarcoidosis) 은주로 20~40대에주로발병하며비건락성유상피성육아종 (noncaseating epithelioid granuloma) 의형성을특징으로하는전신질환이다 1). 유육종증이침범하는장기는인체내의거의모든장기가될수있는데보고에따라차이가있지만폐 90%, 피부 25%, 눈 25% 등의장기를주로침범하고그밖에간, 골수, 신경계등에도적은빈도로침범한다 1,2). 신장질환은 4~40% 의환 자에서나타나며주로고칼슘혈증, 고칼슘뇨증에동반된신결석이나신석회화혹은육아종의신실질침범에의한간질성신염으로발현하고, 그외사구체신염이나신세뇨관기능장애등이발생할수있다 3,4). 유육종증에동반되는급성세뇨관괴사는매우드물어국내에서증명된예는없었다. 일반적으로급성세뇨관괴사에의한급성신부전은빨리회복되고, 회복되면거의대부분정상신기능을유지하지만, 5% 에서는만성신부전으로진행하기도한다. 또한유육종증에동반된폐출혈의보고도드물 Received: Accepted: Correspondence to Hyun-Sook Kim, M.D, Ph.D., Department of Internal Medicine, Chosun University Hospital 588 Seoseok-dong Dong-gu, Gwangju , Korea healthyra@chosun.ac.kr

2 - Jung-Yeon Han, et al. Acute tubular necrosis and pulmonary hemorrhage in the sarcoidosis - 다 5). 이에저자들은재발하는기침과열감으로내원한 65 세남자환자를폐실질생검을통하여유육종증으로진단하고이에동반된급성세뇨관괴사와폐출혈을경험하였기에문헌고찰과함께증례보고하는바이다. 증례환자 : 65세남자주소 : 발열과양하지함요부종현병력 : 내원 3주전 38 이상의열과좌안에충혈증상이있어인근병원을방문하여포도막염진단받은후별다른치료없이발열소실되어외래추적관찰중, 내원 1주일전다시발열있으면서마른기침동반되어내원하였다. 내원시환자는쉽게피로하였으며체중감소나객담, 호흡곤란은없었으며오한과발한을동반한발열이주로밤에발생하였고, 측부동통등의증세는없었다. 양하지에함요성부종은내원 6주전부터있었으나내원당시는소실된상태였다. 과거력및사회력 : 3년전당뇨와고혈압을진단받았으며골관절염으로우측은 10년전, 좌측은 3년전인공고관절치환술을시행하였다. 가족력 : 특기사항없음. 이학적소견 : 내원당시활력징후는혈압 130/80 mmhg, 맥박 88회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 38.2 였다. 피부소견상피하결절이나다른피부병변은없었으며경부림프절종대및간과비장비대소견도보이지않았다. 흉부청진상심음은규칙적으로청진되었으나, 우측폐하엽에서흡기말기동안악설음 (crackle) 이청진되었다. 안과진찰상좌안전방에홍채후유착을동반한포도막염이관찰되었다. 안검부부종과양측하지의함요부종이관찰되었다. 검사소견 : 입원당시시행한말초혈액검사에서백혈구 8,630/mm 3 ( 호중구 78.5%, 림프구 15.1%), 혈색소 12.2 g/dl, 혈소판 190,000/mm 3 이었으며적혈구침강속도 56 mm/hr ( 참고치 0~20), C-반응단백질 11.9 mg/dl ( 참고치 0~0.5) 이었다. 혈청생화학검사에서칼슘 9.63 mg/dl, AST/ALT 26.3/31.2 IU/L, 알칼리성포스파타제 70 U/L, 총빌리루빈 0.88 mg/dl, 총단백 6.11 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 혈액요소질소 44 mg/dl, 크레아티닌 2.76 mg/dl, 혈청전 해질검사에서나트륨 139 meq/l, 칼륨 4.9 meq/l이었다. 나트륨분획배설률 (fractional excretion of sodium) 은 1 이상이었다. 요화학검사상적혈구가다수관찰되었고, dysmorphic RBC 는 10% 였으며, 단백뇨도 1+ 로관찰되었다. 혈청단백전기영동검사에서 M-spike 는관찰되지않았고, 요단백전기영동검사상저명한밴드는관찰되지않았다. 24시간요단백은 561 mg이었으며혈청 Angiotensin converting enzyme (ACE) 은 66 U/L ( 참고치 8~55) 로증가되어있었고, anti-hbs antibody, anti-hbv antigen, anti-hcv antibody 모두음성이었다. FANA가 1:80으로양성인것외에류마티스인자, VDRL, anti-hiv antibody, ANCA 는모두음성이었으며 anti-gbm antibody는 12.9 EU/mL ( 참고치 5 이하 ) 로양성이었다. 객담항산균도말검사는 3 회모두음성이었다. 폐기능검사는 FVC 2.93 L ( 예측치의 68%), FEV L ( 예측치의 62%), DLCO/VA 4.34 L/min/mmHg ( 예측치의 117%) 를보였다. 방사선소견 : 흉부방사선검사에서우측하엽에흐림 (hazziness) 의증가가있었고, 흉부전산화단층촬영에서림프절의종대는없었으나우하엽의상분절에서기관지의비후와폐포경화 (alvelolar consolidation) 가관찰되었다 ( 그림 1A). 2주간의항생제치료후, 전신발열이소실되어흉부전산화단층촬영검사로추적관찰하였다. 이전의검사와비교하여폐포경화가증가하고잿빛유리음영이증가하였다 ( 그림 1B). 복부컴퓨터단층검사에서는 1~2 cm 크기의림프절병증 (lymphadenopathy) 이대동맥과장골동맥을따라관찰되었고, 신장의크기나모양은정상소견을보였다 ( 그림 2). 조직학적검사소견 : 폐의우하엽외측기저분절에서시행한경피적침생검 (percutaneous needle aspiration) 에서건락성괴사를동반하지않은만성육아종성염증성병변이관찰되었고 ( 그림 3), Ziehl-Neelsen 염색상항산균은보이지않았다. 기관지폐포세척술에서는헤모시데린을머금은대식세포가관찰되고흉부전산화단층촬영에서증가된유리음영과부분적으로경화된병변을고려할때폐포출혈에합당하였다. 신생검결과병리소견은광학현미경에서세뇨관상피세포가얇아지고벗겨져있었으며공포성변화 (vacuolar change) 가관찰되어급성세뇨관손상에합당한소견이관찰되었으며부분적으로간질 (interstitium) 에림프구의침윤과부종이관찰되었다. 사구

- 대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호통권제 597 호 2010 - A B Figure 1. High-resolution chest computed tomography.

(B) One month later, the focal consolidation and peripheral ground glass opacities are worse in both lower lobes.

이에동반된증상으로포도막염, 급성세뇨관괴사, 국소적인폐출혈이있으므로중등용량의스테로이드 (Prednisolone 30 mg) 를일주일간복용하였으며이후점차감량 (7.5 mg) 하고 hydroxychloroquine 을추가로투여하였다.

3 - 대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호통권제 597 호 A B Figure 1. High-resolution chest computed tomography. (A) In the axial view, interstitial septal thickening and alveolar consolidation are seen in the right lower lobe of the lung. (B) One month later, the focal consolidation and peripheral ground glass opacities are worse in both lower lobes. 체에는세포충실성 (cellularity) 이경도로증가되어있었으며토리사이질 (mesangium) 의증식은관찰되지않았다 ( 그림 4A). 면역형광검사에서면역글로불린이나보체의침착은관찰되지않았다 ( 그림 4B). 치료및경과 : 환자는폐문침범없이폐실질만침범한 3기의유육종증으로진단하였다. 이에동반된증상으로포도막염, 급성세뇨관괴사, 국소적인폐출혈이있으므로중등용량의스테로이드 (Prednisolone 30 mg) 를일주일간복용하였으며이후점차감량 (7.5 mg) 하고 hydroxychloroquine 을추가로투여하였다. 발열과포도막염, 하지의함요부종은소실되고소변검사에서다량보였던적혈구는 0~4 개로감소, 혈청크레아티닌수치도 1.21 mg/dl까지감소하여외래에서경과관찰중이다. Figure 2. Abdominal pelvis computed tomography. The enhanced coronal view shows multiple 1~2 cm enlarged lymph nodes (peri-aortic, aortocaval lymph nodes, arrows) from the upper abdominal aorta to both iliac chains. Figure 3. Transbronchial lung biopsy. Histologically, a non-caseating granuloma (arrow) is observed with H&E stain ( 400)

4 - 한정연외 2 인. 급성세뇨관괴사와폐출혈을동반한유육종증 1 예 - 고찰유육종증이진단되기시작한지약 100여년이지났으나, 아직그원인인자및병태생리에대해서는밝혀지지않았다 1). 전세계적으로환경적인요인이나조사방법, 유전적인요소에따라유병률이다양하지만북유럽국가에서 10만명당 5~40명정도로유병률이가장높다 1,2). 동양인에서는서구에비하여유병률이낮다고알려져있으나, 국내에서도 1968년대한병리학회지에첫보고가있었으며 6) 굴곡성기관지경이도입된 1980년대이후경기관지폐생검이보편화되면서본격적인보고가있었다. 1991년부터 1992년에걸쳐대한결핵및호흡기학회학술위원회에서는전국실태조사를통해 113예의환자를조사하여우리나라에서의유육종증의발병률및임상양상에대해보고한바있으나 7), 우리나라의경우 1992년에시행된전국실태조사를보면확진이확인된예가 12년간 78예로써비교적드문질환이다. 유육종증의원인으로는주요조직적합성복합체 (major histocompatibility complex) 에대한항원연관성, IL-2, IFN 등과같은사이토카인과함께 CD4 림프구의비이상적활성이육아종의형성과질병의진행에있어중요한역할을하는것으로알려져있다 1,8,9). 면역학적연구에의하면유육종증은초기에 CD4 림프구의조직내유입으로림프구성폐포염으로시작되며임상적으로류마티스성관절염, 전신성홍반성낭창, 쇼그렌증후군, 전신성경화증등의결체조직질환과의동반이보고되고있어자가면역기전이유육종증의주요한발병기전임이이전부터제기되고있었다 10). 유육종증의진단은특징적인임상및방사선학적소견, 다른종류의육아종질환의배제등을통하여내려지는데, 현재까지알려진가장명확한진단방법은침범장기에서생검으로비건락성육아종을증명하는것이다 1,11). 혈청 ACE의증가가관찰이되나이는질환특이적이지않고치료의경과와도큰상관관계는없다 1,2). 유육종증의비전형적인전신증상으로는발열과체중감소, 피로감등이나타날수있으므로, 본환자와같이발열로내원할경우, 불명열의원인중하나로유육종증에대한검사가반드시시행되어야한다 12). 유육종증의 90% 이상에서폐를침범하며대부분폐문부임파선비대의특징적인방사선소견을보인다. 폐방사선소견에따 라 5단계로구분할수있으며 0단계는폐내에보이는병변이없는경우, 1단계는양측폐문부의림프절침범만관찰되는경우, 2단계는폐문부의림프절과폐실질의침범이같이나타나는경우, 3단계는본증례와같이폐문부의림프절침범없이폐실질만침범한경우, 4단계는더욱진행하여폐실질의섬유화가관찰되는경우이다 1,7). 유육종증의신장침범은 4~40% 로급성기에는빈도가더욱드물다 3,4). 지금까지보고된대부분의경우는고칼슘혈증으로인한경우나고칼슘뇨증으로간질성비건락성육아종이나섬유화로나타날수있고, 세뇨관손상을일으킬수있으며드물게사구체질환이나, 말기신부전도발생할수있다 13-16). 신부전이있는환자에서신장조직검사에서유육종증이진단되는경우가종종있어서신장침범의실제적인유병률은잘알려져있지않다 15,16). 유육종증의 40% 에서칼슘의흡수가증가되고소변으로의배출이증가하여, 고칼슘뇨증과고칼슘혈증이발생하고신결석, 신석회화, 신부전, 다뇨등이나타날수있다 13-16). 신결석은유육종증의 1~14% 정도에서발생한다. 간질에육아종이침범할수있으며육아종침범없이급성간질성신염으로나타나는경우도있다 17). 유육종증에서사구체침범은더욱드물며막성신염 (membranous nephropathy), 증식성사구체신염 (proliferative glomerulonephritis), 초점성사구체경화 (focal glomerulosclerosis) 로나타날수있으며간질성신염과다르게심한단백뇨나적혈구원주가나타난다. 후복막의림프절침범이나후복막섬유화 (retroperitoneal fibrosis) 가있는경우종종요관의폐쇄를일으켜요로감염을일으키는경우도보고되었다 18,19). 본증례는급성세뇨관괴사의동반과이로인한급성신부전을나타낸예로써 anti-gbm antibody 양성소견을보이고기관지폐포세척술에서는헤모시데린관찰및흉부전산화단층촬영에서증가된유리음영과부분적인경화성병변으로폐포출혈이동반된굿파스튜어씨증후군 (Goodpasture s disease) 과의연관성도생각해보았으나, 신장조직검사상에서면역형광현미경으로보았을때선상으로 IgG 의침착은관찰되지않았다. 또한기저질환중하나인당뇨병성신장병도조직검사결과합당하지않아배제할수있었다. 급성세뇨관괴사는주로저관류에의한허혈또는신독소에의해서발생한다. 허혈성신부전과신독성급성

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 5, 2010 - A B Figure 4.

are found focally. Focal mild interstitial infiltration of lymphocytes and focal mild interstitial edema are noted (arrows) (H&E stain).

신독소에의해서발생하는급성세뇨관괴사에서유육종증의경우에도간질성신염을일으켜급성신부전을일으킬수있으며, 또한고칼슘혈증이발생함으로써신장내혈관수축과신장내칼슘인산염의침착으로사구체여과율이감소할수있다 13-16).

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 5, A B Figure 4. (A) The kidney biopsy shows features of mild acute tubular injury including vacuolar change of the cytoplasm of tubular epithelial cells, and attenuation and denudation of tubular epithelial cells are found focally. Focal mild interstitial infiltration of lymphocytes and focal mild interstitial edema are noted (arrows) (H&E stain). (B) On immunohistological staining, there are no immunofluorescent deposits in the mesangium or glomerular membrane. 신부전은흔히세뇨관상피세포의괴사와동반되기때문에급성세뇨관괴사와혼용되어사용되기도한다. 신독소에의해서발생하는급성세뇨관괴사에서유육종증의경우에도간질성신염을일으켜급성신부전을일으킬수있으며, 또한고칼슘혈증이발생함으로써신장내혈관수축과신장내칼슘인산염의침착으로사구체여과율이감소할수있다 13-16). 본증례에서는유육종증의증상과더불어혈뇨와부종이시작된점과신조직검사에서육아종이증명되지않았으나특별한약물이나선행원인없이세뇨관괴사가일어난점, 치료후증상호전과더불어혈뇨와신장증상의개선이있었던것으로유육종증과의연관을강력히시사한다고여겨진다. 폐출혈은유육종증의비전형적인증상으로, 특히항인지질항체증후군과같은자가면역질환과동반된경우에서드물게보고된바있다 5,8,10). 유육종증과동반된폐출혈은보통병의초기에나타나며 5), 본증례에서는스테로이드치료후에 는더이상진행을하지않았으며본환자의폐출혈은객혈이나호흡곤란과같은심각한임상증상은동반되지않은경미한경우였다. 심각한장기침범이없는경우는별다른약물치료를하지않는경우가대부분이나폐기능장애를유발하는폐침범이나장기침범이있는스테로이드를하루에 1 mg/kg 혹은프레드니손 20~40 mg으로투여한다 1). 신장침범이나폐출혈을동반했던이전에보고된증례에서는대부분중등도이상의스테로이드치료에호전이되거나막성신염등의완전관해도보고되었다 5,13-16). 본증례에서도유육종증환자에서세뇨관괴사로발생한급성신부전과폐출혈이스테로이드치료를한후호전된예라고할수있다. 이에저자들은기침, 발열, 포도막염으로내원한 65 세남자환자에서폐실질생검을통하여유육종증으로진단하고이에동반된급성세뇨관괴사와폐출혈을경험하였기에문헌고찰과함께증례보고하는바이다

6 - Jung-Yeon Han, et al. Acute tubular necrosis and pulmonary hemorrhage in the sarcoidosis - 요 저자등은폐실질, 포도막, 복부림프절등으로다발성장기침윤을한유육종증환자에서급성세뇨관괴사와폐출혈을동반한 1예를경험하였고, 스테로이드치료후에임상적호전을경험하여문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 약 중심단어 : 유육종증 ; 급성세뇨관괴사 ; 폐출혈 REFERENCES 1) Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med357: , ) Murray JF, Nadel JA. Textbook of respiratory medicine. 2nd ed. p , Philadelphia, WB Saunders, ) Goldszer RC, Galvanek EG, Lazarus JM. Glomerulonephritis in a patients with sarcoidosis. Arch Pathol Lab Med 105: , ) 전은실, 김정훈, 소영, 이상구, 조윤숙, 김연수, 안규리, 한진석, 김성권, 이정상, 이현순. 유육종증에동반된막성신염. 대한내과학회지 53: , ) Friesecke S, Bohm E, Lorenz J. Alveolar hemorrhagic syndrome in sarcoidosis. Pneumologie 52:21-23, ) 고일향, 김기홍, 고광열, 주병선, 임한종. Sarcoidosis 1 예. 대한병리학회지 2:73-82, ) 대한결핵및호흡기학회학술위원회. 유육종증전국실태조사. 결핵및호흡기질환 39: , ) Rosen Y, Athanassiades TJ, Moon S, Lyons HA. Nongranulomatous interstitial pneumonitis in sarcoidosis: relationship to the development of epitheliod granulomas. Chest 74: , ) Agostini C, Adami F, Semenzato G. New pathogenetic insights into the sarcoid granuloma. Curr Opin Rheumatol 12:71-76, ) Enzenauer RJ, West SG. Sarcoidosis in autoimmune disease. Semin Arthritis Rheum 22:1-12, ) Sharma OP. Sarcoidosis: clinical, laboratory and immunologic aspects. Semin Roentgenol 20: , ) Sharma OP. Fatigue and sarcoidosis. Eur Respir J 13: , ) Brause M, Magnusson K, Degenhardt S, Helmchen U, Grabensee B. Renal involvement in sarcoidosis. Clin Nephrol 57: , ) O Riordan E, Willert RP, Reeve R, Kalra PA, O Donoqhue DJ, Foley RN, Waldek S. Isolated sarcoid granulomatous interstitial nephritis. Clin Nephrol 55: , ) Muther RS, McCarron DA, Bennett WM. Renal manifestations of sarcoidosis. Arch Intern Med 141: , ) Casella FJ, Allon M. The kidney in sarcoidosis. J Am Soc Nephrol 3: , ) James GD. Sarcoidosis and other granulomatous Disorders. 1st ed. p , New York, Marcel Dekker, ) Fraioli P, Montemurro L, Castrignano L, Rizzato G. Retroperitoneal involovement in sarcoidosis. Sarcoidosis 7: , ) Mariano RT, Sussman SK. Sarcoidosis of the ureter. AJR Am J Roentgenol 171:1431, ) Battesti JP, Azoulay E. Atypical forms of sarcoidosis. Ann Med Interne 152:51-57,

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