Endocrinol Metab 26(2):171-176, June 2011 CASE REPORT 새로운 MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제 1 형다발내분비종양 1 예 김민정 김은희 신미선 김주희 나희경 박성준 이상아 고은희 이우제 송기호 1 박중열 이기업 김구환 2 유한욱 3 김민선 울산대학교의과대학내과학교실, 건국대학교의과대학내과학교실 1, 울산대학교의과대학의학유전학클리닉 2 소아과 3 A Case of Familial Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 with a Novel Mutation in the MEN1 Gene Min Jung Kim, Eun Hee Kim, Mi-Seon Shin, Joo Hui Kim, Hee Kyung Na, Seong Joon Park, Sang Ah Lee, Eun Hee Koh, Woo Je Lee, Ki Ho Song 1, Joong-Yeol Park, Ki-Up Lee, Gu-Hwan Kim 2, Han-Wook Yoo 3, Min-Seon Kim Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Seoul; Department of Internal Medicine 1, Konkuk University School of Medicine, Seoul; Medical Genetics Clinics and Laboratory 2, Department of Pediatrics 3, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant disorder characterized by the occurrence of multiple tumors in the parathyroid gland, pancreatic islet, and pituitary gland. This condition is caused by mutations of MEN1, a tumor suppressor gene. Thus far, 565 different germline and somatic mutations of the MEN1 gene have been reported. Herein, we describe the case of a 23-year-old woman who suffered from a repetitive loss of consciousness. After workup, the patient was diagnosed with MEN1 with insulinoma, hyperparathyrodism due to parathyroid adenoma, and non-functioning pituitary microadenoma. She underwent a partial parathyroidectomy and distal pancreatectomy. Familial screening of MEN1 revealed that her brother had prolactinoma, hyperparathyroidism, pancreatic gastrinoma and non-functioning adrenal adenoma. Her father had hyperparathyroidism, pancreatic tumor, and adrenal adenoma. Upon genetic analysis of the MEN1 gene, a novel mutation in the MEN1 gene (exon 1, c.251del; p.ser84luefsx35) was detected in the patient, as well as her father and brother. (Endocrinol Metab 26:171-176, 2011) Key Words: Multiple endocrine neoplasia type 1, Insulinoma, Hyperparathyroidism 서론 제 1 형다발내분비종양 (multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1) 은상염색체우성으로유전되는질환으로, 11 번염색체 13 번장완 (11q13) 에위치한 MEN1 유전자의배선돌연변이 (germline mutation) 로인해발생한다. 부갑상선, 뇌하수체, 췌장소도중두곳이 상의내분비종양이동시에발생할때임상적으로진단가능하다 [1]. 국내에서는 2003 년 Park 등 [1] 이가족성제 1 형다발성내분비선종 가족 5 예에서 MEN1 유전자분석을시행하였고, 2005 년 Park 등 [2], Lee 등 [3] 이한가족의유전자분석을시행하여 MEN1 유전자돌연 Received: 17 June 2010, Accepted: 1 November 2010 Corresponding author: Min-Seon Kim Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Poongnap dong, Songpa gu, Seoul 138 736, Korea Tel: +82 2-3010 3245, Fax: 82-2-3010-6962, E-mail: mskim@amc.seoul.kr 변이를증명한바있다. 저자들은췌장의인슐린종, 부갑상선기능항진증, 뇌하수체선종으로제1형다발내분비종양을진단받은환자와가족에서 MEN1 유전자의새로운돌연변이를증명하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 23세여자주소 : 반복적인의식저하현병력 : 환자는 10년전부터공복시식은땀이나면서기운이없고음식을먹으면증상이완화되는일이종종있었다. 내원 1년전아침에잠에서깨어나지못해타원응급실방문하였고혈당이 20 mg/dl 로확인되었으나추가검사는하지않았다. 이러한증상이반복되어
172 Kim MJ, et al. 내원 3개월전타원에서시행한 72시간공복검사에서공복 14시간후혈당 36 mg/dl로저혈당이확인되었고, 췌장자기공명영상에서췌장의체부와미부에두개의종괴가발견되어인슐린종으로진단받고, 수술적치료를위해본원을방문하였다. 과거력 : 특이병력없음. 가족력 : 1남 1녀중둘째이고, 아버지는위궤양및고혈압으로치료중이었으며, 오빠가프로락틴선종으로 4회수술을받고, 브로모크립틴을복용중이었다. 고모가뇌하수체종양과부갑상선종양을진단받았다고하였다. 진찰소견 : 내원당시의의식은명료하였고혈압 117/68 mmhg, 맥박은분당 77회였으며, 신장 162 cm, 체중 64 kg이었다. 전신소견상급성병색소견은없었고, 경부진찰상갑상선주변부위종괴및임파절은촉지되지않았다. 흉부청진시심음및호흡음은정상이었고, 복부및사지에이상소견없었다. 액모와치모는정상이었고, 유즙분비는없었다. 검사실소견 : 식사와무관하게시행한혈액검사에서혈당 141 mg/ dl, 당화혈색소 5.2% ( 정상범위, 4-6.4), C-펩타이드 3.3 ng/ml ( 정상범위, 0.5-2), 인슐린 19.1 μiu/ml ( 정상범위, 1.8-12.8) 이었고, 타원에서시행한 72시간공복검사에서공복시작후 14시간이경과하였을때혈당이 36 mg/dl로감소하였고, 당시측정한인슐린 13.11 μiu/ ml, C-펩타이드 2.25 ng/ml로낮은혈당에비하여상승되어있었다. 혈청칼슘 10.3 mg/dl ( 정상범위, 8.4-10.2), 이온화칼슘 5.61 mg/dl ( 정상범위, 4.2-5.4), 인 2.2 mg/dl ( 정상범위, 2.7-4.5), 부갑상선호르몬 104 pg/ml ( 정상범위, 10-65) 로부갑상선기능항진증소견을보였다. 기저뇌하수체호르몬검사상성장호르몬 0.62 ng/ml ( 정상범위, < 16), IGF-1 257 ng/ml ( 정상범위, 219-644), 황체형성호르몬 2.5 miu/ml, 난포자극호르몬 3.2 miu/ml, 프로락틴 12.3 ng/ml ( 정상범위, 2.7-19.7), 오전 8시코르티솔 11.5 μg/dl ( 정상범위, 5-25), 오전 8시부신피질자극호르몬 24.3 pg/ml ( 정상범위, < 60), 유리 T4 1.11 ng/dl ( 정상범위, 0.8-1.9), 갑상선자극호르몬 2.84 μu/ml ( 정상범위, 0.4-5) 로정상소견을보였다. 방사선소견 : 복부전산화단층촬영에서췌장체부와미부에두개의종양 (Fig. 1A) 이발견되었고, 부갑상선스캔에서좌측하부부갑상선에서섭취가증가하는소견을보였으며 (Fig. 2A), 터키안자기공명촬영에서좌측뇌하수체에 0.9 cm 크기종양이발견되었다 (Fig. 3A). 환자는인슐린종, 부갑상선기능항진증과비기능성뇌하수체종양으로진단받았고, 가족력상오빠가프로락틴선종으로수술을받은병력이있어가족성제1형다발내분비종양의심하에가족의유전자검사를시행하였다. 유전자검사 : 환자의말초혈액에서 genomic DNA를뽑아 MEN1 cdna reference sequence (GenBank accession number NM_130799.1) 의염기서열을기준으로염기서열분석을시행하였다. 그결과 MEN1 A B C D E Fig. 1. Abdominal computed tomography. A. 2 cm and 0.8 cm sized hypervascular masses (arrows) in pancreas body and tail in the patients. B. 1.5 cm sized hypervascular nodule in pancreas tail in the patient s brother. C. 1.8 cm sized cystic mass (arrow) in pancreas body and tail in the patient s father. D. 4 cm sized mass in left adrenal gland in the patient s brother. E. 1.5 cm sized nodule (arrow) in right adrenal gland in the patient s father.
A Case of MEN1 with a Novel Mutation 173 10 min 2 hr A 10 min 2 hr B 10 min 2 hr C Fig. 2. Parathyroid gland scintigraphy using Tc-99m Sestamibi. A. The early image (10 minutes) showed focal increased uptake in left lower pole. In delayed image (2 hours), abnormal radioactivity accumulation in left lower pole was remained after washout of the thyroid gland activity, suggesting parathyroid adenoma in the patient. B. Two focal increased uptakes in upper and lower pole of right thyroid gland in the patient s brother. C. Two focal increased uptakes in posterior portion of left thyroid gland in the patient s father. A B Fig. 3. Sellar magnetic resonance imaging. A. 0.9 cm sized solid mass (arrow) in body and left wing of pituitary gland in the patient. B. 2.2 cm sized lobulating mass (arrow) in sellar and suprasellar area in the patient s brother.
174 Kim MJ, et al. Contorl Proband Fig. 4. Sequencing of exon 1 in the MEN1 gene showed a frameshift mutation caused by deletion at nucleotide c.251(p.ser84 LeufsX35). 83 67 76 59 60 57 54 50 35 52 49 * 37 35 33 32 30 30 24 23 33 29 27 25 19 18 Fig. 5. Family pedigree. Individuals are represented as males (squares) and females (circles). Filled in symbols indicate affected family members, grey symbol indicates probably affected individual (unavailable for examination), clear symbols indicate unaffected family members. The proband is indicated by an asterisk. 1 유전자첫번째엑손 (exon) 부위의 251번째코돈 (codon) 에서이형접합결실변이가발생하여그결과 TCT가 TTA로전사되어 serine 대신 leucine을생성하게되는프레임시프트돌연변이 (frameshift mutation) 가발생하였다 (Fig. 4). 프로락틴선종을가지고있는환자의오빠와아버지에서도동일한 MEN1 유전자돌연변이가발견되었다. 따라서새로운 MEN1 유전자돌연변이에의하여발생한가족성제 1형다발내분비종양으로진단하였다 (Fig. 5). 임상경과 : 환자의부갑상선기능항진증치료를위하여좌하엽부갑상선부분절제술을시행하였고, 수술소견상좌하엽부갑상선에 1.8 1.5 1.5 cm 크기의부갑상선선종이발견되었다. 인슐린종치료를위하여복강경하췌장원위부절제술을시행하였고, 절제한췌장에서 2.2 1.5 1.2 cm, 1.2 1 1 cm 크기의선종이발견되었다. 수술전 C-펩타이드는 3.3 ng/ml이었고, 1개월후추적검사에서 1.7 ng/ml로감소하였으나, 당뇨병이발생하여경구혈당강하제복용을시작하였다. 프로락틴선종을동반한오빠에대해추가적인검사를시행한결과칼슘 10.8 mg/dl, 부갑상선호르몬은 109 pg/ml, 가스트린은 859 pg/ml ( 정상범위, 100 미만 ) 로모두상승되어있었다. 터키안자기공 명영상에서뇌하수체에 2.2 cm 크기의종양이관찰되었고 (Fig. 3B), 부갑상선스캔에서갑상선우엽의상하부에섭취증가가관찰되었다 (Fig. 2B). 위내시경검사에서다발성십이지장궤양이관찰되었으며, 복부전산화단층촬영에서췌장의미부에 1.5 cm 크기의종괴와좌측부신에약 4 cm 크기의종괴가관찰되었다 (Fig. 1B, D). 부갑상선아전절제술을시행하였고, 절제한조직검사상부갑상선우측상부, 우측하부와좌측하부에서각각 2 1.7 1.2 cm, 0.7 0.6 0.6 cm, 0.4 0.4 0.4 cm 크기의부갑상선증식이관찰되었다. 또한가스트린종의심하에원위부췌장절제술을시행하였고, 1.5 1 0.6 cm 크기의종양이발견되었으며, synaptophysin 과 chromogranin 염색에서강한양성반응을보여내분비종양으로진단하였다. 또한좌측부신절제술을시행하여 4.5 3 2.5 cm의부신피질선종을제거하였다. 아버지에대해서도검사를시행하였고칼슘 11.2 mg/dl, 부갑상선호르몬 PTH 157 pg/ml, 부갑상선스캔에서갑상선좌측상부의두곳에서섭취증가가관찰되었다 (Fig. 2C). 복부전산화단층촬영에서는췌장의체부와미부에 1.8 cm 크기의낭종이관찰되었고, 우측부신에 1.5 cm 크기의종괴가관찰되었다 (Fig. 1C, E). 부갑상선아전
A Case of MEN1 with a Novel Mutation 175 절제술을시행하였고, 좌측상부와하부에서 1.7 1.2 1 cm와 2.4 1.5 1 cm 크기의부갑상선증식이관찰되었다. 현재경제적인어려움으로췌장과부신수술을연기하고, 경과관찰중에있다. 고찰본저자들은반복적저혈당증상을주소로내원한환자와가족에서임상소견과유전자검사를통하여새로운 MEN1 유전자돌연변이에의한가족성제1형다발내분비종양을진단하였다. 제1형다발내분비종양은한환자에게서부갑상선, 뇌하수체및췌도세포를침범하는다양한내분비종양들이발생하는드문질환으로, 국내에서도매우드물게보고되어있다. 제1형은인구 100,000 명당 2-20명에서발생되고, 가족성또는산발성으로나타나며, 남녀간의발생빈도의차이는없다. 전연령에서발생하며주로 40대부터임상증상이발현되는데, 부갑상선기능항진증이가장흔한초기임상징후이다. 일반적으로제1형다발내분비종양에서는부갑상선선종보다과증식이흔히발생한다. 따라서아전절제술을시행한경우에도 8-12년뒤, 약 50% 정도에서부갑상선기능항진증이재발하여재수술이필요하다 [4]. 본예에서도환자의경우부갑상선선종이발견되었으나, 오빠와아버지에서는부갑상선과증식이발견되었다. 따라서이들에서부갑상선기능항진증재발에대한경과관찰이반드시필요하다. 췌장소도세포종양은두번째로흔한내분비종양으로다발내분비종양환자의 30-75% 에서발생하고, 부검에서는약 80% 에서내분비종양이발견되었다. 다양한크기와주변조직으로의침습, 원격전이등의악성경과를보이는경우가많고, 나이가증가함에따라악성의빈도가증가되는것으로보고되고있어췌장종양의존재여부는제1형다발내분비종양의예후를결정하는중요한요소이다 [4]. 인슐린종은약 10% 정도에서발견되며, 치료는수술을통하여종양을제거하는것이다. 아직까지수술방법에대한일치된의견은없으나, 최근에는재발과수술에따른부작용을고려하여 75-85% 원위부를절제하는부분절제술이시행되고있다 [5]. 본증례에서환자와환자의오빠에서췌장원위부부분절제술을시행하였다. 제1형다발내분비종양에서세번째로흔히생기는종양은뇌하수체선종이다. 빈도는많게는 50% 정도까지보고되고있으며, 프로락틴선종이가장흔하다 [6]. 치료는일반적인뇌하수체종양의치료와크게다르지않으며, 지속적인추적관찰이필요하다. 본증례의환자는비기능성뇌하수체선종을보이고있으나, 크기가작고뇌하수체기능에장애를초래하지않아경과관찰중에있다. 환자의오빠는프로락틴선종으로여러차례수술을받고약물치료중에있다. 부신종양의경우도제1형다발내분비종양의약 35% 에서발생하는데, 대부분은비기능성양성종양이다. 그러나일반적인부신선종에비하여악성종양의상대위험도는유의하게증가하는것으로 보고된바있어주의깊은추적관찰이필요하다 [7]. 본증례에서환자의오빠와아버지도부신종괴가발견되었고, 오빠는종양절제술을시행받았으나아버지는추적관찰중에있다. 제1형다발내분비종양의원인은 MEN1 유전자의이상으로 1988년다형성 DNA 배열을사용한연관분석법으로제11 번염색체의장완 13(11q13) 에이유전자가위치한다는것이밝혀졌다. 이후 1997년유전자지도법을통해이유전자가 10개의엑손으로이루어졌고, 종양억제기능을가짐이보고되었다. MEN1 유전자의다양한돌연변이가제1형다발내분비종양발현을일으키는데, 현재까지전세계적으로 MEN 1 유전자의돌연변이는 1133 개의배선돌연변이와 203개의체성돌연변이가보고되었다 [8]. 이중동일한돌연변이를제외하면총 565개의서로다른 MEN1 유전자돌연변이가보고되었다 [9]. 배선돌연변이는유전자 1830 염기쌍으로이루어진코딩부위에고르게분포하고있으며, 41% 는 frameshift mutation, 23% 는 nonsense mutation, 20% 는 missense mutation, 9% 는 splice site mutation, 6% 는 in-frame deletion or insertion, 1% 는 whole or partial gene deletion으로보고되고있다 [8]. 전체돌연변이의약 75% 는 menin 단백질의조기전사종결로인하여 C말단부위가결손된단백질이생성되는데, 이는 MEN1 유전자가종양억제유전자라는사실과일치한다 [10]. 현재까지국내에서는 MEN1 유전자돌연변이는 9예의배선돌연변이가보고되었는데, 이중 c.196>200dupagccc 는 3개의논문 [2, 3,11] 에서반복적으로보고된바있다. 본증례의환자는 MEN1 유전자의엑손 1에서 c.251del 결실변이가이형접합자로관찰되었는데, 이는 p.ser84leufsx35 로아직보고되지않은프레임시프트돌연변이로서국내최초의보고이다. Uchino 등 [12] 은 MEN1 유전자돌연변이와부갑상선종양의발생연령, 성별, 다발성의빈도, 종양의무게, 병리적진단간에상관관계가없음을보고하였다. Scarpelli 등 [13] 도 MEN1 유전자변이간에혈중칼슘농도및부갑상선호르몬수치등임상소견의차이가없음을보고하였다. 한편 Chae 등 [9] 은 MEN1 유전자의돌연변이가있는경우나이가젊고, 다발성이많으며, 무증상이많고, 크기가크며, 부갑상선호르몬수치및알칼라인포스파타제의수치가높았으나, 통계적으로유의한차이는발견하지못하였다. 하지만가스트린종에있어서는유전형과표현형사이에서상관관계가보고되고있는데, Goebel 등 [14] 은엑손 2의체성돌연변이를동반한가스트린종의경우소화성궤양이십이지장이외에서발견되고크기도더큰경우가많다고보고하였다. MEN1 유전자분석에서보인자로진단된경우종양을찾기위한선별검사가필요하다 [14]. 선별검사는보통 18세이전에는권장되지않으나, 종양발생빈도가높은고위험 MEN1 돌연변이를가지는경우에는유년시절부터선별검사를시작하여매년혈당, 칼슘, 프로락틴, IGF-1, 가스트린, 인슐린, 글루카곤등을포함하는혈액검사를
176 Kim MJ, et al. 시행하고, 방사선검사 ( 췌장, 뇌하수체 ) 는선별검사시작처음에시 행한뒤 3 년에한번씩시행하는것을권고하고있다 [15]. 본증례의 경우환자가제 1 형다발내분비종양을진단받았고, 오빠가프로락틴 선종으로수술받은병력이있어가족성제 1 형다발내분비종양의심 하에직계가족에서 MEN1 유전자검사를시행하였고, 그결과환자 와오빠, 아버지에서동일한 MEN1 유전자의돌연변이가발견되었 다. 또한돌연변이가발견된가족에서선별검사를시행하여오빠와 아버지도부갑상선기능항진증, 췌장종양, 부신종양을진단받았기 에, 선별검사와유전자검사의중요성을보여주는예라생각되어이 에보고하는바이다. 요약 반복적저혈당에의한의식변화를주소로내원한 23 세여자환자 에서인슐린종, 부갑상선기능항진증및비기능성미세뇌하수체선종 이발견되어부갑상선부분절제술과췌장원위부절제술을시행하였 다. 환자의오빠가프로락틴선종으로수술받은병력이있었기에가족 성제 1 형다발내분비종양의심하에직계가족에서 MEN1 유전자검 사및제 1 형다발내분비종양에대한선별검사를시행하였다. 유전자 검사상환자, 환자의오빠와아버지에서동일한 MEN1 유전자의첫번 째엑손에새로운프레임시프트돌연변이 (c.251del;p.ser84leufsx35) 를발견하였다. 또한오빠와아버지에서부갑상선과증식에의한부 갑상선기능항진증과췌장종양, 부신종양을진단하였기에이에문 헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Park JH, Kim IJ, Kang HC, Lee SH, Shin Y, Kim KH, Lim SB, Kang SB, Lee K, Kim SY, Lee MS, Lee MK, Moon SD, Park JG: Germline mutations of the MEN1 gene in Korean families with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) or MEN1-related disorders. Clin Genet 64:48-53, 2003 2. Park SE, Kang ES, Lee HJ, Kim SH, Do MY, Kang SA, Han SJ, Kim HJ, Ahn CW, Cha BS, Lim SK, Kim KR, Kim IJ, Lee HC: A case of multiple endocrine neoplasia type 1 with mutation in MENIN gene. J Korean Soc Endocrinol 20:71-77, 2005 3. Lee KD, Kim JY, Mun HS, Choi SH, Lee HH, Choi YS, Park YH, Uchino S: Menin mutational analysis in a MEN I family. Korean J Otolaryngol- Head Neck Surg 48:347-351, 2005 4. Marx SJ, Agarwal SK, Kester MB, Heppner C, Kim YS, Skarulis MC, James LA, Goldsmith PK, Saggar SK, Park SY, Spiegel AM, Burns AL, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Emmert-Buck MR, Guru SC, Manickam P, Crabtree J, Erdos MR, Collins FS, Chandrasekharappa SC: Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic features of the hereditary endocrine neoplasias. Recent Prog Horm Res 54:397-438, 1999 5. Rasbach DA, van Heerden JA, Telander RL, Grant CS, Carney JA: Surgical management of hyperinsulinism in the multiple endocrine neoplasia, type 1 syndrome. Arch Surg 120:584-589, 1985 6. Trump D, Farren B, Wooding C, Pang JT, Besser GM, Buchanan KD, Edwards CR, Heath DA, Jackson CE, Jansen S, Lips K, Monson JP, O Halloran D, Sampson J, Shalet SM, Wheeler MH, Zink A, Thakker RV: Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). QJM 89:653-669, 1996 7. Larsson C, Skogseid B, Oberg K, Nakamura Y, Nordenskjold M: Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 332:85-87, 1988 8. Lemos MC, Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 29:22-32, 2008 9. Chae YS, Kim HJ, Kim SW, Chang MC: Somatic mutational analysis of MEN1 and phenotypic correlation in sporadic parathyroid tumors. J Korean Surg Soc 76:15-22, 2009 10. Pannett AA, Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia type 1. Endocr Relat Cancer 6:449-473, 1999 11. Brandi ML, Marx SJ, Aurbach GD, Fitzpatrick LA: Familial multiple endocrine neoplasia type I: a new look at pathophysiology. Endocr Rev 8:391-405, 1987 12. Uchino S, Noguchi S, Sato M, Yamashita H, Watanabe S, Murakami T, Toda M, Ohshima A, Futata T, Mizukoshi T, Koike E, Takatsu K, Terao K, Wakiya S, Nagatomo M, Adachi M: Screening of the Men1 gene and discovery of germ-line and somatic mutations in apparently sporadic parathyroid tumors. Cancer Res 60:5553-5557, 2000 13. Scarpelli D, D Aloiso L, Arturi F, Scillitani A, Presta I, Bisceglia M, Cristofaro C, Russo D, Filetti S: Novel somatic MEN1 gene alterations in sporadic primary hyperparathyroidism and correlation with clinical characteristics. J Endocrinol Invest 27:1015-1021, 2004 14. Goebel SU, Heppner C, Burns AL, Marx SJ, Spiegel AM, Zhuang Z, Lubensky IA, Gibril F, Jensen RT, Serrano J: Genotype/phenotype correlation of multiple endocrine neoplasia type 1 gene mutations in sporadic gastrinomas. J Clin Endocrinol Metab 85:116-123, 2000 15. Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, Simonds WF, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ: Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends Endocrinol Metab 12:173-178, 2001