DOI: 10.4046/trd.2009.66.6.477 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2009;66:477-481 CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. Leflunomide 로치료중인류마티스관절염환자에서발생한간질성폐렴 1 예 가톨릭대학교대전성모병원 1 류마티스내과학교실, 2 호흡기내과학교실신아영 1, 김승수 2, 김경희 2, 주일남 2, 고혁재 1 Case Report A Case of Interstitial Pneumonitis in a Patient with Rheumatoid Arthritis Treated with Leflunomide Ah-Young Shin, M.D. 1, Seung Soo Kim, M.D. 2, Kyung-Hee Kim, M.D. 2, Il-Nam Ju, M.D. 2, Hyeok Jae Ko, M.D. 1 Divisions of 1 Rheumatology, 2 Pulmonology, Department of Internal Medicine, Daejeon St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, Daejeon, Korea Leflunomide, a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) for the treatment of rheumatoid arthritis has been available in Korea since 2003. Leflunomide-associated interstitial pneumonitis has been appearing recently. A 25-year-old woman with a 12-month history of seronegative rheumatoid arthritis (RA) presented with acute respiratory insufficiency. She developed fever, dyspnea, and non-productive cough. Her medication history included methotrexate (15 mg/week. commencing 1 year prior) and leflunomide (20 mg/day, no loading dose, commencing 4 months prior). She was diagnosed with leflunomide-associated interstitial pneumonitis based on history, physical examination, laboratory and radiologic findings. She recovered quickly after leflunomide was withdrawn and steroids and cholestyramine were initiated quickly. We report a case of leflunomide-associated interstitial pneumonitis treated successfully with intravenous high-dose steroid and cholestyramine. Key Words: Leflunomide, Interstitial lung diseases, Rheumatoid arthritis 서 Leflunomide는 disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) 의한종류로서 isoxazole 유도체인 prodrug 로생체내에서신속히대사되어활성화물질인 A77 1726 으로전환되고 pyrimidine 생합성에관여하는 DHO-DH (dihydroorotate dehydrogenase) 를억제하여면역조절효과를가지게된다 1. 이러한 Leflunomide 는여러임상실험에서류마티스관절염의임상양상을호전시켜주며방사선학적진행을늦춰주는등질병의진행을억제하는 Address for correspondence: Hyeok Jae Ko, M.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Daejeon St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, 520-2, Daehung-dong, Jung-gu, Daejeon 301-723, Korea Phone: 82-42-220-9831, Fax: 82-42-255-8663 E-mail: kohj8804@catholic.ac.kr Received: May. 25, 2009 Accepted: Jun. 17, 2009 론 효과를가지고있다고알려져있다 2. 흔한약제부작용으로는설사, 오심, 구토, 복통, 고혈압, 탈모, 간장애, 혈액학적이상, 알레르기반응등이있으며 2003년 9월일본에 Leflunomide 가시판된이후간질성폐렴이보고되기시작하였고드물지않게사망한예도보고되고있다 3,4. 국내에서는 2005년 Lee 등에의해 Leflunomide에의한간질성폐렴이처음보고된후 2007년 Sheen 등에의한증례보고포함총 2예가보고되었다 5,6. 저자들은기존치료에반응이없는혈청학적음성류마티스관절염환자에서 Leflunomide 추가후간질성폐렴을경험하였기에문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 25세, 여자주소 : 호흡곤란, 기침현병력 : 내원 1년전부터양측발목, 양측무릎, 양측손목, 중수지관절, 근위지관절에부종, 관절통발생, 타 477
AY Shin et al: Interstitial pneumonitis in rheumatoid arthritis treated with leflunomide 병원에서시행한검사상류마티스인자는음성으로측정되었으며관절부위방사선학적검사상에서도특이소견관찰되지않았다. 당시혈청음성류마티스관절염으로진단하였고치료로 Hydroxychloroquine 400 mg/day, Methotrexate 7.5 15 mg/week, Sulfasalazine 1 g/day 의 3제요법을투여하였으나호전보이지않아 Cyclosporine 100 mg/day, prednisolone 2 12 mg/day 병합요법을시행하였다. 환자는 Cyclosporine, prednisolone 투여 2개월후에도증상호전보이지않아복용중지하였으며, 2008년 12월 Leflunomide 10 mg/day, Methotrexate 15 mg/week 투여시작하였고, 이후관절염증상호전양상보여 2009년 2월 26일 Leflunomide 20 mg/day로증량하면서 Methotrexate 15 mg/week 병합요법을유지하였다. 이후관절염증상재발하지않았으나 Leflunomide 증량 2개월째갑작스런호흡곤란, 마른기침으로입원하였다. 과거력 : 고혈압, 당뇨, 간염, 폐결핵등의병력은없었다. 가족력 : 특이사항은없었다. 사회력 : 술이나담배는하지않았다. 진찰소견 : 내원당시혈압 120/80 mmhg, 맥박수 116 회 / 분, 호흡 23회 / 분, 체온 37.3 o C였고급성병색소견보였으나의식은명료하였다. 두경부에서결막창백이나공막황달소견은관찰되지않았고림프절종대는촉지되지않았다. 흉부검사상양측폐야에서악설음이나천명은들리지않는거친호흡음관찰되었고심박동은규칙적이고심잡음은없으나빈맥소견보이고있었다. 복부촉진상간이나비장종대는없었으며양측늑골척추부의압통도관찰되지않았다. 양측무릎, 발목관절등의부종, 압 통은관찰되지않았으며전신피부에반점이나외상흔적은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구수 7,000/ mm 3 ( 과립구 56.6%, 림프구 29%, 호산구 0.7%), 혈색소 12.9 g/dl, 혈소판 202,000/mm 3 이었으며적혈구침강속도 22 mm/hr, C-반응단백은 7.15 mg/dl 이었다. 혈청생화학적검사상 AST/ALT 21/133 IU/L, ALP 59 IU/L, Gamma GTP 75 IU/L, 총빌리루빈 0.5 mg/dl, 총단백질 5.8 g/dl, 알부민 3.4 g/dl 로경미한간기능이상소견을보였다. BUN 11.1 mg/dl, Creatinine 0.53 mg/dl 이었고, 혈청전해질검사상 Na/K 142/3.8 meq/l, Cl 107 meq/l 이었다. 면역학적검사에서류마티스인자음성, 항 cyclic citrullinated peptide 항체, 항핵항체음성, HBs 항체양성, 항 HCV 항체음성, HIV 음성이었다. 동맥혈가스분석에서 ph 7.399, PaO 2 35.1 mmhg, PaCO 2 34.9 mmhg, HCO 3 21.1 nmol/l, O 2 saturation 66.7% 이었다. 환자의혈액, 소변, 객담에서시행한그람염색과배양검사에서검출되는병원균은없었으며 Cryptococcus 항원, Cytomegalovirus IgM, Epstein-Barr virus 항체검사는모두음성이었다. 방사선소견 : 입원당시촬영한단순흉부방사선촬영에서오른쪽하폐야, 왼쪽전폐야에서미만성음영증가를보였고 (Figure 1A), 흉부전산화단층촬영상오른쪽하폐야, 왼쪽전폐야에젖빛유리모양의음영이관찰되었다 (Figure 2). 치료및경과 : 입원당시호흡곤란과심각한저산소증을보였고 38.6 o C의발열이나타나기시작하였으며, 흉부진찰상양측전폐야로악설음을동반한거친호흡음이들 Figure 1. (A) Chest X-ray shows diffuse infiltration and haziness on both lung fields. (B) At 3 days after treatment start, follow up chest X-ray shows resolution of previous infiltration and haziness. 478
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 6, Jun. 2009 Figure 2. Chest computed tomography imaging shows ground-glass opacity and consolidation in her both whole lung fields. 리기시작했고단순흉부방사선촬영에서양측전폐야로진행성미만성침윤이관찰되었다. 감별진단으로바이러스나 pneumocystis carinii 에의한폐렴, 세균성폐렴, 약제나류마티스관절염에의한폐렴등을생각하였다. 저산소증교정위해산소 15 L를마스크로공급하였으나동맥혈가스검사상 ph 7.390, PaO 2 44 mmhg, PaCO 2 68.6 mmhg, HCO 3 23.4 nmol/l, O 2 saturation 93.3% 이었고광범위항생제, Methylprednisolone 1 mg/kg/day, Cholestyramine 12 g/day 를투여하였으며약제에의한폐렴가능성을배제하기위해 Leflunomide, Methotrexate 를중단하였다. 입원 2일째호흡곤란, 기침이감소되었으며체온은정상화되었고저산소증은감소되어산소 4 L를비삽관으로공급하면서시행한동맥혈가스검사상 ph 7.480, PaO 2 35.9 mmhg, PaCO 2 88.0 mmhg, HCO 3 26.1 nmol/l, O 2 saturation 97.5% 이었으며단순흉부방사선촬영에서양측전폐야의미만성침윤이감소되었다. 입원당시시행한배양검사, 바이러스검사, 단순흉부방사선촬영과전산화단층촬영소견, Leflunomide와 Methotrexate 복용을멈춘후임상양상과방사선검사상에서급속한호전을보이는소견으로보아 Leflunomide 에의한간질성폐렴이가장의심되었다. 입원 4일째단순흉부방사선촬영상양측폐야미만성침윤이완전히사라졌으며 (Figure 1B) 산소없이시행한동맥혈가스검사상 ph 7.438, PO 2 31.1 mmhg, PaCO 2 132.6 mmhg, HCO 3 20.6 nmol/l, O 2 saturation 99.1% 로정상소견을보였다. 입원 8일째에 C-반응단백 0.25 mg/dl 로감소되었으며호흡곤란, 기침등의증상이완전히사라졌으며 AST/ALT 12/74 IU/L로호전양상을보였다. Cholestyramine 은 12 g/day로 10일간유지하였으며 Methylprednisolone 30 mg/day로감량후퇴원하였다. 고찰 Leflunomide는기존의 DMARDs와는다른 pyrimidine 대사를억제하는기전을가진약제로서 1998년미국 FDA 로부터공인된이후 1999년유럽에서판매되기시작하였으며 2003 년 9월부터일본과우리나라에서처방되고있다. Leflunomide 는 prodrug 로간과위장관점막에서활성화물질인 A77 1776으로대사되어 pyrimidine 생합성의 rate-limiting step인 dehydroorotate dehydrogenase 를가역적으로억제하며활성화된 T세포증식을억제하여치료효과를보인다 7. 인체내에서 A77 1776 은 99% 이상이혈장단백질 ( 주로알부민 ) 과결합하고담즙으로배출될때장간순환계재순환 (enterohepatic recirculation) 으로인해혈중반감기는평균 14 18일로길어진다 8. 흔한부작용으로는설사, 오심, 구토, 간효소상승, 탈모, 고혈압, 피부발진등이알려져있다. Leflunomide 가 2003년 9월일본에서처음시판되기전, 서구에서보고된자료에의하면 Leflunomide에의한간질성폐렴은드물었으나 2, 2004 년일본에서시행한시판후조사에의하면첫수개월동안 16명의간질성폐렴환자가발생하였으며이중 5명이사망하였다고보고하였고 9 우리나라에서는 Leflunomide 에의한간질성폐렴이 2005 년첫발생이후총 2예가보고되었다 5,6. 대부분의논문에서 Leflunomide 에의한간질성폐렴의진단기준으로 Methotrexate에의한폐손상의진단기준을수정해서사용하고있다. 가장주된진단기준으로는감염에의한폐손상을배제해야하며약제에의한간질성폐렴을시사하는임상 479
AY Shin et al: Interstitial pneumonitis in rheumatoid arthritis treated with leflunomide 적양상을보이거나기존에가지고있던간질성폐질환증상이빠르게악화되는경우, 기존의간질성폐질환이진행하는경우를 Leflunomide 에의한간질성폐렴으로분류하였다 10. Chikura 등은한국, 일본, 영국, 독일등에서 Leflunomide 복용후발생한간질성폐렴에대해보고하였는데 32명의환자중 6명이사망하였으며이중 5명은 Methotrexate 나 steroid 의병합요법을사용하고있었다. 26명의환자는 Leflunomide 를복용하기시작한첫 20주내에간질성폐렴이발생하였으며 31명의환자에게서 Methotrexate 에노출된기왕력이있었고 13명의환자는 Methotrexate 와 Leflunomide 의병합요법을사용하였다. 4명의환자는 Leflunomide 시작시 100 mg/day의부하용량을사용하였으며이들모두에게서 Leflunomide 에노출된첫 12주이내에간질성폐렴이발생하였다 3. 또한 Savage 등에의해발표된논문에서는 Leflunomide 에의한간질성폐렴환자 14명중 12명이 Methotrexate 를동시에복용하였고이중 9명은 Methotrexate 복용도중 Leflunomide 를추가하였으며이들에게서 3 5개월내에간질성폐렴이발생하였고 4 국내에서보고된 2예모두 Methotrexate 복용도중 Leflunomide 를추가하였다 5,6. Suissa 등이발표한코호트연구결과에따르면 Leflunomide를복용한류마티스관절염환자 1만명당 8.1명의간질성폐렴이발생하였고기존에간질성폐질환을가지고있거나 Methotrexate 를복용한기왕력이있는환자에게서비교위험도가 2.6배증가하는결과를보여주고있다 11. Leflunomide 를복용전 Methotrexate 에의한간질성폐렴이있었던경우와 Leflunomide를복용전간질성폐질환을가지고있던환자의경우에서 Leflunomide 복용 12주안에간질성폐렴이발생하였으며이들모두는사망하였고, Leflunomide 를 100 mg/day 부하용량으로시작한환자 4명중 1명이사망하였으며, 고해상전산단층촬영에서젖빛유리모양의음영이보인 14명중 5명이사망하였고주된조직학적소견으로 3명의환자에게서미만성폐포손상이관찰되었고이들모두는사망하였다 3. Leflunomide 에의한간질성폐렴은일본 (0.48%) 과한국에서미국보다 5배이상높게나타나고있으나 7 한국과일본의사망률 (19%) 은서구의환자와동일하게나타나고있다 3. 류마티스관절염치료에있어 DMARDs 병합요법이중요한위치를차지하고있고특히병합요법으로가장널리사용되고있는약제가 Methotrexate 이다. Methotrexate 는 Purine대사를억제하는반면 Leflunomide는 pyrimidine 대사를억제하므로이들의병합요법으로상승효과를가 져올수있다고예측되고있고, Kremer 등 12 의연구에의하면 Methotrexate와 Leflunomide의병합요법이 Methotrexate 단독요법에비해 ACR20 반응기준을만족하는경우가 2배이상높게나타나병합요법을시행하는것이더효과가있다고보고되었다. 하지만 Methotrexate 에의한치명적인급성간질성폐렴도보고되고있어두약제의병용요법에서간질성폐질환의위험도가더증가할수있음을예측할수있다. Methotrexate 나 Leflunomide에의한간질성폐렴의감별은방사선학적으로나조직학적으로쉽지않은것으로알려져있으나 13 Leflunomide 에의한간질성폐렴은증상이빠르게나타나며 ( 평균지속기간 3일 ) Leflunomide 치료시작첫 20주안에발생하고 4 Methotrexate 에의한간질성폐렴의증상은아급성 ( 평균지속기간 14일 ) 으로나타나고치료시작첫 1년안에나타난다고알려져있다 14. Leflunomide 에의한간질성폐렴이의심되는경우즉각적인조치가필요하며약물중단과약제에의한과민성반응을조절하기위해고용량의 steroid 를사용하며활성화된대사물질인 A77 1726의혈중농도를급속히낮추고배설시키기위해 Cholestyramine 을 4 g씩하루세번복용하거나 charcoal 50 mg을 6시간마다복용하는것이필요하다. 본환자에서는혈청학적음성류마티스관절염진단후내원 1년전부터 Methotrexate 를복용하였고이후임상양상호전보이지않아내원 4개월전 Leflunomide 10 mg/day, Methotrexate 15 mg/week 를투여시작하고내원 2개월전 Leflunomide 20 mg/day 로증량하면서 Methotrexate 15 mg/week 병합요법을사용하였고내원하루전급작스런호흡곤란과함께저산소증이발생하여입원하였다. 환자는입원후급속히진행하는성인호흡장애증후군양상보여광범위항생제와고용량 steroid, Cholestyramine 4 g을하루세번투여시작하였다. 이후 24시간이내치료효과가신속하게나타나기시작하였으며이는감염에의한폐렴보다는약제에의한과민성폐렴을의심할수있어내원 4개월전추가된 Leflunomide에의한과민성폐렴을진단, Cholestyramine 12 g/day 를투여하였고치료에좋은반응을보였다. Leflunomide 에의한부작용으로일본과국내에서많이발생하고있는간질성폐렴에대해주의를해야하며 Methotrexate 를복용하던환자나이전에간질성폐질환의병력이있었던환자에게서 Leflunomide 의사용시세심한증상관찰및호흡기증상이발생할경우즉각적인대처가 480
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 6, Jun. 2009 이루어져야하겠다. 요 Leflunomide 는항류마티스약제로최근류마티스관절염치료에효과적으로사용되고있다. 최근본약제로인한간질성폐렴이일본과한국에서서구에서보다많이보고되고있으며종종사망하는경우도보고되고있다. 저자들은 25세여자에서 Methotrexate 와 Leflunomide의병합요법중발생한간질성폐렴을진단하였고 Methylprednisolone 과 Cholestyramine 을조기투여하여효과적으로치료하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1. Park YB, Lee SK. Leflunomide: a new disease modifying anti-rheumatic drug. J Korean Rheum Assoc 2000;7: 323-32. 2. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sörensen H, Emery P, Deighton C, Rozman B, et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year followup study. Arthritis Rheum 2003; 48:1513-20. 3. Chikura B, Lane S, Dawson JK. Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis. Rheumatology (Oxford). Forthcoming 2009. 4. Savage RL, Highton J, Boyd IW, Chapman P. Pneumonitis associated with leflunomide: a profile of New Zealand and Australian reports. Intern Med J 2006; 36:162-9. 5. Lee JH, Cheon WS, Seo YI, Eom KS, Jang SH, Bahn JW, et al. A case of interstitial pneumonitis caused by leflunomide. Tuberc Respir Dis 2005;58:83-8. 6. Sheen DH, Lim MK, Shim SC, Lee SO, Kang SW, Song JK, et al. Successful treatment of interstitial pneumonitis induced by leflunomide. J Korean Rheum Assoc 2007; 14:268-73. 7. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:841-9. 8. Bartlett RR, Brendel S, Zielinski T, Schorlemmer HU. Leflunomide, an immunorestoring drug for the therapy of autoimmune disorders, especially rheumatoid arthritis. Transplant Proc 1996;28:3074-8. 9. McCurry J. Japan deaths spark concerns over arthritis drug. Lancet 2004;363:461. 10. Searles G, McKendry RJ. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis: potential risk factors. Four case reports and a review of the literature. J Rheumatol 1987; 14:1164-71. 11. Suissa S, Hudson M, Ernst P. Leflunomide use and the risk of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1435-9. 12. Kremer J, Genovese M, Cannon GW, Caldwell J, Cush J, Furst DE, et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1521-31. 13. Vallbracht II, Popper HH, Rieber J, Nowak F, Gallenberger S, Piper B, et al. Lethal pneumonitis under leflunomide therapy. Rheumatology (Oxford) 2005;44: 1580-1. 14. Chikura B, Sathi N, Lane S, Dawson JK. Variation of immunological response in methotrexate-induced pneumonitis. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1647-50. 481