연수강좌 소강당 일차의료에서만성간질환의관리 김영식 울산의대서울아산병원가정의학과 Elevated LFT in primary care 비정상간기능검사의평가 Primary care 에서 Liver enzyme 측정빈도증가 The National Health and Nutrition Examination Survey 연구집단의 8.9% 에서 elevated LFT 확인 Mildly elevated Liver Transaminase 정상상한치의 5 배이하로상승된경우 ALT: alanine transaminase AST: aspartate transaminase hepatocelluar dysfunction을뜻함 ALT가 hepatic injury에더 specificity 높음 AST/ALT ratio 2 : Alcoholic Liver disease <1 : Nonalcoholic Fatty Liver disease(=nafld) ALT AST 주로 Liver 에서발견 Liver, Skeletal muscle, Erythrocyte 등에서발견 119
2013 년대한임상건강증진학회춘계합동학술대회 Alkaline phosphatase 상승 Bilirubin 상승 Intrahepatic or extrahepatic obstruction 주요원인 Hepatobiliary disease Cholestasis from medication Hemolysis Infiltrative disease 미국무증상성인의 4% 경증의 indirect hyperbilirubinemia Gilbert 증후군 : 인구의 5% 30 세이전 : hepatitis 75% 60 세이후 : extrahepatic obstruction 5 Diagnostic Evaluation STEP 1. HISTORY, PHYSICAL EXAMINATION, & REPEAT TESTING History taking : 음주력, 투약력등 모든음주, 약물중단후 lab 재시행 3 이상이재검사시 LFT 정상화 (mean time =17.5 일 ) Metabolic syndrome 의심시 fasting lipid profile / glucose level 과거 HBV/HCV 검사여부 ( 결과 ) 확인 Diagnostic Evaluation STEP 2: R/O COMMON CAUSES 바이러스표지자검사 hepatitis B, hepatitis C hepatitis A: 40 세이하 다른원인배제된무증상 LFT 증가환자 약 9 에서 NAFLD 인자들과관련 BMI, 복부둘레, hypertg, fasting insulin, low HDL US, liver synthesis function. -platelet count, PT, albumin 120
Diagnostic Evaluation STEP 3: OBSERVE with PERIODIC REEVALUATION or CONSIDER LESS COMMON CAUSES Etiology Lifestyle Modification 을 6 개월간시행 재평가하여 elevated LFT 지속시 w/u 다시시행 Less common cause 고려 ANA: autoimmune Transferrin saturation : Hemochromatosis α 1 -antitrypsin: deficiency Ceruloplasmin: Wilson s Ds GI 전문가에게 refer 고려 www.themegallery.com fatty liver 지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 비알코올성지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) Subtypes hepatic steatosis 더흔하고좋은예후 nonalcoholic steatohepatitis LC, HCC 진행위험 주요원인 비만인구의증가로점차증가 당뇨병, 고중성지방혈증, 대사증후군 진단 US, CT, MRI NASH 확진 : Biopsy Alcoholic Liver Disease (ALD) 알코올성지방간 / 간염 121
2013 년대한임상건강증진학회춘계합동학술대회 ALD 의위험요인 ALD 의진단 : 검사실검사 알코올섭취량 : 남자 60-80g/d, 여자 20g/d, 20 년이상 간염 7%, 섬유화 47% 섭취양상 : 식사시간외섭취 -ALD 2.7 배 여성 : 남성보다 2 배위험 HCV 감염 : 간손상을가속화 유전적요인 : genetic polymorphism(adh, ALDH) 철분의과부화 : hemochromatosis 식이 : 영양실조, 비타민 A/E 결핍 ADH(alcohol dehydrogenase), ALDH(aldehyde dehy)drogenase GGT (gamma-glutamyl transferase) Most sensitive & specific CDT (carbohydrate-deficient transferrin) Less sensitive, more specific than GGT AST (aspartate-amino transferase) 수치가 2-7 배, AST/ALT ratio>1( 보통 2 이상 ) ALT (alanine-amino transferase) MCV (mean corpuscular volume) 기타 : 중성지방, 고지혈증, 고요산증, 빌리루빈 AUC 면적 (ROC 곡선 ) 순위 GGT>MCV>CDT>AST>ALT ALD 의진단 : 초음파검사 알코올사용장애 : 선별검사 Fatty infiltration 으로진단 간의크기를평가 중증간손상평가 : portal HTN, ascites, intra-abdominal collaterals CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye opener) AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Tests) WHO, 10 문항 MAST (Michigan Alcohol Screening Test) 25 문항 AUC 면적 (ROC 곡선 ) 순위 AUDIT=0.99>CAGE=0.98>MAST=0.96 Sensitivity 순위 AUDIT=89%>MAST=86%>CAGE=75% Specificity 순위 CAGE=86%>AUDIT=75%>MAST=57%> 권고사항 AUDIT-K>25 이면 전문가에게상담을의뢰. 환자의금주동기가분명하다면항갈망제처방. 122
알코올사용장애 : 치료 항갈망제 Anticravings 금주 영양보충 : 칼로리, 단백질, 비타민 B, 엽산 Hepatotonic (?) 항갈망제 Naltrexone: Opioid receptor antagonist 로서음주후 opioids 로인한기분좋은느낌 ( 음주의긍정적강화효과 ) 을차단함 Acamprosate: GABA agonist 로서금주후 GABA 가감소하여초래되는기분나쁜느낌 ( 금주의부정적강화효과 ) 를차단함 SSRI: Serotonergic activity 가감소할때음주충동을느끼는것을차단함. ( 우울증이동반된환자에서추천 ) Acamprosate Naltrexone 작용기전 GABA agonist Opioid Antagonist 효과부정적강화차단 ( 약간불분명 ) 긍정적강화차단 대사신장배설간에서대사 부작용 설사 간기능이상 ( 타약제와병용주의 ), 오심, 두통 복용법 1 일 2-3 회복용 (4-6 정 ) 1 일 1 회 1 정 비고유럽에서시작미국에서시작 HBV 감염의진단기준 만성 B 형간염 Chronic Hepatitis B HBsAg(+) > 6 개월 HBV-DNA > 20,000 IU/mL(10 5 copies/ml): eag(+) > 2,000 IU/mL(10 4 copies/ml): eag(-) AST/ALT 상승 B형간염 HBV 증식억제, 염증완화, 섬유화방지간경변증 / 간세포암발생예방간질환사망낮추고생존율향상 HBsAg 혈청소실 HBeAg 소실 HBV DNA 미검출 HBeAg (+) 정상 ALT HBV DNA 미검출 HBsAg 혈청소실혹은전환 HBeAg혈청소실혹은전환 HBeAg (-) B 형간염치료목표 정상 ALT HBV DNA 미검출 HBsAg 혈청소실혹은전환 B 형간염치료기준 HBV DNA Level ALT HBeAg (+) >20,000 IU/mL > 2X ALT HBeAg (-) >2,000 IU/mL > 2X ALT 대상성간경변증 >2,000 IU/mL 무관 비대상성간경변증 Detectable 무관 123
2013 년대한임상건강증진학회춘계합동학술대회 항바이러스치료에대한평가 항바이러스치료에대한평가 1. 생화학적반응 : ALT 정상화 2. 바이러스반응 : HBV-DNA 소실 (PCR검사) 항바이러스 1 차치료실패 24 주치료후 DNA 감소 <2 log 10 IU/ml 1. 용량부족, 낮은복용률 2. 약제에대한사전내성 HBeAg 소실 3. 조직학적반응 4. 완전반응 : 1+2+HBsAg 소실 바이러스돌파 (2 차치료실패 ) 치료후감소했던 DNA>1 log 10 IU/ml 3 개월간격으로 2 회이상 1. 내성바이러스출현 항바이러스제초치료 항바이러스제초치료 B형간염환자초치료는내성발현율이적은항바이러스제를권장한다. 약물명승인연도단독요법 AASLD EASL KASL 성분명제품명 US Korea 2009 2009 2011 Lamivudine ZEFFIX 1998 1999 APASL 2012 Adefovir HEPSERA 2002 2004 Peginterfer on-alfa PEGASYS PEGINTRON 2005 2005 Entecavir BARACLUDE 2005 2007 Clevudine LEVOVIR - 2007 Telbivudine SEBIVO 2006 2009 Tenofovir VIREAD 2008 2012 제제별초치료내성발생률 Entecavir ( 바라크루드 ) LAM TDF ETV Year 1 23% 46% 55% 71% 8 ADV 3% 11% 18% <1% 72 Weeks Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 LdT 5% 25% <1% 1.2% 1.2% 29% 1.2% 1.2% 용량 : 0.5mg/D, 5878원 /T, 공복시복용 1mg/D 라미부딘내성환자 효과 : HBeAg 혈청전환 41%/ 5Y HBsAg 소실 5%/2Y 바라크루드내성발생률 2년 : 0.5% 내성발생 3년 : 1.2% 헵세라보다적다. 5년 : 1.2% 라미부딘내성환자에서바라크루드내성발생증가 1년 6%, 2년 8%, 3년 18% 124
Tenofovir ( 비리어드 ) 용량 : 300mg/D, 5285 원 /T 효과 : HBeAg 혈청전환 4/5Y, HBsAg 소실 11%/5Y 내성발현 : 5년간내성발현없음 부작용 : 신독성 대책 : egfr 30-49 : 1*/2d egfr 10-29 : 1*/3-4d hemodialysis : 1*/7d egfr검사 : 매 4주 /1Y, 이후매 12주 특징 : 임신부에게권장 (B) Telbivudine ( 세비보 ) 용량 : 600mg/D, 3349 원 /T 효과 : HBeAg 혈청전환 3/2Y, HBsAg 소실 1.3%/2Y 내성발생률 1년 : 4.4-9.1% 2년 : 11-25% 내성발현 : 라미부딘보다낮으나장기치료시문제 부작용 : 간독성 근육병증 : CK 상승, 근육통, 근무력 6.3% 에서발생 특징 : 임신부에게권장 (B) 라미부딘내성환자 (KASL 2011) 페그인터페론 용량 : 페가시스 : 180μg/W*48주 효과 : HBeAg 혈청전환 3, HBsAg 소실 3% 부작용 : 감기몸살, 피로, 식욕부진, 체중감소, 모발감소백혈구감소, 혈소판감소, 불안, 안절부절, 우울증 기간 : HBeAg 양성 48주, HBeAg 음성최소 1년 1. LVD + ADV (A1). 2. LVD + TDF (B1). 3. ADV/TDF + ETV (C1). 4. TDF (B2). 5. 페그인터페론 (B2). 다약제내성환자 HBV 항바이러스경구치료종료 1. TDF + ETV 1mg (B1). 2. ADV + ETV 1mg (B2). HBeAg 양성간염 HBeAg 음전후최소 1년이후 HBeAg 음성간염 HBsAg 음전때까지 간경변증 치료지속 125
2013 년대한임상건강증진학회춘계합동학술대회 만성 B 형간염항바이러스치료 : 요약 1. 대상자선정을명확히한다. ALT>80 IU HBV-DNA (+) >10 5 copies/ml(eag+), 10 4 (eag-) 중증도 : 대상성 vs 비대상성 2. 적절한항바이러스제를선택한다. 초치료 : 엔테카비어, 테노포비어, 인터페론 LVD 내성 : TFV / INF 대체, 병용요법 다약제내성 : ETV + TFV 3. 간암선별검사를 6-12개월간격으로한다. 독성간염 MEDICATIONS 의심이되면, 한약, 건강식품포함모든약물의중단 Acetaminophen MEDICATIONS 대량복용시 life-threatening hepatotoxicity 가능 치료용량복용시에도가능 음주시간독성증가 4g/day * 5-10 days 이상복용 58% 의건강한비음주자에서 LFT 상승의원인 MEDICATIONS 지질저하제의간독성 Statins LFT 상승의흔한원인이나, evidence는부족 Placebo군과 LFT 상승비율비슷 Statin복용지속시 7 에서 LFT상승이저절로관해 chronic Liver disease에서안전하게사용가능 NAFLD 환자의 LFT 낮춤 126
스타틴에의한간독성 : 조치 요약 무증상 ALT상승은 class effect이지간장애진단은아님 스타틴으로인한중증의간부전 ( 입원등 ) 은매우드물다 투여중단시 ALT 회복 스타틴복용환자에게일상적인간기능검사는권고하지않는다 만성간염이나경증간경화 (child s A) 에서스타틴은금기가아님 비알콜성지방간에서고지혈증치료에스타틴권장 간기능이상환자는 1차적으로음주력, 투약력확인 모든음주, 약물중단후 lab 재시행 흔한원인에대한검사및치료 바이러스표지자검사 HBV, HCV, HAV(40세이하 ) NAFLD 인자들과관련 BMI, 복부둘레, hypertg, fasting insulin, low HDL, US, liver synthesis function: platelet count, PT, albumin 추적관찰후필요시기타원인에대한검사또는의뢰 127