대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 임상강좌 급성세균성수막염 성균관대학교의과대학내과학교실 정두련 서론뇌는두개골 ; 연질막 (pia), 거미막 (subarachnoid), 경질막 (dura) 으로구성되는뇌를덮고있는수막 ; 혈액뇌장벽에의해감염으로부터보호받고있다. 하지만, 중추신경계에감염이발생하면심각한결과를초래할수있는데이는감염발생부위가두개골안의해부학적으로폐쇄된공간일뿐아니라면역학적으로도인체의다른부위와분리된곳이어서중요한숙주방어기전이결여되어있거나매우다르게작용하기때문이다 1). 사망률이매우높을뿐아니라급성감염에서회복된다하더라도심각한만성의혹은영구적인후유증을앓게되는경우가많다. 따라서성공적인치료를위해서는신속한진단과적극적인치료가필요하다. 중추신경계감염중에서도급성세균성수막염은의학적으로매우중요한응급질환에해당된다. 지난 20년간 Haemophilus influenzae type b에대한복합백신의사용이신생아및소아연령에서의수막염발생률을감소시키고원인균분포에있어큰변화를가 져왔다는것은잘알려진사실이다. 최근에는폐렴알균의 7가지혈청형에대한효과적인 7가복합백신이유아에접종되기시작하면서폐렴알균의침습성감염발생을크게감소시키고있어수막염의역학에도또다른변화를예고하고있다. 치료에있어서신속한항균요법시작과함께적절한항균제의선택이필요한데국내 Streptococcus pneumoniae 의매우높은 penicillin 내성률과 cephalosporin 내성률을고려하여야한다. 또한, 중요한보조적치료제인 dexamethasone 사용의적절성에대해서도고찰해보고자한다. 역학및원인균선진국에서세균성수막염의연간발생률은성인 100,000명당 4~6건으로추정된다 2). H. influenzae type b에의한수막염은대부분의선진국에서소아에서의일상적예방접종이시작되면서최근에크게감소하였으며 S. pneumoniae의 7개혈청형에대한복합백신의도입은소아에서의폐렴알균에의한수막염발생을감소시켜왔다 3). 세계적으로일부지역에서는 Neisseria meningitidis Table 1. Changing epidemiology of bacterial meningitis in the USA, 1986-2003 1986 1995 1998-2003 Meningeal pathogens Haemophilus influenzae 45% 7% 7% Streptococcus pneumoniae 18% 47% 61% Neisseria meningitidis 14% 25% 16% Group B Streptococcus 5.7% 12% 14% Listeria monocytogenes 3.2% 8% 2% Median age 15 months 25 years 39 years Estimated number of cases per year in the USA 12,920 5755 4450 (Ref. Dery MA and Hasbun R. Curr Infect Dis Rep 2007;9:301-7.) - S 723 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - Table 2. Common bacterial pathogens of communityacquired bacterial meningitis in adults Predisposing factor Age, 16 50 yr Common bacterial pathogen Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae >50 yr S. pneumoniae N. meningitidis L. monocytogenes aerobic gram negative bacilli Presence of a risk factor: (including alcoholism and altered immune status) S. pneumoniae L. monocytogenes H. influenzae (Ref. van de Beek D, et al. N Engl J Med 2006;354:44-53.) 진단급성수막염의전형적인임상발현은발열, 경부강직, 정신상태변화의세징후 (triad) 이다. 그러나, 성인에서의세균성수막염연구에서이세가지를모두보이는환자는 2/3 미만에불과하였다 4). 한편, 30년기간동안 845명환자를포함하는메타분석에서두통, 구역, 구토같은증상은수막염진단에있어낮은민감도와특이도를보였다. Kernig s sign이나 Brudzinski s sign 등의민감도도매우낮아서이러한전통적인수막징후가없다고해서수막염을배제하기에는충분하지않다. 따라서, 임상의는증상이나징후만으로는수막염을진단하는데충분한정보를주지못한다는것을명심해야한다. serogroup C에의한침습성감염이과거 10여년간증가해왔으며이에따라 C 혈청형수막알균다당질-단백질복합백신의일상적예방접종을도입해야한다는필요성이제기되어왔다. 예방접종은지난 20년간세균성수막염의역학을크게변화시켜왔다. 소아에서의 H. influenzae type b에대한일상적예방접종은선진국에서이세균에의한수막염을사실상근절시켰다 3). 그결과, S. pneumoniae가신생아기이후로는가장흔한원인균이되었다. 미국에서 1990년 H. influenzae type b 복합백신도입이후로세균성수막염발생률은 55% 감소하였다. H. influenzae 가주로 5세미만의소아에서발생했었기때문에미국에서세균성수막염환자연령의중앙값은이제 39세로증가하였다. 게다가, 미국에서는 2000년이후폐렴알균의 7가지혈청형에대한 7가다당질 단백질복합백신 (PCV7) 이신생아의일상적예방접종에포함되면서소아에서의침습성폐렴알균감염의발생이감소하고있다. 그결과로서미국에서는세균성수막염이유아나소아에서보다는성인에서주로발생하는질환이되어가고있다. 성인에서지역사회획득세균성수막염의가장흔한원인균은 S. pneumoniae와 N. meningitidis로서전체의 80-85% 를차지한다. 진단을위해가장중요한검사는요추천자인데, 드물지만위험한합병증으로고려하는것은두개골내에덩이병터 (mass lesion) 가있는경우천자로인해뇌의이동과탈뇌로사망할수있다는점이다. 또한, 급성세균성수막염에서도뇌부종으로인해탈뇌까지진행되는경우가있어이러한합병증을우려하여요추천자전에응급 CT를촬영하는것이일반적이다. 하지만 CT를통해서탈뇌가능성을모두예측할수있는것은아니다. CT를촬영하여야하는경우항균요법의시작을뒤로미루면안되고혈액배양후항균요법을우선시작하여야한다. 다음소견중아무것도해당되지않는경우에는 CT를시행하지않고바로요추천자를해도괜찮다고하는데이는새로이발현된발작, 면역저하상태, 유두부종 (papilledema) 이나국소신경징후와같이공간점유병터가의심되는징후, 또는중등도이상의의식장애를포함한다 5). 뇌척수액의백혈구수와감별계산 (differential count), 화학검사소견으로세균성수막염과바이러스성수막염을감별하기위한지침이많이제시되어왔는데대부분은소아환자의데이터에토대한것이어서성인환자에적용할경우꽤많은세균성수막염의진단을놓치게될수있음이지적된다 5). 한전향적연구에서는 696명의세균성수막염환자중 12% 는세균성수막염을예측할만한어떠한뇌척수액소견도보이지않았다고하였다. 많은연구에서뇌척수액의백혈구수가증가한경우세균성수막염을확실하게배제할수있는한가지변수는없 - S 724 -
- 정두련 : 급성세균성수막염 - Table 3. Normal values of Cerebrospinal fluid Cerebrospinal fluid variable Value Pressure 60 to 180 mmh 2O Glucose 45 80 mg/dl Protein 15 45 mg/dl Blood glucose ratio 0.6 WBC count < 5/μL Gram stain No organisms Cytology No atypical cells Table 4. Comparison of CSF findings between bacterial and viral meningitis Bacterial meningitis Viral meningitis WBC (cells/μl) 1,000-10,000 Range <100 to >10,000 <300 Range <100-1,000 Neutrophils >80% <20% Protein levels Elevated Normal Glucose levels Reduced Normal (Ref. Fitch MT and van de Beek D. Lancet Infect Dis 2007;7:191-200.) 다는결론에도달했다. 수막염이의심되는환자의뇌척수액그람염색에서양성소견을보이면세균성수막염은확진되었다고볼수있다. 하지만, 세균성수막염의 30%-40% 에서는그람염색도말에서세균이보이지않는다. 성인폐렴알균수막염의경우에는그람염색도말양성률이 81%-93% 로높게보고되었다 5). 뇌척수액그람염색과배양의양성률은 이미항균제를투여받은적이있는환자에서는떨어진다. 세균성수막염이확진되지는않아도완전히배제할수없는경우에는미생물학검사결과나임상경과를통해세균성수막염을배제할수있게될때까지는경험적항균요법을계속하는것이안전하다. 치료적절한항균요법에도불구하고최근연구에서세균성수막염의사망률은 13-27% 정도로보고되고있다. 성인폐렴알균수막염의사망률은 16%-37%, 생존하는환자의 30-52% 에서신경학적후유증이발생한다고보고되었다 6). 항균요법의시점이지연되면치료성적이나빠지므로세균성수막염이의심되는경우지체말고적절한항균제를투여해야한다. 항균제의선택은환자의연령과기저질환등을고려하여추정되는원인균에따라결정하되특히국내 S. pneumoniae의높은 penicillin 내성률이나 cephalosporin 내성률을고려하여야한다. S. pneumoniae의항균제감수성결과가확인되면이에따라항균요법을변경할수있다. 적절한항균요법이시작되면뇌척수액의세균은수시간내에효과적으로죽게되고그람염색과배양음성으로바뀐다. 오히려효과적인항균요법과함께세균에대한강한염증반응이제한된공간내에서나타나면서심각한후유증이나사망에이르게하기도한다. 따라서, 이러한염증반응을감소시키는치료는세균성수막염의성공적인치료에서중요한부분을차지해왔으며 dexamethasone이그임상적효과가입증된약물이다 7). 성인에서의세균성수막염 623 례에대한메타분석에서 dexamethasone 을보조적으로사용함으로써사망률과신경학적후유증을감소시켰다 Table 5. Recommended initial dose of empiric therapy for adults with suspected bacterial meningitis Patient characteristics Adults younger than 50 years Adults 50 years old or more (or other risk factors present * ) Initial intravenous therapy Ceftriaxone 2 g IV or cefotaxime 2 g IV + vancomycin 1 g IV ± dexamethasone 10 mg IV Ceftriaxone 2 g IV or cefotaxime 2 g IV + vancomycin 1 g IV + ampicillin 2 g IV ± dexamethasone 10 mg IV * Risk factors for L. monocytogenes: Alcohol abuse, immunocompromise, recent head injury, or CSF leakage (Ref. Fitch MT and van de Beek D. Lancet Infect Dis 2007;7:191-200. modified) - S 725 -
- 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 - Table 6. Recommendations for specific antibiotic therapy in susceptible adults with pneumococcal meningitis Standard therapy Alternative therapies Penicillin MIC < 0.1 mg/l Penicillin G or ampicillin Cefotaxime, ceftriaxone, or chloramphenicol 0.1-1.0 mg/l Cefotaxime or ceftriaxone Cefepime, meropenem 2.0 mg/l Vancomycin Gatifloxacin or moxifloxacin plus cefotaxime or ceftriaxone Cefotaxime/ceftriaxone MIC 1.0 mg/l Vancomycin plus cefotaxime or ceftriaxone Gatifloxacin or moxifloxacin (Ref. Weisfelt M, de Gans J, van der Poll T, van de Beek D. Lancet Neurol 2006;5:332-42.) 고하였다 8). 1,800명의성인과소아증례를포함하는 Cochrane 데이터베이스의보고에서도세균성수막염에서스테로이드를사용함으로써치명률, 청력소실, 신경학적후유증이상당히감소하였다고하였다 9). 현재의임상지침과전문가의의견으로는세균성수막염이의심되는성인환자에서항균제투여시작전또는동시에 dexamethasone 10 mg을투여시작하고, 원인균에관계없이 4일간 6시간마다투여하도록하고있다. 다만, 이러한최근지침에서문제가되는부분은스테로이드를투여함으로써혈액뇌장벽의항균제투과성을감소시키게되어항균제가뇌척수액내로투과되는것을감소시킬수있다는점이다 5). 동물실험연구에서 ceftriaxone의농도는영향을받지않았지만뇌척수액내 vancomycin 은 dexamethasone 을투여한동물에서감소한다고보고되었다. 인체연구에서도다제내성폐렴알균수막염에서 vancomycin과 dexamethasone이투여 된환자들의치료실패에대한보고가있었다. 따라서, penicillin이나 cephalosporins 에내성을보이는폐렴알균에의한수막염의경우 dexamethasone 을투여하는경우에는 dexamethasone 투여가임상경과에유해한영향을주는지여부를판단하기위해주의깊은관찰과추적검사가필수적이다. 항균요법을시작한지 48시간이지나도임상적호전이없으면뇌척수액검사를재시행하여야한다. 항균요법이적절했다면 24시간후뇌척수액의그람염색과배양은음성이어야한다. 수막염의원인이폐렴알균으로의심되거나확인된환자에서 dexamethasone을함께투여한다면 vancomycin 외에다른항균제를병용투여하여야하며, vancomycin의용법도뇌척수액내 vancomycin 농도가적절한살균력을보일만큼도달되도록조절해주어야한다. <S. pneumoniae 의항균제내성 : 아시아다기관공동연구 > Results from ANSORP (Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) study Ceftriaxone or No. of Penicillin Cefuroxime Erythromycin Year cefotaxime Isolates % I % R % I % R % I % R % I % R 2000-2001 31 9.7 54.8 3.2 61.3 3.2 3.2 0 80.6 (Clinical pathogens, ANSORP study, Antimicrob Agents Chemother 2004) 1998-1999 54.5 31.3 2.0 63.6 36.4 5.1 1.0 77.8 (Carriage isolates, ANSORP study, Clin Infect Dis 2001) 1996-1997 177 24.3 55.4 5.2 66.5 21.7 33.1 6.2 74.6 (Clinical isolates, ANSORP study, Clin Infect Dis 1999) - S 726 -
- 정두련 : 급성세균성수막염 - Results from ANSORP (Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) study Year Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Ciprofloxacin % I % R % I % R % I % R % I % R 0 0 0 0 0 0 0 6.5 (Clinical pathogens, ANSORP study, Antimicrob Agents Chemother 2004) REFERENCES 1) Durack DT, Whitley RJ, Scheld WM. Introduction: Approach to the Patient with Central Nervous System Infection. In: Infections of the Central Nervous System. 2nd Ed. Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, eds. 1997 Lippencott-Raven Publishers. 2) van de Beek D, de Gans J, Tunkel AR, Wijdicks EFM. Community-acquired bacterial meningitis in adults. N Engl J Med 354:44-53, 2006 3) Dery MA and Hasbun R. Changing epidemiology of bacterial meningitis. Curr Infect Dis Rep 9:301-7, 2007 4) Attia J, Hatala R, Cook DJ, Wong JG. The rational clinical examination. Does this adult patient have acute meningitis? JAMA 282:175-81, 1999 5) Fitch MT and van de Beek D. Emergency diagnosis and treatment of adult meningitis. Lancet Infect Dis 7:191-200, 2007 6) Weisfelt M, de Gans J, van der Poll T, van de Beek D. Pneumococcal meningitis in adults: new approaches to management and prevention. Lancet Neurol 5:332-42, 2006 7) De Gans J and van de Beek. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 347:1549-56, 2002 8) van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Steroids in adults with acue bacterial meningitis: a systematic review. Lancet Infect Dis 4:139-143, 2004 9) van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Corticostteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004405, 2007 - S 727 -