-Induced Disease 당뇨와파킨슨질환같은경우, 이동성을손상시키거나활동성을제한할수있기때문에기립성저혈압과관계가있다. 혈액손실 (blood loss), 탈수 (dehydration), 과도한이뇨와같이확장기충만작용 (diastolic filling) 이손상될때에도기립

약제부약물정보파트 2014 년 03 월호 Vol.21(2) -Induced Disease 1 약물유해반응보고사례 6 최신약물정보 7 FDA 승인약물 8 의약품안전성정보 9 복약상담 10 약제부에서알림 10 약제부소식 12 -Induced Disease 저혈압 (Hypotention) Ⅰ 약물에의해유발되는저혈압은실신, 상해를유발할수있고, 허혈, 경색을일으키는지속적인장기관류 (organ perfusion) 를발생시킬수있으므로, 중요한임상적의미를갖는다. 약물에의한저혈압은대부분환자가곧게서있는경우를가정했을때혈압이떨어지는것을의미하며, 이는기립성저혈압 (orthostatic hypotension) 또는체위성저혈압 (postural hypotension) 으로불린다. 기립성저혈압은수축기혈압이적어도 20 mmhg가감소되는경우또는기립시이완기혈압이 3분이내에적어도 10 mmhg가감소되는경우로정의된다. 기립성저혈압은 2가지자율심장혈관계조절장애로유발될수있다. 첫번째로 autonomic failure는혈관수축의지연과같은만성적인교감원심성활동 (sympathetic efferent activity) 의저하를수반하며, 기립과동시에혈압이가파르게떨어져전실신또는실신이발생한다. 두번째로 neurally mediated syncope은기립자세에서혈압을유지하는자율신경흐름의전형적인패턴이유발인자에의해역전되면서발생한다. 약물에의한기립성저혈압은주로 autonomic failure에기인하고, 원인약물은중추또는말초자율경로에영향을미친다. 1. 원인약물 (Causative agents) 저혈압을유발하는약물은크게두종류로나눌수있으며, 의도적으로저혈압작용을나타내는약물과의도하지않은부작용으로저혈압을발생시키는약물이있다. Phenothiazines, tricyclic antidepressants, antianxiety agents, levodopa, diuretics, centralㆍperipheral acting antihypertensive agents는기립성저혈압을유발하는약물로알려져있다. 저혈압을유발하는약물및발생률을 Table 1에제시하였다. 2. 역학 (Epidemiolgy) 기립성저혈압은일반적으로발생률이 0.5% 이지만, 급성치료환경 (acute care setting) 에서는 17% 까지발생할수있다. 실신이동반된응급환자에서의이환률은 21~64% 이다. 가장취약한계층은고령환자이며, 65세이상의환자에서기립성저혈압이환율은대략 20% 이고, 75세이상에서는 30% 까지높아질수있다. 약물에의한기립성저혈압은노인환자에서 5~33% 의빈도로발생한다. 3. 기전 (Mechanisms) 평균동맥압 (mean arterial pressure) 은심박수 (heart rate), 1회심박출량 (stroke volume), 전체말초저항 (total peripheral resistance) 에의해결정된다. 누웠다가선자세로바뀔때, 하지로가는혈액량의급격한변화로인해기립성저혈압이발생한다. 자세변경후 10~15분이내에일회심박출량이 15% 까지감소할수있고, 대략 1L의혈액이횡격막아래수용혈관 (capacitance vessels) 에고일수있다. 그결과로생긴정맥환류량, 심박출량그리고혈압의감소는동맥압력수용체를자극하고, 이는복잡한보상기전을유발한다. 교감원심성뉴런의중추매개활동은혈관긴장도 (vascular tone), 심근수축력 (myocardial contractility), 심박수를증가시킨다. 심폐압수용체 (cardiopulmonary volume receptor) 는 vasopressin 방출을일으키고, 이는세동맥의혈관수축및신장수분저류를유발한다. 이러한모든반사기전이기립자세에서발생할수있는혈류역학적역효과를방지하는역할을하며, 이러한기전중하나라도작동이되지않으면기립성저혈압이일어날수있다. 1

-Induced Disease 당뇨와파킨슨질환같은경우, 이동성을손상시키거나활동성을제한할수있기때문에기립성저혈압과관계가있다. 혈액손실 (blood loss), 탈수 (dehydration), 과도한이뇨와같이확장기충만작용 (diastolic filling) 이손상될때에도기립성저혈압이유발될수있다. 혈압감소는식사후내장혈관에혈액이고임으로써도나타날수있다. 건강한환자에서기립성저혈압은드물게일어난다. 그러나수반되는질병, 약물뿐아니라환자의나이및심혈관생리변화에의해혈압이감소되고기립성저혈압위험이증가할수있다. 기립성저혈압에기여하는생리학적변화에는압수용체활성도, 부교감신경활동도, 동맥과심장순응성, 신나트륨보존, vasopressin 반응, 혈장 renin 활동도, 혈장 angiotensin과 aldosterone 농도, 혈장부피의변화가포함된다. 유전적요소또한기립성저혈압을일으키는요인이될수있다. β 1 -adrenergic receptor의 389 위치에서 glycine을 arginine으로바꾸는단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism) 은 catecholamine에대한수축반응성을낮추는데주요한영향을미친다는것이밝혀졌고, 이는기립성저혈압에대한감수성을증가시킨다. 건강한고령환자에서도, 심혈관반사를저지하는약물의투여에의해기립성저혈압이유발또는가속화될수있다. 예를들어, 항고혈압제는중추또는말초혈관확장작용이나혈액량감소를통해교감신경전달 (sympathetic outflow) 을감소시킴으로써저혈압을발생시킬수있다. 약물은다양한기전을통해저혈압을유발한다 (Table 2). Table 1. Agents Implicated in -Induced Hypotension Incidence Level of Evidence ANTIHYPERTENSIVE ACE Inhibitors Benazepril 0.3-0.4% A Captopril 3% A Enalapril 1.2-28% A Fosinopril 1.2-4.4% A Lisinopril 0.3-9.7% A Moexipril 0.5-1% A Perindopril 0.3-1% A Ramipril <1% A Quinapril 0.5-11% A Trandolapril 0.3-11% A Angiotensin-Receptor Blockers Candesartan 18.8% A Eprosartan <1% A Irbesartan 0.1-5.4% A Losartan 0.5-2.2% A Olmesartan 0.1% A Telmisartan 0-23% A Valsartan 6.9% A Peripheral α-blockers Alfuzosin 0.4-2% A Doxazosin 0.3-1.7% A Prazosin 1-4% A Tamsulosin 0.2-0.4% A Terazosin 0.6-3.9% A β-adrenergic Blockers (particulary with IV) Acebutolol 10% B Diuretics Incidence Level of Evidence Amiloride <1% B Bumetanide 0.8% A Chlorothiazide NK B Chlorthalidone 2.2% A Ethacrynic acid NK B Furosemide 20% A Hydrochlorothiazide 12.5-60% a Indapamide <5% A Metolazone NK B Torasemide 0-7% A Dopamine Agonists Fenoldopam 2% A Renin Inhibitors Aliskerin 0.1% A NON-ANTIHYPERTENSIVES Alzhimer's Agents Donepezil 1-3% A Galantamine 1-3.6% A Anethetic Agents/Adjunct Bupivacaine NK B Halothane NK B Isoflurane NK B Propofol 3-10% A Antianginal Agents Amyl nitrate NK C Isosorbide dinitrate 16% A Isosorbide mononitrate <5% A Nitroglycerin 1-48% A Antiarrhythmic Agents Incidence Level of Evidence Antiparkinsonia Agents Bromocriptine 0.2-0.7% A Carbidopa/Levodopa 1% A Pergolide 10% A Pramipexole <5% A Ropinirole 8-25% A Selegiline 9.8% A Rasagiline 6-9% A Entacapone 2.7% A Tolcapone 3% A Antipsychotic Agents Aripiprazole 0.6-1.5% A Chlorpromazine 0-10% A Clozapine 4.8-16.7% A Haloperidol 0-2% A Loxapine 25% A Olanzapine 4.2% A Quetiapine 7-14% A Pimozide NK C Risperidone 3% A Thioridazine 16% A Thiothixene 4% A Trifluoperazine NK C Ziprasidone 1.3-18% A β-adrenergic Agonists Dobutamine (high-dose) 20% A Biologic Agents Interleukin-2 2-36% A Muromonab-CD3 25% A 2

-Induced Disease Incidence Level of Evidence Incidence Level of Evidence Incidence Level of Evidence Atenolol 4% A Betazolol <2% A Bisoprolol 4% A Carvedilol (immediate-release) 2-20% A Esmolol 20-50% A Propranolol NK A Labetalol 5% A Metoprolol (immediate-release) 1-4.2% A Nadolol 1% A Pindolol 2% A Nebivolol 0.5% A Calcium-Channel Blockers Amlodipine <1% A Diltiazem 6-11% A Felodipine 0.5-1.5% A Isradipine <1% A Nicardipine Nifedipine (immediate-release) 0.9-5.6% A 0.5-5% A Nimodipine <8.0% A Nisolidipine <1% A Verapamil (paritculary IV) 1-3% B Centrally Acting α-adrenergic Agonists Clonidine 0.5-33% A Guanfacine 15% A Guanabenz <1% A Methyldopa NK A Reserpine 16% A Peripheral-Acting Arterial Vasodilators Diazoxide NK B Hydralazine NK Minoxidil NK B Nitroprusside NK B B Amiodarone (IV only) 10-20% A Bretylium 50% A Ibutilide 2% A Mexiletine <1% C Procainamide (IV only) NK Quinidine NK C Sotalol 5-9% A Tocainide 3% A Vernakalant 5-6% A Antidepressant Agents Amitriptyline 5-20% A Clomipramine 27% B Doxepin 3-4% B Desipramine 12% A Imipramine 20-37% A Trazodone 58% B Antiemetic Agents Droperidol NK B Prochlorperazine 1.2% B Promethazine NK B Antiepileptic Agents Phenytoin (IV only) 4.9% A Fosphenytoin (IV only) 7.7% A Gabapentin <1% C Pregabalin NK C Antihistaminic Agents Diphenhydramine NK C Antimicrobial Agents Pentamidine (IV and IM only) C 1.7-5% B Levofloxacin (IV only) NK C Vancomycin (IV only) 0-63% A Chemoprotectant Agents Amifostine 3-62% A Chemotherapy Agents Carmustine NK B Dacarbazine NK B Etoposide 1-2% A Fludarabine 1-2% A Vinblastine NK B Vincristine 4% A Endothelin-Receptor Antagonist Bosentan 7% A Treprostinil 4-11% A Magnesium 4% A Natriuretic Peptide Agents Nesiritide 4-35% A Neuromuscular Blocking Agents Atracurium NK A Mivacurium NK A Succinylcholine NK A D-Tubocurare NK C Opiates Codeine Fentanyl Hydromorphone Morphine Osmotic Diuretics NK C 2.8-4% A 20% A NK Mannitol NK C Phosphodiesterase Inhibitor Milrinone 2.9-10% A Vardenafil <2% A Sildenafil <2% A Prostaglandin Agents Epoprostenol 13-16% A Iloprost 11-76% A A ACE = angiotension-converting enzyme; IM = intramuscular; IV = intravenous; NK = not known Level A : One or more randomized, controlled clinical trial Level B : Nonrandomized clinical trials, prospective observational studies, cohrort studies, retorospective studies, case-contro studies, meta-analyses, and/or postmarketing surveillance studies Level C : Evidence from one or more published case reports or case series 3

-Induced Disease Table 2. Mechanisms of -Induced Hypotension Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Trandolapril Aliskerin Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol, Propranolol, Metoprolol, Nadolol, Pindolol, Nevidolol Carvedilol, Labetalol Amiloride, Bumetanide, Chlorothiazide, Chlorthalidone, Ethacrynate, Furosemide, Hydrochlorothiazide, Indapamide, Metolazone, Torasemide Mannitol Atracurium, Codeine, D-Tubocurare, Hydromorphone, Fentanyl, Mivacurium, Morphine, Succinylcholine, Vancomycin Alfuzosin, Aripiprazole, Chlorpromazine, Clozapine, Doxazosin, Haloperidol, Loxapine, Olanzapine, Pimozide, Prazosin, Quetiapine, Risperidone, Tamsulosin, Terazosin, Thioridazine, Thiothixene, Trifluoperazine, Ziprasidone Dobutamine (high-dose) Clonidine, Guanfacine, Guanabenz, Methyldopa Reserpine Chlorpromazine, Prochlorperazine, Promethazine Amitriptyline, Clomipramine, Desipramine, Doxepin, Imipramine, Trazodone Amlodipine, Diltiazem, Felodipine, Gabapentin, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Pregabalin, Verapamil Pentamidine (IV) Muromonab-CD3 Interleukin-2 Amifosine, Diazoxide, Epoprostenol, Hydralazine, Iloprost, Minoxidil Nitroprusside Bosentan, Treprostinil Milrinone Nesiritide Diphenhydramine Dacarbazine Carmustine Vincristine Vinblastine Magnesium Mechanism Angiotensin Ⅱ 를억제하여 bradykinin 농도증가 Renin 억제 수용체수준에서 angiotensin Ⅱ 억제 β-adrenoreceptor 차단 β- 와 α 1 -adrenoreceptor 차단 신장에서나트륨재흡수억제하여혈관내부피감소 혈관내부피감소 Histamine 분비 중추와말초 α-adrenorecptor 차단 수축력 (systolic reserve) 부전에따른부적절한심박출량증가 심근허혈에의한등용성이완기 (isovolumic relaxation time) 연장 전신혈관저항감소 공동소실 (cavity obliteration) 과반사성서맥 (reflex bradycardia) 과관련된심박출량감소 수질의혈관운동중추에서 α- 수용체의직접적자극 말초혈관저항감소, 심박수감소 중주신경계에서 catecholamine 과 5-hydroxytryptophan 고갈 말초혈관저항감소, 심박출량감소 Phosphodiesterase 의 calmodulin 매개억제, 관평활근이완 α-adrenoreceptor 차단에기인한전신혈관저항감소 L-type calcium channel 차단 혈관운동성반응 (vasomotor reaction) Cytokine release syndrome 모세혈관투과성증가, 말초혈관저항감소 세동맥혈관이완 세동맥과정맥혈관이완 Endothelin-1 억제 Phosphodiesterase type Ⅲ 억제 Guanylate cyclase-linked natriuretic peptide A/B 수용체자극 빠른 sodium channel 억제, 과용량에서 potassium channel 억제 약제에있는 citric acid 에의한칼슘킬레이트화 희석제의알코올함유에기인한혈관이완 신경독성, norepinephrine 분비억제 신경독성 Calcium 의존동맥수축억제 4

-Induced Disease Mechanism Amiodarone, Etoposide Amyl nitrate, Isosorbide dinitrate, Isosorbide mononitrate, Nitroglycerin Procainamide (IV) Vardenafil, Sildenafil Phenytoin, Fosphenytoin Bromocriptine, Carbidopa/Levodopa, Entacapone, Pergolide, Pramipexole, Rasagiline, Ropinirole, Selegiline, Tolcapone Fenoldopam Donepezil, Galantamine Propofol 정맥주사용제형에혈관작용성용제포함 세포내 cyclic guanosine monophosphate 농도증가 신경절차단, 중추신경계교감억제 혈관 phosphodiesterase type V 억제 Propylene glycol 에의한혈관확장 (phenytoin) ; fosphenytoin 은알려지지않음. 도파민증가로다음의작용이유발 도파민수용체매개성전신, 장간, 신장혈관이완, 신경말단으로부터 norepinephrine 이동 (displacement), renin 과 aldosterone 분비감소, 교감신경전달감소 도파민수용체활성화로매개된전신, 장간, 신장혈관이완 자율신경과체성신경의 muscarinic, nicotinic site 과활성화 정맥평활근의직접적인혈관확장 Fludarabine, Levofloxacin 알려지지않음. 4. 임상적증상및감별진단 (Clinical presentation and differential diagnosis) 기립성저혈압은가벼운증상부터실신과같은심각한증상까지동반되어나타날수있다 (Table 3). 실신은갑작스럽고일시적인의식소실로정의되는데, 자세긴장도 (postural tone) 의소실이수반되며대개 15초이상지속되지는않는다. 전실신은거의실신한상태 (near fainting), 어질어질한증상 (lightheadedness), 극심한어지러움 (extreme dizziness) 으로특징지어진다. 흔히말하는기절 (common faint) 또는미주신경성실신 (neurocardiogenic syncope, vasovagal syncope) 은실신의가장흔한종류이다. 미주신경성실신은신경성반사의자극으로인해전신성저혈압이유발되는일련의증상으로서맥과말초혈관확장으로특징지어지며, 대개자연치유된다. 전반적으로기립성저혈압을겪은환자들은시야가흐려지고, 목통증, 허약, 다리구부러짐, 더딘인지기능, 두통, 발작 ( 대개간대성발작 ), 또는식후협심증을나타낸것으로보고되었으며, 국소신경학적소견에서뇌혈관질환동반가능성을나타냈다. 실신이일어났을때, 일단환자가수평위를취하면관류저하관련증상들은일반적으로해결된다. 기립성저혈압과연관된실신은일반적으로발작후혼란 (postictal confusion) 또는기면 (drowsiness) 증상이없는점에서다른요인들과감별진단될수있다. 기립성저혈압과관련된일반적인소견은경증빈혈증, 발한감소증, 파킨슨유사증후군, 재발요로감염증, 방광장애, 수면무호흡, 쉰소리, 비폐색, 발기부전, 변비또는설사를포함한다. 실신증상은아침약복용또는아침식사후에가장흔하게보고된다. Table 3. Signs and Symptoms Associated with -Induced Hypotension 기립시 1~3분내수축기혈압 20 mmhg 또는이완기혈압 10 mmhg 감소 어지러움 (Light-headedness, dizziness) 전실신 (Presyncope) 시야흐림 (Blurry vision) 위약감 (Weakness) 다리구부러짐 (Buckling of legs) 더딘인지기능 (Cognitive slowing) 두통 (Headache) 흉통 ( 관상동맥기저질환이있는경우 ) 발작 ( 뇌허혈에기인 ) 빈맥 (Tachycardia) 약물에의한기립성저혈압의진단을위해서는위에서언급된저혈압증상중하나이상이동반되어야한다. 저혈압을일으킬가능성이있는다른요인들을배제하기위해서는처방약, 비처방약및생약제제를포함한구체적인약물투여이력과의료기록을확인하고신체검사등을시행해야한다. 약물에의한저혈압을진단하기위해배제해야할상태및질환은 Table 4에나타냈다. 기립성저혈압을진단하기위해혈압과심박수를각기다른 3번의시점에측정한다. 첫째로환자가바로누운자세에서 5분간쉰다음, 두번째로환자가선즉시, 그리고서있는상태에서 1~2분후해당항목을측정한다. 기립성저혈압이있을때심박수가증가하지않으면압수용기반사기능장애가원인일수있다. 특히고탄수화물식이후이른아침에혈압을측정하는것은식후저혈압을규명하는데도움이된다. 심호흡과발살바치료 (Valsalva maneuver) 에대한심박수반응은자율신경장애와다른요인에의한기립성저혈압을구분할수있게해준다. 이를알기위해서는이동식혈압측정기를통해다른날짜에여러번아침식사전, 약복용후, 식사후, 취침전혈압을측정하는것이필요하다. 5

약물유해반응보고사례 Table 4. Conditions to Consider in the Differential Diagnosis of -Induced Hypotension - 1 차성 (Primary) - 2 차성 (Secondary) 자율신경병증 (Autonomic Neuropathies) Bradbury-Eggleston syndrome Shy-Drager syndrome Riley-Day syndrome Dopamine-β-hydroxylase efficiency 당뇨 요독증 아밀로이드증 포르피린증 Guillain-Barre syndrome β1-수용체다형성 특발성 혈관부전 / 혈관확장 (Vascular insufficiency/vasodilation) 정맥류성정맥 (Varicose veins) 동정맥기형 정맥판결손 카르시노이드증후군 심장성쇼크 비만세포증 (Mastocytosis) 브라디키닌과잉증 저혈량장애 빈혈 혈장부피감소 출혈 신경성식욕부진 설사 투석과다 이뇨과다 일시적인신경성실신 배뇨실신 경동맥동실신 혈관미주신경실신 Bezold-Jarisch 반사활성화 혀인두신경통 (Glossopharyngeal neuralgia) 내분비질환 갈색세포종 저알도스테론증 신혈관성고혈압 기타 과민증 영양결핍 (Vit B 12, folate) 임신 우주비행 [ 박효주, 황서영약사 ] - 다음호에계속됩니다. - 약물유해반응보고사례 Propofol 에의한저혈압 ADR 정보 환자정보보고일부작용증상의심약물병용약물 ADR 발현 경위및경과 박OO, 84/M, Type 1 respiratory failure 2014년 1월 23일저혈압 (hypotension) 프레조폴엠씨티 2% 주 (Propofol) Midazolam, Cisatracurium 상기환자는 ICU 입실후 sedation 목적으로 1/21 propofol을투여하였으며, 투여시작 10분뒤저혈압증상 (blood pressure 132/56 86/44) 이나타나투여를중지하였고, normal saline 500 cc를투여한후증상이호전되었습니다. 1/22에도동일약제를투약한후저혈압증상이나타나 (blood pressure 208/83 88/49) 투여중지후증상호전을보였습니다. 6

최신약물정보 Assessment 인과성평가 1. 문헌조사 Propofol은제품설명서상흔하게저혈압이나타날수있으며, 때때로정맥투여수액및이약투여속도의감소가필요할수있음이기술되어있습니다. CCIS 상에서 propofol의 IV 투여는 dose-related degree of hypotension 을유발할수있으며, 전신혈관저항을감소시킬수있는것으로보고되어있습니다. 미국과캐나다의시판후조사에서 3~10% 의성인환자, 17% 의소아환자에서 propofol에의한저혈압이발생할수있는것으로보고되어있습니다. 2. 병용약물병용중이었던 midazolam는드물게혈압저하를나타낼수있고, cisatracurium 또한자주 ( 1/100, <1/10) 저혈압을나타낼수있는것으로허가사항에반영되어있습니다. 그러나두약제모두환자가 ICU 입실시점부터 continous IV 투여중인약제였으며, 증상발현과의시간적전후관계, propofol 투여중단후증상이회복된점등을고려, 해당이상반응은 propofol에의한인과성이더클것으로판단됩니다. 3. 인과성평가이약투여와저혈압증상은문헌및허가사항에기반영되어있으며, 타병용약물보다시간적선후관계가뚜렷하여관련성이더높은것으로생각됩니다. 또한의심약물재투여시유사증상이재발현되었고, 중단후증상의호전양상을보인점으로미루어보아, 인과성평가결과는 probable 로분석됩니다. 향후 propofol 재투여시주의를요합니다. 심각도 허가사항 병리기전 Moderate 기반영 유해반응 WHO 평가 한국형알고리즘 Naranjo 알고리즘 Probable Certain Probable 최신약물정보 Comparison of Pregabalin with Pramipexole for Restless Legs Syndrome 도파민성약물은하지불안증후군 (Restless Legs Syndrome, RLS) 의증상을완화시키지만, 장기간사용시 RLS의의인성악화 ( 증상강화 : augmentation) 를유발할수있으므로, pregabalin이효과적대안이될수있다. 본연구는 52주간수행된무작위배정의이중맹검임상시험으로, pregabalin으로치료한 RLS 환자를위약투여환자및 pramipexole로치료한 RLS 환자와비교하여효과및증상악화를평가하였다. 환자들은 52주동안 pregabalin 300 mg/day 투여군, pramipexole 0.25 mg/day 또는 0.5 mg/day 투여군, 위약군으로무작위배정되었으며, 위약군은 12주간위약투여후나머지 40주동안위세가지활성치료군중하나로무작위배정되었다. 일차분석에서 International RLS (IRLS) Study Group Rating Scale (0~40점, 점수가높을수록중증 ), Clinical Global Impression of Improvement Scale ( 증상이 아주많이개선 되었거나 많이개선 된환자의비율을평가하는데사용 ) 을이용하여 12주의치료기간동안 pregabalin 투여군과위약군을비교하였고, 40주또는 52 주의치료기간동안 pregabalin과 pramipexole로인한악화율을비교하였다. 총 719명의참가자가매일치료를받았고, 이중 182명이 pregabalin 300 mg, 178명이 pramipexole 0.25 mg, 180명이 pramipexole 0.5 mg, 179명이위약을투여받았다. 12주의기간동안 IRLS 평균점수의개선 ( 감소 ) 정도는 pregabalin 투여군이위약군대비 4.5점더높았으며 (P<0.001), pramipexole 0.5 mg은위약군대비 3.2점 (P<0.001), pramipexole 0.25 mg은위약군대비 0.6점더높았다 (p<0.36). 증상이 아주많이개선 된환자와 많이개선 된환자의비율도 pregabalin 군이위약군에비해유의하게더높았다 (71.4% vs. 46.8%, P<0.001). 또한, 장기간인 40주또는 52주의치료기간동안악화율은 pregabalin 투여군이 pramipexole 0.5 mg 투여군에비해통계적으로유의하게더낮았으며 (2.1% vs. 7.7%, P=0.001), pramipexole 0.25 mg 군과비교했을때에는그차이가유의하지않았다 (2.1% vs. 5.3%, P=0.08). 자살성사고 (suicidal ideation) 는 pregabalin 군에서 6건, pramipexole 0.25 mg 군에서 3건, pramipexole 0.5 mg 군에서 2건발생하였다. Pregabalin 투여는위약에비해 RLS 치료결과를유의하게개선시켰으며, pramipexole 0.5 mg 투여시보다악화율이유의하게더낮은것으로나타났다. NEJM 2014;370:621~31 7

최신약물정보 Genetic Variants in C5 and Poor Response to Eculizumab Eculizumab은보체단백질 C5를표적으로하는 humanized monoclonal antibody로, 발작성야간혈색뇨 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 와관련된말단보체매개성용혈 (terminal complement mediated hemolysis) 을억제한다. 일부일본인환자에서 eculizumab에불량한반응을보이는데, 그분자적원인은명확하지않다. Eculizumab에양호한반응또는불량한반응을보이는 PNH 환자를대상으로 C5를암호화 (encode) 하는유전자의염기서열을평가하였다. 또한이러한환자에서 C5가암호화 (encode) 될때 C5의기능적특성도평가하였다. Eculizumab을투여받은 345명의일본인 PNH 환자중 11명이불량한반응을보였다. 11명모두 single missense C5 heterozygous mutation인 c.2654g A를가지고있었는데, 이를통해 p.arg885his 다형성 (polymorphism) 이있음을예측할수있다. PNH 환자에서이돌연변이의유병률 (3.2%) 은건강한일본인에서이돌연변이의유병률 (3.2%) 과유사하였다. 이다형성은한족중국인모집단에서도확인되었으며, 불량한반응을보인한동양계아르헨티나환자에서도 p.arg885cys를예측하게하는유사한 c.2653c T 돌연변이가관찰되었다. In vitro 실험에서돌연변이 C5와비돌연변이 C5는모두용혈을유발하였으나, 비돌연변이 C5만이 eculizumab 결합에의해차단되었다. In vitro 실험에서비돌연변이 C5 및돌연변이 C5에의한용혈은 N19-8 (C5에서 eculizumab과다른부위에결합하는단클론항체 ) 의사용으로완전히차단되었다. Arg885 돌연변이로 C5 변이체를지닌환자가 eculizumab에불량한반응을보이는것은, 이돌연변이의용혈유발기능 (functional capacity) 과더불어이돌연변이가 eculizumab에의해차단되지못하는것으로설명될수있다. NEJM 2014;370:632~9 성분명상품명함량 / 제형적응증제약회사 FDA 승인일 Dapagliflozin Farxiga 5 mg, 10 mg/ tablet A sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus Bristol Myers 2014.1.8 Tasimelteon Hetlioz 20 mg/capsule A melatonin receptor agonist indicated for the treatment of non- 24-hour sleep-wake disorder Vanda Pharms 2014.1.31 Ibrutinib Imbruvica 140 mg/capsule Treatment of patients with: Mantle cell lymphoma (MCL) who have received at least one prior therapy Chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have received at least one prior therapy Pharmacyclics 2014.2.12 Droxidopa Northera 100, 200, 300 mg/ capsule Treatment of orthostatic dizziness, lightheadedness, or the feeling that you are about to black out in adult patients with symptomatic neurogenic orthostatic hypotension caused by primary autonomic failure (Parkinson's disease, multiple system atrophy, and pure autonomic failure), dopamine beta-hydroxylase deficiency, and non-diabetic autonomic neuropathy Chelsea 2014.2.18 8

의약품안전성정보 의약품안전성정보 1. Methylphenidate 2013.12.17 FDA 안전성서한 효능 효과사유주요내용원내약품 수면발작, 경증우울증, 우울성신경증, 6 세이상의소아의집중력결핍과잉행동장애 (ADHD) 드물지만심각한지속발기증위험경고 FDA 는때때로통증을동반한지속발기증 (priapism) 유발사례가드물게보고됨에따라그위험성을경고함. 전연령대의남성에서발생가능하고즉시치료받지않을경우 penis 에영구적인손상을가져올수있음. 아직사춘기가안된어린이의경우증상을인지하지못하거나인지후에도보고하지않을수있으므로의료진은이를고려하여환자및보호자에게지속발기증의증상 징후및발생즉시치료가필요함을강조하여교육해야함. MPHE, MPHE5, MPHESR1, MPHESR2, MPHE27, MPHEO 2. Cyproterone acetate/ethinylestradiol 2014.1.7 MFDS 안전성서한 효능 효과여성의안드로겐의존성질환 ( 여드름, 다모증의치료 ) 사유 주요내용 원내약품 혈전색전증위험가능성에대한안전조치강화 유럽의약품청 (EMA) 와프랑스국립의약품건강제품안전청 (ANSM) 의정보사항에따라동제제에대해꼭필요한경우외에는처방 조제의자제를당부하는안전성속보를발행한바있음. 이후전문가자문, 국외허가사항등을종합검토하여허가사항변경및권고사항을알림. < 권고사항 > 가임기여성의다음과같은안드로겐의존성질환의치료로사용해야함. : 중등도및중증여드름 ( 지루수반여부와관계없이 ), 안드로겐성다모 여드름치료를위해국소성치료제및전신항생제를이용한치료가실패한이후에사용해야함. 다른호르몬성피임제와병용해서는안됨. 의사는혈전색전증위험및연령, 흡연, 비만, 가족력등의혈전색전증위험인자에대해사전에상담해야함. DIAN21 3. OTC (over the counter) sodium phosphate products 2014.1.8 FDA 안전성서한 효능 효과사유주요내용원내약품 변비시하제 권장용량초과투여시드물지만심각한신장, 심장독성및사망위험경고 FDA 는 OTC sodium phosphate 제제 ( 경구용 solution, 직장용 enema 제제포함 ) 를변비치료목적으로권장용량을초과하여사용하는것은탈수및전해질농도변화를가져올수있으며, 드물지만심각한신장, 심장손상및사망을유발할수있다고경고함. 대부분의유해반응이권장용량을초과하여단회투여하거나, 24 시간내 1 회초과하여투여한경우에서발생하였으므로, 허가사항에명시된권장용량을초과해서사용하지말것을당부함. 또한 5 세이하어린이는전문가상의없이경구제형을복용하도록하지않도록하고, 2 세이하어린이에게직장투여제형을투여하지않도록권고함. FLET-L 4. Saxagliptin 2014.1.31 FDA 안전성서한, N Engl J Med. 2013:369:1317~1326 효능 효과 사유 주요내용 경구용혈당강하제 (Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors) 심부전으로인한재원율증가 FDA 는 2008 년제 2 형당뇨치료와심부전의연관성을조사하기위한임상연구결과를요청한바있음. 해당요청에따라진행된 saxagliptin 에대한연구결과, placebo 군에비해사망률및심장마비, 뇌졸중을포함한주요심혈관계위험은증가하지않았으나, 심부전으로인한재원율이증가하는것으로보고되었음 (3.5% vs. 2.8%; hazard ratio, 1.27; 95% CI, 1.07~1.51; P=0.007). 추후본연구결과에대한분석후검토결과를발표할예정으로, 의료진에게허가사항에따라처방하되, 이상반응을적극적으로보고하도록권고함. 원내약품 SAXA5, SAMET10 (metformin 복합제 ) 9

약제부에서알림 복약상담 Q. 당뇨환자가투여하는인슐린주사에대해알려주세요. A. 인슐린은췌장의랑게르한스섬에있는 ß세포에서분비되는호르몬으로, 혈액속포도당의양을일정하게유지시켜주는역할을합니다. 당뇨병환자의경우인슐린의합성과분비가잘이루어지지않거나충분하게기능을나타내지못하게되어인슐린요법을사용하게됩니다. 인슐린은단백질이기때문에소화관내에서신속하게분해되므로경구로투여가불가능하여, 피하주사에의해투여됩니다. 인슐린은작용발현시간, 작용지속시간, 원료등에따라그종류가분류되며, 제형은펜타입과바이알타입이있습니다. 인슐린은다음과같은방법으로보관합니다. 개봉전 개봉후 휴대시 냉장 (2~8 ) 보관해야하며, 표면에인쇄되어있는유효기간까지사용이가능합니다. 냉동보관되었던인슐린은사용하지않도록합니다. 냉장 (2~8 ) 및실온 (1~30 또는 1~25 ) 보관시, 개봉후 4주이내에사용하도록되어있습니다 ( 제품별로회사에서권장하는온도범위가다름 ). 제품에따라인슐린펜타입의경우제약회사의제품설명서에개봉후냉장보관을권장하지않는다는내용이기재되어있는경우도있습니다. 그이유는차가운상태에서피하로주사하게될경우, 통증이증가할수있고, 바늘을꽂은채로냉장보관하는경우온도의변화로펜이고장날수있으며, 눈금을표시하는창에서리가끼어용량을정확히알수없기때문입니다. 단기간의여행인경우 25 이하의실온보관시문제가되지않습니다. 장기간여행에서한여름이나한겨울에인슐린을휴대하고다닐경우에는, 티슈로가볍게감아서보온병에넣어휴대합니다. 얼음을휴대하는경우, 인슐린에직접닿게되면오히려약효가떨어지게되니주의해야합니다. 비행기로여행을하는경우, 수화물칸은영하의온도로인슐린이얼수있으므로, 반드시기내에가지고탑승하도록해야합니다. [ 외래조제파트백혜림약사 ] 약제부에서알림 1. 신약입고 : 2014 년 1 월 1 일 ~2 월 28 일 (16 종 ) 코드약품명상품명제약회사효능 ALMOT Almotriptan 12.5 mg/tab 알모그란정 유한양행 편두통치료 AXIT Axitinib 1 mg/tab 인라이타정 한국화이자 항암제 ( 진행성신세포암 ) AXIT5 Axitinib 5 mg/tab CLT10-C Clotrimazole 0.1% 100 g/tube 카네스텐크림 바이엘코리아 피부진균증치료 DONE23 Donepezil 23 mg/tab 아리셉트정 한국에자이 알츠하이머형치매증상치료 ENZALU Enzalutamide 40 mg/cap 엑스탄디연질캡슐 한국아스텔라스제약 항암제 ( 전이성거세저항성전립선암 ) ESCITM Escitalopram 10 mg/tab (ODT) 렉사프로멜츠구강붕해정 한국룬드벡 / 제일약품 우울증, 공황장애, 불안장애등치료 ESCITM2 Escitalopram 20 mg/tab (ODT) IMIDAF Imidafenacin 0.1 mg/tab 유리토스정 LG생명과학 / 종근당 과민성방광증상치료 REGO Regorafenib 40 mg/tab 스티바가정 바이엘코리아 항암제 ( 전이성직장결장암 ) SILD2 Sildenafil 20 mg/tab 파텐션정 한미약품 폐동맥고혈압치료 XARGAT Argatroban 10 mg/2 ml/amp 노바스탄하이주 Mitsubishi/ 현대약품 항응고제 ( 혈전증, Type Ⅱ HIT) 치료 XCUPI Autologus adipose-derived mesenchyma, 큐피스템주 안트로젠 크론병으로인한누공치료 stem cell 3 107개 /1 ml/vial XLEUP45 Leuprolide 45 mg/prefilled syringe 엘리가드주 한올바이오파마 항암제 ( 진행성전립선암 ) XOLIM-P Peri Olimel N4E R 1,000 ml/bag 페리올리멜엔4이주 박스터 Peripheral PN XTICC Ticarcillin sodium + clavulanic acid 1.5 g + 100 mg/vial 티오크라주 삼성제약공업 Penicilline계항균제 10

약제부에서알림 2. 원외처방코드 (4 종 ) 코드 약품명 상품명 제약회사 효 능 ALITR Alitretinoin 10 mg/cap 알리톡연질캡슐 대웅제약 성인의재발성만성중증손습진치료 ALITR3 Alitretinoin 30 mg/cap DIQU-E Diquafosol sodium 3% 5 ml/ea 디쿠아스점안액 한국산텐제약 안구건조증치료 POLAP Polaprezinc 75 mg/tab 프로맥정 SK케미칼 위궤양, 위염치료 3. 성상변경 (1 종 ) 코드약품명상품명제약회사비고 NORT2 Nortriptyline 25 mg/tab 센시발정일성신약색상변경 ( 연한빨강 흰색 ) 4. 약품코드변경 (3 종 ) 코드약품명상품명제약회사비고 MPHE10 MPHESR1 Methylphenidate HCl 10 mg/cap 메타데이트CD 서방캡슐환인제약유사약품코드로인한오류예방 MPHE20 MPHESR2 Methylphenidate HCl 20 mg/cap 유사약품코드로인한오류예방 XCACL XCACL2 Calcium chloride 3% 20 ml/amp 염카루주제일제약유사약품코드로인한오류예방 5. 제약회사변경 (4 종 ) 코드 약품명 상품명 제약회사 비 고 NIMO Nimodipine 30 mg/tab 니모톱정 삼진니모디핀정 바이엘코리아 삼진제약 생산중단 PSEU Pseudoephedrine 60 mg/tab 슈다페드정 코슈정 삼일제약 코오롱제약 X20D20 Dextrose 20% 20 ml/amp 휴온스포도당주사액 중외 20% 포도당주사액 휴온스 JW 중외제약 생산중단 XNIMO Nimodipine 10 mg/50 ml/vial 니모톱정주 삼진니모디핀주바이엘코리아 삼진제약생산중단 6. 코드 locking (6 종 ) 코드 약품명 상품명 제약회사 비 고 CANP-C Clotrimazole/Hydrocortisone 20 g/tube 하이드로졸크림 GSK 수입중단 DABET-O Daivobet R 30 g/tube 다이보베트연고 레오파마 규격변경, DABE6-O (60 g/tube) 로대체 TEST-C Testosterone 10 mg/g, 5 g/pkg 테스토겔 바이엘코리아 수입중단 X2LIM Lipo MCT R 20% 100 ml/btl 리포엠시티주 동국제약 생산중단 X2LIM2 Lipo MCT R 20% 250 ml/btl XOLI4-P Oliclinomel N4-550E 1000 ml/bag 올리클리노멜 ( 말초정맥용 ) 박스터 수입중단, XOLIM-P 로대체 11

약제부소식 약제부소식 1. 2013 년도약제부전공약사수료식 2014년 2월 24일 ( 월 ) 삼성서울병원에서는지난 1년간수련받은 2013년도인턴및레지던트전공약사 11명 ( 인턴 9명, 레지던트 2명 ) 의수료식이진행되어, 1년간의노고를치하하고새로운출발을축하하는시간을가졌다. 아래표는올해수료자및레지던트전공약사의수료논문이다. 수료자 ( 수료논문 ) 인턴약사 레지던트약사 김미현, 김보미, 김선정, 김영지, 빈성현, 송경주, 이진희, 임나리, 장은진 박효주 ( 암환자의항응고약물치료에있어서항응고약물상담효과평가 ) 정정원 ( 외과계중환자실약사의처방중재효과평가 ) 2. 2014년도신규인턴및레지던트전공약사사령 2014년도삼성서울병원신규전공약사사령식이 2014년 3월 3일 ( 월 ) 본원대강당에서진행되었다. 약제부에서는 2014년도신규인턴및레지던트약사 12명 ( 인턴 9명, 레지던트 3명 ) 이사령을받았으며, 신규약사들은 2014년 3월부터 2015년 2월까지 1년동안본원에서전공약사로서수련을받을예정이다. 2014 년도신규전공약사 인턴약사 레지던트약사 김경돈, 김수경, 김은서, 김해인, 김현영, 김혜원, 마서율, 신정현, 조한나 김보미, 변경환, 임나리 3. 삼성서울병원-분당서울대병원인턴약사실습교류매년 1회진행되는삼성서울병원과분당서울대병원약제부간의인턴약사실습교류가 2014년 2월 20~21일양일에걸쳐진행되었다. 2월 20일오후에는삼성서울병원인턴약사 9명이분당서울대병원을방문하여약제부조제실시스템및임상업무소개와투어를진행하였으며, 2월 21일오후에는본원을방문한분당서울대병원인턴약사 5명을대상으로약제부전부서업무소개및투어를진행하였다. 두병원간교류실습을통해타병원약제부의체계및업무를파악하고교류할수있는소중한시간이었다. 4. 2014년도지역의약품안전센터선정삼성서울병원이지난해에이어 2014년도에도한국의약품안전관리원이주관하는지역의약품안전센터로선정되어약 1년간활동을진행하게되었다. 2014년도에는총 27개센터가지정되어업무를수행하게되었으며, 본원또한유해사례의자발적보고활성화및수집된사례의적절한평가 보고를위해조직구성원및의료진의적극적인참여가필요할것으로보인다. ( 약물유해사례의보고활성화를위한원내 외의료진의적극적인관심과협조를부탁드립니다.) 발행인 : 이영미 서울특별시강남구일원로 81 ( 우편번호 :135-710) 약제부약물정보파트 TEL (02)3410-3371~3, 3375~6 FAX (02)3410-3399 약제부홈페이지 http://www.smcpharmacy.com 편집인 : 이후경, 이용석, 황서영이수미, 박선미, 박지은