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도영 호
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1 ORIGINAL ARTICLE Koren J Ostet Gynecol 2011;54(6): doi: /KJOG pissn eissn ASSOCIATION OF ANGIOGENIN AND INTERLEUKIN-6 LEVELS IN CERVICAL DISCHARGE DURING EARLY PREGNANCY, TOGETHER WITH ITS OUTCOME Min-Kyung Hyun, MD, Bok-Kyung Jung, MS, Je-Yoon Shim, MD, Hye-Sung Won, MD, Pil Ryng Lee, MD, Ahm Kim, MD Deprtment of Ostetrics nd Gynecology, Asn Medicl Center, University of Ulsn College of Medicine, Seoul, Kore Ojective To investigte the ssocition etween the cervicl ngiogenin nd interleukin-6 levels nd its outcome during erly pregnncy. Methods One hundred nd seventy-five pregnnt women were included consecutively t the time of their first prentl visit fter less thn 10 weeks of gesttion. The gesttionl ge ws clculted ccording to their menstrul history nd/or ultrsonogrphy. We mesured the cervicl ngiogenin nd interleukin-6 levels using ELISA kits. We lso mesured the mternl serum progesterone concentrtions using rdioimmunossy. Spontneous ortion ws defined s when pregnncy ended spontneously within 20 weeks of gesttion. If n index pregnncy lsted longer thn 20 weeks of gesttion, it ws regrded s showing norml pregnncy outcome. Results Fifty-four pregnncies were excluded ecuse of n incomplete study (n=36) or follow-up loss (n=18). Of the remining 121 pregnncies, spontneous ortion occurred in 10 pregnncies (8.3%) in which there were no significnt gesttionl gedependent chnges in the mternl serum progesterone, cervicl ngiogenin, nd interleukin-6 levels. The mternl serum progesterone, cervicl ngiogenin, nd interleukin-6 levels were not significntly different etween the spontneous ortion group nd the norml control group. However, the cervicl ngiogenin level ws significntly decresed in the groups with discordnt gesttionl ge nd spontneous ortion compred to the group with concordnt gesttionl ge (medin, pg/ml vs pg/ml vs pg/ml; inter-qurtile rnge, pg/ml vs pg/ml vs pg/ml) (P<0.041). Conclusion First trimester cervicl ngiogenin mesurement my e vlule for predicting the erly pregnncy outcome. Keywords: Angiogenesis; Interleukin-6; Cervicl dischrge; Erly pregnncy; Pregnncy outcome 절박유산은전체임신의 25% 에서합병되는데, 임신초기에질출혈을경험한임신부의약 1/2은유산이된다 [1]. 임신초기의질출혈은조산, 저출생체중아, 또는주산기사망의위험도를증가시킨다 [2,3]. 그러므로절박유산에서향후임신이잘유지될지미리예측하는것은합병증의예방과불안감이높아진임신부에대한산전상담에서매우중요하다. 이에대해현재까지는질초음파검사, 연속적인모체혈청융모생식샘자극호르몬 (humn chorionic gondotropin, hcg) 농도측정, 또는모체혈청 progesterone 측정을단독또는병용하여해당임신의예후를예측해보고자하고있다 [4-6]. 그러나이들방법은제한점이있는데, 초음파검사는자궁내의현재상태만을보여주고있어서미래에대한예측능력이낮다. 연속적인모체혈청 hcg 측정은시간이많이소요되고정 Received: Accepted: Corresponding uthor: Pil Ryng Lee, MD Deprtment of Ostetrics nd Gynecology, Asn Medicl Center, University of Ulsn College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songp-gu, Seoul , Kore Tel: , Fx: E-mil: prlee@mc.seoul.kr This is n Open Access rticle distriuted under the terms of the Cretive Commons Attriution Non-Commercil License ( y-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercil use, distriution, nd reproduction in ny medium, provided the originl work is properly cited. Copyright Koren Society of Ostetrics nd Gynecology 286

2 Min-Kyung Hyun, et l. Cervicl ngiogenin nd IL-6 during erly pregnncy 상임신이어도농도차이가많다. 또한, 모체혈청내 progesterone 단일측정은초기임신예후에대해비교적높은민감도 (77-88%) 와특이도 (80-88%) 를보여주지만, 보고된연구들이대상군의선정방법에제한점이있어그결과를임상에적용하기가쉽지않다 [5,6]. 또한임신초기의모체혈청 progesterone은난소의황체에서주로합성되어혈액으로유입된것이므로자궁-태반접촉면에서의변화를직접적으로반영하는것은아니다. 자연유산은그발생원인은다양할수있지만궁극적으로자궁-태반접촉면의파열 (disruption) 이라는최종과정을거친다. 따라서이러한변화와관련된물질의농도변화를자궁-태반접촉면에서측정할수있다면초기임신예후예측에활용해볼수도있을것이다. Angiogenin은분자량이 14 KD인당화되지않은단일사슬폴리펩티드로서, 강력한신생혈관증식에관여하는물질이다 [7,8]. 주로간세포에서생성되나, 그외표피세포, 섬유아세포, 또는말초혈액세포에서도생성된다 [9,10]. 임신중에는양수, 태반과모체혈청에서검출된다 [11,12]. Angiogenin은태반을포함한여러조직에서허혈성괴사가있으면그생성정도에변화가나타나며, 영양막의침윤과태반의발달에도관여한다 [13,14]. 임신초기에태반조직의저산소증이나허혈성손상의발생과 ngiogenin의생성과의선후관계는명확히밝혀져있지않다. 사람태반은 interleukin (IL)-6, IL-1, tumor necrosis fctor-α (TNF-α), 그리고 trnsforming growth fctor-β를생산한다 [15-18]. 정상영양막에서는 IL-1과 TNF-α의자극으로 IL-6의분비가촉진되고, 그에따라 hcg의분비가자극된다 [19]. 영양막에서 hcg가정상적으로분비되는것은임신유지에필수적이다. 따라서유산의징후가있는경우처럼이과정의이상이초래되는경우에는이들시토카인 (cytokine) 의분비변화가나타날것이다. 또다른가능성으로는면역학적변화에따른유산가능성이다. 초기임신유지에는동종이식체인배아또는태아에대한모체의면역학적관용이매우중요하다는사실은잘알려져있다. 저자들은자연유산된임신군에서정상임신군보다영양막 (tropholst) 의세포자멸사 (poptosis) 가유의하게증가한것을관찰하였다 [20]. 이런점들은자연유산이될것으로예상되는임신에서는자궁-태반접촉면에서세포분비기능과면역반응의변화가일어나는것임을시사한다. 아직까지전세계적으로임신초기에자궁경부분비물내의 ngiogenin과 IL-6 농도를측정하여초기임신의예후를알아보려는연구는없었다. 자연유산은궁극적으로자궁-태반접촉면의분리가발생하는것이다. 그결과, 유산발생에면역적요인이나혈관생성인자와관련된화학적변화들중어떤것이원인으로작용하였던간에자궁경부분비물내에이물질 ( 들 ) 이나타날것이다. 이에본연구는임신 10주이내에처음산부인과를방문한임신부를대상으로자궁경부질분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도를측정하고, 해당임신의경과를확인하여이들물질들의농도와초기임신의예후가관련성이있는지확인하고자하였다. 2001년 1월부터 2001년 12월까지전향적으로임신 10주이전에연속적으로서울아산병원산부인과를방문한단태임신부를대상으로하였다. 불완전유산, 완전유산, 계류유산, 자궁외임신, 태아기형또는염색체이상, 그리고모체만성고혈압과당뇨병은대상에서제외하였다. 대상군에대해초음파검사를시행하여최종월경일 (lst menstrul period) 을기준으로한임신주수와초음파검사에의한임신주수의차이가 7일이내인경우에는최종월경일을기준으로한임신주수를채택하고, 7일이상인경우에는초음파검사를통한임신주수를택하였다. 모든대상임신부의임신경과를추적하여자연유산된군과정상임신경과를보인군으로분류하여서로비교하였다. 정상임신경과를보인군은임신 20주이상임신을유지한경우로정의하였다. 본연구는서울아산병원임상연구심의위원회의승인을받았으며대상임신부모두에게임상연구진행에대해설명후자발적인동의서를받았다. β 모든임신부에대해질초음파검사를시행하여자궁내임신및태아생존유무를확인하고정둔장 (crown-rump length) 을측정하였다. 재태낭의크기및위치, 난황의크기, 융모막하출혈유무, 그리고태아심장박동수를측정하였다. 적응증이되는경우에는초음파검사를반복하였다. 모체혈청 β-hcg 및 progesterone 농도의측정은임신부가처음외래를방문할때에병원내핵의학과검사기기를이용하여 rdioimmunossy로측정하였다. 임신부가처음외래를방문할때에채취하였다. 질경을통해노출된자궁경부의외구를마른솜으로닦아낸후에 dcron polyester fier sw을자궁경관내로삽입하여 10초정도그대로두어면봉이분비물에충분히적셔지게하였다. 면봉을즉시 smple uffer (1% ovine serum lumin in Tris uffer with 5 mmol/l EDTA, 0.5 TIU protinin, 5 mmol/l phenylmethylsulfonylfluoride) 1 ml이담긴 polypropylene conicl tue에넣어 4 o C에 48시간보관하였다가용액만 1 ml을채취하여측정할때까지 -70 o C에보관하였다. 정량적인 sndwich enzyme immunossy 방식인 Quntikine ELISA kit (R&D Systems, Minnepolis, MN, USA) 를사용하였다. 측정방법은 diluents ssy RD1A 50 μl를 microtue에담고, 자궁경관분비물에서얻은부유액 200 μl를첨가한후 1시간동안두었다. 세척용완충액을이용하여세척과 incution을 3회반복하였다. Angiogenin conjugte 200 μl을첨가후실온에 1시간을두었다. Sustrte 용액 200 μl을첨가한후암실에서 20분간 incution하였다. 마지막으로 50 μl stop solution을추가한후 30분이내에 450 nm에서판독하였다. 측정에사 287

3 KJOG Vol. 54, No. 6, 2011 용한 ngiogenin 항체는다른시토카인에반응하지않고 ngiogenin 에만특이적으로반응하는것을사용하였다. Kit의통상측정범위는 ,000 pg/ml이고, 최저측정농도는 6 pg/ml이었다. 정량적인 sndwich enzyme immunossy 방식인 Amershm ELISA kit (Buckinghmshire, UK) 를사용하였다. 측정방법은사람 IL-6에대한 iotinylted 항체를 microtue에 50 μl를넣고 50 μl의자궁경관분비물에서얻은부유액을첨가한후 2시간동안두었다가 3회세척하였다. 그후희석된 streptvidin-hrp 용액 100 μl를추가한후에실온에서 30분간 incution하였다. 세척을 3회반복한후에미리혼합된 TMB sustrte 용액 100 μl를추가한후실온에 30분동안그대로두었다. 마지막으로 100 μl stop solution을추가한후 microplte 판독기를이용하여 450 nm에서판독하였다. 측정에사용한 IL-6 항체는사람의다른시토카인에반응하지않고천연및합성인간 IL-6에만특이적으로반응하는것을사용하였다. Kit의통상측정범위는 pg/ml이고, 최저측정농도는 1 pg/ml이었다. 연속변수에대한비교는 Student t-test, Mnn-Whitney U test, 또는 Kruskl-Wllis test를적절히이용하였으며, 구간변수의비교는 Chisqure test 또는 Fisher s exct test를적절히사용하였다. 각물질의임신주수에따른농도변화유무를확인하기위해선형회귀분석을시행하였다. P < 0.05를통계적으로유의한것으로판정하였고, 통계처리를위해 SPSS ver. 18 (SPSS Inc., Chicgo, IL, USA) 을이용하였다. 연구기간중총 175명의단태임신부가등록되었다. 이중추적관찰이되지못한 18명과모체의체내농도를측정하고자했던 ngiogenin, IL-6, 또는 progesterone 중한가지라도측정이이루어지지못한 36명을제외한 121명의임신부를대상으로하였다. 이중임신 20주이전에자연유산된임신부는 10명 (8.3%) 이었다. 최종월경일을기준으로한임신주수가초음파검사를기준으로한임신주수보다 7일이상차이가나는경우에는최종임신주수는초음파검사결과를기준으로보정하였다. 먼저검체를채취할때의임신주수가각군사이의 progesterone, ngiogenin, 그리고 IL-6 농도비교에영향을미치는지알아보기위해초음파검사결과로임신주수를보정한대조군 111 명에대해임신주수에따른각물질의농도변화를선형회귀분석으로알아보았다 (Figs. 1-3). 그림과같이모체혈청 progesterone 농도, 자궁경부분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도는임신주에따른유의한변화를보이지않았다. 자연유산된 10명과임신 20주이후까지임신을유지한대조군 111 명의임신부연령, 검체채취할때의임신주수, 경산부의빈도, 자연유산과거력, 그리고현임신중질출혈또는초음파검사에서융모막하혈종의발견빈도는모두서로유의한차이가없었다 (Tle 1). 또한두군사이에모체혈청 progesterone 농도, 자궁경부분비물내 ngiogenin 및 IL-6 농도도유의한차이를보이지않았다 (Tle 2). 대조군 111명을다시최종월경일을기준으로한임신주수가초음파검사결과를기준으로한임신주수보다 6일이상많은경우를임신주수불일치군 (25명) 으로하고, 6일보다적은경우를일치군 (86명) 으로하여임신부의특성및모체혈청 progesterone과자궁경부분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도를서로비교하였다 (Tles 3, 4). 두군사이에임신부연령, 경산부의빈도, 자연유산과거력, 그리고현임신중질출혈또는초음파검사에서융모막하혈종의발견빈도는서로유의한차 Fig. 1. Scttergrm of mternl serum progesterone levels in norml ( ; n=111) nd spontneous ortion group ( ; n=10). Note the vlues of spontneous ortion group re scttered evenly up nd elow the gesttionl ge-relted trend line for the vlues of norml group

4 Min-Kyung Hyun, et l. Cervicl ngiogenin nd IL-6 during erly pregnncy Fig. 2. Scttergrm of cervicl ngiogenin levels in norml ( ; n=111) nd spontneous ortion group ( ; n=10). Note the most vlues of spontneous ortion group re scttered elow the gesttionl ge-relted trend line for the vlues of norml group. Fig. 3. Scttergrm of cervicl interleukin-6 levels in norml ( ; n=111) nd spontneous ortion group ( ; n=10). Note the most vlues of spontneous ortion group re scttered elow the gesttionl ge-relted trend line for the vlues of norml group. 이가없었으나, 임신주수불일치군에서검체를채취할때의임신주수가일치군에비해유의하게적었다 (6.7 ± 1.0주대 7.8 ± 1.2주 ) (P < 0.001). 모체혈청 progesterone 농도는두군사이에유의한차이를보이지않았으나, 자궁경부분비물내 ngiogenin농도는임신주수일치군에서불일치군보다유의하게높았다 (P = 0.018). 자궁경부분비물내 IL-6 농도도임신주수일치군에서불일치군보다높게측정되는경향을보였으나통계적으로유의하지는않았다 (P = 0.06). 다음으로정상임신경과를보인군을임신주수일치군과불일치군으로분류하고이들과자연유산군을포함한세군에대해모체혈청 progesterone과자궁경부분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도를서로비교하였는데, 모체혈청 progesterone 농도는각군간의유의한차이를보이지않았으나, 자궁경부분비물내 ngiogenin 농도는세군간에유의한차이를보였으며 (P = 0.041), 자궁경부분비물내 IL-6 농도는각군간에차이를보이는경향을보였다 (P = 0.059) (Tle 5). 임신초기, 태아모체간계면 (feto-mternl interfce) 의신혈관형성 (ngiogenesis) 은정상적인배아 (emryo) 의자궁내착상및성장발육 289

5 KJOG Vol. 54, No. 6, 2011 에필수적이며, 태반융모내의혈관망형성을조절하는과정이부적절한결과로태반관류 (plcentl perfusion) 의감소가있는경우에는불량한임신예후와밀접한관계가있는것으로알려져있다. 신혈관형성은 cidic firolst growth fctor, sic firolst growth fctor, trnsformtion growth fctor, ngiogenin에의해유도되는데이들일련의인자는신혈관형성인자 (ngiogenic fctor) 로통칭된다 [21,22]. 신혈관형성인자들이태반내에많이존재하고있어영양배엽세포를조절 Tle 1. Ptient chrcteristics Vriles Control (n=111) Spontneous ortion (n=10) P-vlue Mternl ge (yr) 30.5± ± GA t smpling (wk) 7.6± ± Prous women 60 (54.1) 7 (70.0) History of spontneous ortion 23 (20.7) 2 (20.0) Vginl leeding 30 (27.0) 6 (60.0) Sonogrphic suchorionic hemtom 21 (18.9) 2 (20.0) Dt re presented s men±stndrd devition or n (%). GA, gesttionl ge. By Mnn-Whitney U test. By Fisher s exct test. 할뿐아니라태반기저부를공급하는나선동맥과태반자체에서의혈관형성을자극하는데관여하는것으로알려져있다 [23]. 신혈관형성인자중사람의결장암세포주인 HT-29세포주의세포배양액에서최초로분리보고된 ngiogenin은 123개의 mino cid로구성되어있으며토끼의각막, 닭의융모영양막, 관절반달등에새로운혈관을형성하는강력한신혈관형성인자로보고되어있다 [24]. IL-6는감염이나조직손상에대한숙주의반응을중계하는물질로서 kd 크기의일군인산화당단백질 (phosphoglycoprotein) 과 kd 크기의복합체로구성되어있고단일유전자인 7p21에위치한다. IL-6를분비할수있는세포에는단핵세포, 대식세포, 내피세포, 섬유아세포, 자궁내막간질세포, 영양모세포등이있다 [15]. IL-6는 IL-1, TNF-α 등과더불어정상적인태반영양배엽세포의 free β-hcg 분비에관여한다고알려져있다 [25]. 본연구는자궁경부분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도를측정하여초기임신예후와의관련성을알아본것으로이에대한연구는아직전세계적으로보고된바없다. 본연구를위하여저자들은임신 10주이전에산부인과를처음방문한임신부를대상으로임신결과에따라세군으로분류하였다. 즉, 임신 20주이후까지임신을유지한임신부에대해최종월경일과초음파검사를통한임신주수가서로 6일미만으로일치하는군 ( 임신주수일치군 ) 과 6일이상차이가나는군 ( 임신주수불일치군 ) 으로나누고, 임신 20주이내에자연유산된군은따로분류하였다. 본연구에서임신 20주이후까지임신을유지한 111명의임신부를임신주수일치여부에따라두군으로분류한이유는초기임신에서 Tle 2. Mternl serum progesterone nd cervicl ngiogenin nd interleukin-6 levels in norml nd spontneous ortion group Vriles Control (n=111) Spontneous ortion (n=10) P-vlue Progesterone (ng/ml) 22.3 ( ) 16.8 ( ) Angiogenin (pg/ml) ( ) ( ) Interleukin-6 (pg/ml) 60.0 ( ) 43.3 ( ) Dt re presented s medin nd inter-qurtile rnge. Sttisticl nlysis ws done y Mnn-Whitney U test. Tle 3. Clinicl chrcteristics of control group strtifi ed y discordncy in gesttionl ge clculted y menstrul period versus ultrsonogrphy Vriles Concordnt (n=86) Discordnt (n=25) P-vlue Mternl ge (yr) 30.1± ± c GA t smpling (wk) 7.8± ±1.0 <0.001 c Prous women (%) 46 (53.5) 14 (56.0) d History of spontneous ortion (%) 17 (19.8) 6 (24.0) d Vginl leeding (%) 24 (27.9) 6 (24.0) d Sonogrphic suchorionic hemtom (%) 17 (19.8) 4 (16.0) d GA, gesttionl ge. Discordncy is defi ned if the gesttionl ge clculted y ultrsonogrphy is 6 dys or less thn the gesttionl ge y lst menstrul period. Dt re presented s men±stndrd devition. c By Mnn-Whitney U test. d By Fisher s exct test

6 Min-Kyung Hyun, et l. Cervicl ngiogenin nd IL-6 during erly pregnncy Tle 4. Mternl serum progesterone nd cervicl ngiogenin nd interleukin-6 levels in the control group strtifi ed y discordncy in gesttionl ge clculted y menstrul period versus ultrsonogrphy Vriles Concordnt (n=86) Discordnt (n=25) P-vlue c Progesterone (ng/ml) 22.6 ( ) 21.9 ( ) Angiogenin (pg/ml) ( ) ( ) Interleukin-6 (pg/ml) 65.7 ( ) 48.3 ( ) Dt re presented s medin nd inter-qurtile rnge. Discordncy is defi ned if the gesttionl ge clculted y ultrsonogrphy is 6 dys or less thn the gesttionl ge y lst menstrul period. c Sttisticl nlysis ws done y Mnn-Whitney U test. Tle 5. Mternl serum progesterone nd cervicl ngiogenin nd interleukin-6 levels in the concordnt nd discordnt control groups strtifi ed y discordncy in gesttionl ge clculted y menstrul period versus ultrsonogrphy nd spontneous ortion group Vriles Concordnt (n=86) Discordnt (n=25) Spontneous ortion (n=10) P-vlue c Progesterone (ng/ml) 22.6 ( ) 21.9 ( ) 16.8 ( ) Angiogenin (pg/ml) ( ) ( ) ( ) Interleukin-6 (pg/ml) 65.7 ( ) 48.3 ( ) 43.3 ( ) Dt re presented s medin nd inter-qurtile rnge. Discordncy is defi ned if the gesttionl ge clculted y ultrsonogrphy is 6 dys or less thn the gesttionl ge y lst menstrul period. c Sttisticl nlysis ws done y Kruskl-Wllis test. ngiogenin 또는 IL-6의발현여부에따라같은임신주수라고해도태반조직과태아의발달속도에차이가있고, 그에따라초음파검사에서태아의확인시기가차이가날수있다고가정하였기때문이다. 또한저자들은자연유산의경우에는혈관형성의장애로인해최종적으로자궁-태반접촉면의분리가오게되는데, 이병인론에자궁-태반접촉면에서의 ngiogenin과 IL-6의합성장애가있을것으로가정하였다. 저자들은자연유산군을임신 20주이후까지임신을유지한 111명의정상임신군, 그리고이들정상임신군중임신주수일치군만을선택한대조군과의임신경과를비교하였다. 결과에서본연구는자궁경부분비물내 ngiogenin 농도가자연유산군에서임신주수일치정상임신대조군과비교하여유의하게감소한것을관찰하였다. 초기임신주수변화에따른자궁경부분비물내 ngiogenin 농도를측정한연구는아직보고된바없다. Hyshi 등 [26] 은임신중모체혈청 ngiogenin 농도를측정하였는데, 임신 15주까지는감소하다가이후점차증가한다고하였다. 또한이들은정상임신과절박조기진통임신사이에혈청 ngiogenin 농도의유의한차이는없다고하였다. 본연구에서는임신 10주까지자궁경부분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도가임신주수변화에따른차이를보이지않았다. 이는앞서자궁경부분비물내 ngiogenin 농도가자연유산군에서임신주수일치정상임신대조군과비교하여유의하게감소한것이자궁-태반접촉면에서 ngiogenin의합성또는분비장애가발생했기때문으로추측할수있는결과이다. Angiogenin은조직의허혈에의해합성이촉진되며, 그에따라신생혈관형성에관여하게된다 [12-14]. 본연구에서정상임신경과를보인군에서임신주수불일치군에서임신주수일치군보다자궁경부분비물내 ngiogenin 농도가유의하게낮게측정된것은임신부마다조직의허혈발생정도, 또는허혈에의한 ngiogenin 합성및분비의자극등 이체질적으로차이가있음을암시하는것이다. 결국 ngiogenin의합성및분비의지연이있을때에착상전후수정된난자및초기배아또는태아가이에대해어떤반응을보이는가에따라임신은계속유지되거나유산이되기도할것이다. 본연구에서자연유산군과정상임신경과를보인임신주수불일치군사이에자궁경부분비물내 ngiogenin 농도가비슷한것은위의가정을간접적으로지지하는결과이다. 한편, ngiogenin은임신전기간에걸쳐계속합성되어분비되므로그에따라임신경과는초기임신뿐만아니라중기또는말기에도영향을받게될것이다. 정상영양막에서합성되는 IL-6가 hcg의분비를자극하여정상적인임신을유지한다는이전의연구결과에따라본연구는자궁경부내 IL-6 농도를측정하여임신결과에따른비교를하였다. 결과에서자궁경부분비물내 IL-6 농도는자연유산군, 정상임신경과를보인임신주수일치군및불일치군사이에 ngiogenin의경우와비슷한경향을보였다. 통계적으로유의한차이를보이지는않았지만이는본연구의한계점의하나인대상군수의부족에기인할것으로추측되어, 추후더많은대상군을통한전향적연구가필요할것으로판단된다. 한편, 본연구에서모체혈청 progesterone 농도측정은초기임신경과와유의한관련성을보여주지못했는데, 이는이전의연구결과들과다소차이가있는것이기는하지만이전의연구들이대상군의선정과관련한연구방법상의제한점이있는것이기때문에결론을내리기에는더많은연구가필요할것으로판단된다 [5,6]. 본연구는대상군수가적어서결과해석에주의를필요로한다는점이외에도몇가지제한점이있다. 첫째, 자궁경부분비물채취방법을균일화하기어려워물질의측정농도가실제분비물내농도를제대로반영하는지검증하지못했다. 둘째, 임신 20주이후까지정상임신경과 291

7 KJOG Vol. 54, No. 6, 2011 를보인임신주수불일치군의경우에그군의구성이다양한데이에대한분류가제대로되지않았다는점이다. 즉, 임신주수불일치를보이는원인은임신부가최종월경일과월경주기를제대로기억하지못해서일수도있고, 배란이늦어지거나초음파검사에서발견시기가늦어져서일수도있으며, 실제로 ngiogenin 또는 IL-6 분비장애로인해늦게임신이확인되기때문일수도있을것이다. 이처럼다양한원인들에의한결과를모두초음파검사한가지에의존함으로인해결과해석이부정확할수있다. 이러한한계점에도불구하고, 본연구는전세계적으로처음자궁경부분비물내 ngiogenin과 IL-6 농도를측정하여, 이를초기임신예후와연관지어분석하였다는점에서그의의가크다고할수있다. 결론적으로, 본연구에서자궁경부분비물내 ngiogenin 농도는자연유산군과정상임신경과를보인임신주수불일치군에서임신주수일치군에비해감소하였는데, 이는 ngiogenin이초기임신경과에결정적역할을하고, 또한예후예측표지자로서중요한역할을할수있을것으로판단되므로, 이를뒷받침하기위해서는추후더많은대상군을통한전향적연구가필요할것이다. Acknowledgments 본연구는아산생명과학연구소연구비지원 (#01-120) 에의한것임. References 1. Scott JR. Erly pregnncy loss. In: Scott JR, DiSi PJ, Hmmond CB, Spellcy WN, editors. Dnforth s ostetrics nd gynecology. 8th ed. Phildelphi: Lippincott Willims & Wilkins; p Btzofin JH, Fielding WL, Friedmn EA. Effect of vginl leeding in erly pregnncy on outcome. Ostet Gynecol 1984;63: Funderurk SJ, Guthrie D, Meldrum D. Outcome of pregnncies complicted y erly vginl leeding. Br J Ostet Gynecol 1980;87: Fossum GT, Dvjn V, Kletzky OA. Erly detection of pregnncy with trnsvginl ultrsound. Fertil Steril 1988;49: l-sei MA, Kingslnd CR, Diver M, Hipkin L, McFdyen IR. The role of single progesterone mesurement in the dignosis of erly pregnncy filure nd the prognosis of fetl viility. Br J Ostet Gynecol 1995;102: Kim JI, Kim KJ, Hwng WJ, Hn JS, Won HS, Lee PR, et l. The vlue of single progesterone mesurement in the predictor of erly pregnncy filure nd the prognosis of fetl viility. Koren J Perintol 1996;7: Strydom DJ, Fett JW, Lo RR, Aldermn EM, Bethune JL, Riordn JF, et l. Amino cid sequence of humn tumor derived ngiogenin. Biochemistry 1985;24: Fett JW, Strydom DJ, Lo RR, Aldermn EM, Bethune JL, Riordn JF, et l. Isoltion nd chrcteriztion of ngiogenin, n ngiogenic protein from humn crcinom cells. Biochemistry 1985;24: Weiner HL, Weiner LH, Swin JL. Tissue distriution nd developmentl expression of the messenger RNA encoding ngiogenin. Science 1987;237: Ryk SM, Fett JW, Yo QZ, Vllee BL. Angiogenin mrna in humn tumor nd norml cells. Biochem Biophys Res Commun 1987;146: Spong CY, Ghidini A, Sherer DM, Pezzullo JC, Ossndon M, Eglinton GS. Angiogenin: mrker for preterm delivery in midtrimester mniotic fl uid. Am J Ostet Gynecol 1997;176: Kolen M, Bläser J, Ulm K, Schmitt M, Schneider KT, Tschesche H, et l. Angiogenin plsm levels during pregnncy. Am J Ostet Gynecol 1997;176: Zetter BR. Angiogenesis. Stte of the rt. Chest 1988;93:159S- 66S. 14. Spong CY, Ghidini A, Dildy GA, Loucks CA, Vrner MW, Pezzullo JC. Elevted second-trimester mternl serum hcg: mrker of indequte ngiogenesis. Ostet Gynecol 1998;91: Kmed T, Mtsuzki N, Swi K, Okd T, Sji F, Mtsud T, et l. Production of interleukin-6 y norml humn tropholst. Plcent 1990;11: Tniguchi T, Mtsuzki N, Kmed T, Shimoy K, Jo T, Sji F, et l. The enhnced production of plcentl interleukin-1 during lor nd intruterine infection. Am J Ostet Gynecol 1991;165: Li Y, Mtsuzki N, Msuhiro K, Kmed T, Tniguchi T, Sji F, et l. Tropholst-derived tumor necrosis fctor-lph induces relese of humn chorionic gondotropin using interleukin-6 (IL-6) nd IL-6-receptor-dependent system in the norml humn tropholsts. J Clin Endocrinol Met 1992;74: Mtsuzki N, Li Y, Msuhiro K, Jo T, Shimoy K, Tniguchi T, et l. Tropholst-derived trnsforming growth fctor-et 1 suppresses cytokine-induced, ut not gondotropin-relesing hormone-induced, relese of humn chorionic gondotropin y norml humn tropholsts. J Clin Endocrinol Met 1992;74: Mtsuzki N, Shimoy K, Tniguchi T, Neki R, Okd T, Sji 292

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean