대한수혈학회지 : 제 25 권제 2 호, 2014 The Korean Journal of Blood Transfusion Vol. 25, No. 2, 152-159, August 2014 ISSN 1226-9336 Case Report 급성림프구성백혈병환자에서동종골수이식후발생한막성신염과간질성신염 이현우 1 ㆍ강수훈 1 ㆍ박가은 1 ㆍ이경호 1 ㆍ홍연수 1 ㆍ권기영 2 ㆍ정철원 1 ㆍ이정은 1 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 1, 병리과 2 Membranous Nephropathy Concurrent with Interstitial Nephritis after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in a Patient with Acute Lymphoblastic Leukemia Hyun Woo Lee 1, Soo Hoon Kang 1, Ga Eun Park 1, Kyung Ho Lee 1, Yun Soo Hong 1, Ghee Young Kwon 2, Chul Won Jung 1, Jung Eun Lee 1 Departments of Internal Medicine 1, Pathology 2, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Kidney is rarely an involved organ of graft-versus-host disease (GVHD). Here, we report on a case of membranous nephropathy and interstitial nephritis after allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in a 44-year-old female patient with acute lymphoblastic leukemia. The patient received GVHD prophylaxis with low dose steroid, cyclosporin, and short course methotrexate. Cyclosporine was tapered out 17 months after allogeneic HSCT. Thereafter, the patient developed kidney impairment and nephrotic range proteinuria. Kidney biopsy revealed membranous nephropathy concurrent with interstitial nephritis. (Korean J Blood Transfus 2014;25:152-159) Key words: Membranous nephropathy, Allogenic hematopoietic stem cell transplantation, Graft-versus-host disease, Interstitial nephritis 서론신질환은동종골수이식후비교적흔한합병증으로이식후 21일이내에약 50% 의환자에서급성신손상을경험하며 1) 6개월이후 15 20% 의환자에서만성신질환이발병한다. 2) 급성신손상 의흔한원인은주로약제독성, 혈역학적불안정, 종양용해증후군이며 3) 만성신질환의원인은약제독성, 항암치료및방사선치료에의한혈전성미세혈관병증이다. 그리고드물게이식편대숙주병에의해만성신질환이발생하는경우도있다. 2,4) Received on June 5, 2014. Revised on July 18, 2014. Accepted on July 19, 2014 Correspondence to: Jung Eun Lee Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: 82-2-3410-3442, Fax: 82-2-3410-0064, E-mail: jungeun34.lee@samsung.com This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright C 2014 The Korean Society of Blood Transfusion - 152 -
이현우외 : 동종골수이식후발생한막성신염 급성및만성이식편대숙주병은동종골수이식이후비교적흔하게발생하는합병증중하나이며, 환자의유병률과사망률에중요한원인이다. 실제로동종골수이식후에이식편대숙주병의발병률은보고에따라 9 50% 를상회한다고알려졌다. 동종골수이식후발생한이식편대숙주병은여러장기들에서다양하게나타나며, 자가면역질환과유사한형태로발현되기도하는데, 주로피부, 소화기관, 간을침범하고신장을침범하는경우는드물다. 4) 이식편대숙주병이신장을침범한경우흔히신증후군으로나타나며신기능의저하는흔하지않다. 국내외의보고를살펴보면조직학적소견은막성신염이가장많았고, 다음으로미세변화신증후군이많았다. 그외에초점성분절사구체신염, 미만성증식성사구체염혹은 IgA신증등으로도나타날수있지만, 간질성신염이동반된경우는드문것으로알려져있다. 4-7) 간질성신염은간질의염증세포의침윤을특징으로하는질환으로다양한원인에의해발생할수있으나, 동종골수이식후간질성신염이단독으로발병한경우는확인되지않았다. 본증례의형제간동종골수이식을받은환자에서는신증후군과더불어뚜렷한신기능저하가발생하였다. 신생검을통하여막성신염과더불어간질성신염이함께발병한것을확인하였고이러한소견을이식편대숙주병의신장발현으로판단하여, 문헌고찰과함께보고하고자한다. 환자 : 44 세여자 주소 : 단백뇨 증례 현병력 : 2011년 8월 30일급성림프구성백혈병을진단받았다. 2011년 8월 31일 Daunorubicin, Vincristine, Prednisolone, L-Asparaginasae 유도요법시행후 10월 18일공고요법을시행받았고 12월 8일동종골수이식을받았다. 이후 Cyclosporin 및면역글로불린, 단기간의 Metho를통해이식편대숙주병을예방하다가 2011년 12월 26일오심및구토가발생하여스테로이드 ( 메틸프레드니솔론 1 mg/kg) 를사용하고위내시경검사를통한조직검사에서시행결과비특이적소견으로나와스테로이드중단후보존적치료를시행하여증상이호전되었다. 2012년 1월 10일복강내감염과폐렴에의한패혈성쇼크와그에병발된급성신손상으로지속성신대체요법을시행받았고이후혈액투석을유지하다가 2012년 2월 23일급성신손상이호전되어투석을중지하였다. 이후신기능은만성신질환 3기상태로유지되었다. 2012년 1월 25일대량의장액성설사로인해위장관급성이식편대숙주병을고려하여스테로이드 ( 메틸프레드니솔론 2 mg/kg) 를사용하였고이후증상이호전되어스테로이드는점진적으로감량하였다. 2012년 3월 19일육안적혈뇨가발생하여이식편대숙주병의방광침범을고려하여 Cyclosporin 과스테로이드를사용하며경과관찰하였다. 이후재발없이완전관해상태로추적관찰하였고 Cyclosporin과저용량스테로이드를유지하다가 2012년 8월 14일 Cyclosporin을중단하고이후스테로이드를감량하다가 2013년 4월 27일최종중단하였다. 이후 1.3 1.4 mg/dl으로유지되던혈중크레아티닌수치가 2013년 6월 18일 1.67 mg/dl로상승하였고 7월 23일에는 1.72 mg/dl로지속으로상승하였다. 같은날의 24시간소변검사시행결과는 Fig. 1처럼 6123.8 mg/day로나타나 2013년 8월 12일신기능저하를동반한신증후군의감별 - 153 -
Korean J Blood Transfus Vol. 25, No. 2, 152-159, Aug. 2014 Fig. 1. Serial measurements of serum creatinine and urinary protein/creatitine ratio after HSCT showed that renal function deteriorated after discontinuation of steroid, but it improved with resuming of cyclosporine and steroid therapy. (A) represents the time of discontinuation of cyclosporine, (B) discontinuation of steroid (C) kidney biopsy and (D) resuming of steroid and cyclosporine therapy. 진단을위해입원하였다. 입원시설사나피부병변등이식편대숙주병의다른소견은없었다. 과거력 : 급성림프구성백혈병외특이병력은없었다. 약물복용력 : 암로디핀, 메게이스 가족력 : 부 - 뇌경색 신체검사소견 : 입원당시혈압은 126/92 mmhg, 맥박분당 99회, 호흡수분당 20회, 체온 36.9도였다. 의식은명료하였고결막의창백이나공막의황달소견은보이지않았으며흉부청진시수포음은들리지않았고늑골척추각압통은없었고정강이앞함요부종은얕게관찰되었다. 검사실소견 : 입원당시말초혈액검사는혈색소 8.4 g/dl, 백혈구 6,950/mm 3 ( 중성구 54.9%), 혈 소판 13,700/mm 3 였다. 생화학검사는 Aspartate transaminase 33 U/L, Alanine transaminase 32 U/L, Alkaline phosphatase 55 U/L, Total cholesterol 217 mg/dl, HDL-cholesterol 47 mg/dl, LDL-cholesterol 157 mg/dl, Albumin 2.9 g/dl, Blood urea nitrogen 28.2 mg/dl, Creatinine 2.19 mg/dl, LD 401 IU/L, 혈당 89 mg/dl였다. 요검사에서 Specific gravity 1.011, albumin +++, blood ++이었고, 24시간단백배설량은 9,463.4 mg/day였다. Anti-Nuclear antibody는양성 (1:40) 이었고 (nuclear fluorescence: negative, cytoplasmic fluorescence: positive), 혈청 C 3 80.9 mg/dl, 혈청 C 4 34.9 mg/dl, 혈청 CH50 56.04로정상소견이었으며 B 형간염바이러스항체양성, C형간염바이러스항체음성이었고혈청단백전기영동에서총단백감소소견, 소변단백전기영동상에서모든혈청단백이관찰되어비선택적사구체성단백뇨소견을나타냈다. 면역고정에서는이상소견이관찰되지않았다. 방사선학적소견 : 입원당시시행한단순흉부방사선검사상특이소견은없었다. 신초음파소견에서우측신장의크기는 10.2 3.8 cm이며좌측신장의크기는 9.0 4.2 cm으로측정되었다. 양측신실질내에코발생도는전반적으로증가되어있었다. 국소병변이나수신증소견은없었다. 조직검사소견 : 광학현미경에서 31개의사구체가포함되어있었는데그중 2개에서미만성경화를보였고 10개에서피막주위섬유화를보였다. 나머지사구체는크기가다소증가되어있었고세포도는정상이었다. 사구체에반월상증식은관찰되지않았으나, 간질의크기가약간증가되어있었고, 모세혈관고리는허혈성주름을보였고국소적으로두꺼워져있었다. 세뇨관은약 - 154 -
이현우외 : 동종골수이식후발생한막성신염 Fig. 2. (A) Light microscopy shows normal appearance of glomeruli without thickened basement membrane and tubules reveal mild atrophy and acute damage accompanied by moderate interstitial fibrosis and moderate mononuclear infiltration showing a few foci of tubulitis (B) Immunohistochemical staining identifies CD 3+, suggesting infiltration of T cells in interstitium (C) Electron microscopy shows that glomerular basement membrane is moderately irregular in contour with diffuse effacement of epithelial foot processes and subepithelial electron dense deposits. 간위축되어있었고간질성섬유화를보이고있었으며중등도의단핵구성침윤및소수의세뇨관염소견을보였다 (Fig. 2A). 면역형광염색에서 IgA (1+), IgG (2+), IgM (1+), C1q (trace), Kappa (1+), Lambda (2+) 소견이었고면역조직염색검사에서간질의염증세포는대부분 CD3+ T cell인것으로확인되었다 (Fig. 2B). CD4 양성정도와 CD8 양성정도는비슷하였다 (Appendix Fig. 1). 일차성막성신염을배제하기위해시행한 Phospholipase A2 Receptor (PLA2R) 에대한면역조직염색은음성으로나타났다 (Appendix Fig. 2). 전자현미경검사에서사구체기저막은중등도의불규칙한형태를보였고상피세포발의미만성소실및상피세포하전자고밀도침착과내피하의확장이보였다 (Fig. 2C). 상기소견을종합하여간질성신염을동반한막성신염으로진단하였으며, 동종골수이식후발 생한이식편대숙주병에의한질환으로판단하였다. 치료및임상경과 : 2013년 8월 21일스테로이드와 Cyclosporin 치료를시작하였다. 신기능저하가동반되어초기 Cyclosporin의용량을 100 mg/day로시작하였고이후단백뇨호전여부경과관찰중이다. 치료 2개월째인 2013년 10월 28일외래방문시 Fig. 1에서보이는바와같이혈청크레아티닌 1.63 mg/dl, Protein/Creatinine Ratio 6.64 mg/mgcr 로경도의호전을보였고 2014년 3월 17일가장최근외래방문시혈청크레아티닌 1.61 mg/dl, Protein/Creatinine Ratio 1.39 mg/mgcr으로호전을보였다. 고찰동종골수이식은급성림프구성백혈병을포함 - 155 -
Korean J Blood Transfus Vol. 25, No. 2, 152-159, Aug. 2014 한혈액질환에서중요한치료방법이다. 그러나동종골수이식을받은환자들은다양한합병증이발생하며신질환도그중하나이다. 동종골수이식후신질환이발생하는원인은약제독성, 혈역학적불안정, 방사선치료독성, 감염, 혈전성미세혈관병증등이있다. 그리고, 드물게이식편대숙주병에의한신질환의발생도가능하다. 2,4) 이식편대숙주병에의해신질환이발병하는경우, 주로신증후군형태로발현하게되며 Reddy 등은동종골수이식을받은환자중이식편대숙주병에의해신증후군이발생하는빈도를 1% 로보고하였다. 8) 이환자들의신장조직검사소견을분석해보면막성신염이가장많았고 (61%), 다음으로미세변화신증후군이많았다 (22%). 이외에도초점성분절사구체신염, 미만성증식성사구체염, IgA신증등으로도나타날수있다. 4-6) 본증례는급성림프구성백혈병을치료하기위해혈연간동종골수이식을시행받았고이후완전관해상태로추적관찰중 21개월째신증후군범위의단백뇨와신기능저하가동시에나타났다. 이식편대숙주병은주로신증후군의형태로나타나고신기능저하는경미하거나없는것으로알려져있기때문에본증례의환자에서나타난신기능저하는이식편대숙주병에의한신질환의전형적이지않은소견이었다. 신장조직검사결과막성신염이확인되었고 PLA2R이음성이며막성신염을일으킬수있는이차성사구체질환에대한혈청학적검사도모두음성으로나왔다. 따라서저자들은본증례환자의막성신염을이식편대숙주병에의한것으로판단하였다. 또한, 신장조직검사에서막성신염뿐아니라간질에단핵구성세포의침윤과경도의세뇨관염을동반하여급성간질성신염이함께관찰되었다. 간질에침착된세포들은대부분 T 림프구표지자인 CD3 양성으로나타났다. 타장기의이식편대숙주병의 조직소견이흔히 T 림프구의침윤이라는점, 그리고이식편대숙주병에의한미세변화신증에공여자기원의 T 임파구가간질에침윤하여신기능부전과신증후군이발생한증례보고가있다는점을고려하면본증례에서관찰된간질성신염도이식편대숙주병의발현일가능성이높으며, 저자들은이것이본증례에서발생한신기능저하의원인으로판단하였다. 3,5) 이식편대숙주병에의한막성신염에대한국내보고를고찰해보면 2003년에최초의증례보고가있었고 9) 2013년가톨릭대학교에서동종골수이식후신증후군이발병한 15명의환자를조사한결과 12명이막성신염으로확인되었다. 7) 하지만국내의이러한보고들은이식편대숙주병에의한막성신염환자들은신기능저하가없거나미미했으며간질성신염이동반된경우는드물었다. 간질성신염은간질의염증세포의침윤을특징으로하는질환으로다양한원인에의해발생할수있다. 주로약물에의한경우가가장많고감염, 자가면역질환등에의해서도발생할수있다. 10) 하지만본증례환자의경우신질환이발생할당시간질성신염을유발할만한약제를사용하지않았고감염과자가면역질환병력도없었다. 저자들이문헌을고찰한결과동종골수이식후간질성신염이단독으로발병한경우는확인되지않았다. 골수이식후발생한막성신염과간질성신염의경우아직정립된치료가없다. 그러나일반적으로특발성막성신염에서와마찬가지의면역억제요법을적용할수있을것이며, 일종의이식편대숙주병임을고려하여 cyclosporine의역할이클수있겠다. 따라서현재골수이식후발생한막성신염의치료는주로스테로이드와 cyclosporine을사용하고있으며 rituximab, cyclophophamide, mycofenolate mofetil 등의다른면역억제제들을사용 - 156 -
이현우외 : 동종골수이식후발생한막성신염 하는경우도있다. 5,11) 보고에따르면치료후예후는막성신염의경우 27% 가완전관해를, 62% 가일부관해를보였고미세변화신증후군의경우는 90% 가완전관해를보였다. 5) 본증례의환자도스테로이드와 cyclosporine 치료를받았으며간질성신염이동반되었음에도치료시작 7개월후혈청크레아티닌 1.61 mg/dl, Protein/Creatinine Ratio 1.39 mg/mgcr 으로호전을보여일부관해가유도되었다. 본증례는동종골수이식후이식편대숙주병에의해막성신염이발생하면서신증후군으로발현할수있음을확인하였고, 간질성신염이이에합병할경우신기능저하를동반할수있음을보여주었다. 요약 저자들은급성림프구성백혈병으로동종골수이식을받은 44세여자환자에서이식편대숙주병에대한예방요법을중단한뒤, 이식후 21개월째막성신염과간질성신염이함께병발한것을진단하고효과적으로치료한예를문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 막성신염, 동종골수이식, 이식편대숙주병, 간질성신염 References 1. Zager RA, O'Quigley J, Zager BK, Alpers CE, Shulman HM, Gamelin LM, et al. Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients. Am J Kidney Dis 1989;13:210-6 2. Singh N, McNeely J, Parikh S, Bhinder A, Rovin BH, Shidham G. Kidney complications of hematopoietic stem cell transplantation. Am J Kidney Dis 2013;61:809-21 3. Hingorani S. Chronic kidney disease in longterm survivors of hematopoietic cell transplantation: epidemiology, pathogenesis, and treatment. J Am Soc Nephrol 2006;17:1995-2005 4. Terrier B, Delmas Y, Hummel A, Presne C, Glowacki F, Knebelmann B, et al. Post-allogeneic haematopoietic stem cell transplantation membranous nephropathy: clinical presentation, outcome and pathogenic aspects. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1369-76 5. Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nephrotic syndrome after hematopoietic cell transplantation: do glomerular lesions represent renal graftversus-host disease? Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:685-94 6. Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y, et al. Nephrotic syndrome: an under-recognised immune-mediated complication of non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 2005;131:74-9 7. Cho YH, Kang SH, Kim Y, Lee MH, An GH, Chung BH, et al. De novo glomerulitis associated with graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience. Kidney Res Clin Pract 2013;32:121-6 8. Reddy P, Johnson K, Uberti JP, Reynolds C, Silver S, Ayash L, et al. Nephrotic syndrome associated with chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38:351-7 9. Kim KW, Yoon CH, Kay CS, Kim HJ, Suh KS, Kim SY, et al. Membranous nephropathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a patient with aplastic anemia: a case - 157 -
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이현우외 : 동종골수이식후발생한막성신염 Appendix Fig. 1. (A) Immunohistochemical staining for CD 4+ T cells in interstitium (B) Immunohistochemical staining for CD 8+ T cells in interstitium. These Immunohistochemical stainings show similar amount of CD4+ T cells and CD8+ T cells in interstitium. Appendix Fig. 2. (A) Immunohistochemical staining for phospholipase A2 receptor in the patient. There was no staining for phospholipase A2 receptor. (B) Postivie control for immunohistochemical staining. - 159 -