대한내과학회지 : 제 82 권제 2 호 2012 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2012.82.2.236 리팜핀유발성 ANCA 음성반월상사구체신염 부산대학교의학전문대학원내과학교실 이경남 송상헌 이하린 성은영 김일영 이수봉 곽임수 A Case of Rifampin-Induced Crescentic Glomerulonephritis Kyung Nam Lee, Sang Heon Song, Harin Rhee, Eun Young Seong, Il Young Kim, Soo Bong Lee, and Ihm Soo Kwak Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea A 56-year-old male with pulmonary tuberculosis was admitted to our hospital for evaluation of generalized edema. He began antituberculosis treatment with rifampin, isoniazid, ethambutol, and pyrazinamide. He experienced abnormal increments in weight and serum creatinine after 6 weeks. All serological findings, including anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), were negative. Rifampin was stopped because it might have caused the increase in creatinine. Renal biopsy was consistent with pauci-immune crescentic glomerulonephritis (CrGN). His renal function was improved by high-dose steroid treatment. Rifampin-induced, ANCA-negative pauci-immune CrGN is very rare; most cases of rifampin-induced acute renal failure are due to acute tubulointerstitial nephritis. We present here a case of rifampin-induced CrGN and pulmonary tuberculosis successfully treated with high-dose steroids and antituberculosis medications, excluding rifampin. (Korean J Med 2012;82:236-240) Keywords: Rifampin; Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies; Glomerulonephritis 서론급속진행사구체신염 (rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN) 은조직학적으로 50% 이상의광범위한반월형성을보이고, 임상적으로는 3개월내사구체여과율의 50% 이상의감소를보이는질환이다. 급속진행사구체신염은세가지범주로분류된다. 항사구체기저막항체가사구체기저막에선상으로침착되는 I형 (anti glomerular basement membrane antibody disesase), 항원항체복합물의형성에의해 IgG나 C3 가사구체모세혈관벽의기저막이나메산지움에불연속성의과립상침착을보이는 II형 (immune complex disease) 과사구체에면역글로불린이나보체들의침착이없는면역음성사구체신염인 III형 (pauci-immune crescentic glomerulonephritis) 으로나눌수있다. III형은성인에서가장흔한급속진행사구체신염이며항호중구세포질항체 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) 가양성인전신적혈관염의형태로나타나는경우가많다 [1]. 현재까지발표된보고를종합해보면 ANCA 음성이면서 Received: 2011. 7. 6 Revised: 2011. 8. 1 Accepted: 2011. 9. 16 Correspondence to Sang Heon Song, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 602-739, Korea Tel: +82-51-240-7225, Fax: +82-51-254-3127, E-mail: shsong@pusan.ac.kr - 236 -
- Kyung Nam Lee, et al. Rifampin-induced glomerulonephritis - 약물에의해유발된면역음성반월상사구체신염 (pauci-immune crescentic glomerulonephritis) 은흔하지않다. 특히, 리팜핀에의한신장손상은주로간질성신염과동반한급성신손상의형태로나타나며본증례와같은조직소견을보이는경우가드물다. 저자들은리팜핀을복용하고발생된급성신손상에서조직검사를통해 ANCA 음성-면역음성반월상사구체신염으로진단하였고, 약물중단과더불어고용량메칠프레드니솔론치료로신장기능의회복을유도하였으며현재안정적으로신장기능을유지하고있는증례를경험하였다. 이와같은증례는결핵의유병률이높은한국에서임상적으로유념해야하는결핵치료합병증으로의미가있을것으로판단하여보고한다. 증례환자 : 남자, 56세주증상 : 전신부종현병력 : 두달전환자는대퇴골골절로 2차병원에입원하여치료하던중폐의우상엽에폐결핵이의심되는병소를발견하였다. 객담검사로폐결핵을확진후 ( 리팜핀, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드 ) 표준 4제요법으로항결핵치료를시작하였고, 치료 6주후전신부종과신장기능손상소견이있어전원왔다. 과거력및가족력 : 특이사항이없었다. 신체검사 : 혈압 140/80 mmhg, 맥박 76회 / 분, 체온 36.3, 호흡수 20회 / 분으로신체활력징후는안정적이었다. 양하지의앞정강이부위의심한오목부종이있었고복수를동반한심한복부팽만이관찰되었다. 양폐하엽에서수포음을확인하였고전신적으로급성병색이있었다. 경부임파선은촉지되지않았고결막은약간창백하였으나황달은없었다. 검사실소견 : 일반혈액검사상에서백혈구 9,700/mm³ ( 호중구 61.3%, 임파구 30.8%, 단핵구 5.5%, 호산구2.2%), 혈색소 9.3 g/dl, 혈소판 251,000/mm³ 이었다. 말초혈액도말검사에서용혈성빈혈의증거없이경도의적혈구감소를관찰할수있었다. 전해질은 Na/K 142.9/3.70 mmol/l이었고, 생화학적검사는요소질소 / 크레아티닌 25.3/2.13 mg/dl, 아스파르트산아미노전이효소 / 알라닌아미노전이효소 30/12 IU/L, 총단백질 / 알부민 4.8/2.3 g/dl, 총빌리루빈 0.3 mg/dl, 총콜레스테롤 119 mg/dl, C-반응단백질 1.16 mg/dl이었다. 소변검사는단백뇨 +3, 잠혈반응 +3, 적혈구 > 30/HPF, 백혈구 6-10/HPF, 박테리아음성이었고, 이형적혈구와과립요원주를관찰할수있었다. 요단백 / 크레아티닌비 (protein creatinine ratio) 는 21.3 g/g이었다. 결과적으로저알부민혈증과과량의단백뇨를동반한신증후군상태였으며한달전크레아티닌0.6 mg/dl에비해상승한결과를바탕으로급속진행사구체신염으로판단하였다. 사구체신염의진단을위해항호중구세포질항체 (anti-neutrophil ytoplasmic antibodies, ANCA), 항핵항체 (anti-neutrophil antibody, ANA), 항이중나선 DNA 항체 (anti-double-stranded DNA antibody), 항사구체기저막항체 (anti-glomerular basement membrane antibody, anti-gbm antibody) 를검사하였고모두음성이었다. C3와 C4, IgG, IgA, IgM는모두정상이었으며 B형간염및 C형간염과후천성면역결핍증의혈청학적인증거는없었고 VDRL도음성이었다. 치료및경과 : 기저혈청크레아티닌은 0.6 mg/dl이고, 본원으로전원하여검사한처음혈청크레아티닌은 2.13 mg/dl 이었고, 입원 3일째는 2.32 mg/dl로점점증가하는경과를보였다. 결핵외특별한과거력은없었고혈청학적검사및병력청취, 신체검사등에서자가면역질환이나전신적혈관염의어떤징후나증상도찾을수없었기때문에결핵치료제중리팜핀에의한약제유도신손상을의심하고리팜핀복용을중지시켰다. 리팜핀중단후혈청크레아티닌수치의지속적증가는없었지만 2주일경과관찰중에도신장기능의회복이없어서향후치료계획의수립과예후판단을위해신장조직검사를시행하였다. 총 23개의사구체중에 12 개의사구체에서반월형성이확인되었고, 호산구를비롯한염증세포가소량침착되어있었고조직에서혈관염의증거는없었다. 전자현미경으로면역복합체의침착은없었으며, 기저막의두께는평균 420 nm이었다. 면역형광염색에서메산지움에 IgA의침착을미량관찰할수있었고다른이상은없었다 (Fig. 1). 신장조직검사시행후일주일뒤면역음성반월상사구체신염 (pauci-immune crescentic glomerulonephritis) 으로조직학적확진후고용량의메칠프레드니솔론정주치료 (500 mg/day) 를 3일동안시행하고뒤이어경구프레드니솔론으로 (1 mg/ kg/day) 변환하였고, 점차양을줄여나갔다. 고용량의메칠프레드니솔론치료일주일뒤혈청크레아티닌은 2.05 mg/dl 까지감소하였고, 요단백 / 크레아티닌비도 8.9 g/g으로감소 - 237 -
- 대한내과학회지 : 제 82 권제 2 호통권제 618 호 2012 - A B C D Figure 1. (A) Cellular crescent in the glomerulus (center) with mild interstitial inflammation was noted by light microscopy (hematoxylin and eosin stain, 200). (B) No definite immune deposition was observed by electron microscopy. (C) Cellular crescent and collapsed glomerular capillary tuft were noted by light microscopy (methenamine silver stain, 400). (D) Interstitial inflammation with many lymphocytes and some eosinophils (black arrow) was noted by light microscopy (hematoxylin and eosin stain, 200). 하였다. 신기능의호전과함께환자의체액과부하소견도호전되어퇴원하였다 (Fig. 2). 환자는리팜핀사용후부터중단하기까지총 10 kg의체중증가가있었으나메칠프레드니솔론정주요법을시행하고한달후서서히감소하여평소체중을회복하였다. 치료한달뒤신기능은혈청크레아티닌 1.38까지회복하였고단백뇨는요단백 / 크레아티닌비 8.7 g/g으로지속되는경과를보여혈청크레아티닌의감소보다는느린속도로감소하였다. 혈청알부민도신기능이회복됨에따라체중감소와반비례하게증가하여메칠프레드니솔론사용 3개월째정상으로회복되었다. 이후 1년째추적검사에서는혈청크레아티닌 1.18 mg/dl로 정상으로유지되었고, 요단백 / 크레아티닌비도 1.6 g/g으로감소되었다. 결핵치료는리팜핀을제외하고이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드로유지하였으며경구프레드니솔론과함께 1년간병행하여복용하였다. 이후폐결핵은완치되었고신기능및임상증상의악화없이외래추적중이다. 고찰본증례는리팜핀사용 6주후갑자기발생한전신부종과신기능악화의평가를위해조직검사를시행한사례이다. 혈청학적으로 ANCA 음성이며조직학적으로면역복합체의 - 238 -
- 이경남외 6 인. 리팜핀유발성 ANCA 음성반월상사구체신염 - Figure 2. Schematic of clinical course since admission date (day 0). The solid line shows changes in PCR, and the dashed line represents serum Cr during follow-up. The left-side downward-filled arrow indicates time to rifampin discontinuation, and the right-side downward-empty arrow shows time to kidney biopsy. After beginning steroid treatment, serum Cr decreased from 2.36 to 1.18 mg/dl, and proteinuria decreased from 29 to 1.6 g/g of urinary protein/creatinine at 1 year after treatment with i.v. methylprednisolone. Solid line: PCR, protein-creatinine ratio (g/g); dashed line: Cr, serum creatinine (mg/dl); INH, isoniazid; EMB, ethambutol; PZA, pyrazinamide. 침착이나항기저막항체가없어리팜핀유발성 ANCA 음성- 면역음성반월상사구체신염으로최종진단하였다. 약물유발성반월상사구체신염은매우드물다. 문헌에서는페니실라민, 하이드랄라진, 알로퓨리놀, 리팜핀, 프로필치오우라실등이보고된예가있다. 리팜핀유발성반월상사구체신염의증례는전세계적으로약 8예에그치는것으로조사되었으며국내에는훼노흐- 쇤라인신장염과동반되어발생한 1예가있다 [2-7]. 리팜핀으로인한신손상은대부분급성세뇨관간질성신염으로인해발생하며소수에서급성세관괴사또는반월상사구체신염으로인해발생한다 [8,9]. 리팜핀에의한급성세뇨관간질성신염은약물에대한과민반응이주요기전으로, 용혈성빈혈, 혈소판감소증이동반되는경우가많고, flu 유사증후군및위장관증상을호소하는빈도가높다. 단백뇨는하루 1 g 미만인경우가많으나드물게신증후군범위의단백뇨를보이기도하지만, 부종이동반되는경우는드물다. 진단은임상적으로이루어질수있고조직검사에서간질에미만성으로염증세포가침윤하는것이특징이고, 사구체는정상이거나심한경우최소변화콩팥병증의양상을보인다. 급성세뇨관간질성신염은리팜핀복용을중단하면예후는양호한것으로알려져있다. 본증례의경우는조직소견과임상양상을종합해보면, 일부호산구침착을동반한간질의급성염증소견을동반하고있었지만, 신증후군수준이상의과량단백뇨와이형성혈뇨가있었고, 심한부종과신손상을동반하였고, 전체사구체의 50% 이상을차지하는사구체반월상변화가특징적이었으며사구체경화와같은만성적인변화는경미하였다. 이러한결과를근거로리팜핀에의한급성간질성신염보다는리팜핀유도면역음성반월상사구체신염으로판단하였다. 리팜핀으로인해반월상사구체신염이발생하면복약을중지하고, 메칠프레드니솔론과싸이클로포스파마이드등의면역억제제치료를해야신기능회복을도모할수있다 [3]. 리팜핀이반월상을형성하는정확한병태생리학적기전은그증례보고가매우적어아직은불명확한상태이며, 치료의표준지침역시현재까지정립되지못한상태이다. 신장조직검사이전에약물중단조치를취하였고 2주일경과관찰후추가치료계획수립을위해신장조직검사을시행하였다. 신장조직검사의결과를확인한후면역억제제인메칠프레드니솔론을사용하였다. 결핵을동반하고있었기때문에싸이클로포스파마이드등의다른면역억제제치료를할수없었다. 결핵치료를완치한현재상태에서신장기능은정상적으로유지하고있고부종은없지만, 1 g/day 이상의단백뇨가지속하고있으며외래경과추이관찰중인상태이다. 본증례에서또한가지감별해야할질환은면역글로불린에이신병증이다. 면역형광염색에서메산지움에 IgA 침착이미량있어환자가기저질환으로면역글로불린에이콩팥병증이있었을가능성을완전히배제할수는없으나 IgA 침착의양이매우적고전자현미경관찰에서면역복합체침착이없었으며사구체의경화소견이전혀보이지않는점등을근거로면역글로불린에이신병증동반가능성이적다고판단하였다. 한편, 리팜린은항결핵치료의근간이되는약물로서, 리팜핀과연관된신손상이동반하였을때표준화된항결핵치료가아직정립되지못한상태이다. 기존의증례들에서는리팜핀을제외하고이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아마이드를표준치료인 6개월보다연장된기간으로사용하여균음전을보고하고있기에이에따라치료하고있으며이에대 - 239 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 82, No. 2, 2012 - 한추가연구가필요한실정이다 [2-7]. 나아가서스테로이드나싸이클로포스파마이드와같은면역억제치료가결핵을악화시킬수있기때문에면밀한환자관리가필요할것으로여겨진다. 결론적으로저자들은리팜핀을사용하는환자에서급속하게신기능악화를보이면서혈액학적이상소견이없고약물복용중단으로충분한신기능회복이없을때에는리팜핀유발성반월상사구체신염의가능성을고려하여야하며정확한진단을위해신장조직검사를시행할것을추천한다. 또한, 조직학적으로진단이되면적극적인면역억제제치료를고려하여지속적인신손상을예방하고정상화시키는노력이필요할것이다. 요약특이병력이없는 56세남자가폐결핵치료 6주후전신부종과신손상으로왔고신장조직검사를통해면역음성반월상사구체신염으로진단하였다. 폐결핵을동반한상태이므로세포독성약물은사용하지않았으며약물중단과고용량메칠프레드니솔론치료를통해신기능회복을유도하였고, 리팜핀을제외한항결핵약물로서안정적으로폐결핵을치료할수있었다. 중심단어 : 리팜핀 ; 항호중구세포질항체 ; 반월상사구체신염 REFERENCES 1. Jennette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int 2003;63:1164-1177. 2. Lim CS, Jung YC, Lee SG, et al. Rifampin induced rapidly progressive glomerulonephritis. Korean J Nephrol 1998;17: 503-509. 3. Hirsch DJ, Bia FJ, Kashgarian M, Bia MJ. Rapidly progressive glomerulonephritis during antituberculous therapy. Am J Nephrol 1983;3:7-10. 4. Murray AN, Cassidy MJ, Templecamp C. Rapidly progressive glomerulonephritis associated with rifampicin therapy for pulmonary tuberculosis. Nephron 1987;46:373-376. 5. Wen YK, Chen ML. Crescentic glomerulonephritis associated with rifampicin in a patient co-infected with tuberculosis and human immunodeficiency virus. Clin Nephrol 2006;65: 284-249. 6. Kohler LJ, Gohara AF, Hamilton RW, Reeves RS. Crescentic fibrillary glomerulonephritis associated with intermittent rifampin therapy for pulmonary tuberculosis. Clin Nephrol 1994;42:263-265. 7. Ogata H, Kubo M, Tamaki K, Hirakata H, Okuda S, Fujishima M. Crescentic glomerulonephritis due to rifampin treatment in a patient with pulmonary atypical mycobacteriosis. Nephron 1998;78:319-322. 8. Moon SC, Park HK, Kwak IS, Shin YW, Shin YK. A case of acute renal failure due to rifampion. Korean J Med 1981; 24:1237-1241. 9. Yoshioka K, Satake N, Kasamatsu Y, Nakamura Y, Shikata N. Rapidly progressive glomerulonephritis due to rifampicin therapy. Nephron 2002;90:116-118. - 240 -