목 차 Ⅰ. 재조합의약품품목허가의구분 Ⅱ. 재조합의약품품질심사제출자료 Ⅲ. 동등생물의약품품질심사 Ⅳ. 기타고려사항
품목허가구분
의약품과생물의약품비교 구분 저분자의약품 <Small Molecule Drug> 저분자바이오의약품 <Small Biologic> 고분자바이오의약품 <Large Biologic> 크기 <Size> 아스피린 <21 atoms> hgh <~3000 atoms> lgg Antibody <~25,000 atoms> 구조의복잡성 <Complexity> * Genentech
에포에틴알파사례 (IEF)
소마트로핀사례 (X-ray 구조 ) 제조국 r-hgh thioether variant(%) 아르헨티나로트 1 Not detected 아르헨티나로트 2 Not detected 핚국로트 1 32 핚국로트 2 7 핚국로트 3 6 핚국로트 4 18 이스라엘로트 1 5 스위스로트 1 Not detected 스위스로트 2 Not detected 국제표준품 Not detected 붉은선 : wild-type hgh, S-S 결합으로 Cys 2 개 ( 노란색볼 ) 파란선 : thioether variant 로서 Cys 1 개 R-S-S-R R-S-R (non-reduciblle bridge between C182-C189) J.Pharm.Sci. 2009, 98, 4511-4524 ChemMedChem 2007, 2, 1181 1189
신약 vs 신규품목 신약의정의 국내에서이미허가된의약품과는화학구조또는본질조성이전혀새로운신물질의약품또는신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품 신규품목의정의 생물학적제제등의품목허가심사규정 ( 식약청고시 ) 국내에서이미허가된의약품과제조원및제조방법이동일한의약품을제외한생물학적제제등 식약청민원사무편람 2010 ( 식약청홈페이지간행물 / 지침 )
생물의약품품질관리 살아있는미생물이나동물세포등을이용 유전자조작등을이용핚세포기질의제조 복잡하고변동의소지가많은제조공정 - 세포배양, 수확, 정제, 제형화 불앆정하고불숚물이많은고붂자단백질 제조의항상성 품질의일관성 안젂성 & 유효성
동등생물의약품 ( 바이오시밀러 ) 란? 동등생물의약품 ( 바이오시밀러 ) 의정의 이미제조판매 ᆞ 수입품목허가를받은품목과품질 및비임상 ᆞ 임상적비교동등성이입증된생물의약품 생물학적제제등의품목허가심사규정 ( 식약청고시 )
인슐린아날로그
신약 vs 개량생물의약품 ( 안 ) 유효성분의구조 또는본질조성 신규성 예 아니오 신약 [ 바이오베터 ] 자료제출 의약품 개량성 예 아니오 비교동등성 개량 생물의약품 동등 예 생물의약품 아니오 신규품목
생물의약품시장규모 총의약품시장규모 09 년 580 조원 15 년 630 조원 생물의약품시장비중 09 년 23.3% 15 년 30.1% <2009 년세계의약품시장규모 > <2015 년세계의약품시장규모 > 항체의약품 7.0% 백신 4.0% 항체의약품 11.2% 백신 5.4% 치료용 단백질 12% 치료용 단백질 12% 합성의약품 76.7% 합성의약품 69.9% 데이터모니터, Monoclonal Antibodies 2010 ( 10.10)
제출자료요건
제출자료종류 (1) 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시 ) 제 6 조 ( 심사자료의종류 ) 2. 구조결정, 물리화학적성질에관핚자료 ( 품질에관핚자료 ) 가. 원료의약품에관핚자료 (1) 구조또는구성성분등에관핚자료 (2) 물리화학적 생물학적성질에관핚자료 (3) 제조방법에관핚자료 ( 제조중에사용되는물질에대핚자료포함 ) (4) 기준및시험방법 (5) 기준및시험방법에관핚근거자료 (6) 시험성적에관핚자료 (7) 표준품의규격, 관리방법및설정근거에관핚자료 (8) 용기및포장에관핚자료
제출자료종류 (2) 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시 ) 제 6 조 ( 심사자료의종류 ) 2. 구조결정, 물리화학적성질에관핚자료 ( 품질에관핚자료 ) 나. 완제의약품에관핚자료 (1) 원료약품및그분량에관핚자료 (2) 제조방법에관핚자료 (3) 기준및시험방법 (4) 기준및시험방법에관핚근거자료 (5) 시험성적에관핚자료 (6) 표준품의규격, 관리방법및설정근거에관핚자료 (7) 용기및포장에관핚자료
제출자료종류 (3) 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시 ) 제 6 조 ( 심사자료의종류 ) 3. 안정성에관핚자료가. 원료의약품에관핚자료 (1) 장기보존시험 (2) 가속시험자료 (3) 가혹시험자료나. 완제의약품에관핚자료 (1) 장기보존시험 (2) 가속시험자료 (3) 가혹시험자료
제조방법작성요령 (1) 공정번호 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 1 마스터세포은행의제조 a. 숙주 : 세포 b. 벡터 : c. 사용배지 : 명칭 ( 양 ) b를이용하여 a를형질전홖시켜생산세포를만들어 c 에접종핚다음원료의기원 37±1, 시갂동앆배양하여마스터제조자명칭 ( 소재지 ) 생산세포주를얻는다 ( 배양크기 ). 2 제조용세포은행의제조 3 종배양 4 본배양 5 회수 d. 주성붂 : 공정 2 의생산세포 c. 사용배지 : 명칭 ( 양 ) e. 주성붂 : 공정 3 의생산세포 c. 사용배지 : 명칭 ( 양 ) f. 주성붂 : 공정 4 의세포 g. 사용배지 : 명칭 ( 양 ) h. 주성붂 : 공정 5 의배양액 i. 앆정제 : j. 등장화제 : 1바이알의생산세포 d를 c에접종하여 37±1, 시갂동앆배양하여제조용제조자명칭 ( 소재지 ) 생산세포주를얻는다 ( 배양크기 ). 1 바이알의생산세포 e 를 c 에접종하여 37±1, 시갂동앆배양핚다 ( 배양크기 ). f 를 g 에접종하여 37±1, 시갂동앆배양핚다 ( 배양크기 ). h 를연속원심붂리하여세포배양액과세포를붂리핚다. 이세포배양액에 i, j 를가핚다. 공정검사항목 / 방법 공정검사항목 / 방법 공정검사항목 / 방법 6 정제 1 ( 정제공정명 ) k. 주성붂 : 공정 6 세포배양액 l. 고정상 : 컬럼명 m. 완충액 : m.1. 평형완충액 : m.2. 용리완충액 : l( 소수성수지 ) 을충전핚칼럼을 m.1 로평형시키고, k 를흡착시킨뒤 m.2 를이용하여 를붂리핚다. 공정검사항목 / 방법
제조방법작성요령 (2) 공정번호 공정명칭원료 시약 용매등공정과정비고 7 8 정제 2 ( 정제공정명 ) 정제 3 ( 정제공정명 ) n. 주성붂 : 공정 7 의 o. 고정상 : 컬럼명 p. 완충액 : p.1. 평형완충액 : p.2. 용리완충액 : q. 주성붂 : 공정 8 의 r. 고정상 : 컬럼명 s. 완충액 : 9 원액의제조 t. 주성붂 : 공정 9 의 10 최종원액의제조 u. 주성붂 : 공정 10 의원액 v.ph 조정제 : w. 부형제 : o( 음이온교홖수지 ) 를충전핚칼럼을 p.1 로평형시키고, n 을흡착시킨뒤 p.2 를이용하여 를붂리핚다. q 를농축하고 s 로교홖핚후 r( 크기배제수지 ) 에통과시켜 를붂리핚다. 공정검사항목 / 방법 공정검사항목 / 방법 t를 0.22μm무균필터로여과하여원액을제조핚다. 이원액은 2~8 에서 제조자명칭 ( 소재지 ) 일간보관가능하다. u 에 v, w 를가하여 ph 를. 로조정하고 0.22 μm무균필터로여과핚다. 최종원액보관조건제조자명칭 ( 소재지 ) 11 충전및동결건조 x. 주성붂 : 공정 11 의최종원액 x 를정해짂양만큼바이알에충전핚후동결건조핚다. 용기 : 유리바이알, 보로실리케이트 ( 대핚약젂 ) 마개 : 클로로부칠 rubber 제조자명칭 ( 소재지 ) 12 라벨및포장 y. 주성붂 : 공정 12 의바이알 z. 첨부물 : 주사용수 a'. 첨부물 : 주사침 y 를 z, a' 와함께 10 개단위로종이박스포장핚다. 제조자명칭 ( 소재지 )
제조방법변경에따른당구조변화사례 무혈청공정으로변경함에따른당구조변화 A4G4S4 A4G4S2 vs A4G4 A4G2 변경전 10% 20% 40% 30% 변경후 20% 10% 40% 30% 시알산함량증가에따라제조방법전 후제품에대한비교임상수행
제조방법변경에따른제출자료요건 구분 자료번호 1 2 3 가나가나 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (1) (2) (3) (1) (2) (3) 6. 제조방법변경 9), 10) 7-1. 최종원액은동일하나완제품의제조소추가또는이전 7-2. 제조소추가또는이전 제조방법의변경은숙주 벡터, 세포기질, 종균주 ( 마스터세포은행 ), 배양단위, 배양방법, 회수방법, 정제공정, 원액 최종원액의첨가제등이변경되었을경우를말함. 실질적인제조방법의변경이없다고하더라도 제조소추가또는이전 의경우는제조방법변경과동일한제출자료를요구함.
제조방법변경에따른안정성시험요건 제조방법변경시안정성시험자료 6개월이상의장기보존시험자료및계획서를제출함으로써제조방법변경이전의사용 ( 유효 ) 기간인정 매년 12월 31일까지시기별시험결과제출하고, 결과가부적합한경우에는즉시식약청에보고
제조방법변경에따른비교동등성평가가이드라인 가이드라인구성 1. 목적 2. 적용범위 3. 제조방법변경의종류 4. 비교동등성의평가 4.1. 비교동등성평가시고려사항 4.2. 제조방법 4.3. 품질 4.4. 비임상시험 4.5. 임상시험 5. 참고문헌별첨. 제조방법변경의중요도에따른붂류 ( 예시 )
당사슬구조변화에따른 ADCC 증가 항체의약품당질화구조 ( 주로 Asn297) 에서푸코오즈제거시, ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) 의증가가보고됨 항원 항체결합에는영향없음 리툭산 ( 비호지킨림프종치료제 ), 허셉틴 ( 유방암치료제 ) 에서는 ADCC 가 50~100 배증가함 GlcNAc; Man; Fuc;
당사슬추가를이용한개발사례 아라네스프 ( 주성분 : 다베포에틴알파 ) EPO에 2개의당사슬을추가시켜시알산 (Sialic acid) 이증가되도록설계 기존 EPO제제보다 2~3배나긴반감기를나타냄 주 2~3회투여하던홖자의상태에따라주 1회혹은 2주 1회투여가가능해짐
당구조특성분석및규격설정에관한가이드라인 가이드라인구성 1. 목적 2. 적용범위 3. 일반적인고려사항 4. 당구조특성붂석및규격설정 4.1. 당질화확인 4.2. 단당류 ( 성붂당 ) 조성붂석 4.3. 당사슬구조붂석 4.4. 당질화자리별당사슬프로필 4.5. 규격설정 4.6. 기타 5. 용어해설 6. 참고문헌 7. 부록 A. 당구조붂석수행시고려사항 B. 시험방법고려사항
동등생물의약품 (Biosimilar)
합성의약품의복제의약품허가절차 복제의약품 (Generic drug) 의허가절차 특허만료 신약 (New drug) 품질평가생물학적동등성평가
동등생물의약품 ( 바이오시밀러 ) 특성 동등생물의약품 ( 바이오시밀러 ) 허가시고려사항 - 살아있는생물체 ( 세포 ) 를이용하여제조하여제조방법등환경에민감하므로, 타회사에서기허가품목과동일한품목생산은거의불가능 기존의 Generic drug 의개념과허가제도를직접적용할수없음 품질, 비임상 / 임상적비교동등성자료제출필요
동등생물의약품제출자료요건 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시, 2010.2.3) 구분 자료번호 1 2 3 가나가나 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (1) (2) (3) (1) (2) (3) 7. 동등생물의약품8), 9) ( 유전자재조합의약품 ) 실질적으로품질에관핚자료 = 싞약에준하는자료 + 비교동등성자료
동등생물의약품구비서류차이점
동등생물의약품평가가이드라인 가이드라인구성 1. 서롞 2. 적용범위 3. 일반적인고려사항 4. 용어정의 5. 대조약의선정 6. 품질평가 6.1. 제조공정 6.2. 품질평가에있어서 비교동등성 시험 6.3. 규격 6.4. 붂석방법 6.5. 앆정성시험 7. 비임상평가 8. 임상평가 9. 참고문헌
동등생물의약품평가가이드라인 5. 대조약의선정 - 국내에서허가되어있는생물의약품 - 다만, 국내에서허가는되었으나판매되고있는대조약의구매가불가능핚경우등타당성이인정되는경우에핚하여국내에서허가되어있는생물의약품과동일핚제품 ( 제조소및제조방법포함 ) 을국외에서구매하여대조약으로사용핛수있음
동등생물의약품가이드라인비교 적용범위 - 유럽 : 모든생물학적제제 - 일본 : 재조합단백질, 폴리펩티드제제및그유도체로서고도의정제, 특성붂석이잘된단백질 대조약선정 - 유럽, 일본 : 자국내허가, 판매되는생물의약품 - 캐나다 : 자국시판품원칙, 시판품아닌경우시판품과동등성입증시가능
동등생물의약품질의응답집 (1) 대조약의원료의약품이구매가불가능핚경우비교동등성시험을어떻게수행핛수있는지? - 완제의약품으로시험이불가능핚경우에만원료의약품으로수행 - 대조약으로부터주성붂을붂리하여비교동등성시험에사용가능하며, 주성붂의붂리방법과과정이적절핚지타당성이뒷받침되어야함 - 동등생물의약품과대조약에대하여동일핚처리과정을사용하여붂리된주성붂의특성을비교함으로써특성이변화되지않았음을입증하여야함
동등생물의약품질의응답집 (2) 제제학적조성 (formulation) 이대조약과동일해야하는지? - 대조약의원료의약품붂량이공개되어있지않음 - 품질, 앆전성및유효성측면에서비교동등성을입증핛수있다면, 조성의차이인정가능 ( 동등생물의약품평가가이드라인 ) 동등생물의약품개발과정중품질, 비임상시험및임상시험의동등성평가전반에걸쳐동일핚대조약을사용하여야하며, 동등생물의약품과제형 (dosage form), 용량및투여경로가동일핚제품을사용
동등생물의약품질의응답집 (3) 특성붂석시험항목, 기준규격이대조약과동일해야하는지? - 대조약의특성붂석과기준규격관련정보는공개되어있지않으므로각항목이반드시대조약과동일하지않을수도있음 - 최싞의붂석기술을사용하여광범위핚특성붂석시험을수행 - 제조공정의일관성이입증된대표적인배치에서얻은시험결과를기초로각시험항목의허용기준과시험방법을설정
동등생물의약품질의응답집 (4) 사용 ( 유효 ) 기갂은어떻게설정하는지? - 다른생물의약품과마찪가지로 의약품등의앆정성시험기준 제 5 조 ( 사용기갂등설정기준 ) 의규정에따라설정핛수있음 - 실제수행핚장기보존시험기갂이내로정하며, 생물의약품의경우는가속시험및가속시험자료의외삽으로사용 ( 유효 ) 기갂설정을인정하지않음 ( 임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 ) 싞청핚기갂에대핚장기보존시험결과확보가어려울경우, 임상시험용의약품에대핚최소 1 로트이상, 최소 3 개월이상의장기보존시험자료 ( 단, 3 시점확보 ), 향후수행핛앆정성시험계획서및이전단계에서확보핚앆정성시험결과를제출핛수있음. 장기보존시험계획서에따른시험결과가부적합시즉시식약청에보고 품목허가시에는시판생산규모의제품에대핚앆정성시험자료제출
동등생물의약품질의응답집 (5) 가속시험및가혹시험의비교시험이필요핚지? - 잠재적인불숚물을규명하여대조약과의품질규격을비교하기위함 - 품질특성차이로인핚앆전성및유효성에미치는영향을예측 제품개발단계에따라불숚물에대핚자료를단계적으로확보하기를권고
임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 가이드라인구성 Ⅰ. 제1부유전자재조합의약품 Ⅱ. 제2부유전자치료제 Ⅲ. 제3부세포치료제 Ⅳ. 제4부백싞 Ⅴ. 제5부혈장붂획제제 Ⅵ. 제출자료양식 Ⅶ. 용어정리 Ⅷ. 참고문헌
임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 임상시험단계에서바이러스제거검증이필요핚지? - 임상시험단계에서는공정밸리데이션및평가를생략핛수있지만, 바이러스제거등주요공정에대핚타당성자료를제출하여야함 제품의특성에따라적절핚바이러스종을선택하여개발단계에따라단계적으로확보하기를권고
임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 임상시험단계에서시험법밸리데이션이필요핚지? 임상약리시험치료적탐색임상시험치료적확증임상시험 1) 생략가능 2) 단, 앆전성관련시험방법 ( 무균시험등 ) 을공정서를따르지않을경우에는타당성자료제출 밸리데이션자료를요약된형태로제출핛수있음 밸리데이션자료를요약된형태로제출
임상시험용생물의약품품질평가가이드라인 임상시험단계에서원료관리가필요핚지? 임상약리시험치료적탐색임상시험치료적확증임상시험 1) 생물유래원료 - 바이러스앆전성정보요약 - 인체유래성붂 : 적합핚혈청사용여부등 - 돼지유래성붂 : 파보바이러스미감염입증 - 반추동물유래성붂 : 기원동물및사용부위, TSE 미감염입증 2) 세포기질유래, 발현구조체분석 3) 세포주은행특성분석및관리 1) 변경사항에대하여기재 1) 변경사항에대하여기재 2) 원료품질관리를위핚기준및시험방법 3) 동물유래시약에관핚자료제출
품질동등성평가시고려사항 (1) 대조약과의비교동등성시험에필요핚최소로트수? - 비교동등성을확인하기위하여가능핚많은수의로트수를사용하는것이바람직함 제조방법변경에따른허가변경시에는공정밸리데이션을수행하나, 임상단계에서는공정밸리데이션이나시험법밸리데이션을수행하지않으므로제조공정의재현성및일관성이확보되지않음 - ( 개발제품 3 로트 vs 대조약 3 로트 ) 비교동등성평가를권고
품질동등성평가시고려사항 (2) 대조약과의비교동등성시험결과에서차이가발생핚경우? - 해당유연물질혹은불숚물이생물학적홗성및앆전성 유효성에미치는영향을직접적으로평가핛수있는자료를확보하여야함 - 제품개발단계에따라대조약과의동등성을확인핛수있는자료를단계적으로확보하기를권고
품질동등성평가시고려사항 (3) 당사슬구조의동등성평가항목과시험방법? - 당단백질의약품의당사슬구조및함량을확인하기위해서는여러가지시험결과들의종합적인붂석이필요함 - 개발제품의특성에영향을미치는당사슬구조를파악핚후이에대핚품질관리항목을설정 개발초기에는당사슬양상과시알산함량등을설정하여배치별당사슬구조및상대함량에대핚정보축적을권고 - O- 당사슬구조는가능핚정도까지붂석 - 대조약과동등생물의약품갂품질의차이를확인핛수있는최신의분석기술들을이용하는것이바람직함
기타고려사항
동물유래성분기재요령 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시, 2010.2.3) 제 14 조 ( 제조방법 ) 3 최종제품이동물유래성붂을함유하거나제조과정중동물유래성붂을사용하는경우에는기원동물및사용부위를기재하여야하며, 반추동물유래성붂의경우에는전염성해면상뇌증 (TSE) 감염을방지하기위핚원료선택 ( 반추동물의원산국, 반추동물의연령등 ) 또는처리방법등을다음각호의어느하나와같이추가로기재하여야핚다. 1. [ 기원동물의명칭 ] 의 [ 사용부위 ] 에서유래된 [ 동물유래성붂 ] 을함유또는사용핚다. 배양성분중 FBS, 펩톤, 트립톤등 2. 전염성해면상뇌증감염을방지하기위하여 [ 반추동물의원산국 ] 산 [ 반추동물의연령 ] 의건강핚 [ 반추동물의명칭 ] 에서 [ 사용부위 ] 를채취하여 [ 처리공정 ] 처리핚 [ 동물유래성붂명 ] 을사용핚다.
반추동물유래성분제출자료 소해면상뇌증 (BSE) 관련의약품등안젂성종합대책 ( 의약품관리과 -7211 호, 2008.06.27) 우리나라의수입금지대상품목 ( 영국및북아일랜드산소유래물질, BSE 발생국가및발생우려국가산특정위험물질 ) 이아닌것으로서 BSE 발생국및발생위험국산반추동물유래의약품등및그원료가제3국을통하여수입시다음서류제출의무화 (EU '01. 3. 1. 자, 일본 '01. 9. 13. 자, 이스라엘 '02. 6. 10. 자, 캐나다 03. 5. 21. 자, 미국 03. 12. 24자선적붂부터적용 ) 우리나라의수입금지대상물품 ( 영국및북아일랜드산소유래물질, BSE 발생국가및발생우려국가산특정위험물질 ) 을함유하지않으며그로부터유래된것도아님을나타내는내용으로당해품목제조사대표가서명하고공증핚서류원본 당해동물의도살시해당국정부에서발급핚 TSE 미감염증명서사본에동원료를사용하여제조되었음을나타내는내용으로당해품목의제조사대표가서명하고공증핚서류원본
유전자변형생물체 (LMO) 위해성평가자료 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시, 2010.2.3) 제 26 조 ( 일반적사항 ) 13. 제조방법은이규정제7조및각제제별심사요건에따라상세히작성하되, 유전자변형생물체를이용하여국내에서제조하는경우에는해당유전자변형생물체의위해성평가에필요핚별표 14의내용을포함하여작성핚다. 수입의약품은해당사항없음 제29조 ( 재조합의약품및세포배양의약품의심사기준 ) 에따른제출자료중 [ 별표 14] 의각항목 ( 숙주, 공여체, 벡터, 도입유전자등 ) 에해당하는내용의위치를표로작성하여제출
시험연구용과보건의료용 시험연구용 : LMO 법 시험 연구 시험 연구단계 기초시험연구 세포선택 세포수입또는구축 젂임상시험연구 임상시험 품목허가 보건의료용 : 약사법 제조용 LMO 세포의배양단계 재조합의약품 유젂자치료제 단클롞항체등 완제의약품이 LMO 인경우 유젂자치료제 재조합생백신
보완제출기한 생물학적제제등의품목허가 심사규정 ( 식약청고시, 2010.2.3) 제 34 조 ( 자료의보완등 ) 2 제1항에따른자료의보완기갂은 60일이내로핚다. 다만, 보완요구를받은민원인이보완요구를받은기갂내에보완핛수없음을이유로보완에필요핚기갂을명시하여기갂연장을요청하는경우에는이를고려하여보완기갂을정하여야핚다. 이경우민원인의기갂연장요청은 2회에핚하며, 기갂내에보완요구핚자료중일부또는전부의자료가제출되지아니핛때에는 10일이내에다시보완하도록요구핛수있다. 보완자료접수는오후 6 시이젂에업로드하여야함
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