병원약사회지 (2019), 제 36 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 36, No. 2, 272 ~ 281 (2019) 학술강좌 결핵의약물요법 문채원가톨릭대학교서울성모병원약제부 결핵은결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 의감염에의해발생하는질환으로대부분폐에서발생하나폐이외의장기에서발생하는경우도있다 (extra-pulmonary tuberculosis). 세계보건기구 (WHO) 에따르면 2016년한해동안전세계적으로 1,040만명의결핵환자가발생하였고 170만명 (HIV 감염포함 ) 이결핵으로사망하였다. 1) 국내현황을보면, 2017년결핵신환자는 28,161명으로최근 10년새최저치를기록하였고사망자수도 2016년 2,186명으로과거에비해감소하였으나여전히경제협력개발기구 (OECD) 회원국중결핵의발생률과사망률이가장높은수준이다. 2) 이에국내에서는 2013년제1기결핵관리종합계획 ( 13~ 17) 을수립하여본격적인결핵퇴치사업에돌입하였고, 이후제2 기결핵관리종합계획 ( 18~ 22) 을수립하고결핵발생을선진국수준으로낮추기위해구체적인대책을마련하여추진중이다. 2) 결핵균은다른세균들과구별되는특성때문에대부분의항생제에듣지않고치료방법또한일반적인세균감염과다르다. 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을 6개월이상장기간복용해야하며특히내성결핵의경우정확한약제구성에따른치료가중요하다. 결핵의진단과치료에대하여국내외에서여러진료지침이발표되었다. 국외에서는세계보건기구, 미국, 영국등여러나라에서진료지침을발표하였는데해당국가의고유한상황에따라각국의국가결핵관리사업 (National Tuberculosis Programmes, NTP) 의내용에차이가있으므로각각의진료지침은조금씩다르다. 국내에서는대한결핵및호흡기학회에서 2011년결핵진료지침을발표하였고이후내용을보완하여 2014년개정판을발간하였으며 2017년에는결핵진료지침개정 3판을발간하였다. 3) 세계보건기구에서는 2016년개정지침에서항결핵제들을새롭게분류하였고, 다제내성결핵에대해기존의통상적처방과함께단기간의약물치료를권고하였다. 4) 최근에는신약의개발과기존자료의메타분석을바탕으로 2018 Rapid Communication 을통해다제내성결핵치료약제의권고등급을대폭개편한내용을발표하였다. 5) 본학술강좌에서는 2017년에발표된결핵진료지침과최근발표된세계보건기구의다제내성결핵치료지침에따라결핵의약물치료에대해살펴보고자한다. 1. 항결핵제항결핵제는 1940년대에스트렙토마이신 (streptomycin, S), 파스 (p-aminosalicylic acid, PAS) 가결핵치료에처음도입되었고, 이후이소니아지드 (isoniazid, H), 피라진아미드 (pyrazinamide, Z), 에탐부톨 (ethambutol, E) 리팜핀 (rifampin, R) 등효과적인항결핵제들이차례로개발되어이들약제들을적절히조합하여치료하면대부분의결핵이완치가가능하게되었다. 항결핵제는일반적으로일차항결핵제 (first-line drug) 와이차항결핵제 (second-line drug) 로구분되며항결핵효과와작용기전에따라 5개군으로분류되어왔다 (Table 1). 항결핵효과가좋을뿐아니라부작용이적어서초치료결핵에사용되는약제들을일차항결핵제라고하며, 이에비하여항결핵효과가낮고부작용이많아일차항결핵제를내성이나부작용으로사용할수없을경우에만주로사용되는약제들을이차 - 272 -
문채원 : 결핵의약물요법 Table 1 Classification of anti-tuberculosis drugs Group Classification Drugs Group 1 Group 2 Oral first line drugs Injectable drugs (second line drug) Isoniazid(H) Rifampin(R) Ethambutol(E) Pyrazinamide(Z) Rifabutin Streptomycin Kanamycin Amikacin capreomycin Group 3 Fluoroquinolones(second line drug) Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Group 4 Group 5 Oral second line drugs (second line drug) Other agents Prothionamide Ethionamide Cycloserine Terizidone p-aminosalicylate sodium Delamanid Bedaquiline Linezolid Clofazimine Amoxicillin/clavulanate Imipenem/cilastatin Meropenem High-dose isoniazid Thioacetazone Clarithromycin Table 2 Medicines recommended for the treatment of rifampin resistant tuberculosis and multi-drug resistant tuberculosis in 2016 Group Classification Drugs Group A Fluoroquinoloes Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Group B Second line Injectable agents Kanamycin Amikacin Capreomycin(streptomycin) Group C Other core second-line agents Ethionamide/prothionamide Cycloserine/terizidone Linezolid Clofazimine Group D Add-on agents (not part of the core MDR-TB regimen) D1 Pyrazinamide Ethambutol High-dose isoniazid D2 Bedaquiline Delamanid D3 p -aminosalicylic acid Imipenem-cilastatin Meropenem Amoxicillin-clavulanate (Thioacetazone) 항결핵제라고부르며 2군, 3군, 4군에해당하는약제들이이에속한다. 6) 5군에속하는약제들은항결핵의효과와안정성이입증되지않았기때문에다른약제들로적절한치료처방을구성할수없는경우제한적으로사용하며전문가의자문이필요한약제이다. 일차항결핵제에는이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드가포함된다. 이차항결핵제의경우, 결핵분야의신약개발과누적된연구결과들을바탕으로 2016년세계보건기구에서다제내성결핵진료지침을발표함과동시에항결핵제를 4개의군 (A-D군, D군은다시 D1, D2, D3 로세분화 ) 으로새롭게분류하였다 (Table 2). 4) 그러 나이러한분류는각나라의개별약제들의가용성을충분히반영하고있지못하며분류의근거가미약하다는점에서국내의지침에서는기존의 5군분류의틀을유지하면서최근의연구결과를바탕으로일부약제에대한내용을수정보완하였다. 최근세계보건기구에서는치료실패재발의위험성을높일수있는치료제를배제하면서이차항결핵제에대한새로운분류를소개하였다. 1) 1차항결핵제 - 273 -
JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) Isoniazid는 mycolic acid의합성을저해하며활발히증식하는결핵균에가장강력한살균작용 (bactericidal effect) 을보이므로항결핵제중에서치료초기에핵심적인약제이다. 7) 주로간에서 N-acetyltransferase에의해아세틸화 (acetylation) 되어소변을통해배출되는데, 아세틸화과정의속도는유전적으로결정되어신속대사형 (rapid acetylator) 과지연대사형 (slow acetylator) 으로구분되며혈중농도의차이에따라치료효과나부작용에영향을줄수있다. 한국인은 70% 이상이신속대사형에속하여전통적으로체중 50kg 이상일때하루 400 mg을복용하도록권고하였지만, 우리나라에서시행한임상연구에서하루 300 mg으로치료한군과 400 mg로치료한군사이에차이가없었기때문에하루 300 mg 처방을권고하고있다. 8) Isoniazid의복용은피리독신 (pyridoxine: vitamin B6) 의부족을초래하여말초신경병증 (peripheral neuropathy) 을일으키며손과발이저린느낌 (tingling sensation) 이발생할수있다. 따라서임신, 영양실조, 알코올중독, 노인, 간질의기왕력, 만성신부전, 당뇨병이있는환자에서는예방을위해피리독신 (10~50 mg/day) 를같이투여할수있다. 간독성도주요한부작용으로 rifampin과함께투여시발생위험성이 4배정도증가할수있으므로간효소수치 (ALT, AST) 에대한관찰이필요하며고령, 알코올중독, 간염의기왕력등이있을경우주의해야한다. 3) Rifamycin에는 rifampin, rifabutin, rifapentine이있다. 이중가장흔히사용되고중요한약제는 rifampin으로결핵균의 DNA-dependent RNA polymerase에결합하여 RNA 합성을저해함으로써항균효과를나타낸다. 결핵치료에서가장강력한살균효과를보이며, isoniazid와함께결핵치료의가장핵심적인약제이다. 6) 용량을 50kg 미만에서는하루한번 450 mg을공복에복용할것을권장하며, 50kg 이상에서는 600 mg를권장한다. Rifampin은약의색깔때문에복용하고소변을보면오렌지색으로변색될수있으며, 드물게콘텍즈렌즈도변색시킬수있다. Cytochrome P-450 system 중특히 CYP3A4/2C9 의강력한유도체로함께복용하는약제의대사를증가시켜혈중농도를떨어뜨리므로 warfarin, 항부정맥약 (quinidine, phenytoin), 경구피임약, 스테로이드, 인 슐린, 경구용혈당강하제 (sulfonylurea) 와같이복용시용량의증량이필요할수있다. 9) Warfarin과함께복용시 prothrombin time을모니터링하면서용량을조절해야하고, 경구피임약을복용하고있는가임여성의경우피임에실패할위험이증가함으로다른피임방법을고려하여야한다. 그외부작용으로독감양증후군, 간독성, 혈소판감소증등이발생할수있으며, rifampin을복용하고있는환자에서자반이나점상출혈을동반한발진이발생하면혈소판감소증을시사하는소견이므로혈소판수치를확인하여야한다. Rifabutin은 rifampin에비해약제상호작용이적은장점이있어항레트로바이러스치료중인 HIV 감염인에서치료시약제상호작용이발생할위험성을감소시키기위하여우선적으로사용된다. Rifampin과 rifabutin 은교차내성이있는경우가흔하므로 ( 80%), rifampin 내성결핵에서 rifabutin에감수성을보인경우에만치료에사용할수있다. Rifapentine은 1998년 FDA 에서허가를받았으며 rifampin과 rifabutin에비해혈청최대농도 (Cmax) 가가장높고, 최소억제농도 (MIC) 가가장낮으며반감기가가장길어 DOT를위한주 1회간헐요법에가장널리사용되고있다. Pyrazinamide는초기염증성병변과건락성괴사부위와같은산성환경에있는결핵균에가장강력한살균작용을보이므로, 치료초기에 pyrazinamide의효과가가장강력하다. 10) 따라서초기 2개월만복용하기를권고하고있다. 하루한번공복또는식후에 20~30 mg/kg 복용을권고하며최대 2,000 mg까지사용할수있다. 간에서대사되나 pyrazinamide의대사산물이신기능이저하된환자에서체내축적될수있으므로 creatinin clerance가 30 ml/min 미만이거나혈액투석을받는환자에서주 3회투여한다. 신기능이저하된환자에서항결핵제의용량을감량해서투여할경우혈중농도의최고치가떨어져치료효과가떨어지므로대부분의항결핵제는용량을감량하여투여하지않고투여간격을늘려투여한다. 흔한부작용으로는간독성과관절통이있으며관절통은매일투약을받은환자의 40% 까지발생하는것으로알려져있으며대부분치료 2개월이내에주로나타나며비스테로이드소염제 (nonsteroid anti-inflammatory drug) 등으로대증적치료가가능하다. Pyrazinamide는 pyrazinoin acid - 274 -
문채원 : 결핵의약물요법 로대사가되는데이물질이신장에서요산의배출을방해하여고요산혈증을초래하지만급성통풍이발생하는경우는드물다. Ethambutol은정균작용을나타내며결핵균의내성발현을억제하는목적으로투여된다. 하루한번공복또는식후에 15~20 mg/kg 복용을권고하며, 최대 1,600 mg/kg까지투여할수있다. 약 80% 가신장에의해제거되므로 creatinine clerance가 30 ml/min 미만인경우주 3회투여한다. 시신경병증이가장심각한부작용으로대부분투약 2개월후에발생하지만드물게투약초기에발생하기도한다. 15 mg/kg/day 이하의용량에서는거의발생하지않지만, 25 mg/kg/day 이상의고용량을투여하거나신기능저하환자에서위험성이증가한다. 시력장애발생시 ethambutol의복용을즉시중단해야한다. 2) 2차항결핵제 Aminoglycoside계항생제는결핵균의단백합성을저해하여살균작용을보인다. Kanamycin, amikacin, streptomycin이결핵치료에사용되고있으며 capreomycin은 polypeptide계주사제로 aminoglycoside계항생제와유사한작용기전을가지며국내에서는생산되지않지만한국희귀의약품센터를통해구입할수있다. 이들약제의결핵균에대한최소억제농도 (MIC) 가비슷하여용량도비슷한데, 50 세미만에서 15 mg/kg로최대 1,000 mg까지투여할수있으며, 50세이상에서는 10 mg/kg로최대 750 mg까지투여가가능하다. 치료초기에는 1주에 5~7일간하루에한번투여하다가 2~4개월후또는균음전등임상적으로호전된소견이보이면 1주에 2~3회로투여간격을줄인다. 흔한부작용으로이독성, 신독성등이있으며나이가많을수록, 용량이증가할수록위험성이증가한다. 그외에도어지러움증이나입주위의감각이상, 두통등이발생할수있다. Fluoroquinolone계항생제는결핵균의 DNA 복제를억제하여항결핵효과를보인다. 다른이차항결핵제들에비해항결핵효과가뛰어나고부작용이적어내성결핵의치료에서우선적으로선택된다. Levofloxacin과 moxifloxacin이주로사용되며최근연구에 서다제내성결핵환자에서비교한결과, 3개월균음전율및치료성공률에서차이가없었다. 11),12) 따라서약제를선택할때는발생할수있는부작용을고려할수있는데, levofloxacin은 moxifloxacin에비해 QT 간격연장의위험이덜하기때문에 QT 간격연장의위험이있는다른약제들 ( 베다퀼린, 델라마니드등 ) 과병용시에는 levofloxacin을우선적으로사용한다. 하루한번공복또는식후에 levofloxacin은 750~1,000 mg, moxifloxacin은 400 mg 복용을권장하고있으며유제품, 제산제에의해흡수가저하되므로 2시간이상간격을두고복용하여야한다. 신기능저하환자에서 moxifloxacin은용량조절없이사용이가능하며, 간기능이저하되어있는환자에서는 levofloxacin이 moxifloxacin에비해더안전한것으로알려져있다. 13) Thioamide계약제는결핵균의 mycolic acid 합성을저해하여항결핵효과를보인다. Ethionamide와 prothionamide가있으며항결핵효과는유사하나 prothionamide가부작용이적어주로사용된다. 용량은하루 2회공복또는식후에 50 kg 미만에서는 500 mg, 50 ~70 kg에서는 750 mg, 70 kg 이상에서는 750~1,000 mg 투여를권장하고있다. 부작용으로는 30% 이상에서위장장애가나타나는데입안의금속냄새, 구역, 구토, 식욕감퇴, 복통을일으킬수있으며식사와함께투약하거나자기전에투약하면증상이완화될수도있다. 복용하기힘들어하면오렌지주스나우유와함께복용하면좋은경우가있다. Cycloserine은결핵균의세포벽합성을억제하여항결핵효과를보인다. 용량은하루 2회공복에복용하며 50 kg 미만에서는 500 mg, 50~70 kg에서는 750 mg, 70 kg 이상에서는 750~1,000 mg 투여를권장하고있다. 중추신경계장애가가장흔한부작용으로두통, 어지러움, 불안증을일으킬수있으며심한경우정신병, 간질증상을일으키기도한다. Isoniazid와마찬가지로피리독신길항제로작용하므로신경계부작용을예방하거나치료하기위하여피리독신을함께복용하여야한다. PAS (P-aminosalicyclic acid) 의경우복용용량이많고식욕감퇴, 오심, 구토와복부불쾌감, 설사등의위장관부작용이흔하여정제보다는과립형으로투약하여위장장애를줄여준다. 일반적으로하루 10 g을 3-275 -
JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) 회에나누어음식과함께또는식후에복용한다. 3) 새로운항결핵제 Linezolid는 oxazolidinone계항생제로그람양성세균특히반코마이신내성장구균및황색포도상구균에유효한약제로개발되었으나결핵균에도우수한항균력을보임이밝혀지고최근광범위다제내성결핵환자들을대상으로한임상연구등에서우수한치료효과를보여주었다. 중국에서시행된광범위약제내성결핵환자 65명을대상으로한무작위대조군연구에서, 기존처방에 linezolid를추가한군에서대조군에비해치료성공률이높게보고되었고 (69.7% vs 34.4%), 14) 우리나라에서시행된광범위약제내성결핵환자 41명을대상으로한제2상연구에서, 실패한기존처방에 linezolid를추가하였을때 87%(34/39) 의환자에서치료 6개월째 ( 중앙값, 75일 ) 배양이음전되었고, 15) 치료를종결한환자에서 1년간추적관찰했을때재발은없었다. 16) 아직적절한용량과사용기간이확립되지않았으나, 부작용과치료효과등을고려하여하루한번 600 mg 투여를권고하고있다. 하지만최근하루 300 mg 을사용할경우부작용은줄이면서비슷한치료효과를얻을수있다는결과들도보고되어 600 mg 이하의용량을사용하기도한다. 17) 가장중요한부작용은골수억제와말초신경병증및시신경병증이다. 골수억제는 10일이상사용한경우에흔하게발생할수있으며가역적이어서투여를중단하면대부분회복된다. 말초신경병증이나시신경병증은장기간투약한경우발생할수있으며비가역적이므로이에대한주의가필요하다. 투석환자나신기능저하환자에서용량조절을하지않는다. Delamanid는 nitro-dihydro-imidazooxazole계약제로결핵균의세포벽을구성하는 mycolic acid의합성을억제하여작용한다. 결핵균에대하여생체내그리고생체외실험에서효과적인항결핵효과가있음이보고되었으며, 18) 이후남아프리카에서시행된연구에서초기결핵균에대한살균효과가보고되었다. 19) Delamide는대규모, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 2상임상시험을통하여임상적효과를확인하였다. 204 trial은다제내성폐결핵환자 481명을대상으로한국을포함한 9개국가 17개센터에서시행되었으며 세계보건기구에서권장하는다제내성결핵표준치료와 delamanid 병용시효과및안전성, 약동학적특성을평가하였다. Delamanid 100mg bid+obr 병용군 (45.5%) 은 placebo+obr 병용군 (29.6%) 에비해 2개월객담배양음전환자비율이유의하게높게나타났으며객담음전율에도달하는평균시간또한 placebo+obr 병용군에비해유의하게빠르게나타났다. 20) 이와더불어 204 trial에참여했던환자들중 208 trial 참가에동의한환자 (213명) 를대상으로추가적으로 6개월동안투여하였으며 116 trial은 204 trial에서무작위배정한환자중 208 trial 참여여부와관계없이 116 trial 참가에동의한환자 (421명) 을대상으로미생물학적데이터를분석했다. Delamanid를 6개월이상투여한군에서 74.5% 의치료성공률을보였고, 이는 2개월미만투여군과비교하여유의하게높았다. 또한 2개월미만투여군에서 19명 (8.3%) 의환자가사망한데비해 6개월이상투여군에서 2명 (1%) 이사망하였고통계적으로유의한결과를보였다. 이러한연구결과를바탕으로세계보건기구는다제내성결핵의치료에 delamanid를포함시키도록권고하였다. 용량은 100 mg을하루 2회, 6개월 (24주) 동안음식과함께복용한다. 21) 이약제의가장흔한부작용은오심, 구토, 어지러움이며, 복용한환자의약 33% 에서발생한다. 또한QT 간격연장이발생할수있어이에대한검사및모니터링이필요하다. 혈청알부민이 2.8 g/dl 미만인경우와강력한 cytochrome 3A 유도제 (carbamazepine, rifampin 등 ) 를복용시사용이권고되지않는다. Bedaquiline은 diarylquinoline계약제로결핵균의에너지를생성하는 ATP synthase를억제하여항결핵효과를나타낸다. 2012년다제내성결핵치료제로 FDA 승인을받았고 2013년세계보건기구는다제내성및광범위약제내성결핵치료에서 bedaquiline 사용에대한지침을제시하였다. 다제내성결핵환자에서 bedaquiline을기존약제에추가하여사용시 8주째균음전률이높은것으로보고되었고 22) 이를바탕으로 160명의환자를대상으로 24주간 bedaquiline을사용한군에대한연구가추가로진행되었으며, 24 주후균음전율을비교하였을때 bedaquiline을사용한군에서 79% 의균음전률을보여대조군 58% 에비해높게나타 - 276 -
문채원 : 결핵의약물요법 났다. 23) 최근다기관 2상임상연구결과가추가로보고되었으며다제내성결핵환자에서기존약제에 bedaquiline을 24 주간추가하여사용하였을때균음전률이 120주에서 72.2% 로나타났다. 최근의후향적인연구에서도기존치료군에비하여좋은치료성적으로보고하고있다. 25) 이러한연구결과들을바탕으로세계보건기구는 2018년 bedaquiline을 A 그룹으로분류하여다제내성결핵의치료에우선적으로사용해야할약제로권고하고있으나, 국내에서는기존약제로치료할수없는다제내성폐결핵의치료에만이약제가사용되고있다. 용량은하루 400 mg으로매일 2주간복용후하루 200 mg으로주 3회 22 주간유지하여최대 6개월 (24주) 간복용하며음식과함께복용하면흡수가좋다. 부작용으로가장흔한증상은두통, 어지러움, 관절통, 간기능이상이며약 10% 환자에서발생한다. QT 간격연장이발생할수있어이에대한검사와모니터링이필요하다. 2. 결핵의치료결핵은전염병으로치료의목적은질환의완치이며환자의삶의질및생산성을회복시키는것뿐만아니라, 활동성결핵의전염을감소시키고결핵의재발과약제내성의발생및전파를예방하는것이다. 결핵치료실패의가장중요한원인은결핵균이항결핵제에대해약제내성을획득하는것이다. 약제내성이발생하는기전은각약제의작용기전에관여하는유전자의돌연변이때문이며각약제에따라일정한비율로발생한다. 따라서작용기전이다른여러가지항결핵제들을동시에복용하면한가지약제에내성을보이는결핵균이있더라도다른약제에는감수성을보이므로대부분의치료에성공하게된다. 결핵균은다른세균들에비해특징적으로증식속도가매우느릴뿐아니라일부는간헐적으로증식하기도한다. 항결핵제들은결핵균의대사과정에관여하여항균효과를나타내므로대사를중단한 ( 증식하지않는 ) 결핵균에는효과가없다. 따라서간헐적으로증식하는균까지모두살균하기위해서는 6개월이상장기간이치료가필요하며불규칙하게항결핵제들을복용하거나치료도중에복용을중단하면결핵균이다시증식하여치료에실패하기쉽다. 1) 약제감수성결핵의치료결핵초치료는 2개월초기집중치료기와 4개월후기유지치료기로구분된다. 초기집중치료기에는 isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide (HREZ) 을동시에복용하여급속하게증식하는대부분의결핵균을신속하게제거하여균음전과임상증상의호전을가져오고이후유지치료기에는 isoniazid, rifampin, ethambutol (HRE) 을동시에복용하여천천히간헐적으로증식하는결핵균을제거하여재발을예방한다. 약제감수성결과 isoniazid, rifampin에감수성결핵으로확인된경우에는치료 2개월후부터 ethambutol 의중단을고려할수있다. 약제부작용등의이유로 pyrazinamide를사용하지못하는경우 isoniazid, rifampin, ethambutol을 9개월동안지속적으로사용할수있다. 26) 결핵치료는복용해야할약의개수가많아복용의불편함을초래하여투약순응도를떨어뜨릴수있다. 이를개선하기위해 isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide의 4가지약제들의고정용량복합제와 isoniazid, rifampin의 2가지약제로구성된고정용량복합제가생산판매되고있다. 치료기간은 6개월이나흉부 X선에서공동이있고 2개월치료후시행한객담배양양성인경우유지치료기간의연장을고려할수있다. 6) 결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을장기간복용해야하므로부작용관리가중요하다. 결핵치료전병력청취를통해항결핵제에의한부작용위험을평가하고시력검사등의기저검사를시행하여야한다. 또한일반혈액검사, 간기능검사, 신장기능검사등을확인하고가임여성의경우임신여부를확인하여야한다. 폐결핵환자에서치료시작후도말과배양검사가 2회연속음성이나올때까지매달객담도말및배양검사를시행하고치료종결시점에마지막객담검사를시행해야한다. 3) 또한치료시작시뿐만아니라치료실패시얻은배양양성결핵균에대해약제감수성검사를시행하여야한다. 3) 결핵치료에서치료성공혹은실패의가장중요한지표는균음전여부이다. 치료실패는치료시작 4개월후또는그이후에시행한배양이지속적으로양성인경우를의미하며, 치료종결시, 마지막달에시행한객담배 - 277 -
JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) Table 3 Medicines recommended for the treatment of rifampin resistant tuberculosis and multi-drug resistant tuberculosis in 2018 Group Drugs Group A Include all three medicines (unless they cannot be used) Levofloxacin or moxifloxacin Linezolid Bedaquiline Group B Add both medicines (unless they cannot be used) Clofazimine Cycloserine or terizidone Group C Add to comlete the regimens and when medicines from groups A and B cannot be used Delamanid Ethambutol Pyrazinamide Imipenem-cilastatin or meropenem Amikacin (or streptomycin) Ethionamide or prothionamide p-aminosalicylic acid 양이음성이고, 그전에적어도 1회이상균배양이음성인경우완치로정의한다. 27) 치료를종결하였지만치료실패의증거가없고, 치료종결후 ( 마지막달 ) 의객담도말및배양음성결과가없지만이전의도말및배양검사가적어도 1회이상음성인경우치료완료로정의하며완치와완료인경우치료성공으로판정한다. 2) 다제내성결핵의치료결핵치료의근간이되는가장중요한두가지약제인 isoniazid와 rifampin에동시에내성이있는결핵균에의해발생한결핵을 다제내성결핵 이라고한다. 세계보건기구에서는그간의성취와연구결과들을근거로 2016년다제내성결핵진료지침을개정하였다. 주된변화는단기다제내성결핵치료처방 (shorter MDR- TB treatment regimen) 의도입, 결핵약제들의새로운분류및이를근거로하는통상적처방을구성하는원칙의개정이다. 국내에서는새로운항결핵제의역할에대한근거가부족하여이전지침의권고를유지하고있다. 집중치료기처방은최소 5가지효과적인항결핵제들로구성한다. 약제의구성은 pyrazinamide, quinolone 계약제 1가지, 이차주사제 1가지, prothionamide, cycloserine을포함해야하며, cycloserine을사용할수없을경우 PAS를대체하여사용할수있다. Quinolone계약제는반드시사용하며 levofloxacin 혹은 moxifloxacin을우선적으로사용한다. 약제내성과 부작용등의이유로이들약제만으로효과적인권고처방을구성할수없다면 linezolid, bedaquiline, delamanid 와같은새로운약제를추가하여 5가지약제가되도록처방을구성한다. Pyrazinamide는산성환경에분포하는균주에효과있는약제로살균력은낮지만멸균력이뛰어나치료기간단축에기여한다. Rifampin을사용할수없는다제내성결핵치료에서초기수개월동안멸균효과가지속될수있어다제내성결핵의치료에권고되고있다. Ethambutol은약제감수성검사에서감수성을보이고이전사용력이없으면사용할수있으나효과적인핵심이차항결핵제에포함시키지않는다. 주사제는금기가없는한집중치료기동안반드시사용해야하는핵심적인약제이나최근메타연구에서사망률을증가시킨다는보고가있어추가적인연구가필요할것으로보인다. Clofazimine은단기치료처방에포함되는핵심적인약제로 pyrazinamide가효과적이지않은처방에서멸균작용에기여할것으로기대되고있다. 고용량의 isoniazid (16~18 mg/kg) 는 isoniazid에대한저농도내성을보이는결핵균주에효과가있다. 치료기간은집중치료기는최소 8개월을권고하며, 총치료기간은과거다제내성결핵치료력이없는환자에서최소 20개월을권고한다. 아직까지국내에서는단기다제내성결핵치료처방은표준치료처방으로권고하고있지않다. 세계보건기구에서권고하는단기치료처방은 7가지약제로 4~6개월간치료하는집중치료기와 4가지약제로 5개월간치료하는유지치료기로구성되며총치료기간은 - 278 -
문채원 : 결핵의약물요법 9~12개월이다. 집중치료기에는 kanamycin, moxifloxacin, prothionamide, clofazimine, pyrazinamide, ethambutol, high dose isoniazid을사용하고이후유지치료기에는 moxifloxacin, clofazimine, pyrazinamide, ethambutol을사용한다. 세계보건기구는 2018 rapid communication 을통해다제내성결핵치료에대한새로운약제구성을제시하였다 (Table 3). 그룹 A는우선선택해야하는약물로 levofloxacin, moxifloxacin, bedaquilin, linezolid가포함되었고, 그룹 B는그룹 A로약제구성이안될경우추가하는약제로 clofazimine, cycloserine, terizidone이포함되었다. 그룹 C는그룹 A, 그룹 B를사용할수없는경우추가하는약제로 ethambutol, delamanid, pyrazinamide, imipenem-cilastatin, meropenem, amikacin, streptomycin, ethionamide/prothionamide, PAS 등이포함되었다. 이전지침에서그룹 B로분류되었던이차주사제중 kana-mycin과 capreomycin은권고에서제외되었고 ami-kacin과 streptomycin은그룹 C로권고수준이하향되었다. 이러한변화는메타분석에서 levofloxacin, moxifloxacin, bedaquilin, cycloserine, teridone, linezolid이치료성공률을높이고사망률을감소시킨데기인한다. 치료의실패와재발위험을높일수있는약제들을배제하였는데특히주사제의경우사용시통증과긴치료기간 (8개월) 으로순응도가떨어질뿐만아니라시력과청력상실등비가역적인부작용발생의위험이있어권고에서제외되거나권고수준을하향하였다. 국내에서는아직까지신약을사용하는데제한점이있어기존국내지침에따라치료할것을권고하고있다. 결론결핵을치료하기위해서는여러종류의항결핵제들을 6개월이상장기간복용해야하므로복약순응도가떨어지고부작용발생이많다. 따라서치료원칙에맞는적절한약제구성이중요하며부작용에대한관리가필요하다. 최근다제내성결핵에대한새로운약제들이개발되고있고이들에대한안정성과효과가입증되면서권고안이변경되고있다. 추후연구결과들을바탕 으로우리나라의현실을반영한새로운지침의개발이필요할것으로보인다. 참고문헌 1) Global tuberculosis report 2016. Geneva: World Health Organization; 2016 2) 2018 국가결핵관리지침. 오송 : 질병관리본부 ; 2018 3) Korea Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. Guidelines for treatment [Internet]. Seoul: Korea Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases; 2017 4) World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis: 2016 update [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2016 5) World Health Organization. Rapid communication: key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB) [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2018 6) Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(4):603-62. 7) Bernadou J, Nguyen M, Meunier B. The mechanism of action of isoniazid: a chemical model of activation. Ann Pharm Fr. 2001; 59(5):331-7. 8) Park IN, Hong SB, Oh YM et al. Comparison of effectiveness and adverse reactions between isoniazid 300 mg and 400 mg in Korean patients with pulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis. 2006;60(1):44-8. 9) Reitman ML, Chu X, Cai X et al. Rifampin s acute inhibitory and chronic inductive drug interactions: experimental and modelbased approaches to drug-drug interaction trial - 279 -
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문채원 : 결핵의약물요법 문제 1. 다음중약제감수성결핵의초치료시초기 2개월투여후중단하는약물을고르시오. A) Isoniazid B) Rifampin C) Pyrazinamide D) Ethambutol E) Streptomycin 2. 다음 bedaquiline에대한설명중옳지않은것을고르시오. A) 결핵균의에너지를생성하는 ATP synthase를억제한다. B) 2012년다제내성결핵치료제로 FDA 승인을받았다. C) 2018년 WHO에서제시한항결핵제분류에서다제내성결핵시가장우선으로선택해야하는약물로그룹 A에포함되었다. D) 부작용으로 QT 간격연장이발생할수있다. E) 권장용량은 100 mg, 1일 2회투여로음식과함께복용한다. 3. 다음중신기능저하시투여간격의조절이필요없는약물을고르시오. A) Moxifloxacin B) Pyrazinamide C) Levofloxacin D) Ethambutol E) Streptomycin 4. 다음중항결핵제의부작용으로옳지않은것을고르시오. A) Rifampin - 혈소판감소증 B) Pyrazinamide - 간독성 C) Delamanid - QT 간격연장 D) Isoniazid - 관절통 E) Linezolid - 골수억제 5. 다음중다제내성결핵의치료에대한설명으로옳지않은것을고르시오. A) Isoniazid, rifampin에동시에내성이있는결핵균에의해발생한결핵이다. B) 집중치료기처방은최소 5가지항결핵제들로구성한다. C) 집중치료기는최소 8개월을권고하고총치료기간은과거다제내성결핵치료력이없는환자에서최소 20개월을권고한다. D) 세계보건기구에서는 2018년다제내성결핵치료에대한새로운약제구성을제시하였고 delamanid를우선선택하는약물인그룹 A로상향조정하였다. E) 단기다제내성결핵치료시총치료기간은 9~12개월이며, 집중치료기시 7가지약제를사용한다. 제 36 권 1 호정답 1. D) 2. A) 3. B) 4. E) 5. C) - 281 -