대한내과학회지 : 제 72 권제 1 호 27 Streptococcus pneumoniae와 Haemophilus influenzae 임상분리주에대한 Cefditoren의시험관내항균력 인제대학교의과대학일산백병원감염내과, 울산대학교의과대학서울아산병원감염내과 2, 울산대학교항균제내성ㆍ미생물유전학연구센터 3 곽이경 추은주 2, 3 박수진 3 이정은 3 정진용 2, 3 최상호 2, 3 김남중 2, 3 김양수 2, 3 우준희 2, 3 류지소 2, 3 =Abstract= In vitro antimicrobial activity of cefditoren against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae clinical isolates Yee Gyung Kwak, M.D., Eun Ju Choo, M.D. 2, 3, Su Jin Park 3, Jeong Eun Lee 3, Jin-Yong Jeong, Ph.D. 2, 3, Sang-Ho Choi, M.D. 2, 3, Nam Joong Kim, M.D. 2, 3, Yang Soo Kim, M.D. 2, 3, Jun Hee Woo, M.D. 2, 3 and Jiso Ryu, M.D. 2, 3 Division of Infectious Diseases, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea; Division of Infectious Diseases, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 2, for Antimicrobial Resistance and Microbial Genetics, University of Ulsan 3, Seoul, Korea Background : The aim of this study was to determine the in vitro activity of cefditoren, an oral third-generation aminothiazolyl cephalosporin, against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae clinical isolates in a tertiary hospital. Methods : We have studied the in vitro activities of cefditoren and other oral antibiotics against 12 S. pneumoniae isolates, including 8 penicillin non-susceptible isolates and 8 H. influenzae isolates from clinical specimens of patients at the Asan Medical Center. Minimal inhibitory concentrations (MICs) were determined by the agar dilution method. Results : All S. pneumoniae strains tested were inhibited by 1 g/ml of cefditoren (MIC 5/MIC 9.25/1 μg/ml; range.15~1 μg/ml). The MICs were lower for penicillin-susceptible S. pneumoniae (MIC 9.15 g/ml) as compared to penicillin-intermediate resistant (MIC 9.5 g/ml) or penicillinresistant strains (MIC 9 1 μg/ml). Cefditoren was active against all tested H. influenzae strains (MIC 5/MIC 9.15/.3 μg/ml; range <.8~.3 g/ml) and its activity was comparable to levofloxacin and cefixime. Conclusions : Cefditoren had an excellent activity against S. pneumoniae and H. influenzae irrespective of penicillin or ampicillin resistance, respectively. The results of this study suggest that cefditoren is a good choice of an antibiotic to use for empirical oral treatment of community-acquired respiratory tract infections.(korean J Med 72:68-73, 27) Key Words : Cefditoren, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Received : 25. 11. 1. Accepted : 26. 6. 2. Correspondence to : Sang-Ho Choi, M.D., Division of Infectious Diseases, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Poognap-2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea E-mail : sangho@amc.seoul.kr *This study was supported by grant from Boryung Pharmaceutical. CO., Seoul, Korea. - 68 -
-Yee Gyung Kwak, et al : In vitro activity of cefditoren - 서론 Streptococcus pneumoniae와 Haemophilus influenzae는원외호흡기감염증의가장흔한원인균으로전통적인치료제로사용해오던항균제에대한내성이최근크게증가함에따라이들균주에의한감염증의치료제선택에어려움을겪고있다. 특히우리나라의경우 S. pneumoniae에서의 penicillin 내성률은 58~8%, H. influenzae 의경우 ampicillin에대한내성률이 55~68% 정도로전세계적으로도가장내성률이높은지역으로알려져있다 1, 2). Cefditoren 은비교적최근에국내에소개되기시작한경구용 3세대 aminothiazolyl cephalosporin 으로 S. pneumoniae, H. influenzae 를포함한호흡기감염증의원인균과 Enterobacteriaceae 를비롯한그람음성균및 methicillin-susceptible Staphylococcus aureus 등에대해광범위한항균력을가지는것으로알려져있고, 일부연구에서는 penicillin 내성 S. pneumoniae에대해서도항균력을나타내는것으로보고하고있다. 국내에서도 cefditoren 의시험관내항균력에대한보고가있기는하지만비교적제한적이어서본연구에서는국내에서분리된 S. pneumoniae와 H. influenzae 임상분리주에대해 cefditoren 과다른경구항균제의시험관내항균력을비교함으로써임상적사용에의유용성을재평가하고자하였다 3, 4). 대상및방법 2년 1월부터 24년 3월까지서울아산병원에서분리된임상균주중 S. pneumoniae 12균주와 H. influenzae 8균주를대상으로 cefditoren을비롯한항균제들의시험관내항균력검사를실시하였다. 시험대상이된 S. pneumoniae는 penicillin 감수성 4균주 (MIC.3~.6 μg/ml), penicillin 중간내성 4균주 (MIC.125~1 μg/ml), penicillin 내성 4균주 (MIC 2~8 μ g/ml) 였고, H. influenzae 는 ampicillin 감수성 4균주, ampicillin 내성이 4균주였다. 각균주에대한최소억제농도 (Minimal Inhibitory Concentration; MIC) 는한천희석법 (agar dilution method) 으로시험하였다. 감수성시험용배지로 S. pneumoniae 에대해서는 5% 면양혈액 (sheep blood) 을넣은혈액한천배지 (blood agar plate) 를사용하였고, H. influenzae 에대 해서는 Haemophilus test medium 을사용하였다. 시험항균제는 cefaclor (Sigma Chemical CO., St. Louis, MO, USA), cefixime (Fujisawa Pharmaceutical CO., Osaka, Japan), cefpodoxime ( 한일약품, 서울, 한국 ), cefditoren ( 보령제약, 서울, 한국 ), clarithromycin (Pharmacia, New Jersey, USA), levofloxacin (Bayer AG, Leverkusen, Germany) 이었고, S. pneumoniae에대해서는 amoxicillin (Sigma Chemical CO., St. Louis, MO, USA) 을추가로시험하였다. 대상균주를한천배지에계대배양하고, 35 에서 16~ 2시간배양후성장한균집락으로.5 McFarland 혼탁도의균부유액을만들어 1배희석한후 2 L를취하여각종항균제가 2배수의연속적인농도로함유된배지에접종하였고, 이것을 35, 5% CO 2 항온기에서 2~24시간배양후결과를판독하였다. 각항균제의 MIC는세균의증식이없는최소한의항균제농도로하였으며각균주에대한 MIC는 2회측정하였다. 감수성시험의정도관리는 S. pneumoniae ATCC 49619, H. influenzae ATCC 49247, 49766 균주를이용하여이표준균주들에대한각항균제의 MIC가허용범위내에있는지를확인하였다. 감수성여부는미국임상검사표준화협회 (Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI) 의기준을이용하여해석하였고, CLSI의기준이정해지지않은 cefditoren 의경우에는기존의보고들을참고하여 S. pneumoniae에대해서는감수성 MIC 기준을.25 μg/ml,.5 μg/ml, 1 μg/ml 이하, H. influenzae 에대해서는.5 μg/ml, 1 μg/ml 이하로하여각각판독하였다 5-11). 결과대상균주가분리된임상검체의종류는표 1에제시된바와같다. S. pneumoniae는객담과혈액, H. influenzae 의경우는객담에서분리된균주가가장많았다. 1. S. pneumoniae Penicillin 감수성, 중간내성및내성 S. pneumoniae 균주에대한 cefditoren 을비롯한 7종의항균제들의 MIC 범위및 MIC 5, MIC 9 은표 2와같다. Penicillin 감수성여부에따른 cefditoren 과다른항균제의항균력을 MIC 9 을기준으로비교하였을때 penicillin 감수성 S. pneumoniae에대해서는 amoxicillin (MIC 9.8 μ - 69 -
- 대한내과학회지 : 제 72 권제 1 호통권제 557 호 27 - Table 1. The number of isolates of S. pneumoniae and H. influenzae from the source of clinical specimens Clinical specimens Number(%) of isolates S. pneumoniae H. influenzae Sputum Blood Pleural fluid Closed pus Ear discharge Bile Ascites Bronchial aspirate Others 78 (65.) 27 (22.5) 4 (3.4) 3 (2.5) 1 (.8) 1 (.8) 1 (.8) 5 (4.2) 69 (86.3) 1 (1.2) 1 (1.2) 3 (3.8) 5 (6.3) 1 (1.2) Total 12 (1) 8 (1) g/ml) 과 cefditoren (MIC 9.15 μg/ml) 이가장우수한항균력을보였고, penicillin 에중간내성및내성인 S. pneumoniae에서는 cefditoren 의 MIC 9 이각각.5 μ g/ml, 1 μg/ml로 amoxicillin (MIC 9 8 μg/ml, MIC 9 4 μg/ml) 이나다른경구용 cephalosporin 항균제, clarithromycin ( 각각 MIC 9 >128 μg/ml) 보다우수하고 levofloxacin (MIC 9 1 μg/ml, MIC 9 1 μg/ml) 과는유사한항균력을보였다. Penicillin 감수성균주에서 cefditoren의 MIC (.15~.3 μg/ml) 는 penicillin 중간내성 (.3~.5 μg/ml) 및내성균주 (.5~1 μg/ ml) 에비해낮았으며, 이러한경향은다른경구용 cephalosporin 제제에서도비슷하게나타났으나이에비해 levofloxacin의항균력은 penicillin 에대한감수성여부에영향을받지않았다. Cefditoren의 MIC 5/MIC 9 은.25/1 μg/ml, MIC 범위는.15~1 μg/ml 이었고모든 S. pneumoniae 균주는 cefditoren 농도 1 μg/ml 이하에서억제되었다. 다른 cephalosporin과비교하였을때에도항균력이우수하였고, 이것은임상적으로문제가되고있는 penicillin 내성균주에서더욱뚜렷하게나타났다. Cefditoren 에대한감수성기준을 MIC.25 μg/ml, 내성기준은 MIC 2 μg/ml 으로하였을때 penicillin 감수성균주의 1%, 중간내성균주의 89.% 가 cefditoren 에감수성을나타냈고, penicillin 내성균주는모두 cefditoren에내성이었다. Cefditoren 에대한감수성기준을 MIC.5 μg/ml 이하로한경우에는 penicillin 감수성및중간내성균주는모두 cefditoren 에 감수성이었고, penicillin 내성균주의 42.5% 가 cefditoren 에감수성이었다. Cefditoren 에대한감수성기준을 MIC 1 μg/ml 이하로하였을때는 penicillin 에대한감수성여부에상관없이모든균주가 cefditoren 에감수성을보였다. 2. H. influenzae Ampicillin 감수성및내성균주에대한 cefditoren을비롯한 6종의항균제들의 MIC 범위, MIC 5, MIC 9 은표 3과같다. Cefditoren (MIC 9.15~.3 μg/ml) 과 levofloxacin (MIC 9.15~.3 μg/ml), cefixime (MIC 9.125~.6 μg/ml) 이 ampicillin 감수성및내성 H. influenzae 에대해가장강한항균력을보였고, 모든 H. influenzae 균주는 ampicillin 내성여부에관계없이 cefditoren.3 μg/ml 이하의농도에서억제되었다. Cefditoren 의감수성기준을 MIC.5 μg/ml 이하, 혹은 MIC 1 μg/ml 이하로하였을때 ampicillin에대한감수성여부에상관없이모든균주가 cefditoren 에감수성을보였고, 다른경구용 cephalosporin 항균제와 clarithromycin에비해서우수한항균력을보였다. 고찰 Cefditoren은경구용 3세대 cephalosporin 제제로경구흡수율을높이기위해 pivoxil ester의형태로제조되며이것이장내 esterase 에의해가수분해되어항균력을가지는 cefditoren 이된다. 그람양성균및음성균에대하여광범위한항균력을나타내며특히원외호흡기감 - 7 -
- 곽이경외 9 인 : Cefditoren 의시험관내항균력 - Table 2. The comparative activity of cefditoren and other orally administered antibiotics tested against 12 S. pneumoniae isolates S. pneumoniae (n=12) PSSP (n=4) PISP (n=4) PRSP (n=4) Antimicrobial agents MIC (μg/ml) MIC (μg/ml) MIC (μg/ml) MIC(μg/mL) MIC 5/MIC 9 Range MIC 5/MIC 9 Range MIC 5/MIC 9 Range MIC 5/MIC 9 Range Cefditoren Amoxicillin Cefaclor Cefixime Cefpodoxime Clarithromycin Levofloxacin.25/1 1/4.5/16 2/16 8/64.6/64.15-1.8-8.125->128.6-32.25-128.3->128.25-4.15/.15.8/.8.5/1..25/.25.5/1..6/.5.15-.3.8-1.125-1.6-.25.25-2.3-128.5-1.25/.5 4/8 4/64 2/8 8/32 128/>128.3-.5.25-8.5-128.25-8 2-32.6->128.5-4 2/4 >128/>128 16/32 64/64 >128/>128.5-1 1-4 128 >128 16-32 32-128 8->128.25-2 PSSP, penicillin-susceptible S. pneumoniae; PISP, penicillin-intermediate resistant S. pneumoniae; PRSP, penicillin-resistant S. pneumoniae 염증의주요원인균인 H. influenzae, S. pneumoniae 및 Moraxella catarrhalis에대한항균력이우수하여임상적으로만성기관지염의급성악화, 급성중이염, 인두염및부비동염, 피부및연부조직감염에효과가있으며, β-lactamase에비교적안정한것으로알려져있다 8). Cefditoren 의각균종에대한 CLSI의감수성기준은아직확립되지않은상태로 Fuchs 등은 penicillin 내성 S. pneumoniae 감염증에서의 cefditoren의치료효과에대한자료가부족한것을근거로하여 S. pneumoniae에대한 cefditoren 의감수성판단기준을 MIC.25 μg/ml 이하,.5~1 μg/ml를중간내성, MIC 2 μg/ml 이상을내성의기준으로제시하면서 penicillin 내성 S. pneumoniae 감염증에서 cefditoren 이효과가있다는임상자료가보완되면감수성기준은 MIC 1 μg/ml 이하로상향조정할수있을것이라고하였으며 H. influenzae 에대해서는 MIC.5 μg/ml 혹은 1 μg/ml 이하를기준으로제시하였다 9). Jones 등은 cefditoren의감수성기준으로 MIC 1 μg/ml 혹은.5 μg/ml 이하를제시하였고일본화학요법협회에서도폐렴에대해 MIC 1 μg/ml 이하를감수성기준으로적용하고있다 5, 7-9). Cefditoren 의시험관내항균력에대해국내에서는이등이주요임상분리세균에대한 cefditoren의 MIC를측정하여항균제감수성양상을보고한바있으며그자료에의하면 cefditoren 은 S. pneumoniae에대하여 penicillin 감수성균주와 penicillin 내성균주에서 MIC 범위가각각.15~1 μg/ml,.15~2 μg/ml, MIC 9 은모두 1 μg/ml로감수성기준을 MIC 1 μg/ml으로하였을때 penicillin 에내성인 42균주중 MIC가 2 μg/ml인한균 주를제외하고는모두 penicillin 에감수성을보였다. 또한 H. influenzae 의 MIC 범위는.15~.3 μg/ml, MIC 9 은.3 μg/ml로역시감수성기준을 MIC 1 μ g/ml 이하로하였을때모든균주가 cefditoren 에감수성을보인다고하였다 4). 본연구는 S. pneumoniae와 H. influenzae 를대상으로 penicillin 혹은 ampicillin에대한감수성여부에따른 cefditoren 의항균력을평가하고이를다른경구항균제들의항균력과비교하고자한것으로 S. pneumoniae와 H. influenzae 에대한 cefditoren의 MIC 중최고농도는각각 1 μg/ml,.3 μg/ml이었고, 이전의보고들에서처럼 penicillin 감수성 S. pneumoniae에대한 cefditoren MIC가 penicillin 내성균주에비해낮은경향을보였다 1, 12, 13). 감수성기준을 MIC.25 μg/ml 이하로했을때는전체균주의 61.7% (74/12) 가 MIC.5 μg/ml 이하로했을때는 8.8% (97/12) 가 cefditoren에감수성이었고, MIC 1 μg/ml 이하를기준으로했을때는시험대상이된모든균주가 penicillin 내성여부에상관없이 cefditoren 에감수성이었다 8, 1). 이는 cephalosporin 계열을포함한다른경구용항균제들과비교할때가장우수하였고, levofloxacin과유사한결과였다. H. influenzae 에서 ampicillin 에대한내성은 β-lactamase 생성과 penicillin 결합단백질 (penicillin-binding protein; PBP) 의변화에기인하며일반적으로 PBP 변화로인한내성의수준은 β-lactamase 생성에의한것보다낮은것으로알려져있다. 본연구에서 ampicillin 내성의기전에대해따로분석하지는않았으나 ampicillin 내성 H. influenzae 의경우 ampicillin 감수성균주와비교했을때 - 71 -
-The Korean Journal of Medicine : Vol. 72, No. 1, 27 - Table 3. Comparative activity of cefditoren and other orally administered antibiotics tested against 8 H. influenzae isolates Antimicrobial agents Cefditoren Cefaclor Cefixime Cefpodoxime Clarithromycin Levofloxacin H. influenzae (n= 8) Ampicillin-susceptible H. influenzae (n= 4) Ampicillin-resistant H. influenzae (n= 4) MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) MIC(μg/mL) MIC 5/MIC 9 Range MIC 5/MIC 9 Range MIC 5/MIC 9 Range.15/.3 <.8-.3.8/.15 <.8-.3.15/.3 <.8-.3 8/32 1-64 4/32 1-32 16/32 4-64.3/.125.15-.5.3/.125.15-.5.3/.6.3-.5 8/16 1-32 4/16 1-16 16/16 4-32 8/16 1-32 4/16 1-16 8/16 4-32.4/.15 <.8.125.4/.15 <.8.3.15/.3 <.8-.125 큰차이없이 cefditoren의 MIC가낮게유지되어 ampicillin에대한내성여부가 H. influenzae 에대한 cefditoren의항균력에영향을미치지않음을알수있었다. 이러한결과는우리나라에서분리되는 H. influenzae 의 ampicillin 내성률이 55~68% 이며 β-lactamase 생성률은 39~58% 정도로 β-lactamase 생성이 ampicillin 내성의주된기전이라는점을고려할때이전의연구에서알려진바와같이 cefditoren이 β-lactamase에안정하여분해되지않기때문일가능성을시사하는것으로생각된다 2, 14-16). 아직까지 cefditoren 의 CLSI 감수성기준이확립되지않아다른항균제와의감수성비율이나항균력비교가제한적일수밖에없는것이본연구가가지는한계점이다. 향후감수성기준이확립될경우재평가가필요하겠고, penicillin 내성 S. pneumoniae 감염증의실제임상에서의치료효과에대해서는추가적인연구가필요하다. 결론적으로 cefditoren 은감수성기준을 MIC 1 μ g/ml 이하로하였을때 penicillin 이나 ampicillin 에대한내성여부에상관없이원내호흡기감염증의흔한원인균인 S. pneumoniae와 H. influenzae 모두에서우수한시험관내항균력을보여이들에의한감염증을치료하기위한경구용항균제로유용할것으로생각된다. 요약목적 : 본연구에서는그람양성및음성세균에대해광범위한항균력을나타내는것으로알려진 cefditoren 의임상적유용성을평가하기위해국내에서분리된 S. pneumoniae와 H. influenzae 임상균주를대상으로 cefditoren의시험관내항균력을흔히임상에서사용되 고있는다른경구용항균제들과비교하고자하였다. 방법 : 2년 1월부터 24년 3월까지서울아산병원에서분리된 S. pneumoniae 12균주와 H. influenzae 8 균주를대상으로미국임상검사표준화협회의방법에따라 cefditoren 과다른경구용항균제에대한최소억제농도를측정하였다. 결과 : 모든 S. pneumoniae 균주는 cefditoren 농도 1 μg/ml 이하에서억제되어 (MIC 5/MIC 9.25/1 μ g/ml; range.15~1 μg/ml) cefditoren의감수성기준을 1 μg/ml로하였을때 penicillin 에대한감수성여부에상관없이모든균주가 cefditoren 에감수성을보였다. Penicillin 감수성균주에서 cefditoren의 MIC (.15~.3 μg/ml) 는 penicillin 중간내성 (.3~.5 μg/ml) 및내성균주 (.5~1 μg/ml) 에비해낮았으며, H. influenzae 에대해서는 ampicillin 감수성및내성 H. influenzae 모두에서우수한항균력을보였다 (MIC 5/MIC 9.15/.3 μ g/ml; range <.8~.3 μg/ml). 결론 : Cefditoren은 penicillin 이나 ampicillin에대한내성여부에상관없이원외호흡기감염증의흔한원인균인 S. pneumoniae와 H. influenzae 에대해우수한시험관내항균력을보였고따라서원외호흡기감염증치료를위한경구용항균제로유용할것으로생각된다. 중심단어 : Cefditoren, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae REFERENCES 1) 홍성근, 용동은, 이경원, 김의종, 이위교, 정석훈, 송원근, 박연준, 김미나, 어영, 신종희, 이종욱, 안지영, 이선 - 72 -
-Yee Gyung Kwak, et al : In vitro activity of cefditoren - 화, 김재석, 신희봉. 국내여러지역병원의임상검체에서분리된주요세균의항생제내성율. 대한임상미생물학회지 6:29-36, 23 2) Kwak YH, Jung HS, Park SE, Park JY, Kim EC, Lee HJ, Jacobs MR. Serotypes and antimicrobial susceptibility in clinical isolates of Haemophilus influenzae from Korean children in prevaccination era. J Korean Med Sci 15:616-622, 2 3) 송준영, 조유미, 최원석, 기세윤, 박정원, 황인숙, 현종진, 손장욱, 이창규, 정희진, 김우주, 김민자. 경구용항생제 Cefditoren 의주요호흡기감염균에대한시험관내항균력비교. 감염과화학요법 37:144-151, 25 4) 이종윤, 이재규, 김의종. 경구용세팔로스포린계항생제 Cefditoren pivoxil 의주요임상분리세균에대한시험관내항균력. 감염과화학요법 35:211-214, 23 5) Japanese Chemotherapy Committee for Sensitivity Determination of Respiratory Infection(pneumonia). Antimicrobial susceptibility test breakpoint MIC for respiratory infection and sepsis. Chemotherapy 42:95-914, 1994 6) CLSI. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standards M7-A6. Clinical and Laboratory Standards Institute 25 7) Jones RN, Biedenbach DJ, Johnson DM. Cefditoren activity against nearly 1 non-fastidious bacterial isolates and the development of in vitro susceptibility test methods. Diagn Microbiol Infect Dis 37:143-146, 2 8) Jones RN, Pfaller MA, Jacobs MR, Appelbaum PC, Fuchs PC. Cefditoren in vitro activity and spectrum: a review of international studies using reference methods. Diagn Microbiol Infect Dis 41:1-14, 21 9) Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. Susceptibility of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to cefditoren, and provisional interpretive criteria. Diagn Microbiol Infect Dis 37:265-269, 2 1) Johnson DM, Biedenbach DJ, Beach ML, Pfaller MA, Jones RN. Antimicrobial activity and in vitro susceptibility test development for cefditoren against Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, and Streptococcus species. Diagn Microbiol Infect Dis 37:99-15, 2 11) Peric M, Browne FA, Jacobs MR, Appelbaum PC. Activity of nine oral agents against gram-positive and gram-negative bacteria encountered in communityacquired infections: use of pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints in the comparative assessment of beta-lactam and macrolide antimicrobial agents. Clin Ther 25:169-177, 23 12) Jones RN, Biedenbach DJ, Croco MA, Barrett MS. In vitro evaluation of a novel orally administered cephalosporin (Cefditoren) tested against 1249 recent clinical isolates of Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, and Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 31:573-578, 1998 13) Kelly LM, Jacobs MR, Appelbaum PC. Comparison of agar dilution, microdilution, E-test, and disk diffusion methods for testing activity of cefditoren against Streptococcus pneumoniae. J Clin Microbiol 37:3296-3299, 1999 14) Chong Y, Lee K, Park YJ, Jeon DS, Lee MH, Kim MY, Chang CH, Kim EC, Lee NY, Kim HS, Kang ES, Cho HC, Paik IK, Lee HS, Jang SJ, Park AJ, Cha YJ, Kang SH, Song W, Shin JH. Korean Nationwide Surveillance of Antimicrobial Resistance of bacteria in 1997. Yonsei Med J 39:569-577, 1998 15) Lee K, Lee HS, Jang SJ, Park AJ, Lee MH, Song WK, Chong Y. Antimicrobial resistance surveillance of bacteria in 1999 in Korea with a special reference to resistance of enterococci to vancomycin and gramnegative bacilli to third generation cephalosporin, imipenem, and fluoroquinolone. J Korean Med Sci 16:262-27, 21 16) Karlowsky JA, Critchley IA, Draghi DC, Jones ME, Thornsberry C, Sahm DF. Activity of cefditoren against beta-lactamase-positive and -negative Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. Diagn Microbiol Infect Dis 42:53-58, 22-73 -