대한내과학회지 : 제 74 권제 3 호 2008 Epstein-Barr 바이러스에의한담즙정체성간염 충남대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 김정일 1 강선형 1 정재훈 1 김석현 1 이병석 1 이헌영 1 강대영 2 A case of cholestatic hepatitis by Epstein-Barr virus infection Jeon Il Kim, M.D. 1, Sun Young Kang, M.D. 1, Jae Hoon Jung, M.D. 1, Seok Hyun Kim, M.D. 1, Byung Seok Lee, M.D. 1, Heon Young Lee, M.D. 1 and Dae Young Kang, M.D. 2 Departments of Internal Medicine 1 and Pathology 2, Chungnam National University College of Medicine, Daejeon, Korea Epstein-Barr virus (EBV) is a rare causative agent of acute hepatitis during the course of infectious mononucleosis. EBV-associated hepatitis is usually mild and it resolves without serious complications. Clinically long-standing jaundice with a high bilirubin level (greater than 6.0 mg/dl and longer than 6 weeks) is extremely rare. We recently experienced a-16-yr-old man with long-standing severe jaundice (peak: 21 mg/dl, duration: 16weeks) that was caused by EBV in the absence of any other common features of infectious mononucleosis. EBV infection was demonstrated by serologic testing that showed positive IgM anti-ebv VCA (viral capsid antigen). We also confirmed that the liver was the primary site of EBV infection by in situ hybridization, which was performed on the liver tissues. The patient recovered completely without complications after 16 weeks with only supportive care. We report here on this case along with a literature review. EBV-associated hepatitis can occur with severe long-standing hyperbilirubinemia as an unusual manifestation. (Korean J Med 74:305-309, 2008) Key Words : Epstein-Barr virus; Hepatitis; Jaundice 서론 Epstein-Barr virus (EBV) 는 1964년도에 Epstein, Achong, Barr 등에의해서발견된 1) Herpes DNA virus 이며주로유년기에감염이되며성인의 80% 이상이 EBV에대한항체를가지고있다 2). EBV는전염성단핵구증이라는특징적인임상증후군을유발하면서삼출성인두염, 발열, 간비종대, 림프절종대가나타난다. 바이러스캡시드항원에대한면역글로블린 IgM 항체는거의 100% 에서나타나고 EBV의한 1차감염의가장 좋은지표가된다 3). EBV에의한전염성단핵구증에서간손상은경한아미노전이효소와 ALP의상승을보이며심한황달은드문것으로보고되고있으며 2) 특히간염단독증세및심한담즙정체는보고가드물다. 국내에서는정등 5) 과이등 6) 이 EBV에의한급성간염 7예와만성활동성간염 1예를보고하였다. 또한박등 7) 은전염성단핵구증에서담즙정체성간염을보인 1예를보고하였다. 최근저자들은 EBV가간을단독으로침범하여오랜기간동안심한황달을보인환자가대증적치료로회복되는것을경험하였다. Received : 2006. 11. 15 Accepted : 2007. 1. 24 Correspondence to : Seok Hyun Kim, M.D., Department of Internal Medicine College of Medicine Chungnam National University 640 Daesa-dong, Jung-gu, Daejeon 301-721, Korea E-mail : midoctor@cnuh.co.kr - 305 -
- The Korean Journal of Medicine : Vol. 74, No. 3, 2008 - A B Figure 1. (A) Abdomen CT shows hepatosplenomegaly, but no dilatation in the hepatobilliary tract. (B) The liver scan shows moderate hepatic dysfunction and hepatosplenomegaly. Figure 2. The clinical course of the patient. The total billirubin level showed the peak at 13 weeks and then it started to decline. 증 환자 : 차, 남자, 16세주소 : 오심과어지러움증현병력 : 내원 6일전에피로감, 두통, 근육통이있었으나특별한치료를받지않고지내던중에 2일전부터시작된오심과어지러움증을주소로정밀검사를위해내원함. 과거력및사회력 : 특이사항없음. 생수음용력, 수혈, 문신, 약물복용력 : 특이사항없음. 신체검사 : 혈압 120/80 mmhg, 호흡수 16회 / 분, 맥박 72 회 / 분, 체온 36 였고, 신장 180 cm, 체중 80 kg, 체질량지수 례 (Body Mass Index) 는 25.0 kg/m 2 이었다. 환자는급성병색을보였고, 결막은창백하지않았으나공막에경도의황달이관찰되었다. 인후부의발적및삼출물등의염증소견은관찰되지않았고, 경부림프절은촉지되지않았다. 흉부청진에서호흡음과심음은정상이었고, 복부진찰에서간과비장의종대는없었으며압통도없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서혈색소 16.0 g/dl, 적혈구용적 45%, 평균적혈구용적 86 fg, 혈소판 142,000/mm 3 이였다. 백혈구수 9,960/mm 3, 띠호중구 (Band neutrophil) 2%, 분엽핵호중구 (segmented neutrophil) 17%, 단핵구 (monocyte) 9%, 림프구 (lymphocyte) 66%, 비정형림프구 (atypical lymphocyte) 6% 로림프구및비정형림프구가증가되어있었다. 세망세포 (reticulocyte) 는 0.8% 로정상범위였다. 혈액응고검사상프로트롬빈시간 (Prothrombin time) 은 12.4초 (83%, 1.11 INR) 였고, 혈청생화학검사상 AST 470 IU/L, ALT 1238 IU/L, 총빌리루빈 3.0 mg/dl, 직접빌리루빈 2.2 mg/dl로증가되어있었다. 또한 LDH 731 IU/L, Alkaline phosphatase 249 IU/L, GGT 207 IU/L 로모두증가되어있었다. 총단백질 6.9 g/dl, 알부민 4.3 g/dl, Glucose 88 mg/dl, BUN 11.4 mg/dl, creatinine 0.7 mg/dl로정상이었다. 방사선소견 : 흉부사진은정상이었고, 복부초음파검사및복부컴퓨터단층촬영상 ( 그림 1A) 간과비장의종대는있었지만담도계의확장은없었으며, 간스캔 ( 그림 1B) 에서는간비종대및중등도의간기능장애가있었다. 혈청학적검사및기타검사 : 간염바이러스표지자에대한검사상 HBsAg, IgM anti-hbc, IgG anti-hbc, IgM - 306 -
- Jeon Il Kim, et al : A case of cholestatic hepatitis by Epstein-Barr virus infection - A B Figure 3. (A) There is focal necrosis of hepatocytes and focal atypical lymphocytic infiltrates in the sinusoids and portal areas (H&E, 100). (B) There is focal positive for EBV (In situ hybridization, 200). anti-hav, IgG anti-hav, anti-hcv, HCV RT-PCR, anti-hiv, anti-cmv 가모두음성이었고, anti-hbs 는양성이었다. 조직학적소견 : 간의 sinusoid와문맥주위 (portal area) 에비정형림프구의침윤과간세포의부분괴사가보였고, 동소보합결합 (In situ hybridization) 에서부분양성이관찰되었다. 임상경과 : 입원 4일째시행한검사상혈청 Ceruloplasmin 40 mg/dl, 24시간소변내구리의양은 40 μg/day로정상이었다. 안과적검진에서 Kayser-Fleisher ring은관찰되지않았다. EBV에대한혈청학적검사상 IgM anti-ebv- VCA은양성이었고, IgG anti-ebv-vca, IgG anti-ebna, IgM anti-ebv-ea, IgG anti-ebv-ea, EBV-nested-PCR 정성검사모두음성이었으며, anti-nuclear antibody, anti-smooth muscle antibody, LKM-1 antibody, anti-mitochondrial antibody 도음성이었다. 환자는입원 3일째부터 ALT와 AST가감소하였고 GGT는 7일째부터감소하기시작하였으나총빌리루빈은점차로증가하여 90일째에혈중농도가 21 mg/dl로최고치에오른후에감소하기시작하였다 ( 그림 2). 프로트롬빈시간은입원 26일째 1.5 INR로증가하기시작하여 70일째 2.6 INR까지상승한이후감소하기시작하여 80일째 1.0 INR로정상화되었다. 입원 56일째에시행한 EBV에대한혈청학적추적검사에서 IgM anti-ebv-vca는음성으로전환되었고, IgG anti-ebv-vca은양성이었다. 환자는 121일째시행한경피적간생검상조직에대한동소보합결합 ( 그림 3A, 3B) 을통하여 EBV에의한간염을확인할수있었다. 치료및경과 : 환자는대증적인치료를통하여자연회복되었고퇴원후 3주째및 11주째에시행한간기능검사에서 모두정상범위를유지하였다. 고찰 EBV는전염성단핵구증 (Infectious mononucleosis) 의주요원인바이러스로, EBV감염과연관된질환으로는이식후림프세포증식성질환 (posttransplant lymphoproliferative disorder), X 염색체연관성림프세포증식성질환 (X-linked lymphoproliferative disorder, Duncan's disease), 버키트림프종 (Burkitt's lymphoma), 비인두암종 (nasopharyngeal carcinoma), 후천성면역결핍증등이있다 9). EBV의감염경로는주로타액에의한경구감염이나긴밀한접촉과수혈과같은비경구적인경로로전파될수있다 10). 잠복기는 4주에서 7주이며소아기에감염되면대부분은무증상이지만 11) 청소년기에는 25~75% 에서급성전염성단핵구증을초래한다 2, 10). 청소년기에감염시급성전염성단핵구증은악성삼출성인후염, 전신적인임파절종대, 발열이특징적으로나타나지만성인에서는발열, 우측상복부의불쾌감이주된임상증상이며, 삼출성인후염이나임파절종대등은현저하지않다는보고가있다 8, 12). 본증례의경우전형적인전염성단핵구증의증상를보이지않았고간염의비특이적인증상인전신쇠약감, 피로감을주소로내원하였다. 간과연관된 EBV 감염의발현양상은다양한임상적, 조직학적소견을보여단순한간염에서부터림프구증식질환, 림프종등이발생될수있다. 일반적으로전염성단핵구증의경우, 환자의 90% 이상에서혈청아미노전이효소의상승이관찰되지만 1000 IU/L 를넘는경우는드물고, 이중 5~11% 에서는황달이발생하지 - 307 -
- 대한내과학회지 : 제 74 권제 3 호통권제 571 호 2008 - 만총빌리루빈이 8 mg/dl를넘는경우는드물다 13). 특히삼출성인후염, 임파절종대, 발열과같은전염성단핵구증의증상을동반하지않고간염단독증세만나타나는경우는매우드물다. 국내에서는정등 5) 이 EBV에의한급성간염 7예를보고하였고, 이중 1예는추적관찰동안에간경변증으로진행하였다. Papatheodoridis 등 14) 은고령에서 EBV 감염후전격성간염으로진행된 1예를보고하였고, Devereaux 등 15) 은심한담즙정체성간염을보인 1예를보고하였다. 보통 1 차적 EBV감염은임상증상과이종친화성항체 (Heterophil antibody), 이형임파구증가 (atypical lymphocytosis) 로진단이되나, 청소년기에서는이종친화성항체나이형성임파구증가소견이없는경구가많아서 EBV specific serology (VCA antibody IgM) 로진단할수있다 8). 최근의일차 EBV infection의경우 IgM anti-vca 과 Early antigen (EA) complex 및 anti-ea related protein (IgG) 이특징적으로보인다 16). 혈청 EBV-nested PCR을이용하여 EBV 감염을진단할수있으나정등 8) 은급성기, 재활성화기에양성률이각각 41.7%, 43.5% 라고보고하였다. 또한이등 6) 은간생검조직을이용하여동소보합결합의방법으로간을침범한 EBV 감염 1예를보고하였으며, 박등 7) 은간생검조직의 EBV-PCR을이용하여 EBV에의한담즙정체성간염을보고하였다. 본증례에서는일반적인간염바이러스표지자가검사에서음성이었고, EBV에대한혈청학적검사상 IgM anti-ebv-vca 양성이었으나혈청 EBV-nested PCR 정성검사가음성이여서간조직의동소보합결합을통한비정형림파구의확인으로담즙정체성간염이 EBV의일차적감염에의한것임을알수있었다. 또한복부초음파및복부전산화단층촬영을통하여간담도계의확장소견이없음을확인하였다. 임상경과에있어서일반적으로 EBV에의한간염의경우 4~6 주이내에간효소수치와빌리루빈치가정상화되며, 정등 5) 의보고에서도이와비슷한임상경과를보인반면에본증례에서는 16주이상지속적으로고빌리루빈혈증을보이는담즙정체성간염의양상을보여주었다. 고빌리루빈혈증에대해서는 Furhman 등 17) 이혈중빌리루빈치가 10~23 mg/dl 를보인 primary EBV 감염환자 7예에서고빌리루빈혈증의주원인으로용혈과부가적으로바이러스에의한담즙정체로보고하였는데본증례에서는세망세포가정상으로용혈보다는바이러스에의한담즙정체의가능성이높다. 일부에서는 EBV에의한단독간염의기전에대해서 Interferon-γ 12), TNF-α 18), Fas ligand 등 19) EBV에의하여감염된 T-cell에서분비되는여러 cytokine과감염된 T-cell이간 의 Kupffer cell 이나 sinusoidal epithelium에부착되어 20) 간에손상을줄수있다는가설이제시되었으나정확하게밝혀진것은없다. 또한담즙정체에대해서는항산화효소, 망간과산소디스뮤타아제에대한자가항체의역할 21) 및 Cytomegalovirus처럼담관의상피세포나간세포에직접손상을주는등 22) 여러가능성이보고되었으나아직까지정확하게기전은밝혀지지않았다. EBV에의한감염은대증적인처치로자연완해되는질환으로급성기에는안정을취하고두통과인후염에는 acetaminophen 등을사용할수있으며비장비대가있을때에는비장파열을방지하기위하여수주동안과격한운동을금한다. glucocorticoid는인후염으로인한기도의폐쇄우려가있을때, 용혈성빈혈, 혈소판감소증외에는일반적으로사용하지않는다. 또한항바이러스제 (acyclovir, ganciclovir, adenosine arabinoside) 의투여, 고용량감마글로블린정주, 면역화학요법 (interferons, steroid, cyclosporin A, tacrolomus, etoposide) 등이시도되었는데, 아직효과가입증되어확립된치료는없는상태다. 본증례에서는장기간의담즙정체성간염을보였으나, 대증적인치료로자연완해되었다. 결론적으로 EBV에의한간염의임상양상은경한간염에서부터전격성간염에이르기까지다양하며자연완해되는기간도다양하다. 일반간염바이러스표지자가음성이고약물및유의한음주력이없으며원인을알수없는담즙정체성간염에있어서감별진단에 EBV를고려하여야한다. 장기간황달이지속되어도대증적치료로자연완해된다는것을보여주었다. 앞으로 EBV에의한단독간염및담즙정체의기전에대한보다다양하고많은연구가필요하다. 요약 EBV는전염성단핵구증의경과중급성간염으로나타나는경우는드물고 EBV에의한간염은대부분경증으로합병증이없이회복된다. 간염의임상경과중총빌리루빈치가 6 mg/dl 이상, 6주이상지속되는경우는매우드물다. 저자들은최근 16세남자가전염성단핵구증의다른임상상은없었고, 총빌리루빈이 21 mg/dl, 16주동안의장기간황달을보인예를경험하였다. 혈청학적검사상 IgM anti-ebv VCA 양성으로 EBV 감염을확인하였고, 간조직생검에대한동소보합결합의방법을이용하여간침범을확인하였다. 환자는 16주간의보존적치료로회복되었다. 저자들은 EBV 에의한간염이비전형적으로장기간의황달을보인예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. - 308 -
- 김정일외 6 인 : Epstein-Barr 바이러스에의한담즙정체성간염 - 중심단어 : Epstein-Bar 바이러스 ; 간염 ; 황달 REFERENCES 1) Lee HS, Byun JH, Kim CY. Etiology and outcome of active viral hepatitis in Korea adults. J Korean Med Sci 5:149-154, 1990 2) Niederman JC, Evans AS, Subrahmanyan L, McCollum RW. Prevalence, incidence and persistence of EB virus antibody in young adults. N Engl J Med 282:361-365, 1970 3) Jacobson IM, Gang DL, Schapiro RH. Epstein-Barr viral hepatitis: an unusual case and review of the literature. Am J Gastroenterol 79:628-632, 1984 4) Horwitz CA, Burke MD, Grimes P, Tombers J. Hepatic function in mononucleosis induced by Epstein-Barr virus and cytomegalovirus. Clin Chem 26:243-246, 1980 5) 정형만, 최정희, 오현숙, 위성호, 임선희, 김나영, 이계희, 최신은. Epstein-Barr virus 와연관된급성간염. 대한소화기학회지 29:535-542, 1997 6) 이태윤, 이한주, 오태훈, 송병철, 정영화, 이영상, 유은실, 박찬정, 서동진. 동소보합결합 (In situ hybridization) 으로확인된간을침범한중증만성활동성 Epstein-Barr virus 감염 1 예. 대한간학회지 7:195-200, 2001 7) 박민재, 정인권, 박영대, 정윤진, 이호철, 조한진, 서은희, 조창민, 탁원영, 김성국, 최용한, 김용오. 담즙정체성간염을보인전염성단핵구증 1 예. 대한간학회지 12:237-242, 2006 8) 정재림, 김현숙. Epstein-Barr virus 감염진단을위한특이항체검사법과중합효소연쇄반응법의유용성. 대한임상병리학회지 20:320-329, 2000 9) Markin RS. Manifestations of Epstein-Barr virus-associated disorders in the liver. Liver 14:1-13, 1994 10) Miller G, Niederman JC, Andrews LL. Prolonged oropharyngeal excretion of Epstein-Barr virus after infectious mononucleosis. N Engl J Med 288:229-232, 1973 11) Porter DD, Wimberly I, Benyesh-Melnick M. Prevalence of antibodies to EB virus and other herpesviruses. JAMA 208: 1675-1679, 1969 12) Kusters S, Gantner F, Kunstle G, Tiegs G. Interferon gamma plays a critical role in T cell-dependent liver injury in mice initiated by concanavalin A. Gastrenterology 111:462-471, 1996 13) White NJ, Juel-Jensen BE. Infectious mononucleosis hepatitis. Semin Liver Dis 4:301-306, 1984 14) Papatheodoridis GV, Delladetsima JK, Kavallierou L, Kapranos N, Tassopoulos NC. Fulminant hepatitis due to Epstein-Barr virus infection. J Hepatol 23:348-350, 1995 15) Devereaux CE, Bemiller T, Brann O. Ascites and severe hepatitis complicating Epstein-Barr infection. Am J Gastroenterol 94:236-240, 1999 16) Sumaya CV. Serological testing for Epstein-Barr virus: developments in interpretation. J Infect Dis 151:984-987, 1985 17) Fuhrman SA, Gill R, Horwitz CA, Henle W, Henle G, Kravitz G, Baldwin J, Tombers J. Marked hyperbillirubinemia in infectious mononucleosis: analysis of laboratoty data in seven patients. Arch Intern Med 147:850-853, 1987 18) Bradham CA, Plumpe J, Manns MP, Brenner DA, Trautwein C. Mechanisms of hepatic toxicity: TNF-induced liver injury. Am J Physiol 275:G387-G392, 1998 19) Kondo T, Suda T, Fukuyama H, Adachi M, Nagata S. Essential role of the Fas ligand in the development of hepatitis. Nat Med 3:409-413, 1997 20) Mehal WZ, Juedes AE, Crispe IN. Selective retension of activated CD8+T cells by the normal liver. J Immumol 163: 3202-3210, 1999 21) Juttner HU, Ralls PW, Quinn MF, Jenney JM. Thickening of the gallbladder wall in acute hepatitis: ultrasound demonstration. Radiology 142:465-466, 1982 22) Patti ME, Selvaggi KJ, Kroboth FJ. Varicella hepatitis in the immunocompromised adult: a case report and review of the literature. Am J Med 88:77-80, 1990-309 -