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1 PHWR Vol. 4 No. 5 PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호 / ISSN: X 크로이츠펠트 - 야콥병의실험실진단현황및환자능동적감시체계소개 status of laboratory diagnosis for Creutzfeldt Jakob Disease( ) and introduction of the active surveillance system for CJD patients 질병관리본부국립보건연구원면역병리센터신경계바이러스과김수연 I. 들어가는말사람에서발병하는대표적인프리온 (prion) 질환인크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob Disease; CJD) 은발생경로에따라산발성 CJD(sporadic CJD; scjd), 유전성 CJD(genetic CJD, gcjd; Fatal familial insomnia, FFI; Gerstmann-Straussler- Scheinlcer Disease, GSS 등 ), 의인성 CJD(iatragenic CJD; icjd) 와변종CJD(variant CJD; vcjd) 로구분된다 (Table 1). 이질환들은수개월에서수년간의긴잠복기를가지며, 감염뇌조직에공포 (vacuole) 현상의병변이생기고, 염증반응이일어나지는않지만이후증세가발현되면 100% 사망하는치명적인질환이다 [1,2,3]. 발병원인은몸안의정상프리온단백이변형프리온단백으로구조를바꾸어병원성을갖게되기때문이다. 전체 CJD의 85-90% 를차지하는산발성 CJD는운동실조를보이다가질병이진행되면서치매증상을나타내게된다. 환자발생빈도는 100만명당 1명정도인것으로추정되고있으며우리나라의 CJD 의심환자대부분도이유형에속한다 [4]. 유전성 CJD는발생원인이정확하게알려져있지않고발병후운동실조, 치매증상을나타내는것은산발성 CJD와유사하다. 이외에변종 CJD와의인성 CJD는병원체감염물질을복용하거나의료기관에서이식등의외과시술로인해전파된경우로전체발병중약 2-5% 를차지한다 [4, 5]. CJD를진단하는실험실진단법으로는의심환자의뇌척수액에서지표단백인 단백과 tau 단백을검출하는것과혈액에서프리온유전자의다형성을확인하는것으로이루어진다. 또한임상적진단방법으로, 뇌자기공명영상 (brain magnetic resonance imaging; MRI) 분석과뇌파기록장치를이용한분석 (electroencephalograph; EEG) 이있다 [6, 7]. 하지만, 이들은 Content 73 _ 크로이츠펠트-야콥병의실험실진단현황및환자능동적감시체계소개 80 _ 1 2차의료기관에서분리되는주요병원체에대한항균제내성실태 84 _ 년도세계암의날 85 _ 주요통계 73

2 Table 1. Prion diseases in humans and their modes of transmission Type Diseases Mechanism of pathogenesis Sporadic Sporadic CJD Somatic mutation or spontaneous conversion of PrP c to PrP sc? Familial CJD Germline mutation in PrP gene Genetic Fatal familial insomnia, FFI Germline mutation in PrP gene Gerstmann-Str ussler-scheinker disease, GSS Kuru Germline mutation in PrP gene Infection from ritualistic cannibalism Infectious Iatrogenic CJD Infection from prion-contaminated pituitary hormone, dura master, etc. Source : Rutala WA and Weber DJ Variant CJD Infection from bovine prions? 74 모두진단의보조적인수단이며, 환자확진을위해서는사후뇌부검또는생검에의한신경병리학적검사와뇌조직병변검사 (Immunohistochemisty, 면역조직화학염색법 ) 를반드시실시하여야한다 [8]. 현재 CJD 실험실진단은국립보건연구원신경계바이러스과와국가지원으로운영되고있는한림대학교의과대학내 CJD 진단협력센터에서이루어지며, 부검뇌조직검사는이기관의부검센터에서만실시되고있다. 신경계바이러스과에서는 2005년부터 CJD 전용생물안전밀폐실험실 (Biosafety Level 3; BL 3) 을설치하여 CJD 진단을독립적으로수행해오고있으며해마다신경과관련학회및임상의를대상으로 CJD 의심환자군검체운송, 진단절차, 환자발생에따른보고와감시체계에대한자료배포및지침서개정등의홍보교육을실시해오고있다. 노인인구증가와뇌신경질환환자의증가등으로 CJD 진단의뢰건수는해마다증가하고있으며, 확진에필요한부검에대한일반인들의생각도장례문화의변화와홍보활동결과로조금씩긍정적으로변화되고있는추세이다. 여기서는국가실험실에서수행하고있는 CJD 진단현황을소개하고, 아울러, 2010년부터기존의수동적인환자감시체계를보완하기위해양성으로확인된의심환자군들의임상진단및경과를일정기간동안추적조사하는능동적감시체계를수립하기 II. 몸말 1. CJD 실험실진단검사법 1) 단백검출을위한웨스턴블롯법 (Western blotting) CJD 의심환자의뇌척수액에서지표물질인 단백질을검출하는방법으로서검체를 4배표본완충액과혼합한후 10분간끓인다. 양성대조군으로는 CJD로확진된환자의뇌척수액이나재조합단백질을이용하며의뢰검체와동일한방법으로처리한다. 그후양성대조군및환자의표본을 standard marker와함께 Nupage 4-12% Bis-Tris gel의각각 lane 에흘려넣어준다. 100mA로 50분간전기영동한후, gel 을 30V로 15시간동안 membrane 으로옮기고, membrane 은메탄올에 1분간담가활성화시킨후 5% skim milk에서 1시간반응시킨다 항체가포함된 PBS-T에서 2시간반응시킨다. PBS-T로 3회씻어준후 membrane을 horseradish peroxide-conjugated 된 2차항체를이용하여 1시간반응시킨다. membrane을 PBS-T로 3회씻어준후암실에서 enhanced chemiluminescence 시약으로발광시킨뒤필름에노출시킨뒤, 이를현상, 고정하면약 30 kda 크기의 단백질을검출할수있다 (Figure 1). 위한연구가진행되고있어서이를소개하고자한다. 2) 프리온유전자염기서열분석 (DNA sequence analysis) CJD 의심환자의프리온유전자의염기서열을분석 Public Health Weekly Report, KCDC

3 30KDa Rec (ug) NC Figure 1. Detection of protein using western blotting in CJD suspected patients' CSF samples(rec14-3-3, recombinant protein; NC, negative control; sample 1-2, positive; sample 3, negative) 첨가하여 13,000 rpm으로 4 에서 20분간원심분리를실시한다. 이렇게얻어진침전된프리온단백분획에전기영동의표본완충액을첨가하여 100 에서 5분간끓여준비한다. 위와같이준비된시료는전기영동하여웨스턴블롯법으로확인한다 [8]. 2. CJD 의심환자검체진단의뢰및시험성적절차 하기위해서환자의혈액을항응고제가첨가된폴리프로필렌재질의튜브에채혈한다. 이를 DNA 분리키트를이용하여염색체 DNA를분리한다. 추출한 DNA에서프리온유전자의코딩부위만 PCR(polymerase chain reaction) 을수행한다. 증폭된 PCR 생성물은 agarose gel 에서전기영동을실시하고확인된 DNA 밴드를오려낸다음 PCR 생성물 elution 키트를이용하여용출시킨후 DNA 분석프로그램을이용하여결과를분석하게된다. 3) 변형프리온검출을위한면역조직화학염색법 (Immunohistochemistry) 진단할뇌및편도조직의무게를재어 5 mm MgCl2가포함된 TH 완충용액과조직무게와동량의 sea sand를첨가하여 -70 에서 10-20분간두어얼린후녹이면서균질화시킨다. 만약조직의양이적을경우에는초음파파쇄기 (sonicator) 를이용하여균질화시킬수도있다. 균질화된시료에 DNase I을 40 μl /100 mg 조직이되게첨가하여 1 시간동안 37 에서반응시키고다시 일반검사는 크로이츠펠트-야콥병및변종크로이츠펠트-야콥병관리지침 의 검사의뢰서및환자조사서 를작성하여검체와함께질병관리본부신경계바이러스과로의뢰한다. 검체가도착하면먼저국립보건연구원 진단검체접수처 에서실험실진단시스템에등록후실험실담당자에게전달되고, 검체처리와진단실험은생물안전 3등급실험실에서진행된다. 뇌척수액검체는최소한 4 ml 이상채취하며 cryogenic vial 튜브에넣어 -20 이하냉동보관하고 4 로유지하여운반해야한다. 이검체는지표단백질을검출하는데사용될검체이기때문에유리재질의튜브는사용해서는안된다. 혈액검체는항응고제처리튜브에최소한 5 ml 이상채취하고, 4 이하냉장보관상태로적혈구가터지지않도록주의하여운반하여야한다. 소변검체는중간뇨 30 ml 정도를살균된용기에담아 -20 에서냉동보관이후운반되어야하며채취후가능한빠른시간내에냉장수송하여야한다. 검체및수송방법은해당의료기관의수송방법 ( 직접운송또는수탁검사기관의뢰 ) 을따르지만검체특성상 3중밀폐용기사용을권장하고 75 PHWR, KCDC 조직무게의두배가되게 25% sarkosyl을첨가한후상온에서 30분간반응시킨다. 그후상온에서 13,000 rpm으로 5분간원심분리하여상층액을취해조직무게와동량의 NaCl을첨가한후 4 에 16시간동안놓아둔다. 이시료를 15,000 rpm으로 4 에서 40분간 원심분리하여생긴침전물에완충용액 40 μl을첨가 하여초음파파쇄로균질화시킨후, 단백분해효소로 37 에서 30 분간처리한다. 그후 2.5 배부피의에탄올을 Figure 2. Sample tubes and carrier box used in a triple sealing[1, Sample tube(whole blood or CSF), 2, Plastic screw safekeeping tube; 3, Carrier box] 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

4 있으며전문포장용기는신경계바이러스과에서제공하고있다 (Figure 2). 실험실진단결과통보는검체접수후 21일내에각의료기관으로우편발송으로통보하고있다. 조직병리학적검사를위한뇌조직검체는검사의뢰서및환자조사서를작성하여한림대진단협력센터에검사를의뢰한다. 검사결과는검사의뢰기관과질병관리본부전염병관리과에통보하고뇌조직은신경계바이러스과에보관하도록규정하고있다. 3. 국립보건연구원 CJD 실험실진단현황 ( 년도 ) CJD가 2001년법정전염병으로지정되고 2005년도 CJD 전용생물안전3등급실험실이설치된이후현재까지신경과가개설되어있는표본감시의료기관으로부터의뢰되는 CJD 의심환자군을대상으로지표단백질검출과프리온유전자형분석을위한실험실진단을수행해오고있다. 2005년부터현재까지진단의뢰된월별검체현황은 Table 2와같다. 59개의료기관에서 76 Table 2. Frequency of CJD suspected samples for diagnosis( ) Frequency Items Number N (%) Monthly distribution less than Year of birth more than None Male Sex Female None 총 327건이의뢰되었고이가운데분당서울대병원, 경북대병원과중앙대병원등에서가장많이의뢰되었는데이는신경과전문의의 CJD에대한인식과이해도와관련이있는것으로사료된다. 검사항목별진단결과를볼때, 단백양성률이 50% 이상으로나타났고, 프리온단백질 129번코돈 M/M형이 95% 이상으로높게나타났다 (Table 3). 이외에도유전자분석결과에서 129번코돈외에유전성 CJD와병원성유전형지표인자로알려진다른다형성인자들이 10여개확인되었다 (Table 4). 4. CJD 의사환자감시및보고체계질병관리본부신경계바이러스과의실험실진단결과와의료기관의임상진단결과를종합하여크로이츠펠트 -야콥병이의심되는환자가있는경우담당주치의는 감염병발생신고 ( 변경신고 보고 ) ( 별지제1호서식 ) 를작성하여의료기관소재지관할보건소장에게즉시신고하여야한다. 또한중앙또는시도역학조사관의사례조사에협조해야한다. 사례조사결과를바탕으로질병관리본부관계공무원, 연구기관과의료기관의전문가 Table 3. Items and results for CJD diagnosis in KCDC( ) Items Contents Year Total protein detection Total Positive Total Prion gene Codon 129 M/M polymorphism analysis Codon 129 M/V Others Public Health Weekly Report, KCDC

5 Table 4. Polymorphisms of PRNP gene and diseases surveyed from CJD suspected patients' samples( ) Polymorphisms Number of case Suspected diseases Ratio Year M129V 3 - E219K (12/57) 2010 E200K 1 - M129V 2 - V180I 1 CJD 8.5 (4/47) 2009 E219K 1 - M129V 4 - P68P 2 - E219K (12/49) 2008 M232R 1 CJD V203I 1 - M129V 3 - E219K (9/52) 2007 V180I 2 CJD E219K-M129V 1 - P102L 1 GSS D178N 1 FFI 10.7 (3/28) 2006 E200K-M129V 1 CJD M129V (2/19) 2005 M232R 1 CJD Total (42/203) 77 Table 5. Report for CJD patients in Korea( ) Year Total Total Sporadic Subtypes Genetic Iatrogenic Variant Sex Male Female Age () 64±10 57±12 58±10 67±9 66±9 66±7 63±9 62±10 66±7 67±10 Reported, but not CJD 3 3 source : The guidbook for management and surveillance of CJD (2009). KCDC PHWR, KCDC 들로구성된 CJD/vCJD 감시평가위원회의평가및자문을거쳐부검을권고하고, 환자판정을확인한다 (Table 5). 생검이필요하다고판정한경우한림대부검센터에 생검키트요청서 를제출하여생검키트를제공받은후검체를채취하여부검센터로검사를의뢰하여야하며부검을의뢰할경우에는보호자동의를받은후 부검의뢰서 와함께사체를부검센터로이송하여야한다. 5. 크로이츠펠트-야콥병환자능동적감시체계사업소개질병관리본부에서는 2010년부터국내프리온질환 (CJD 및 vcjd) 위기대응기술개발연구일환으로 국내크로이츠펠트-야콥병환자에대한능동적환자감시체계 에대한연구용역사업을수행하고있다. 본과제는국내에서보고된 CJD 의심환자를대상으로발생부터질병의진행단계별, 그리고사망까지추적함으로써, 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

6 크로이츠펠트-야콥병국내감시시스템을구성하고이를통해향후국내발생크로이츠펠트-야콥병환자의자료수집및분석을용이하게하며또한현재까지밝혀진외국통계와의비교를통해국내실정을파악하고현재통용되는크로이츠펠트-야곱병진단기준을보다유효성 이용도와추적검사결과를추가로제시할예정이다. 이와더불어점차조기진단으로써그유용성이강조되고있는 MRI 검사를시행하여진단기준에 MRI 검사를포함시키는것이민감도와특이도를얼마나향상시킬수있는지에대한비교연구를하고자한다. 있게개정함을목적으로한다. scjd의경우그원인으로알려진프리온이일상적인소독절차에의해서는감염성이줄지않기때문에환자의혈액이나, 의학적검사및치료도구에의한재감염의위험성이높으나국내에서는정확한발생률에대한 연구수행체계 1. 국내 CJD 환자발생감시체계수립 1 Korean CJD surveillance unit의구성 2 CJD 의심환자를본연구에위탁하기용이한전국적 78 자료가아직없고, 국내에서발생하는 CJD를경계할수있는시스템이없는실정이다. 따라서국내에서발생하는 CJD에의한 2차감염의위험성에대한대비가충분치못하고만일국내에서 vcjd가발생해도이를조기에파악하여대책을세우기가어려울것으로판단된다. 국내 scjd의정확한발생빈도와그경과에대한자료수집및환자의진단및치료에대한지침을마련함으로써국내 scjd 환자에대한대책을수립하는가장기본적인정보를제공할수있으며, 또한국내 CJD 환자의관리시스템을통해국내 vcjd의유무를파악하고국내현황에대한명확한자료를제공할수있을것으로생각된다. 또한외국에서도긴잠복기와젊은층에서발생하는사례들이포함되지않는경우가있어진단의민감도와특이도가저하되는한계를극복하지못하고있으므로, 국내발생률에대한전향적조사와유병및생존기간의철저한조사를통해이러한한계점을동시에해결할수있을것으로생각된다. 또위의연구목적들은개인의연구로파악될수있는것들이아니고, 오랜시간에걸쳐조직적인연구와전국적인조사가필요하므로국가주도의예비연구가우선진행되어야한다. 이를위한연구방향의하나로현재 CJD의진단에가장유용하게사용되고있는 단백검사에대한현황과그검사를의뢰받았던환자에대한 6개월추적조사를통해국내 CJD 환자의진단에대한국내의료진의 network 수립 3 위탁시필요한각종동의서제작ㄱ ) 단백검사동의서ㄴ ) 그외필요에의한혈청및뇌척수액검사동의서및수집동의서ㄷ ) MRI 수집동의서 4 CJD 환자조사표제작 5 CJD 환자의자료수집 2. 국내 CJD 환자의임상특성분석 1 연간발생률, 발생연령, 성별, 지역, 직업군에따른발병차이, 초기증상 2 확진전까지의의료서비스실태 3 진단후병의경과 4 각단계별경과시간및임상특성 5 생존기간의외국보고와의비교및그로인한경제, 사회, 국가적비용부담추정 3. 조기검사후추적조사 단백검사에서양성이었던환자들의 6개월추적관찰후ㄱ ) CJD 확진률ㄴ ) 다른질환으로판명시질환의종류및그비율분석ㄷ ) 다른질환과의감별에도움이될검사들이나증상들을전향조사ㄹ ) 특히치료가능한질환의 detection 및조기치료유도 2 MRI 검사에서양성이었던환자들의 6개월추적관찰후 Public Health Weekly Report, KCDC

7 상기ㄱ ) - ㄹ) 추적조사 3 MRI 검사에서음성이었던환자들의 6개월추적관찰후ㄱ ) CJD 확진률ㄴ ) 다른질환확진률 4. CJD의임상단계의설정및진단법개발 1 Consensus staging guideline 2 임상단계에따른증상및검사특성 3 진단방법의개발 4 진단기준의확립ㄱ ) 국내실정에맞는진단기준확립ㄴ ) ( 임상증상 단백 ), ( 임상증상 + 뇌파 ), ( 임상증상 + MRI), ( 임상증상 단백 + 뇌파 ), ( 임상증상 + 뇌파 + MRI) 등어떤검사들의결합이진단의정확성과유효성을높이는지비교, 분석 5. CJD 환자의혈액및 CSF bank Source : 2010년국내크로이츠펠트-야콥병환자에대한능동적환자감시체계계획서, 질병관리본부 이질환의병리기전에대한연구는현재진행상태이며아직원인병원체규명과전파감염등규명해야할부분이많이남아있다. 현재실험실진단은 WHO 기준에근거하여진행되고있으나, 환자확진을위해서는반드시뇌부검을실시해야함에도불구하고국내여건상어려움이많아이에대한국내자료는없는실정이다 [10]. 더욱이 CJD가발생률은적어도, 국민건강에미치는영향이매우크다고평가되고있음에도전체발생률과감시보고체계는체계적으로이루어지지못하고있다. CJD가알쯔하이머병이나파킨슨병과같이단백질의응축으로아밀로이드를생성하여뇌에축적함으로써신경퇴행에영향을미치며또한프리온단백이상기퇴행성뇌질환의발병에영향을미친다는보고가있어환자감시를하거나병인기작연구를수행할때, 기존의타퇴행성뇌질환분석결과와비교하여상호연관성연구를수행해오고있다 [11, 12]. 국내에서도치료가 III. 맺는말사람의프리온질환인크로이츠펠트-야콥병중광우병소고기섭식이원인으로알려진인간광우병 (vcjd) 이영국의젊은층에서발병보고된이후유럽전역으로확대되면서이에대한공포가전세계적으로확대되었다. 국내에서도 2008년광우병발생국에서의소고기수입개방이정책화되고이에대한사회적불안감이커지면서 vcjd를비롯해그동안희귀질환으로알려져환자보고가적었던 CJD에대한관심이증폭되었다. 아직까지도이에대한정확한정보가없는상황이고발병이개인잠복기에따라차이가있는것으로알려져있기때문에질병에대한많은홍보와국내외연구협조가필요하다고 어려운퇴행성신경질환들에대한다양한접근을통해원인체에대한이해도를높이고이러한분석결과를통해 CJD의발병원인을밝혀나가는연구가필요할것으로사료된다. 결론적으로국민의사회적불안감해소와국가보건의료분야경제적손실을최소화하기위해국가차원의적절한제도와다양한의료시설에대한장치를마련하여인간광우병환자의발생을최소화하도록임상연구자와기초연구자는협조하여조기진단및예방, 치료제개발연구에참여하여야할것이다. 또한, 환자및환자가족들에게는감염성및유전성에대한질병의정확한정보를홍보하여이해를돕도록표준화된예방관리대책을수립해야할것으로사료된다. 79 PHWR, KCDC 하겠다 [9]. 정부에서도 CJD와 vcjd의국민적관심과국가차원의위기대응정책강화의필요성이반영되어, 2009년에병인기전및치료제개발관련한기초연구가기획되어 2010년부터관련연구개발사업이진행되어오고있다. IV. 참고문헌 1. William A. Rutala, David J. Weber. Creutzfeldt-Jakob Disease: Recommendations for Disinfection and Sterilization. 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

8 Clinical Infectious Diseases 2001; 32: Prusiner SB. Prions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95(7): CDC. World Health Organization consultation on public health issues related to bovine spongiform encephalopathy and the emergence of a new variant of Creutzfeldt-Jakob disease. MMWR 1996; 45: 295-6, Collinge J: Prion diseases of humans and animals: their 1 2 차의료기관에서분리되는주요병원체에대한항균제내성실태 Monitoring of antimicrobial resistanceincl in ically important pathogens from non-tertiary hospitals in Korea 질병관리본부국립보건연구원감염병센터약제내성과정경태 causes and molecular basis. Annu Rev Neurosci 2001, 80 24: Prusiner SB and DeArmond SJ. Prion diseases and neurodegeneration. Ann. Rev. Neuroscience. 1994; 17: Collie DA, Sellar RJ, Zeidler M, Colchester ACF, Knight R and Will RG. MRI of Creutzfeldt Jakob Disease: Imaging Features and Recommended MRI Protocol. Clinical Radiology 2001; 56(9): WHO. WHO infection control guidelines for transmissible spongiform encephalopathies. Report of a WHO consultation; I. 들어가는말새로운항균제내성세균의출현과확산으로인하여세균감염증치료는점점어려워지고있다 [1,2]. 과거에는항균제내성균의선택과확산이주로병원내문제였으나근래에는원내감염환자가지역사회로내성균을전파하고, 지역사회내내성균이병원내로유입되면서내성균이급속히확산되고있어, 종합병원뿐만아니라중소병원에대한항균제내성실태를파악하는것또한매우 1999 Mar83-26; Geneva. Geneva: The Organization; Sasaki A, Hirato J, Nakaxato Y. Immunohistochemical study of microglia in the Creutzfeldt-Jakob diseased brain. Acta Neuropathol 1993; 김기홍. 광우병논쟁, pp. 해나무출판사 중요하다 [3,4,5]. 따라서항균제내성균에의한감염증의적절한치료와관리대책마련을위한과학적근거를확보하기위해서전국규모의항균제내성감시를통한내성률조사와추이를분석하여그정보를제공하고자하였다. 10. Iwasaki Y. Mimuro M, Yoshida M, Sobue G and Hashimwme Y. Clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease: Accuracy based on analysis of autopsy-confirmed cases. Jr. Neurol. Sci. 2009; 277: Olanow CW and Prusiner SB. Is Parkinson's disease a prion disorder? PNAS 2009; 106(31): Valayos JL, Irujo A,Cuadrao-Tehedor M, Paternain B, Moleres FJ, and Ferrer V. The cellular prion protein and its role in Alzhimer disease. Prion 2009; 3(2): 본조사에서는 년동안 2개임상검사센터를통해전국 1 2차의료기관에내원한환자의임상검체에서분리된주요항균제내성균인 Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii에대한항균제내성정보를수집, 분석하여내성추이를조사하였다. 항생제감수성시험은 VitekII (biomerieux, France) 자동화장비를사용하여실시하였고, 항균제내성기준은 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute) 지침에따라내성률을산출하였다. Public Health Weekly Report, KCDC

9 II. 몸말황색포도알균 (Staph aureus) 은각종화농성염증과식중독, 패혈증등다양한감염증을일으키며특히메티실린내성황색포도알균 (methicillin-resistant S. aureus; MRSA) 은병원에서가장많이분리되는병원감염원인균으로알려져있다 [6]. 또한최근에는지역사회획득 MRSA(community associated MRSA: CA-MRSA) 가증가하면서 healthcare-associated MRSA균상호간의역학에대하여세계적으로관심이고조되고있다 [7,8]. 황색포도알균의메티실린 (oxacillin 또는 cefoxitin) 내성률은 2009년에 62% 로 2007년과 2008년의내성률에비해증가하였으며 clindamycin, erythromycin, tetracycline에대한내성률도 45-57% 로나타났다. 반면 vancomycin에내성인균주는검출되지않았다. 장알균 (Enterococcus spp.) 은사람의위장관과비뇨생식계에상재하는그람양성균으로정상인에서는쉽게발병하지않으나노인, 면역저하환자, 만성기저질환자또는병원에입원중인환자에서요로감염, 창상감염, 균혈증등을유발하는기회감염균으로 [9] 임상에서분리되는장알균의분포는 E. faecalis 90-95%, E. faecium 5-10% 를차지하고있다 [10]. 본조사에서는 3년간평균 E. faecalis 76%, E. faecium 24% 로최근 E. faecium의분포가점차증가하고있었다. E. faecalis와 E. faecium에서 3년간 tetracycline 내성률은각각 86-88%, 21-24%, ampicillin 내성률은각각 1%, 78-84% 로나타나균종별로큰차이를보였으며 vancomycin 내성률도 E. faecium에서 12-23% 인데비해 E. faecalis에서는 0-1% 로균종별내성차이를보였다 (Table 1). 장내세균인 K. pneumoniae와 E. coli는 3세대 cephalosporin제인 cefotaxime과 ceftazidime, 4세대 cephalosporin제인 cefepime 항균제에내성으로 extended spectrum β-lactamase(esbl) 생성이의심되는비율이 2009년도에각각 38-43%, 21-23% 였으며 carbapenem 계열항균제인 imipenem 에대한내성은확인되지않았다. 플라즈미드매개 AmpC β- lactamase 생성이의심되는 cefoxitin에대한내성률은 2009년도에 K. pneumoniae 30%, E. coli 10% 로 2007년도에비해다소감소하였다 (Table 2). P. aeruginosa와 A. baumannii은비발효성그람음성균으로서자연계에널리존재하고기회감염균을일으키는병원균으로특히면역력이저하된환자에서주로감염증을일으키는병원감염의주요원인균이다 [11,12]. P. aeruginosa에서최근문제가되고있는 carbapenem계열의 imipenem과 meropenem에대한내성률은 3년간각각 23-30%, 22-26% 였으며. cef- 81 PHWR, KCDC Table 1. Antimicrobial resistance rate(%) of S. aureus, E. faecalis and E. faecium ( ) S. aureus E. faecalis E. faecium Antimicrobial agents (n = 17,705) (n = 11,948) (n = 3,755) Penicillin Oxacillin (Cefoxitin) NT NT NT NT NT NT Ampicillin NT NT NT Erythromycin Clindamycin NT NT NT NT NT NT Tetracycline Gentamicin NT NT NT NT NT NT Vancomycin Quinupristin-dalfopristin NT NT NT Linezolid * NT: not tested 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

10 Table 2. Antimicrobial resistance rate(%) of K. pneumoniae and E. coli ( ) K. pneumoniae E. coli Antimicrobial agents (n = 17,628) (n = 43,428) Ampicillin Cefotaxime Ceftazidime Cefepime Aztreonam Cefoxitin Imipenem Amikacin Gentamicin Table 3. Antimicrobial resistance rate(%) of P. aeruginosa and A. baumannii ( ) P. aeruginosa A. baumannii Antimicrobial agents (n = 27,355) (n = 8,904) Ceftazidime Cefepime Aztreonam Piperacillin Imipenem Meropenem Amikacin Gentamicin Tobramycin Ciprofloxacin Levofloxacin tazidime 23-26%, amikacin 26-29%, ciprofloxacin 52-55% 의내성률을나타내었다. A. baumannii 의 분석함으로써국내 1 2 차의료기관의항균제내성의 전반적인실태를파악할수있는내성정보를제공하고자 imipenem 에대한내성률은 2007년 20% 에서 2009년에는 45% 로크게증가하였고, meropenem에대한내성률도 47% 로 P. aeruginosa에비해상대적으로높았다. 또한 3년간 ceftazidime과 ciprofloxacin에대한내성률은각각 59-66%, 62-70% 로높게나타났다 (Table 3). 하였다 년상급종합병원임상분리주를대상으로조사한내성모니터링결과 [12] 와비교해보면 2009년 MRSA 분리율 75%, VRE(vancomycin-resistant Enterococci) 분리율 37% 보다낮게나타났으나 K. pneumoniae와 E. coli의내성률은 cephalosporin 제와 carbapenem 제에대해상급종합병원과거의동일한 III. 맺는말 2007년에서 2009년까지 3년간전국의 1 2차의료기관에서분리된주요임상병원체를대상으로항균제내성발생률과내성양상을조사하고, 균종별, 연도별로 내성률을나타내었다. P. aeruginosa 의 fluoroquinolone제에 대한내성률은상급종합병원내성률 41% 보다높게나타났으나 carbapenem 제에대해서는유사한내성률을나타내었고 A. baumannii의내성률은 carbapenem 제에대해상급종합병원보다 6-9% 낮게나타났다. Public Health Weekly Report, KCDC

11 전반적으로상급종합병원에서와마찬가지로그람양성구균의항균제내성률은중소병원에서도높게나타났고, 일부그람음성간균의 imipenem 에대한항균제내성률은최근급증하는추세를보였다. 본결과는 1 2차의료기관 6. Chambers HF. Methicillin-resistant staphylococci. Clin Microbiol Rev 1988;1: Centers for Disease Control Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections-michigan. 분리주요임상병원체를대상으로항균제내성추이를조사하고, 국내지역사회항균제내성의전반적인실태를파악할수있는내성정보를제공함으로써항균제치료지침수립의기반을제공하고국가항생제내성관리대책을수립하기위한근거자료를제공하고있다. 질병관리본부에서는 년도부터의료관련감염병 6종 [ 반코마이신내성황색포도알균 (VRSA) 감염증, 반코마이신내성장알균 (VRE) 감염증, 메티실린내성황색포도알균 (MRSA) 감염증, 다제내성녹농균(MRPA) 감염증, 다제내성아시네토박터바우마니균 (MRAB) 감염증, 카바페넴내성장내세균속균종 (CRE) 감염증 ] 을법정감염병으로정하여 44개상급종합병원을대상으로표본감시체계를운영하고있으며, 이를통해의료기관내다제내성균발생현황을파악하고향후내성관리의자료로활용할예정이다. Ⅳ. 참고문헌 1981;30: Park SH et al. Emergence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains as a cause of healthcare-associated bloodstream infections in Korea. Infect Control Hosp Epidemiol Feb;30(2): Tacconelli E, Cataldo MA, Vancomycin-resistant enterococci (VRE) : transmission and control. Int J Antimicrob Agents 2008;31: Gilmore MS et al. The Enterococci : Pathogenesis, Molecular biology, and Antibiotic Resistance. Washington D. C. ASM press Body GP et al. Infections caused by Pseudomonas aeruginosa. Rev Infect Dis 1983;5: Bergogne-Berezin E and Towner KJ, Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: Microbiological, Clinical and Epidemiological features. Clinical Microbiology 1996;9: Monitoring of antimicrobial resistance on general hospitals in Korea. Public Health Weekly Report KCDC 2010;3(34) 83 PHWR, KCDC 1. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992;257: Livermore DM. Bacterial resistance: origins, epidemiology, and impact. CID 2003;36:S WHO. Global strategy for containment of antimicrobial resistance. 27 September Cornaglia G, Hryniewicz W, Jarlier V, Kahlmeter G, Mittermayer H, Stratchounski L. et al. European recommendations for antimicrobial resistance surveillance. Clin Microbiol Infect 2004;10: Morris AK, Masterton RG, Antibiotic resistance surveillance: action for international studies. J Antimicrob Chemother 2002;49:7-10. 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

12 년도세계암의날 World Cancer Day, 4 February (World Cancer Day) 을후원하고있다. UICC 의 2020 년까지의목표는다음과같다. 질병관리본부전염병대응센터전염병감시과조미은 효과적인암관리프로그램 흡연, 알코올, 비만과같은위험요인감소 전세계적인예방백신프로그램 대중에대한교육홍보 매년 2월 4일, WHO는암으로인한국제적부담을경감시키기위한홍보의일환으로국제암예방연합 (International Union Against Cancer; UICC) 을지원하고있다. 암예방과암환자들의삶의질향상은매번 진단방법의개선 일반적으로사용가능한통증관리방법개발 의료진의훈련개선 암환자의완치율증가 되풀이되는주제이다. 암은전세계사망의주요원인중하나이다. WHO는개입 (intervention) 을전제하지않는다면 2005년부터 2015년까지암으로사망하는사람이 8천 4백만명이될것으로추정하고있다. 또한 2005년 7.6백만명이암으로사망하였으며, 이중저소득과중간소득국가들 이러한목표를이루기위해 UICC는암을정책적의제로두고암예방및조기검진을개선하고암환자치료와치료접근성을고양시킬예정이다. 이글은세계보건기구 (World Health Organization/ 84 에서의사망이 70% 이상을차지한다. 그러나 30-40% 의암이예방가능하며, 1/3은초기진단및치료에의해치유가능하다. UICC의역할은더건강하고더오랜삶을살고암을예방하는방법들을이해하도록돕는것이다. 암은통제불가능한성장과세포확산을하며신체다른부분에대부분영향을미친다. 암의성장은종종 int) 의 2010 년도세계암의날관련내용을번역하여요약 정리한 것입니다. 근육주변을침범하고다른부분에전이가될수도있다. 많은암들이흡연과같은흔히알려진위험요인에의노출을피함으로써예방할수있다. 게다가, 특히초기에발견된다면상당한비율의암이수술과방사선, 화학요법에의해치유될수있다. 암과싸우기위해서는이전보다더많은노력과협력이필요하다. 세계암의날은이러한메시지에큰발판을제공할수있을것이다. UICC는사이트를통해서전세계의관련이벤트와캠페인을홍보하고전세계로부터암예방메시지를받는등암예방을알리기위한노력을지속하고있다. WHO는 UICC와협력하여암으로인한전세계적인질병부담을개선시키기위해매년 2월 4일 세계암의날 Public Health Weekly Report, KCDC

13 ( 주요통계 ) status of selected infectious diseases 1. Influenza, Republic of Korea, s ending January 22, (4th Week) 년도제4주인플루엔자의사환자분율은외래환자 1,000명당 9.35명으로지난주보다감소하였으며유행판단기준 (2.9/1,000명) 보다높은수준임 절기들어총 1,784주 (A/H3N2형 192주, A/H1N1형 1,592주 ) 의인플루엔자바이러스가확인됨. Figure 1. The ly proportion of influenza-like illness visits per 1,000 patients, season season Figure 2. The number of influenza virus isolates, season 2. Respiratory viruses, Republic of Korea, Weeks ending January 22, (4th Week) 년도제4주총 263건의호흡기검체에대한유전자검사결과총 121건 (46.0%) 의호흡기바이러스가검출되었음. 주별통계는잠정통계이므로변동가능 No. of Weekly No. of detected cases(detection rate, %) () tested cases total ADV PIV RSV IFV hcov hrv hbov hev , (70.6) (4.6) (0.0) (1.9) (60.3) (1.9) (1.3) (0.0) (0.7) (66.3) (6.9) (0.0) (3.7) (52.7) (1.5) (1.2) (0.0) (0.3) (52.7) (4.5) (0.0) (2.7) (39.4) (3.7) (1.7) (0.0) (0.8) (46.0) (8.4) (0.4) (3.8) (24.7) (4.9) (1.7) (0.0) (1.1) (61.2) (5.8) (0.1) (2.8) (47.5) (2.7) (1.6) (0.0) (0.7) - ADV : adenovirus, PIV : parainfluenzavirus, RSV : Respiratory syncytial virus, IFV : influenza virus(except for pandemic influenza virus), hcov : coronavirus, hrv : rhinovirus, hbov : human bocavirus, hev : enterovirus * : the total No. of tested cases between Dec Jan PHWR, KCDC status of hospital based Pneumonia and Influenza (P&I) mortality 1. Pneumonia and Influenza (P&I) mortality, Republic of Korea, s ending January 15, (3rd Week) 년도제3주병원기반감시체계참여병원의전체사망자중폐렴및인플루엔자 ( 사망진단서기준 ) 사망률은 6.2% 임. unit: reported case 3rd All Ages All Causes 260* P&I 16* 6 0 Age group(years) * Mortality data in this table are voluntarily reported from 40 hospitals, which of total discharged patients in 3 rd, are 7,672. A causes of death are defined from death certificates. Fetal deaths are not included. Pneumonia and influenza (KCD code J09-J18) 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

14 년도제 4 주 ( ) 86 Table 1. Provisional cases of reported notifiable diseases-republic of Korea, ending January 22, (4th Week)* unit: reported case Disease Total cases reported for previous years Imported cases ly of current : Country (reported case) Cholera Typhoid fever Paratyphoid fever Shigellosis EHEC Viral hepatitis A China(1) Pertussis Tetanus Measles Mumps ,111 6,399 4,542 4,557 2,089 Rubella Viral hepatitis B ** Japanese encephalitis Varicella 627 3, ,433 25,197 22,849 20,284 11,027 Malaria ,772 1,345 1,052 2,227 2,051 Scarlet fever Meningococcal meningitis Legionellosis Vibrio vulnificus sepsis Murine typhus Scrub typhus ,673 4,995 6,057 6,022 6,480 Leptospirosis Brucellosis Rabies HFRS Syphilis CJD/vCJD Dengue fever Cambodia(1) Botulism Q fever West Nile fever Tuberculosis 716 3, ,350 35,845 34,157 34,710 35,361 HIV/AIDS : No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. EHEC: Enterohemorrhagic Escherichia coli. HFRS: Hemorrhagic fever with renal syndrome. CJD/vCJD: Creutzfeldt-Jacob Disease/variant Creutzfeldt-Jacob Disease. * Incidence data for reporting year 2010, is provisional, whereas data for 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications(confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease respectively. Excluding Hansen's disease, diseases reported through the Sentinel Surveillance System(Data for Sentinel Surveillance System are available in Table III), and diseases no case reported(diphtheria, Poliomyelitis, Epidemic typhus, Anthrax, Plague, Yellow fever, Smallpox, Severe Acute Respiratory Syndrome, Avian influenza infection and humans, Novel Influenza, Tularemia, Lyme Borreliosis, Tick-borne Encephalitis, Viral hemorrhagic fever, Melioidosis, Chikungunya fever, and Newly emerging infectious disease syndrome). Calculated by summing the incidence counts for the current, the 2 s preceding the current, and the 2 s following the current, for a total of 5 preceding years. HIV/AIDS is infected cases but not diseased cases. Surveillance system for Viral hepatitis A, Viral hepatitis B, Syphilis, CJD/vCJD, West Nile fever was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, ** Viral hepatitis B comprises acute Viral hepatitis B, HBsAg positive maternity, Perinatal hepatitis B virus infection. Public Health Weekly Report, KCDC

15 년도제 4 주 ( ) Table 2. Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending January 22, (4th Week)* unit: reported case Viral hepatitis A Pertussis Tetanus Enterohemorrhagic Escherichia coli Cholera Typhoid fever Paratyphoid fever Shigellosis Reporting area Total Seoul Busan Daegu Incheon Gwangju Daejeon Ulsan Gyeonggi Gangwon Chungbuk Chungnam Jeonbuk Jeonnam Gyeongbuk Gyeongnam Jeju -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. Surveillance system for Viral hepatitis A was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, PHWR, KCDC 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

16 년도제 4 주 ( ) 88 Table 2. (Continued) Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending January 22, (4th Week)* unit: reported case Varicella Malaria Scarlet fever Japanese Measles Mumps Rubella Viral hepatitis B encephalitis Reporting area Total ,497 1, Seoul Busan Daegu Incheon Gwangju Daejeon Ulsan Gyeonggi Gangwon Chungbuk Chungnam Jeonbuk Jeonnam Gyeongbuk Gyeongnam Jeju : No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. Surveillance system for Viral hepatitis A was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, Public Health Weekly Report, KCDC

17 년도제 4 주 ( ) Table 2. (Continued) Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending January 22, (4th Week)* unit: reported case Murine typhus Scrub typhus Leptospirosis Brucellosis Rabies Meningococcal Vibrio vulnificus meningitis Legionellosis sepsis Reporting area Total Seoul Busan Daegu Incheon Gwangju Daejeon Ulsan Gyeonggi Gangwon Chungbuk Chungnam Jeonbuk Jeonnam Gyeongbuk Gyeongnam Jeju : No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. 89 PHWR, KCDC 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

18 년도제 4 주 ( ) 90 Table 2. (Continued) Provisional cases of selected notifiable diseases, Republic of Korea, s ending January 22, (4th Week)* unit: reported case Syphilis CJD/vCJD Dengue fever Q fever Tuberculosis Hemorrhagic fever with renal syndrome Reporting area Total ,101 2,626 Seoul Busan Daegu Incheon Gwangju Daejeon Ulsan Gyeonggi Gangwon Chungbuk Chungnam Jeonbuk Jeonnam Gyeongbuk Gyeongnam Jeju : No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010, are provisional, whereas data for 2005, 2006, 2007, 2008 and 2009 are finalized. Reported cases contain all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. Surveillance system for Syphilis, CJD/vCJD was altered from Sentinel Surveillance System to National Infectious Disease Surveillance System as of December 30, Public Health Weekly Report, KCDC

19 년도제 4 주 ( ) Table 3. Provisional cases of reported sentinel surveillance diseases, Republic of Korea, s ending January 22, (4th Week) * Viral hepatitis unit: case / sentinel Hepatitis C Gonorrhea Chlamydia Genital herpes Condyloma acuminata 5 year 5 year Total year Hand, Food and Mouth Disease(HFMD) Sexually Transmitted Diseases 5 year year unit: case / total outpatient -: No reported cases. Cum: Cumulative counts of the year from 1st to current. * Incidence data for reporting years 2010 and are provisional. Reported cases contains all case classifications (Confirmed, Suspected, Asymptomatic carrier) of the disease, respectively. Calculated by averaging the cumulative counts from 1st to current, for a total of 5 preceding years. 주요통계이해하기 <Table 1> 은주요법정전염병의지난 5 년간발생과해당주의발생현황을비교한표로, 는해당주의보고건수를나타내며, 은 년 1 주부터해당주까지의누계건수, 그리고 ly 는지난 5 년 ( 년 ) 의해당주의보고건수와이전 2 주, 이후 2 주동안의보고건수 ( 총 25 주 ) 평균으로계산된다. 그러므로 와 ly 에서의보고건수를비교하면주단위로해당시점에서의보고수준을예년의보고수준과비교해볼수있다. Total cases reported for previous years 는지난 5 년간해당전염병의보고총수를나타내는확정통계이며연도별보고건수현황을비교해볼수있다. 예 ) 년 12주의 ly (5년간주평균 ) 는 2006년부터 2010년의 10주부터 14주까지의보고건수를총 25주로나눈값으로구해진다. * ly (5년주평균 ) =(X1 + X2 + + X25)/ 년 2009년 2008년 2007년 2006년 2005년 10주 11주 12주 13주 14주 해당주 X1 X6 X11 X16 X21 X2 X7 X12 X17 X22 X3 X8 X13 X18 X23 X4 X9 X14 X19 X24 X5 X10 X15 X20 X25 91 PHWR, KCDC <Table 2> 는 16 개시 도별로구분한법정전염병보고현황을보여주고있으며, 각전염병별로 와 을비교해보면최근까지의누적보고건수에대한이전 5 년동안해당주까지의평균보고건수와의비교가가능하다. 는지난 5 년 ( 년 ) 동안의동기간보고누계평균으로계산된다. <Table 3> 은주요표본감시대상전염병에대한보고현황을보여주는데, 표본감시대상전염병통계산출단위인 case/total outpatient( 환자분율 ) 는수족구병환자수를전체외래방문환자수로나눈값으로계산되며, 과 2010 은각각 년과 2010 년 1 주부터해당주까지누계건수에대한환자분율로계산된다. <Table 3> 은표본감시전염병들의최근발생양상을신속하게파악하는데도움이된다. 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호

20 년 2 월 4 일제 4 권 / 제 5 호 / ISSN: X PUBLIC HEALTH WEEKLY REPORT, KCDC 주간건강과질병은질병관리본부가보유한각종감시및조사사업, 연구자료에대한종합, 분석을통하여근거에기반한질병과건강관련정보를제공하고자최선을다하고있습니다. 주간건강과질병에서제공되는전염병통계는전염병예방법에의거하여국가전염병감시체계를통해신고된자료를기초로집계된것이며, 당해년도자료는의사환자단계에서신고된후확진결과가나오거나다른병으로확인되는경우수정되므로변동가능한잠정통계입니다. 동간행물은인터넷 ( 에주간단위로게시되며이메일을통해정기적인구독을원하시는분은 phwr@korea.kr 로신청하여주시기바랍니다. 주간건강과질병에대하여궁금하신사항은 phwr@korea.kr 로문의하여주시기바랍니다. 창간 : 2008년 4월 4일발행 : 년 2월 4일발행인 : 이종구편집인 : 조명찬, 양병국, 이덕형, 이주실, 한복기편집위원 : 강영아, 강춘, 김성수, 김영택, 문진웅, 박미선, 박선희, 박현영, 박혜경, 배근량, 송지현, 유병희, 윤승기, 이원자, 정경태, 한명국, 강봉길, 김남희, 박숙경, 신영림, 조미은편집 : 질병관리본부전염병대응센터전염병감시과 충북청원군강외면오송생명 2 로 187 오송보건의료행정타운 ( 우 ) Tel. (043) , 7173 Fax. (043) 발간등록번호 :