최근연구소식 최근의연구동향을이해할수있도록몇편의논문을요약하여하나의주제로소개합니다. 새로운항암치료타겟인 c-met 저해제의연구현황 Livio Trusolino, Andrea Bertotti and Paolo M. Comoglio (2010) MET signalling: principles and function in development, organ regeneration and cancer, Nat Rev Mol Cell Biol. 11(12):834-48. Neru Munshi, Sebastien Jeay, Youzhi, Chang-Rung Chen, Dennis S. France, MarkA. Ashwell, Jason Hill, Magdi. Moussa, David S. Leggett, and Chiag F. Li (2010) ARQ 197, a novel and selective inhibitor of the human c-met receptor tyrosine kinase with antitumor activity, Mol Cancer Ther. 9(6):1544-53. Jie Qi, Michele A. McTigue, Andrew Rogers, Eugene Lifshits, Fames G. Christensen, Pasi A. Janne, and Jeffrey A. Engelman (2011) Multiple mutations and bypass mechanisms can contribute to development of acquired resistance to MET inhibitors, Cancer Res. 71(3):1081-91. Bo-Sheng Pan, Grace K.Y. Chan, Melissa Chenard, et al. (2010) MK-2461, a novel multitargeted kinase inhibitor, preferentially inhibits the activated c-met receptor, Cancer Res. 70(4):1524-33. c-met 은 hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor (SF) 에높은친화성을갖는 receptor tyrosine kinase (RTK) 의 subfamily protein 이다. c-met 은 α와 β두개의 subunit 으로되어있는데 β-unit 에 sema domain 이있어서이것이신호를전달하는역할을한다. c- MET 의 signaling activation 과정은 c-met 에 HGF 가결합하면 kinase activation loop 에있는두개의 catalytic tyrosine residue(tyr1234, Tyr1235) 가 transphosphorylation 되고 dimer 를형성하면서시작된다. 그후, carboxy-terminal tail에있는두개의 tyrosine residue(tyr 1349, Tyr 1356) 가 phosphorylation 되면서 'docking' site 를형성하게된다. 이후, down stream 의 signal molecule 들은이부근에 recruitment 되면서세포내로신호를전달하게된다 ( 그림 1). HGF/c-MET에의해 activation되는 signaling pathway 는 MAPK activation 을통한 cell proliferation, differentiation 관련 pathway, PI3K-Akt signaling pathway 를경유하는 cell survival, apoptosis, PKCα 의 signaling pathway에도관계가있으며, STAT3의 signaling pathway를통해 transformation 과 tubulogenesis 에도관여하는것으로알려져있다 ( 그림 2). HGF 와 c-met 간의 dysregulation 및 c-met 의과발현은전이암의 progression 에중요한역할을한다고알려져있다. 이러한 c-met 의과발현은주로 met gene amplification, transcriptional up-regulation, point mutations, ligand-mediated autocrine, paracrine stimulation 에의해일어난다. 위암, 백혈병, 흑색종, 폐암등의고형암에서주로발견되며암의침윤과전이에직접적으로관련이있는것으로알려져있어, c-met 은항암치료의중요한 target 으로서인식이커지고있다. c-met inhibitor 로는현재몇가지약물들이전임상이끝나고임상시험중에있다. 그예로서화이자에서경구용항암제로개발한 PF-2341066 (Crizotinib) 은폐암, 난소암, 전립선암, 림프종등의전임상시험에서효과를보였고, 현 1 분자세포생물학뉴스
그림 1. HGF 와 c-met 의구조 (Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2010) 재비소세포폐암환자에대해제 3상임상시험이진행되고있다. 또한 Neru 등 (2010 년 ) 은새로운선택적항암효과를지니는 c-met inhibitor 인 ARQ 197 의효능과기전에대해발표하였는데, ARQ 197 은위암세포의성장을저해하며 c-met catalytic site 에 ATP 와비경쟁적으로 binding 함으로써 c-met의발현을저해하고, 그 downstream signaling pathway 에도영향을미쳐인산화된 AKT 및 ERK 의발현을감소시키고 STAT3 의발현에도영향을미치는것으로보고하였다 ( 그림 3). 또한 ARQ 197 은동물실험에서도종양의성장을저해하였다. ARQ 197 은최근비소세 포폐암 (non small cell lung cancer) 에대한제 3상임상시험, 간암과췌장암에대해제 2상임상시험이진행중이며, gemcitabine 과병용투여로췌장암치료를위한임상시험과 cetuximab, irinotecan 과의병용투여로대장암치료를위한임상실험도진행중이다. 최근에 Qi 등 (2011 년 ) 은 Cancer Research 논문에서 c- MET 의 multiple mutation 과 downstream 의 signaling pathway(pi3k-akt and MEK-ERK signaling) 에서 inhibitor 에대한내성이생긴다고발표하였다. 이논문에서는 c-met 의 wild type 과 Y1230H mutation 이일어난 c- 웹진 7 월 2011 2
그림 2. c-met 관련하위신호전달계 (Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2010) 그림 3. ARQ 197 에의한 c-met 및 downstream signaling pathway 의억제효과 (Neru et al., Mol Cancer Ther, 2010) 3 분자세포생물학뉴스
그림 4. MK-2461 에의한 c-met 및그 down stream signaling pathway 의발현억제효과 (Pan et al., Cancer Res. 2010) MET 에서 c-met inhibitor 에대한 response 가다른것을확인하였는데, Y1230H mutation 이일어난 c-met 은 wild type 보다 10배이상의약물내성을가지고있었다. 내성을지닌세포를이용한실험에서 c-met 의 resistance 는 down signaling pathway 가 c-met inhibitor 에대한내성을얻음으로서생긴다는것을확인하였다. c-met 의 downstream 중 PI3K-ATK, MEK-ERK 에대하여확인을했는데두 pathway 모두에서내성이나타나는것을보였다. 또한 c-met 의 resistance 는이뿐만아니라 EGFR, ERBB3, ps6 의발현에도영향을미치는것으로나타났다. 이결과는 nude mouse 를이용한동물실험에서도같은양상을보였는데, Y1230H 및 Y1230C mutation 의그룹이 wild type 그룹보다해당약물에더큰저항성을가졌다. 또한 Pan 등 (2010 년 ) 은 c-met 의 catalytic site (c- MET activation loop) 가아닌 docking' site 를 target 으로하는새로운약물을발표하였다 ( 그림 1 참조 ). MK-2461 은기존의 c-met inhibitor들과는다르게 c-met catalytic site (Y1230/Y1234/Y1235) 의인산화후에일어나는 docking site (Y1349/Y1356) 혹은 juxtamembrane domain (Y1003) 의 activation 을저해함으로서 c-met 의 activation 및관련된 downstream 의 signal pathway 의 activation 을억제한다고발표하였다. 이약물은 c-met 의 catalytic site 의인산화억제작용에는큰효과를보이지않는것으로보이지만 downstream signal pathway 들에대 웹진 7 월 2011 4
한영향에는 catalytic site 에대한 inhibitor 와크게다르지않은효과를보였다 ( 그림 4). MK-2461 은미국에서임상시험제 1상시험중이며, 한국과일본에서는제 1, 2상시험중에있다. 이처럼항암치료제의새로운타겟으로서 c-met 의가능성에관해여러연구가진행되고있고, 그것과관련된치료제들의개발과임상시험이진행되고있다. 지금까지 c-met 관련된 small molecule inhibitor 로는 PHA-665752, PF2341066(Crizotinib) 등약 10여종이개발되어현재기초및임상시험중에있으며, HGF/c-MET 의 biological antagonist 로는 NK2, Decoy MET 외 3여종이전임상시험중에있고, HGF 에대한항체로는여러종이개발되어있는 데, 그중 AMG102 는 glioblastoma, kidney carcinoma 에서임상제 2상시험중에있다. 또한 c-met 에대한항체로는 OA-5D5, DN30 이개발되어현재전임상시험중에있다. 그러나대부분의 c-met inhibitor 들에서는 downstream signaling pathway 들과그외 signaling pathway 들과의 cross-talk 및다른 RTK 들과의 feedback effect 로인하여어려움을보이기도한다. 하지만기존의다른약물들과의 combination, 혹은 c-met 과관련된새로운기전을통한약물의개발로새로운방향을모색하고있다. 따라서 c- MET 과관련된항암표적치료제의개발은새로운항암제개발을위한중요한열쇠가될수있다고생각된다. 박병희, 홍순선 / 인하대학교의과대학 5 분자세포생물학뉴스