2009 대한임상노인의학회추계학술대회 경구혈당강하제선택과병합의가이드라인 성연아 이화여자대학교의학전문대학원내분비내과 당뇨병은만성합병증인신증, 망막증, 신경병증, 심혈관질환으로생활의질을저하시키고, 의료비용의지출로경제적부담을가중시킴은물론수명을단축시키게된다. 이러한합병증의예방에엄격한혈당조절이필수적이라는사실은많은임상연구들을통해이미잘알려져있다. 따라서각국의당뇨병지침들은헤모글로빈 A1c에근거한철저한혈당조절및조기약물과조기인슐린요법등을강조하고있다. 당뇨병환자의대부분인제2형당뇨병의혈당조절은식이요법과운동요법을통한생활습관의교정과약물요법이있다. 당뇨병약제들은당뇨병의주요병인인인슐린분비결함과인슐린저항성을개선하는약제들이다. 당뇨병환자의대부분인제2형당뇨병의혈당조절은식이요법과운동요법을통한생활습관의교정과약물요법이있다. 당뇨병약제들은당뇨병의주요병인인인슐린분비결함과인슐린저항성을개선하는약제들이다. 현재국내에서처방되고있는약물로는췌장의베타세포에서인슐린분비를촉진하는설포닐우레아 (sulfonylurea, SU) 와메글리티나이드 (meglitinide, MGT), 간에서포도당생산을억제하는메트포민 (metformin, MET), 소장에서탄수화물의분해를억제하여포도당흡수를지연하는알파글루코시다제억제제 (αglucosidase inhibitor, αgi), 인슐린의작용세포에서인슐린의작용을촉진하는티아졸리딘디온 (thiazolidinedione, TZD) 계열의약물과인슐린주사가있다. 이들중어떤약물도단독요법으로시작할경우당뇨병의유병기간의경과와함께약제실패가오고복합요법을하더라도완전한혈당조절에도달하기는쉽지않다. 따라서현재당뇨병의혈당조절을위해새로이개발되어외국에서사용중인약물이나현재개발중인약은기존의약물과는다른기전으로작용하며기존의약물과함께혹은단독으로혈당을감소시킨다. 새로운혈당강하제는인슐린분비를촉진하는글루카곤양펩티드 1 (glucagons like peptide, GLP-1) 유사체, GLP-1의분해효소억제제인 dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 억제제, 췌장에서글루카곤분비와식욕을억제하는아밀린유도체등이있다. 이번강의에서는최근에발표된제2형당뇨병의최신혈당조절지침에근거하여혈당강하제의선택및병합요법에관하여살펴보고자한다. 1. 각국의혈당강하제처방가이드라인 1) 대한당뇨병학회대한당뇨병학회는 2007년 11월당뇨병을진료하는의료진들을위한한국인에적합한당뇨병진료지침을발표하였으며이중혈당의조절과관련된당뇨병관리에관한권고안의주요부분을요약하면다음과 - 254 -
성연아 : 경구혈당강하제선택과병합의가이드라인 같다. 1) (1) 혈당조절의목표 : 혈당조절의목표는헤모글로빈A1C를기준으로결정하며식전과식후 2시간혈당도함께사용한다. 실제적인목표는헤모글로빈A1C 6.5% 이내, 식전혈당 70 130 mg/dl 사이, 식후 2시간혈당 90 180 mg/dl 사이이다. 저혈당의발생이없다면정상수준인헤모글로빈A1C 6.0% 이내, 식전 70 110 mg/dl 사이, 식후 2시간혈당 90 140 mg/dl 사이로조절한다. (2) 약물치료 : 경구혈당강하제 : 당뇨병환자에서철저한혈당조절을위해서는치료적생활습관교정과조기의적극적인약제투여가필요하다. 고혈당정도와환자의상태에따라치료적생활습관교정과함께처음부터약제를투여할수있다. 환자의임상적특성, 약제의작용기전, 비용및효과를고려하여약제를선택한다. 경구혈당강하제단독요법의실패는 2 4개월이내에헤모글로빈A1C의목표에도달하지못한경우로정의하고, 이때는적극적인병합요법을권고한다. 단독요법실패시병합요법을실시하고단독요법실패이전에도조기병합요법을고려할수있으며환자에따라처음부터병합요법도고려할수있다. 약제의선택은환자의임상적특성에따라개별화한다. 병합요법실패시인슐린치료가추천되나환자의특성과상황에따라약제변경, 3제복합요법도고려할수있다. Table 1. 제 2 형당뇨병환자진료시권고사항 혈당조절상태 권고치료사항 헤모글로빈A1C 6.5% 치료적생활습관교정 6.5%< 헤모글로빈A1C 7.5% 단독요법 (MET, SU, αgi, MGT 중하나 ) 7.5%< 헤모글로빈A1C 8.5% 조기병합요법 8.5%< 헤모글로빈A1C 10.5% 강화요법 헤모글로빈A1C>10.5% 인슐린요법 MET, metformin; SU, sulfonylurea; αgi, α-glucosidase inhibitor; MGT, meglitinide. 치료적생활습관교정 1 단독요법 ; 헤모글로빈A1C가 6.5 7.5% 일경우 MET, SU, αgi, MGT 중하나를선택하여단독요법으로시작하여 1 2개월후모니터링하고용량을조정한다. 2 4개월후혈당조절목표에도달하지못할경우병합요법을고려한다. 2 조기병합요법 ; 헤모글로빈A1C가 7.5 8.5% 일경우조기병합요법을다음중하나의조합으로시작한다. 인슐린분비촉진제 (SU, MGT)+MET 인슐린분비촉진제 (SU, MGT)+TZD (thiazolidinedione) 인슐린분비촉진제 (SU, MGT)+αGI TZD+MET 인슐린분비촉진제 (SU, MGT)+MET+TZD 고정용량 (fixed dose) 복합제 >TZD (rosiglitazone, pioglitazone)+met >TZD (rosiglitazone )+SU (glimepiride) - 255 -
2009 대한임상노인의학회추계학술대회 >SU (glimepiride, glibenclamide)+met 경우에따라서는속효성인슐린유사체또는혼합형 (premixed) 인슐린제제를사용할수있다. 3 인슐린-경구혈당강하제 ; 모든경구혈당강하제는인슐린과병합사용이가능하다 ; 병합사용시환자의자가혈당검사기록을바탕으로하여약제를선택해야한다. 인슐린사용시 TZD 병합요법은환자의상태를고려한특별한경우에한정해서사용할것을권장한다. 4 강화요법 ; 헤모글로빈A1C가 8.5 10.5% 일경우조기병합요법에서기술된조합들의약제를좀더강화하여사용하거나환자의공복시및식후혈당치를감안하여적절한인슐린을선택하여치료한다. 5 인슐린요법 ; 헤모글로빈A1C가 10.5% 이상일경우인슐린요법을속효성인슐린유사체와장시간형인슐린유사체또는 NPH 혼합형인슐린 ( 유사체 ) 으로시작한다. (3) 약물치료 : 인슐린 : 헤모글로빈A1C치가 10.5% 이상이거나고혈당증세를동반한환자에서는처음부터인슐린치료를고려할수있다. 경구혈당강하제병합요법실패시조기에인슐린치료를권고하고인슐린은단독으로혹은경구혈당강하제와병합하여사용할수있다. 2) 미국당뇨병학회진료지침 2009년미국당뇨병학회에서발표한진료권고안에따르면혈당조절목표는일반적으로헤모글로빈A1C 7% 미만으로하나, 개인에따라서는가능한한심각한저혈당을유발하지않으면서헤모글로빈A1C 6% 미만으로유지할것을권고하였다. 2) 헤모글로빈A1C가 7% 이상이면치료를시작하거나기존치료법에변화를주어헤모글로빈A1C를가능한한당뇨병이아닌범위에근접하도록유지하며, 최소한 7% 미만으로감소시킨다. 혈당조절목표및이를위한약제의선택은개개환자마다개별화되어야하나, 초기생활습관교정과함께메트포민을투여하도록권고하고있으며헤모글로빈A1C에도달하지않으면다른기전의약제를첨가하거나인슐린을병합하도록하고있다 (Fig. 1). 혈당강하제를선택함에있어서는혈당강하효과, 약제의 Fig. 1. 당뇨병치료시작및진행에대한흐름도 (Diabetes Care 2009;32:193-203). - 256 -
성연아 : 경구혈당강하제선택과병합의가이드라인 Table 2. Summary of glucose-lowering interventions (Diabetes Care 2009;32:193-203) Expected decrease Intervention with monotherapy Advantages Disadvantages in A1C (%) Tier 1: well-validated core Step 1: initial therapy Lifestyle to decrease weight 1.0 2.0 Broad benefits Insufficient for and increase activity most within first year Metformin 1.0 2.0 Weight neutral GI side effects, contraindicated with renal insufficiency Step 2: additional therapy Insulin 1.5 3.5 No dose limit, rapidly effective, One to four injections daily, improved lipid profile monitoring, weight gain, hypoglycemia, analogues are expensive Sulfonylurea 1.0 2.0 Rapidly effective Weight gain, hypoglycemia (especially with glibenclamide or chlorpropamide) Tier 2: less well validated TZDs 0.5 1.0 Improved lipid profile (pioglitazone), Fluid retention, CHF, weight gain, potential decrease in MI bone fractures, expensive, (pioglitazone) potential increase in MI (rosiglitazone) GLP-1 agonist 0.5 1.4 Weight loss Two injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive α-glucosidase inhibitor 0.5 0.8 Weight neutral Frequent GI side effects, three times/day dosing, expensive Glinide 0.5 1.5a Rapidly effective Weight gain, three times/day dosing, hypoglycemia, expensive Pramlintide 0.5 1.0 Weight loss Three injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive DPP-4 inhibitor 0.5 0.8 Weight neutral Long-term safety not established, expensive 장기간안전성, 부작용, 순응도, 가격, 혈당강하이외의효과등을고려해야한다. 메트포르민, 설폰요소제, 글리나이드, 알파글루코시다제억제제, 티아졸리딘디온 (thiazolidioedione, TZD), 인슐린, 글루카곤-유사펩티드1, 아밀린작용제등이현재사용되고있다 (Table 2). 3) 국제당뇨병연맹 (1) 혈당조절수준 : 당뇨병환자들에게합병증의발생위험을최소화하기위해 DCCT에서제시한바와같이헤모글로빈A1C를 6.5% 이하로유지하도록한다. 3) 모세혈관혈장의식전포도당목표는 110 mg/dl 미만, 그리고식후 1 2시간은 145 mg/dl 미만이다. 식후 2시간혈당은 140 mg/dl을넘지않으면서가능한저혈당은피해야한다. 자가혈당검사는식후혈당을감시하는가장현실적이고실질적인방법으로고려해야한다. 치료방법의효율성은식후혈당이목표치를달성하는방법에따라필요한만큼자주모니터링해야한다. (2) 혈당조절 : 경구혈당강하제 : 1 생활조절중재단독으로혈당조절이목표치에도달하지못하면경구용혈당강하제를시작한다. 경구용혈당강하제를사용하는동안에도생활조절에대한지지를지속해야한다. - 257 -
2009 대한임상노인의학회추계학술대회 경구용혈당강하제는 2 6개월간의반응을모니터링하면서새로운약제를시작하거나용량을증량한다. 2 신기능저하의증거나위험이없으면 MET으로시작하며, 소화기증상으로인한불내성에따른약의중단을최소화하기위해초기몇주동안점진적으로약의용량을적정화한다. MET을복용하는환자에서는신기능과유의한신기능저하의위험 (e GFR <60 ml/min/1.73 m 2 ) 에대하여모니터링한다. Table 3. 당뇨병의임상적관리를위한혈당목표헤모글로빈A1C <6.5 % 공복혈당 <100 mg/dl 식후 2시간혈당 <140 mg/dl 치료적생활습관교정 3 SU는 MET으로혈당이목표치에도달하지못할경우사용하거나, 과체중이아닌환자에서일차약물로사용할수있다. 저가의약물을선택하되, 신기능장애를포함하여각개인에게문제가될수있는저혈당에대해운동에대한주의를알려야한다. 저혈당에대한교육을제공하고, 가능하다면저혈당의결과에대응할수있도록자가감시를제공한다. 하루일회의설폰요소제는약물의순응도가문제인경우가능한선택방법이다. 속효성인슐린분비제들은가변적인생활습관을지닌인슐린감수성이있는일부환자들에게설폰요소제대체제로유용할수있다. 4 혈당이목표수준에도달하지못할경우에 TZD를추가한다. ㆍMET에 SU를대신하여추가ㆍMET에불내성인경우 SU에추가ㆍMET과 SU 병합요법에추가 TZD는심부전증에서금기이고, 유의한부종의발생가능성이있는당뇨병환자에서는주의해야한다. 5 추가선택으로 αgi를사용할수있다. 이약제는다른약제에불내성인환자에서사용이가능하다. 6 혈당이목표치에도달할때까지빈번하게용량을증량하고다른경구용혈당강하제를추가하여야한다. 또한이러한방법에도혈당이악화시에는조기인슐린치료가필요한지고려해야한다. 2. 경구혈당강하제선택과병합어떻게할것인가? 제2형당뇨병환자에게경구혈당강하제를처방하기전혈당강하제의특징, 작용및가격을고려하여야한다. 혈당조절의위험과합병증예방의측면을고려하여본다면혈당조절의목표, 헤모글로빈 A1C는 65세이상의고령환자는 7% 미만저혈당의위험이적은환자에게는 6.5% 미만으로하는것이적절할것으로생각한다. 따라서헤모글로빈 A1C 7% 이상의당뇨병환자에게최초의혈당조절은식이요법, 운동을통한생활습관교정과함께 MET, SU, αgi, MGT 중한약제를처방하는것이무리가없을것이다. 이들약제중에어떤약제를선택해야할지는환자의연령, 혈청크레아티닌농도및비만도, 인슐린분비능등에따라서결정해야한다. 혈청크레아티닌이정상의상한이거나정상보다증가되어있다면메트포민을사용할수없을것이다. 현재미국당뇨병학회등에서는 TZD제제중에서는심혈관사망과의관련을오히려증가시킨다는분석이있었던 rosiglitazone은선택약제중에서배제하였다. 4) 국내에서는 2008년부터사용가능하 - 258 -
성연아 : 경구혈당강하제선택과병합의가이드라인 였던 DPP-IV억제제인 sitagliptin이나 vildagliptin은아직혈당조절효과및장기안전성이나이차약제실패여부에대한근거가부족한실정이다. 그러나임상시험등의결과로보아고령의환자및신장기능이저하된경우에도비교적안전하게사용할수있는약제이며국내에서는단독요법으로사용할경우보험급여가되지않는문제가있다. 단독요법 2 3개월후에도목표헤모글로빈 A1C에도달하지못한다면최초약제와다른기전의경구약제나인슐린과경구약제의병합을고려할수있다. 이경우 SU나 MET 등의인슐린분비촉진제를쓰고있었다면 MET이나, αgi, TZD 제제를첨가할수있겠고 MET이최초약제라면 SU, αgi, TZD 등의약제를첨가하는것이적절하겠다. 환자에게생활습관교정의중요성및자가혈당측정의필요성을교육하고실행하도록하여야하며헤모글로빈 A1C조절목표에도달하지못하면지체하지않고혈당강하제의병함이나인슐린주사를지체하지않도록하여야한다. 참고문헌 1. 대한당뇨병학회. 당뇨병진료지침. 엠엠커뮤니케이션즈, 2007. 2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American diabetes association and the European Association for the study of diabetes. Diabetes Care 2009;32:196-203. 3. International Diabetes Federation. Global guideline for type 2 diabetes. 2005 http://www.idf.org/home/index.cfm?node 3. 4. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71. - 259 -