Korean J Clin Microbiol Vol. 13, No. 1, March, 2010 DOI: 10.5145/KJCM.2010.13.1.1 Microbiological Characteristics of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Jongyoun Yi 1, *, Eui-Chong Kim 1,2 1 Department of Laboratory Medicine, Seoul National University Hospital, 2 Department of Laboratory Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is a typical pathogen of nosocomial infection, and has recently emerged as an important community-acquired pathogen. MRSA is notorious as a multidrugresistant organism. Its resistance to all β-lactams is mediated by PBP2a which is encoded by meca, and it is also resistant to many antimicrobials of other classes due to frequently co-carrying resistance genes, which accounts for becoming a clinical and laboratory issue. This article reviews the microbiological characteristics, surveillance methods, and molecular epidemiology of MRSA. (Korean J Clin Microbiol 2010;13:1-6) Key Words: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, meca, Carrier state, Molecular epidemiology 서 황색포도알균은건강인에서비강내상재균으로존재하기도하지만, 많은환자에서숙주의상태에따라균혈증, 폐렴, 피부감염등여러가지감염증의중요한원인균으로작용한다. 황색포도알균은다양한기전의항균제내성을보이며, 메티실린내성이가장문제가된다. Oxacillin의최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 가 4μg/mL 이상인황색포도알균을메티실린내성황색포도알균 (methicillin-resistant S. aureus, MRSA) 이라고정의한다 [1]. MRSA 는메티실린과같은베타락탐계열항균제외에도여러가지항균제에동시에내성인경우가많아, 감염증의치료에문제가될수있다. 메티실린은최초의항균제인페니실린에황색포도알균대부분이듣지않는문제를극복하기위해 1960년에개발되었다. 페니실린내성황색포도알균은페니실린을분해하는베타락탐분해효소를생성하는데, 메티실린은이효소에도분해되지않는반합성베타락탐계열항균제의효시였다. 그러나곧이러한항균제들 (methicillin, oxacillin, nafcillin 등 ) 에도듣지않는 MRSA가 1961년영국에서처음출현한이후전세계적으로급 Received 10 February, 2009, Revised 26 February, 2010 Accepted 2 March, 2010 Correspondence: Eui-Chong Kim, Department of Laboratory Medicine, Seoul National University Hospital, 101, Daehangno, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea. (Tel) 82-2-2072-3500, (Fax) 82-2-747-0359, (E-mail) euichong@snu.ac.kr *Current address: Department of Laboratory Medicine and Molecular Genetics, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan 626-770, Korea. 론 격히증가하였다. 현재는병원감염 (nosocomial infection) 의가장중요한원인중하나로, 많은병원에서토착화 (endemic) 되어있다. 과거에 MRSA는이와같이항균제사용이많은병원환경에서주로문제가되었다. 그러나 90년대말부터기저질환이없는지역사회의건강인에서 MRSA 감염증이집단발생하는예가나타나면서, 최근에는세계적으로 MRSA가지역사회에서발생한감염증의중요한원인으로인식되고있다. 본종설에서는중요한의학적문제인 MRSA에대해역학적특징이나치료등임상적내용보다는미생물학적특성과연관된내용을위주로기술하고자한다. 내성기전 MRSA 균주는거의모두 meca 유전자를갖고있으며, meca 유전자의산물로서 PBP2a 단백을생산한다. PCR 등의분자생물학적방법을통하여 meca 유전자가검출되면 MRSA라고판단할수있다. 그러나 meca 유전자가검출되지않더라도드물게 meca 유전자가없거나 PBP2a 단백을생산하지않으면서다른기전으로메티실린내성인균주가있을수있기때문에 oxacillin MIC가 4μg/mL 이상이면 MRSA라고정의한다. 다시말하면 meca 유전자가검출되지않고 oxacillin MIC가 2μg/ ml 이하이면메티실린감수성 (MSSA) 으로판단한다. 2002년부터 2006년까지 5년간실시한전국적조사결과 [2], 우리나라의대학병원이나종합병원의경우 MRSA 비율은평균적으로 65 73% 인것으로나타났다 (Fig. 1). MRSA는원내 1
2 Korean J Clin Microbiol 2010;13(1):1-6 서 cefoxitin 디스크가 oxacillin 디스크보다억제대가넓어서판독하기쉽다는장점이있다. 또한 cefoxitin 검사법의결과는 meca 유전자의유무와더잘일치한다 [6]. 매우드물게다른기전으로 meca 유전자가없지만 oxacillin 내성을보이는 MRSA 균주의경우에 cefoxitin 검사결과는감수성으로나온다 [1]. 항균제내성의특성 Fig. 1. Yearly oxacillin resistance of S. aureus isolated from 12 hospitals in Korea during the period from 2002 to 2006. 감염의주요원인균으로서, Lee 등 [3] 의보고에의하면외래환자에서 MRSA 비율은 46% 로낮았으나, 입원환자의경우 69%, 중환자실입원환자의경우에는 86% 로 MRSA 비율이높았다. 메티실린내성검사방법 메티실린내성검사는 oxacillin으로검사한다. Oxacillin은쉽게변질되지않아서오랫동안보관할수있으며, 비균질 (heteroresistant) 내성균주를찾아낼수있기때문이다. Oxacillin의검사결과는 cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, methicillin과 nafcillin 등과같은페니실린분해효소-안정 (penicillinase-stable) 페니실린계항균제에도적용할수있다. 대부분의 MRSA 균주는균질내성 (homogeneous resistance) 으로, 세균의모든세포가베타락탐에내성을나타낸다. 그러나일부 MRSA 균주는염을첨가하거나배양온도를낮추지않으면소수의일부세포에서만내성이발현되는데, 이를비균질내성 (heterogeneous resistance) 이라한다 [4]. 비균질내성균주임을알아내기위하여한천배지희석법이나액체배지희석법으로 oxacillin 검사를실시할때배지에 2% NaCl을첨가해야한다. 디스크확산법의경우에는 Mueller-Hinton agar에 NaCl을첨가하지않는다 [5]. 최근에는메티실린내성을검사할때 cefoxitin을권장하고있다. 액체배지희석법으로측정한 cefoxitin MIC가 8μg/mL 이상이면 MRSA라고판단하고, cefoxitin MIC가 4μg/mL 이하이면 MSSA로판단한다 [1]. Cefoxitin으로검사하는것은판단기준치만다를뿐 oxacillin으로검사하는것과비교하여 MRSA 검사에대한예민도와특이도가서로동일하다. 디스크확산법의경우 cefoxitin (30μg) 디스크를사용하여억제대직경이 21 mm 이하이면 MRSA로판단하며, oxacillin (1μg) 디스크의경우는억제대직경이 10 mm 이하이면 MRSA로판단한다. 따라 MRSA는모든페니실린계, 카바페넴계, 세펨계및베타락탐효소억제제와베타락탐계혼합제에대하여임상적으로내성을나타낸다. 따라서항균제감수성검사에서감수성이어도임상적으로치료실패를가져오기때문에이항균제들은모두내성으로보고해야한다. 국내의한연구에의하면이러한해석상수정없이 MRSA에대한항균제감수성검사결과베타락탐계에대해감수성으로나오는경우는 1.7 7.5% 범위였으며, 이중위감수성은 imipenem이 7.5% 로가장높았다 [7]. 그러나비록검사결과가 imipenem 감수성으로나왔다고하더라도 MRSA이면당연히 imipenem 내성으로판단해야한다. MRSA는베타락탐계항균제에대한내성뿐만아니라다른계통의항균제에대하여도내성양상을보이는독특한다제내성을나타낸다. Kim 등 [8] 의보고에의하면 MRSA 균주에서 gentamicin 과 tobramycin 내성률은각각 95.0% 와 97.9% 였으며, erythromycin, clindamycin, ofloxacin과 tetracycline 내성률은각각 97.7%, 84.3%, 93.8% 와 89.5% 였다. 따라서다제내성을보이지않는 MRSA 균주는 oxacillin 내성검사를다시실시하여 MSSA인지를확인할필요가있다. 그러나최근다제내성이아닌 MRSA (non-mdr MRSA) 가지역사회뿐만아니라원내감염에서도분리되고있으며, non-mdr MRSA의빈도가점차증가하고있는추세이다. 집단발생의원인이되는클론균주들은내성양상의유사성을보이기때문에 pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) 를실시하기전에분리한 MRSA 균주들의내성양상에의하여잠정적으로클론일가능성을추정할수있다 [9]. 2001년국내에서수집된총 3,756 MRSA 균주중 18주 (0.5%) 가 vancomycin MIC 4μg/mL로서 vancomycin-intermediate S. aureus이었으며, 주로만성골수염환자에서분리되었다 [10]. 질병관리본부에서실시한 2008년 VRSA 실험실표본감시결과에의하면전국 52 개종합병원을대상으로수집한 MRSA 총 10,390주중 13주만이 vancomycin MIC가 4μg/mL인 VISA이었다 [11]. 우리나라에서는아직까지 vancomycin 내성균주는분리되지않았다. MRSA 보균자검사 MRSA는주로비강내에서서식하므로비강도말 (nasal swab) 을채취하여 MRSA를검사한다. 비강도말을직접한천
Jongyoun Yi and Eui-Chong Kim : Microbiological Characteristics of MRSA 3 배지에접종하여배양하는직접법과비강도말을일단액체배지에서증균한후한천배지에접종하는증균법이있다. 직접법에서는주로 mannitol salt agar와같은선택배지를사용하거나특이한색깔을나타내는 chromogenic agar를사용하여비강도말을직접한천배지에접종한다. 이때 oxacillin을배지에첨가하여 MRSA만증식하게하는방법도있다. 선택감별배지를사용하지않고일반혈액한천배지를사용하면여러종류의균집락을감별하기위하여불필요한작업을해야한다. 증균법에서는 7.5% NaCl이첨가된액체배지를사용하여 staphylococci를선택적으로증균한다음 oxacillin 2μg/mL이첨가된 mannitol salt agar와같은선택배지를사용한다. 증균법의경우직접법보다검사시간이하루가더소요되지만검출예민도를약두배정도높일수있다. Kim 등 [12] 은증균법을이용하여지역사회성인의전비공에서 MRSA 보균율을조사하였는데총 689명중 5명 (0.7%) 이었다고보고하였다. Oh 등 [13] 은 MRSA에의한유행발생시환자를접촉하는병원직원들에게서일시적인비강내보균상태는 10.8% 였으며, 일차조사에서확인된보균자중 26.5% 만이영구보균자였다고보고하였다. MRSA의보균은여러유형의환자에서 MRSA에의한원내감염증의중요한위험인자이다. Davis 등 [14] 은일반입원환자 758명에서보균자검사를한결과, 입원시 MRSA를보균하고있던환자는이후 MRSA 감염증이발생할위험이 MSSA 보균자와비보균자에비해각각 13배, 9.5배높았다고보고하였다. Desai 등 [15] 은간이식대상환자 157명을대상으로이식전에 MRSA 검색을하였는데, MRSA 보균자는 35명이었고이들에서이식후 MRSA 감염증이발생할위험 (31%) 이대조군 (9%) 보다유의하게더높았다고보고하였다. 또 Garrouste- Orgeas 등의연구 [16] 에서는중환자실환자 1,044명에서중환자실입실당시와그이후 MRSA 검색을실시하였는데, 입실당시 MRSA 보균자는 54명 (5.1%), 입실이후 MRSA를보균하게된환자는 52명 (4.9%) 이었고, MRSA 보균상태가황색포도알균감염증의위험을유의하게증가시켰다. Harbarth 등 [17] 은스위스의한대학병원에서 2004년부터 2 년간 10,844명의외과계환자를대상으로입원시 PCR 검사법을통하여확인된 515명 (5.1%) 의 MRSA 보균자에대하여표준감염관리와함께 5일간비강내에 mupirocin 연고를바르고 chlorhexidine 용액으로샤워를실시하였으나 ( 탈집락화 ), PCR 에의한보균자의신속검색 (rapid screen) 및탈집락화없이표준감염관리만실시한경우에비해이후의 MRSA 획득및원내감염발생비율이통계학적으로유의하게감소하지않았다고보고하였다. 이연구에서는표준감염관리만실시하였고, MRSA 보균검사결과가나오기전에일단먼저환자를격리하는조치 ( 선제적격리, preemptive isolation) 는취하지않았다. 또다른연구에서 Harbarth 등 [18] 은두중환자실 ( 내과계및외과계 ) 에서환자입실시모든환자를일단선제적으로격리하 고, PCR로 MRSA 보균자를신속검색하였다. 내과계중환자실에서는, 선제적격리를하지않으면서 MRSA 보균위험이높은환자에서만전통적배양법으로 MRSA를검색하던때보다 MRSA 감염증이유의하게감소하였다. 반대로외과계중환자실의경우는, MRSA 보균의고위험환자만을대상으로선제적격리를하고배양법으로검사할때와 MRSA 감염증의발생률이별차이가없었다. 그러나 Robicsek 등 [19] 은선제적격리조치없이 PCR 검사법을통하여 MRSA 보균자검사를실시한후양성환자에대하여피부소독치료및접촉격리를실시한결과 MRSA에의한원내감염의발생이약 70% 감소하였다고보고하였다. 따라서모든입원환자에대하여 MRSA 보균상태를검사하고 MRSA 보균자를탈집락화하는 search and destroy 정책은표준화가되어있지않고, 선제적격리조치도입여부, 환자유형, 보균감시검사의신속성, 표준주의및격리지침에대한순응도, 각국가나의료기관의 MRSA 비율 ( 집락화압력, colonization pressure) 등에따라효과가달라서 [20], 각기관에서이정책을도입하기전에신중한검토가필요하다. Table 1. Staphylococcus aureus exotoxins and genetic loci Exotoxins Membrane-active agents Alpha-toxin Beta-toxin Delta-toxin Gamma-toxin Panton-Valentine Leukocidin Pyrogenic toxin superantigens Enterotoxins A-E TSS toxin-1 SE-like toxins G-R, U Exfoliative toxins ETA ETB MRSA 의독소유전자 황색포도알균은균주에따라병원성을나타내는독소유전자를다양하게갖고있다 (Table 1)[21]. 메티실린내성균주에만특이하게존재하는독소유전자는없다. 그러나 MSSA에서보다 MRSA에더많이분포하는독소유전자를규명하기위한연구가진행되고있다. 2002년국내 13개병원에서분리한 MRSA 균주를대상으로독소를분석한결과 sec와 tst 유전자를동시에가지고있는균주가 77.3% 로가장많이분리되었다. 그러나 tst와 sec 유전자를동시에가지고있는 MSSA는발견되지않았다 [22]. Kim 등 [23] 은 sec와 tst 유전자를동시에가지 hla hlb hld hlg luk-pv Gene sea, seb, sec, sed, see tst seg, seh, sei, sej, sek, sel, sem, sen, seo, sep, seq, ser, seu eta etb
4 Korean J Clin Microbiol 2010;13(1):1-6 고있는 MRSA 균주에대해 PFGE 분석을시행한결과이균주들은유사한유전형을보이는 MRSA 클론으로서국내여러병원에분포하고있음을밝혔다. 지역사회유래 MRSA (community-acquired MRSA, CA-MRSA) CA-MRSA는역학적으로판단하여의료기관으로부터유래하지않고순수하게지역사회에서발생한 MRSA 감염증환자에서분리한 MRSA이다. Table 2에 CA-MRSA와 HA (healthcare-associated)-mrsa를비교하여정리하였다. Kim 등 [24] 의보고에의하면우리나라에서 CA-MRSA 빈도는총 1,900명의 MRSA 환자중 112명 (5.9%) 으로밝혀졌다. 이환자들은주로피부감염증또는연조직 (soft tissue) 감염증이었으며, 64% 가다제내성을나타냈다. 이 CA-MRSA 균주들의분자역학적분석결과 staphylococcal chromosomal cassette mec (SCCmec) type IVa 가가장흔한 SCCmec type이었으며, sequence type은 ST72가가장많았다. 외국에서분리된 CA- MRSA 균주와크게다른점은국내에서분리된 CA-MRSA 균주의경우 Panton-Valentine leukocidin (PVL) 유전자가발견되지않은점이다. Kim 등 [25] 은 4년간수집한 MRSA 305주와 MSSA 268주로부터 PVL 유전자양성인균주는각각 1주와 4 주라고보고하였다. 따라서우리나라에서분리되는 MRSA 균주에서는외국의경우와다르게 PVL 유전자가거의없음을알수있다. CA-MRSA가처음보고된당시에는거의모든균주가 PVL 양성이었으므로혹자는 CA-MRSA의정의에 PVL 양성을포함하기도하였다. 그러나최근분리되는 MRSA에서 PVL 음성균주도 CA-MRSA임을배제할수없는경우가늘어나고있다. 따라서 PVL 유전자의존재유무는 CA-MRSA를판단하는데중요한요소가되지않는다. Wang 등 [26] 은 CA-MRSA의열쇠가되는새로운병원성요소로서세포파괴펩타이드인 phenol-soluble modulin을발견하였다고보고하였다. 2003년가을부터 CA-MRSA 감염증으로추정되는 staphylococcal scalded skin syndrome이경상남도창원지역에거주하는어린이를대상으로집단적으로발생하였다. 분리된 MRSA 8균주모두동일한 PFGE 양상을보였으며, sequence type은 ST89이었다. 독소유전자 PCR 검사결과 exfoliative toxin B만이양성이었으며, enterotoxin, toxic shock syndrome toxin과 PVL 유전자는발견되지않았다. 따라서동일한병원균에의한지역사회집단발생임을알수있었다. 그당시서울시소재종합병원에서출생한신생아들에서 staphylococcal scalded skin syndrome이집단적으로발생한바있었으나, 해당병원에서는신생아실환경의소독및의료진교육등철저한감염관리활동을통하여 MRSA 감염증을근절한바있다. 최근일본나고야에서유행한 staphylococcal scalded skin syndrome 환자들의 MRSA 균주도우리나라와동일한 sequence type이었다 [27]. 이는동일한 CA-MRSA 균주가우리나라남부지방과일본일부지방에존재한다고추정할수있겠다. MRSA 의분자역학적분류 MRSA 감염증이집단적으로발생하였을경우원인을규명하기위하여분자역학적특성을밝히는것이반드시필요하다. MRSA를분자역학적으로분류하기위한표준법은 PFGE 시험법이다 [28]. PFGE 시험법은주로역학적으로관련이의심되어, 일정한지역내에서비교적짧은기간내에수집한 MRSA 균주들을대상으로시행한다. 다시말하면의료기관또는지역사회에서집단발생을일으킨균주들이동일한균주인가를판단하는데 PFGE 시험법이도움이된다. 그러나광범위한지역으로부터수집하였거나또는오랜기간에걸쳐수집한 MRSA 균주들이진화하며변화하는과정을추적하기위하여는염기순서분석을통한 multilocus sequence typing (MLST) 이좋다. 또한 MLST는 genomic island의영향을받지않으며, 따라서 MRSA 뿐만아니라 MSSA와의비교도가능하다 [29]. Huh 등 [30] 은 1996년과 2004년에한대학병원중 Table 2. Characteristics of CA-MRSA versus HA-MRSA CA-MRSA HA-MRSA Risk factor Children, athletes, prisoners, soldiers, intravenous drug Residence in long-term care facility, diabetes, dialysis, users, men who have sex with men prolonged hospitalization, intensive care unit admission, indwelling medical devices Type of infection Skin and soft tissue infections, necrotizing pneumonia Pneumonia, urinary tract infections, bacteremia, surgical site infections Multidrug resistance Rare (usually β-lactam resistance alone) Common SCCmec type Mainly IV Mainly I, II, and III PVL production Frequent (rare in Korea) Rare Abbreviations: CA, community-acquired; HA, healthcare-associated; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; PVL, Panton-Valentine Leukocidin; SCC, staphylococcal cassette chromosome.
Jongyoun Yi and Eui-Chong Kim : Microbiological Characteristics of MRSA 5 환자실환자에서분리한 MRSA 의 MLST 결과를분석한결과 1996년에는 ST5가우세하였으나, 2004년에는 ST239가가장흔한형으로바뀐사실을보고하였다. Cha 등 [31] 은 ST239 균주의 sulfamethoxazole/trimethoprim 에대한내성률이 96% 로서 ST5 균주의내성률 2% 보다분명하게차이가있음을밝히고, MLST형에따라항균제내성양상이다를수있다고보고하였다. MLST 시험법은돌연변이의정도를통계학적수식으로분석함으로써계통분류학적수지상분포도를그릴수있다. 총 7 개유전자중 5개이상의염기순서가동일하면하나의 clonal complex (CC) 에포함시킨다. 예를들면 CC8은 ST8이원형이며변이와 SCCmec의획득을통하여 ST8-MRSA-II, ST8- MRSA-IV, ST239-MRSA-III, ST250-MRSA-I과 ST247-MRSA- I 등 5개의유행클론으로진화하였다 [32]. MLST 웹사이트 (http://www.mlst.net) 에서 40개이상의나라에서사람및동물로부터수집한 MRSA의 MLST에관한데이터를제공하고있다. MRSA 의클론을정의하기위하여 SCCmec에대한 PCR 양상을 MLST 결과와함께비교하여분석한다. International Union of Microbiological Societies에서국제적으로 MRSA 클론의명명법을통일하였다. 예를들면, 영국에서유행하는 MRSA 클론은 SCCmec type IV를갖는 MLST ST22 MRSA이므로 ST22-MRSA-IV로명명한다. 전세계적으로유행하고있는주요 MRSA 클론으로는 ST239-MRSA-III, ST247-MRSA-I, ST36-MRSA-II, ST22-MRSA-IV, ST5-MRSA-II와 ST5-MRSA- VI를들수있다. 현재 MRSA 클론을정의하기위한표준법으로서 MLST/SCCmec 검사법을널리사용하고있다. 그러나 MLST 방법은한균주당 7회의 PCR과 14회의염기순서분석을실시해야하므로비용이많이든다는단점이있다. 최근 MRSA 클론을쉽게분류하기위하여 staphylococcus protein A (spa) 유전자의염기순서분석법이소개되었다 [33]. Spaserver (http://www.ridom.de/spaserver/) 를통하여데이터를분석하고교환할수있다. Cookson 등 [34] 은 spa 염기순서분석법이 PFGE 시험법을대체할수있을것으로보고하였다. 참고문헌 1. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Nineteenth informational supplement. CLSI document M100-S19; Philadelphia, CLSI 2009. 2. Lee H, Kim CK, Lee J, Lee SH, Ahn JY, Hong SG, et al. Antimicrobial resistance of clinically important bacteria isolated from 12 hospitals in Korea in 2005 and 2006. Korean J Clin Microbiol 2007;10:59-69. 3. 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