대한내과학회지 : 제 80 권제 1 호 2011 급성 A형간염에서우연히발견된만성 B형간염과연관된신조직소견 1 영훈의료재단대전선병원내과학교실, 2 충남대학교의과대학충남대학교병원병리과 정재진 1 김굉배 1 박설 1 윤형식 1 서광선 2 이계성 1 강현모 1 Pathological Findings of a Renal Biopsy Showing Chronic Hepatitis B in A Patient with Acute Hepatitis A Jae Jin Jeong 1, Goeng Bae Kim 1, Seol Park 1, Hyung Sik Yoon 1, Kwang Sun Seo 2, Gye Sung Lee 1, and Hyoun Mo Kang 1 1 Department of Internal Medicine, Sun General Hospital; 2 Department of Pathology, Chungnam National University College of Medicine, Daejeon, Korea Hepatitis A is usually a self-limited liver disease that is treated conservatively. Acute renal injury complicating acute hepatitis A in the absence of fulminant hepatic failure is rare. We experienced a 33-year-old man who was healthy, and did not know that he was a hepatitis B virus (HBV)carrier with non-fulminant hepatitis A. He developed an acute kidney injury that necessitated dialysis therapy and a renal biopsy. He recovered within about 1 month. Pathologically, the renal biopsy showed acute tubular necrosis. It also showed IgA nephropathy and mesangium proliferation with glomerular nephritis, which are seen in chronic viral hepatitis B. We describe the association of acute hepatitis A with acute kidney injury and report the pathological findings of a renal biopsy related to chronic hepatitis B in an acute hepatitis A patient discovered by chance. (Korean J Med 2011;80:87-91) Key Words: Hepatitis A; Acute kidney injury; Chronic hepatitis B 서론급성 A형간염은전격성간염으로나타날수있지만대부분에서비전격성형태로나타나며대부분완치되고만성화되지않고합병증도적지만 [1] 간외증상으로급성신기능상실이 6% 정도에서생긴다고보고되고있고, 투석한예도 있다 [2]. 그리고급성신부전이생기는경우는전격성간염에서많이생기는데비전격성급성 A형간염에동반된급성신부전이많은수는아니지만과거 30건이상보고된경우가있으며 [3-6] 이중만성 B형간염을가지고있는경우도있었으나 [7] 신조직검사까지실시한경우는거의없었다. 고혈압외에특이질환이없고, B형간염보균자인지모르고 Received: 2009. 11. 5 Revised: 2009. 12. 9 Accepted: 2010. 1. 11 Correspondence to Hyoun Mo Kang, M.D. Department of Internal Medicine, Sun General Hospital, 10-7 Mok-dong, Jung-gu, Daejeon 301-725, Korea Tel: +82-42-220-8837, Fax: +82-42-252-6171, E-mail: hyounmokang@hanmail.net - 87 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, No. 1, 2011 - 지내던 33세남자환자가내원 10일전부터발생한황달, 핍뇨, 피로로내원하였다. 검사상단백뇨및혈뇨를동반한급성신부전이보여투석후회복되었고, 신조직검사상우연히발견된만성 B형간염과연관된신조직소견인 IgA 신병증및과막증식사구체신염을보인급성 A형간염환자 1예를경험하였기에저자들은보고하는바이다. 증례환자 : 오, 남자 33세주소 : 피로, 황달, 핍뇨현병력 : 봄철야외에서방역작업하시는분으로 10일전부터발생한상기증상과내원일주일전부터는어지러움증, 전신무력증이심해지고 3일전부터더욱심화되어개인병원에서해열제및항생제치료한차례후본원으로내원하였다. 과거력 : 고혈압가족력 : 특이소견없음. 사회력 : 주1회소주 1병, 담배 5갑년약물복용력 : 고혈압약이학적진찰소견 : 입원당시활력징후는혈압 120/80 mmhg, 맥박 85/ 분, 체온은 36.7 였다. 급성병색을띠고있었으며공막황달이관찰되었고, 탈수소견이있었다. 흉부청진상심음은특이소견이없었으나호흡음은약간의수포음이들렸다. 복부촉진에서간비종대소견은보이지않았으며압통이나반발압통은없었다. 그리고양측늑요추각간의압통은없었고, 양측하지에부종은약간있었다. 검사실소견 : 혈액검사에서백혈구는 7,300/mm 3, 혈색소는 16.0 g/dl, 혈소판은 98,000/mm 3, 혈청생화학검사에서 BUN 37.0 mg/dl, Creatinin 3.1 mg/dl, Total protein 5.6 g/dl, Albumin 2.6/dL, AST 1,582 IU/L ALT 2,117 IU/L, GGT 100 IU/L, ALP 308 IU/L, LDH 518 IU/L,Total bilirubin 9.1 mg/dl, Na 135 mmol/l, K 4.5 mmol/l, PT 15.4 sec였다. 그리고요검사에서비중 1.030, protein ++, bilirubin+++, blood +++, nitrate (-), 백혈구 0~1/HPF, 적혈구 0~1/HPF 였고, FeNA는 1.683% 였다. 24시간소변검사에서는 24 hr protein 579.2 mg/day, 24 hr albumin 179.1 mg/day, 24 hr Ccr 65.6 ml/min 였으며동맥혈가스검사에서는 PH 7.371, PCO2 35.1 mmhg, PO2 79.1 mmhg, HC03 19.9 mmol/l였다. 면역혈청검사에서 HBsAg (+), HBV DNA 28,700,000 copies/ml, HBeAg (+), HBeAb (-), HBc IgG (+), HBc IgM (-), Anti HAV IgM (+), HCV (-) 이었고, Hantann, R. tsutsuga, Leotospira는모두음성소견이었다. 그리고 CMV IgM (-), HSV IgM (-), RPR (-), Anti HIV (-) 였고, ds DNA Ab., ASO, C3, C4, IgA, IgG, IgM, Anti GBM Ab, ANCA는모두음성이었다. 내원 2일째흉부가슴사진상약간의폐부종및우측흉수소견이있었으며내원당시체크한심전도는정상이었다 ( 그림 1). 복부초음파상복강내약간의복수와간음영증가소견이있었으며양측신장의크기및음영은정상범위였다. 조직검사소견 : 입원 8일째에환자의임상소견과병리소견의연관성을알기위해시행한신조직검사상전자현미경관찰소견상에서사구체내의메산지움의증식이관찰되었다 ( 그림 2). 면역형광염색에서는 IgA와 C3에염색되었으며 Figure 1. The admission posteroanterior (PA) chest X-ray shows a minimal right pleural effusion and pulmonary edema. Figure 2. Electron microscopy shows mesangial proliferation of the glomerulus ( 300). - 88 -
- Jae Jin Jeong, et al. Renal Biopsy Showing Chronic Hepatitis B with Acute Hepatitis A - Figure 3. Optical microscopy shows the thickened capillary membrane, glomerular atrophy, and interstitial edema (H&E, 200). 광학현미경관찰소견상모세혈관벽이두꺼워져있고세뇨관위축과간질성부종도관찰되었다. 이에급성신세뇨관괴사소견및과거력, 면역혈청검사로볼때만성 B형간염이있어이와연관된 IgA신병증및과막증식사구체신염을진단할수있었다 ( 그림 3, 4). 치료및경과 : 내원 1일째에다른바이러스질환도있을수있지만최근유행하는급성 A형간염의간외합병증으로인한급성신부전으로보고대증치료하였으나내원 2일째에도핍뇨소견지속되고폐부종생겨혈액투석을시작하였다. 3일째에 Hantann, R.tsutsuga, Leotospira는모두음성소견이어서일단유행성신증후군은배제하였다. 이후 HAV IgM 양성소견으로보아급성 A형간염의간외합병증으로인한급성신부전으로확진하고 2일마다투석치료하였다. 폐부종은호전양상이었으나내원 4일째까지는내원당시측정하였던 creatinin 3.1 mg/dl였던것이 7.7 mg/dl까지상승하였으나투석하면서 2주후에는 1.5 mg/dl까지감소하였다. Total bilirubin 수치는내원당시 9.1 mg/dl에서 1주일째 13.6 mg/dl 까지증가하였다가이후감소하여 2주째에는 6.2 mg/dl까지감소하였다. 따라서입원기간동안의총빌리루빈과혈청크레아티닌추이는별관계가없었다고볼수있다. 투석은총 8일동안 4번시행하였으며이후소변량이하루 1,800 cc 이상유지되고총빌리루빈계속감소소견보여퇴원을하고외래추적중이다. 추후실시한 Hantann, R. tsutsuga, Leotospira는모두음성소견으로다시나왔으며 HBV DNA 10 5 copies/ml 이상체크되고 HBeAg (+), HBc IgG (+), Anti Figure 4. IgA and C3 were stained using an immunofluorescence method ( 400). HAV-IgM (+) 으로볼때만성 B형간염에병발된급성 A형간염도진단할수있었다. 또다른바이러스질환의배제를위해 CMV 및 HSV 검사를하였으나결과는모두음성이었다. 조직검사결과급성신세뇨관괴사소견외에만성 B형간염과연관된 IgA 신병증및과막증식사구체신염도나와 24시간소변검사를실시하여 24 hr protein 579.2 mg/day, 24 hr albumin 179.1 mg/day로증가소견이있었으나일단경과관찰하기로하였다. 고 의료인대상 A형간염관련지침안에따르면 A형간염환자가 2002년 300여명에서 2008년 8,000여명으로약 26배가까이증가하였을뿐아니라, 2009년 6월까지환자수는 8,014명, 급성전격성간염으로인한간이식이 11예, 사망은 5예로보고되고있다 [8]. 2008년도김등 [2] 이발표한논문에따르면급성신부전이유발된 12명의급성 A형간염환자중 8명 (66%) 은혈액투석치료가필요했고모두회복했다. 이때발생하는급성신부전의원인에는허혈, 내독소, 신독성물질, 빌리루빈등여러가지가있으나기전은명확치않다. 급성 A형간염이급성신부전을일으키는기전은급성신세뇨관괴사, 내독소혈증, 사구체신염등이제시되고있다. 우선대표적인원인으로알려져있는고빌리루빈혈증은전신말초혈관저항을감소시킴으로써유효순환혈장량을감소시키고 [9], 혈관수축물질에대한신혈관의감수성을증 찰 - 89 -
- 대한내과학회지 : 제 80 권제 1 호통권제 605 호 2011 - 가시켜 [10] 신혈류량을감소시키기때문에급성신세뇨관괴사를일으킬수있다. 다른기전으로는내독소혈증이있다 [11]. 내독소혈증은저혈압, 신혈관수축, 호중구의활성화, 사이토카인의분비를자극시켜신장에장해를입히고급성신부전을일으키며이는가장큰사망원인이된다. Badr 등 [12] 은실험쥐모델에서전신적저혈압없이신혈류감소, 사구체여과율의감소, 신혈관저항이증가됨을증명하였다. 또한 A형간염항원등에의한면역침착반응또는사구체신염이급성신부전을일으키는원인으로설명되기도한다. 신생검소견으로는급성세뇨관괴사가대부분이며, 이외에간질성신염, IgA 신병증, 메산지움증식성사구체신염등이급성신부전의원인으로보고되고있다 [4,5]. 간질성신염은주로약물에의해서발병하나감염, 자가면역질환등에의해서도나타나며발열, 발진, 호산구증가등의소견이동반될수있다 [13]. IgA 신병증은일차성사구체신염중가장흔한형태이고만성간질환, B형간염, C형간염등에서도나타날수있다 [14,15]. HBV 감염과관련된사구체병변의병리학적소견은막사구체신염, 막증식사구체신염, 그리고사구체간질증식사구체신염등의다양한유형으로관찰된다 [16]. 이중막사구체신염 [17] 과막증식사구체신염 [18] 이가장흔하게보고되었다. 본증례에서는조직학적으로급성신세뇨관괴사, IgA 신병증및메산지움증식성사구체신염이모두관찰되고있지만급성신세뇨관괴사가급성신부전의주된원인이며후자 2개는이번에실시한신조직검사상에서우연히발견되었을확률이높다. 즉, 증상이없던만성 B형간염환자가급성 A형간염에의해급성신부전증이발병되었고, 우연히신조직검사를통해 IgA 신병증및과막증식사구체신염을추가로발견하게된것으로추정할수있다. 물론 IgA 신병증은드물지만급성바이러스간염으로인한신부전증에서도발견될수있는소견이며 A형간염에서급성신부전의조직검사소견으로 1예가보고되기도했다 [19]. 그러나 IgA 신병증이우리나라에서유병률이높고만성 B형간염환자의신조직소견으로 27% 를차지하므로 [20] 만성 B형간염과연관된신조직소견일가능성이더높다고볼수있다. 그리고 A형간염에의해발생한과막증식사구체신염도 1예가보고되었으나이경우는 18개월까지신기능이회복되지않 았다 [20]. 그런데본증례에서는투석후 2주도안된시기에신기능이조기에회복되었고, 과막증식사구체신염이만성 B형간염환자의신조직소견에서 34% 정도를차지하므로 [20] 역시만성 B형간염과연관된신조직소견일가능성이높다. 그리고이세가지조직검사소견이 A형간염으로인한급성신부전의소견으로한꺼번에보고된바도없다. 따라서급성신세뇨관괴사가이환자의주된급성신부전의소견이며 IgA신병증및과막증식사구체신염은만성 B형간염과연관되어우연히발견된신조직소견이라고볼수있다. 내원일주일전에앉았다일어설때의어지러움증및전신무력감으로볼때내독소혈증으로인한저혈압이급성신부전의원인으로생각할수도있긴하지만이러한환자의병력청취로볼때신증후성출혈열의저혈압기로생각할수있었기에처음에 HAV IgM 양성을확인하기전까지는신증후성출혈열도배제할수는없었다. 이외에도급성 A형간염으로인한탈수가급성신부전의원인으로설명될수있으나본증례검사상에서신전성급성신부전으로의심할만한소견은없었다. 대증치료및혈액투석치료하면신기능이대개는완전히회복되어예후가양호하므로신기능을주의깊게관찰하는것이중요하며특별한금기가없는한신조직검사를실시하여병태생리를이해하는것이치료에도움이될수있다. 요약저자들은비전격성형태로발현된급성 A형간염으로인한급성신부전을경험하였다. 환자의임상경과와병리소견을알기위해실시한신조직검사에서급성신부전의특징적인조직소견인급성신세뇨관괴사를확인하였고, 광학현미경소견에서 IgA신병증그리고면역형광염색에서과막증식사구체신염을확인하여역으로만성 B형간염으로인한신병증도함께진단할수있었다. 이후실시한혈액투석으로신기능이회복된예를경험하였기에이를보고하는바이며이런환자에서특별한금기가없는한신조직검사를실시하는것이환자의임상경과를알고치료하는데에도움이된다하겠다. 중심단어 : 급성 A형간염 ; 급성신부전 ; 만성 B형간염 - 90 -
- 정재진외 6 인. 급성 A 형간염에서의 B 형간염과연관된신조직소견 - REFERENCES 1. Sherlook S, Dooley J. Disease of the Liver and Biliary System. 11th ed. Oxford: Blackwell, 2002. 2. Kim SH, Yoon HE, Kim YK, et al. Acute hepatitis A-associated acute renal failure in adults. Nephron Clin Pract 2008;109:c127-132. 3. Geltner D, Naot Y, Zimhoni O, Gorbach S, Bar-Khayim Y. Acute oliguric renal failure complication type A nonfulminant viral hepatitis: a case presentation and review of the literature. J Clin Gastroenterol 1992;14:160-162. 4. McCann UG 2nd, Rabito F, Shah M, Nolan CR 3rd, Lee M. Acute renal failure complicating nonfulminant hepatitis A. West J Med 1996;165:308-310. 5. Faust RL, Pimstone N. Acute renal failure associated with nonfulminant hepatitis A viral infection. West J Gastroenterol 1996;91:369-372. 6. Lin CC, Chang CH, Lee SH, Chiang SS, Yang AH. Acute renal failure in non-fulminant hepatitis A. Nephrol Dial Transplant 1966;11:2061-2066. 7. Song KS, Kim MJ, Jang CS, et al. Clinical features of acute viral hepatitis A complicated with acute renal failure. Korean J Hepatol 2007;13:166-173. 8. 대한의사협회 A 형간염대책위원회. 의료인대상 A 형간염관련지침안. 서울 : Korean Med Association, 2009. 9. Green J, Beyar R, Bomzon L, Finberg JP, Better OS. Jaundice, the circulation and the kidney. Nephron 1984;37:145-152. 10. Adas M, Tanakol R, Yarman S, Boztepe H, Ecder T, Alagol F. Acute renal failure associated with nonfulminant hepatitis A virus infection. Ren Fail 2002;24:97-102. 11. Lin CC, Chang CH, Lee SH, Chiang SS, Yang AH. Acute renal failure in nonfulminant hepatitis A. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2061-2066. 12. Badr KF, Kelly VE, Rennke HG, Brenner BM. Roles for thromboxane A2 and leukotriens in endotoxin-induced acute renal failure. Kideny Int 1986;30:474-480. 13. Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:8-11. 14. McGuire BM, Julian BA, Bynon JS Jr, et al. Brief communication: glomerulonephritis in patients with hepatitis C cirrhosis undergoing liver transplantation. Ann Intern Med 2006;144:735-741. 15. Wang NS, Wu ZL, Zhang YE, Guo MY, Liao LT. Role of hepatitis B virus infection in pathogenesis of IgA nephropathy. World J Gastroenterol 2003;9:2004-2008. 16. 박문향, 안혜선. B 형간염바이러스에동반된신장병증의임상및병리학적연구. 대한병리학회지 1992;26:215-228. 17. Wiggelinkhuizen J, Sinclair-Smith C, Stannard LM, Smuts H. Hepatitis B virus associated membranous glomerulonephritis. Arch Dis Child 1983;58:488-496. 18. Brzosko WJ, Krawczynski K, Nazarewicz T, Morzycka M, Nowoslawski A. Glomerulonephritis associated with hepatitis-b surface antigen immune complexes in children. Lancet 1974;2:477-482. 19. Han SS, Kim MK, Choi BY, et al. Interstitial nephritis and IgA nephropathy in a patient with acute hepatitis A. Korean J Nephrol 2007;26:748-752. 20. Lee HW, Chon CY, Park YN, et al. Histopathologic correlation between chronic hepatitis B and nephropathy. Korean J Hepatol 2001;7:413-422. - 91 -