당뇨병과치료제개발 ( 재 ) 범부처신약개발사업단윤선주전문위원 1. 질환개요당뇨병은유전적, 환경적원인에의해인슐린분비감소및저항성등과같이인슐린분비에문제가있거나인슐린의기능에이상이생겨혈액속의포도당이세포로전달 / 저장되지못하고혈액중에지나치게많아져혈당의수치가정상인보다훨씬높아지는고혈당증 (hyperglycemia) 증상을보이는심각한대사성질환이다. 당뇨병은합병증을포함하여현재우리나라사망원인중 4 번째로높은것으로알려져있을만큼현대에접어들면서일반적으로발생하는심각한만성질병으로써특히선진국일수록발생빈도가높다. 당뇨에의한다양한합병증으로인한환자의수명은 5-10년정도단축되는것으로보고되고있다. 2. 당뇨병의분류 당뇨병은크게제 1 형당뇨병 (Type 1 Diabetes: T1D), 제 2 형당뇨병 (Type 2 Diabetes), 임신성당 뇨병 (Gestational Diabetes) 으로분류한다. 2.1 제 1 형당뇨병 (Type 1 diabetes) 제1형당뇨병은전체당뇨병의약 10% 를차지하는데주로소아에서발생하며췌장 β 세포의파괴성병변에의해인슐린이분비되지않아발생된다. 따라서제1형당뇨병환자는평생동안인슐린주사를맞아야하며, 식이조절과정기적인혈액검사를통해적절한혈당이유지되는지확인해야한다. 2001년과 2009년사이에미국에서의 20세이하제1형당뇨병발병률은 23% 증가하였다고보고되었다 (SEARCH for Diabetes in Youth data issued by the Centers for Disease Control and Prevention). 2.2 제2형당뇨병 (Type 2 diabetes) 제2형당뇨병은대한민국의당뇨환자의대부분을차지하는데주로소아에서발생하는제1형당뇨병과는달리주로성인에서발생하는데, 적절한기능을할수있는충분한양의인슐린이체내에서분비되지않거나세포가인슐린에반응하지않는인슐린저항성으로인해생긴다. 체중감량, 건강식섭취, 충분한운동, 지속적인혈당수치체크를통해당뇨증세를조절할수는있지만이질환은진행성질병이기때문에초기에는약으로조절가능하나점차적으로증상이악화되어결국에는인슐린주사를투여받아야한다. 과체중및비만인사람의경우체내로부터심혈관 / 대사시스템을불안정하게할수있는화학물질을분비되기때문에정상체중인사람에비해제2형당뇨병으로진행될위험성이훨씬높은것으로알려져있다. 제2형당뇨병이발병할위험은나이가들수록높아진다고할수있지만이는체중이늘어나고물리적인운동량이줄어들기때문으로볼수있다.
2.3 임신성당뇨병 (Gestational diabetes) 임신성당뇨병이란이전에당뇨진단을받은적이없으나임신중에체내에서충분한양의인슐린이생산되지않아점차적으로혈당수치가점차적으로올라가는것을일컫는데, 대부분의임신성당뇨환자들은운동과식사요법을통해당뇨증세를조절할수있으나 10-20% 는혈당을조절하는약물을필요로한다. 미리진단되어치료를받지못한임신성당뇨환자는출산중합병증이발생할위험성이매우높아지며평균보다과체중의아기를출산할수있다. 임신전에동물성지방과콜레스테롤을과량섭취할경우그렇지않은경우에비해임신성당뇨병발생위험은더높아진다는연구결과를발표하였다연구진 (Nation Institutes of Health and Harvard University). 3. 당뇨병증상및주요합병증 당뇨병초기의특징적인대표적인증상으로는다뇨 (polyuria), 갈증 (polydipsia), 식욕항진 (polyphagia), 체중감소를들수있다. 임상적인증상으로는요를통한당의배설 (glucosuria), 고혈당 (hyperglycemia), 결구내당능검사의이상 (abnormal glucose tolerance test), 무력증 (asthenia) 등이있다. 당뇨병은고혈당자체도문제이지만만성화될때동반되는실명, 말기신부전등의소혈관합병증, 동맥경화, 망막변증, 케토산증 (ketoacidosis), 신경변증 (diabetic neuropathy) 등의합병증이보다심각하며고혈당이지속됨에따라특징적인혈관장애가발생한다. 보통당뇨병성망막증, 당뇨병성신부전증, 신경장해의 3대합병증이나타나며, 그외에동맥경화에의한뇌경색, 심근경색, 폐쇄성동맥경화증의위험율도높고기타감염증에걸리기도쉬우며, 급성합병증으로는당뇨성혼수를일으키기도하기때문에지속적인치료를해야되는대표적인만성질환의하나이다. 4. 발병원인앞서서술한바와같이당뇨병의발병은제1형과제2형이다르다. 제1형당뇨병발병의원인은선천적인요인과특정감염에의한것으로알려져있으며생활습관과는무관하다. 제2형당뇨병의경우생활습관과유전적인영향에의해발병되는것으로알려져있으며그이외의요인으로는다음과같은예를들수있다.
5. 당뇨병진단당뇨병진단은 A1C test, FPG(fasting plasma glucose) test, OGTT(oral glucose tolerance test) 등을통해이루어진다. 당뇨병으로진단하는기준은아래의 4가지이며, 어느한가지이상에해당할경우다음날반복측정하여확인이될경우당뇨환자로본다. 당화혈색소 (HbA1c) 가 6.5% 이상일경우 공복시혈장포도당농도가둘다 126 mg/dl 이상일경우 평상시혈당이 200mg/dL 이상일경우 75g 의포도당을경구투여하고나서 2 시간후혈당이 glucose tolerance test 에서 200mg/dL 이상일경우 출처 : http://en.wikipedia.org 학회마다차이가있지만일반적으로정상혈장포도당농도는보통 100 mg/dl 미만 (110
mg/dl을기준으로하기도함 ) 이며, 100~125 mg/dl 사이를경계형당뇨병라고한다. 경계형당뇨병의경우당뇨로진행하는경우가 25~30% 로알려져있으므로, 자주혈당을측정하여당뇨병으로의진행여부를조기에파악해야한다. 흔히사용하는휴대용혈당측정기의경우말초혈액을측정하는것이어서, 정맥혈의혈장포도당을측정한결과에비해혈당이낮게측정된다. 따라서휴대용혈당측정기로혈당이 110 mg/dl 이상으로측정되면병원에서정확한진단을받는것이좋다. 6. 미충족의학적수요 6.1 당뇨병환자수및발병율 ( 표1) 세계당뇨병재단 (International Diabetes Federation, IDF) 에따르면전세계당뇨환자수는 1985 년 3천만명에서 2010년에는 2억 8천5백만명으로증가하였고앞으로매년 700만명에게새롭게당뇨병이발생하여 2030년는전체성인의약 10% 이상인 4억 3800만명으로폭발적인증가를보일것으로예측하고있다. 미국당뇨병환자수의경우 2010년기준약 2,600만명의환자를가지고있었으며 2025년까지매년 865,000명의신규환자가발생할것으로기대된다 (Medtrack 2013). 한국도 2007년 300만명에서 2010년 351만명으로늘어났고, 2030년에는 540만명으로늘어갈것으로추산된다. 2007년국내당뇨환자수는 20세이상성인의약 8.6% 인 307만명정도로파악되고있으며이는 1971년 1.7% 에서 30년간에 5배이상증가한것이다. 경제성장과소득이늘면서식습관의서구화, 운동부족, 수명연장등의복합적인요인으로성인병의중심축인당뇨병환자가급증세를보이고있다. 현재의추세라면 2010년 351만명 ( 통계청추계전인구의 7.08%), 2020년 455만명 (8.97%), 2030년 545만명 (10.85%) 으로급격히증가할것으로예상하고있다 ( 대한당뇨병학회기초통계연구팀과건강보험심사평가원의공동보고서 ). 표 1. 글로벌당뇨환자수및발병률예측 (20-79 years) Total world population (billions) Adult (20-79 years, billions) DIABETES AND IGT (20~79 years) Diabetes Global prevalence (%) 2010 7.0 4.3 6.6 2030 8.4 5.6 7.8 REGION Africa Middle East/North Africa South-East Asia South/Central America Western Pacific 2010 Millions 12.1 26.6 58.7 18.0 76.7 2030 Millions 23.9 51.7 101.0 29.6 112.8 INCREASE % 98% 94% 72% 65% 47% Comparative prevalence (%) 6.4 7.7 North America/Caribbean 37.4 53.2 42% Number of people with diabetes (millions) 285 438 Europe World 55.2 284.6 66.2 438.4 20% 54% 출처 : 2010-2030 (International Diabetes Federation, IDF) 6.2 당뇨병치료제시장규모 ( 그림1) 2010년주요 7개국당뇨병치료제시장은약 220억불의매출을기록하였고 (CAGR 9.9% 2006 ~ 2009), 전세계약 320억달러의매출을기록하여향후 5년간환자수의증가와새로운당뇨병신약의출시로약 6~8% 의성장률을꾸준히보일것으로전망되며, 2019년약 350억달러의거대
시장을형성할것으로예측되고있다 ( 출처, Datamonitor 2010). 2010 년도국내당뇨병치료제시 장규모는전년보다 7.8% 성장한 4,491 억원으로매년꾸준한성장세를보이고있다. 그림 1. 당뇨병치료제시장예측 당뇨병치료제중주사용인슐린제제가 37% 의시장을점유하고있고나머지는아래 ( 표 2) 에나타낸바와같이비인슐린계열약물이차지하고있다. 미국의경우 2011년약 42억불의매출을올린 Actos franchise, Pioglitazone generics와같은 Glitazone 약물은 2020년에약 12억불로그시장규모가줄어들것으로예상되며, Januvia(Sitagliptin), Janumet(Sitagliptin+metformin), Juvisync(Sitagliptin+simvastatin), Onglyza(Saxagliptin), Kombiglyze(Saxagliptin+metformin), Nesina(Alogliptin), Tradjenta(Linagliptin), Jentadueto(Linagliptin+metformin) 과같은 DDP-IV 저해제단독또는다른계열과의복합제제에대한시장규모는 2011년약 30억불에서 2020년에는 54 억불이상으로계속증가할것으로예상된다. 또는 2011년 11억불의매출을올린 Exenatide(Byetta), Liraglutide(Victoza), Exenatide LAR(Bydureon), Albiglutide(Syncria) 등과같은 GLP-1 agonist 시장또한 2020년에는 40억불이상으로성장할것으로예상된다. 표2. 비인슐린계열주요당뇨치료제의매출 ( 미국, $m, 2011-2020) 약물계열 년도 CAGR 2011년 2012년 2014년 2016년 2018년 2020년 (2011-20) Glitazones 4,247 3,082 1,108 1,138 1,179 1,231-12.85% DPP-IV inhibitor 3,002 3,374 3,975 4,471 4,939 5,404 6.75% GLP-1 agonist 1,103 1,456 2,233 3,175 3,673 4,022 15.46% SGLT-2 inhibitor 0 0 252 726 1,069 1,272 - 출처 : key branded sales for non-insulin antidiabetics in the US, by brand ($m), 2011-20, Datamonitor Healthcare 6.3 기존의당뇨치료제현황및문제점 ( 표 3) 기존당뇨치료제로는크게인슐린제제, 설폰우레아계열약물, 티아졸리딘디온 (TZD) 계열약물, 비
구아니드계열약물, α-glucosidase 저해제, 미글리티나이드계, Incretin mimetics, DPP-IV 저해제등으로구분할수있다. 당뇨진단후운동, 식이요법을이용한치료에실패할경우당뇨의치료는일반적으로미국당뇨병학회 (ADA: American Diabetes Association) 의가이드라인을참고하여항당뇨치료제의단독또는병용투여요법이사용되고있는데 1차로선택되는약제는 biguanide계의 metformin이고 2, 3차약제는 sulfonylurea계, glinide계, thiazolidinedione 및 DPP4 inhibitors 등이며이후 GLP-1 (glucagon like peptide-1) agonist 주사제또는 insulin 주사제가사용된다. 현재임상에서사용되고있는기존경구용당뇨치료제의경우지속적인혈당의정상화유지라는긍정적인측면이외에장기복용시저혈당유발, 설사, 복부팽만감, 체중증가, 젖산혈중, 심장독성, 간독성과같은다양한부작용을일으킬뿐만아니라결국에는인슐린분비기능을하는췌장의베타세포가비가역적으로손상 / 파괴되고인슐린저항성이생기기때문에결국약효가떨어져인슐린을주사해야되는상태가된다. 또한당뇨병치료제로가장많이사용되고있는인슐린의경우도매일 2-3회피하주사를해야하기때문에주사에대한불편함 / 거부감이크며이또한저혈당유발가능성이매우큰문제점을지니고있다. 따라서장기복용해도췌장베타세포보호기능을가지면서저혈당유발이없이혈당수치를매우효과적으로낮춤과동시에체중증가및인슐린저항성을획기적으로해결할수있는보다효능이우수하고안전한약물의개발이필요하며또한환자의편의성을도모하기위한장기지속형당뇨병치료제의개발이절실히요구되고있다. 표3. 상용화 2형당뇨치료제의종류및문제점 계열 약물명 특징 문제점 Biguanide (Insulin sensitizer) Metformin AMPK활성화, 간에서혈당생성억제 위장장애 ( 설사, 복통, 소화불량, 오심 ), 젖산혈증 (Lactic acidosis) 신기능장애, 장기간사용시효능상실 Sulfonylurea Glimepiride, Glipizide, K+ ATP, 췌장 β-cell 의 저혈당유발, 체중증가, 위장관장애 (Insulin secretagogue) Gliquidone, Glibenclamide insulin 분비자극 ( 설사, 오심 ), 장기간사용시효능상실 Glinides Repaglinide, Nateglinide 인슐린분비촉진 체중증가, 저혈당부작용, 소화기장애부작용, 효능미흡 Insulin 제제 (Insulin analog) Glurisine, Aspart, Bovine neutral, Porcine neutral, Glargine, Biphasic lispro Detemer, Insulin수용체에의한 autophosphorylation 저혈당유발, 발암성주사제로인한불편함, 주사시 allergy ( 발진, 가려움 ), 피하근육변화 α-glucosidase inhibitor Acarbose, Voglibose, Miglitol α-glucosidase 저해, 탄수화물분해저해 복부팽만감, 설사, 간독성 Thiazolidinedione (TZD) (Insulin sensitizer) Pioglitazone, Rosiglitazone 선택적 PPAR-γ 수용체활성화를통한인슐린감수성개선 간독성, 심장독성, 방광암 ( 시장퇴출 ), 체중증가, 부종, 골절 Meglitinide (Insulin secretagogue) Nateglinide, Repaglinide, Mitiglinide K+ ATP, 췌장β-cell의 insulin 분비자극 저혈당, 관절통, 요통, 두통, 설사 Incretin mimetics (GLP-1 analog) Exenatide, Liraglutide GLP-1 수용체효현제오심, 구토, 주사제로인한불편함
DPP-IV inhibitor (Insulin secretagogue) Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, Linagliptin DPP-IV 효소억제, GLP-1 분비촉진 신장환자사용제한 (Linagliptin 제외 ), 효능다소미흡, 장기안전성우려 (( 혈 관부종, 췌장염, 감염위험 ) 6.4 Pipeline 분석 차세대당뇨치료제로는 SGLT-2 저해제, PPARα/γ agonist, GPR 40 (FFAR1) agonist, glucagon-like peptide 1(GLP-1) 수용체 agonist, Glucokinase activator, DGAT-1 저해제, GPR119 agonist, 11β- HSD1 저해제, 소분자 GLP-1 수용체 agonist 등에대한개발이활발하게이루어지고있으며, 현재임상시험을진행하고있는세계주요 10대글로벌제약회사의파이프라인을분석해보면 GLP-1 agonist, DPP-4 inhibitor, SGLT-2 inhibitor가주요파이프라인으로구성되어있는것을볼수있다. 표 4. DPP4 inhibitor 최초 DPP-IV 저해제 First in class (2007 년출시 ) Sitagliptin (Januvia) MSD Launched 기전적인상부호흡기감염증우려 췌장염및췌장암위험성발견 비교적낮은부작용및적절한효능으로현재 2 형당뇨병시장 매출 1 위 (2010 년총매출자누비아 24 억불 (* 자누멧 9.5 억불,) Vildagliptin (Galvus) Novatis Launched Sitagliptin 대비낮은효능 짧은지속시간으로 1일 2회투여가일반적 Saxagliptin (Onglyza) BMS Launched 저용량 (2.5mg), 1일 1회투여가장점 광범위임상으로다양한병용투여에대한효능입증 Linagliptin (Trajenta) Boehringer Ingelheim Launched 신장및간배설을거치지않으며저용량 (5mg) 1일 1회투여가장점 감염부작용은여전히존재 Anagliptin (SK-0403) Sanwa Phase 3 고용량 (>100mg) 투여로경쟁력낮음 표 5. SGLT-2 inhibitor First in class Dapagliflozin AstraZeneca- BMS Preregistration 혈당강하외에체중감소및혈압감소 저용량 (2.5mg), 1일 1회투여가장점 기전적인요로및생식기감염증우려 Canagliflozin Tanabe, J&J Phase 3 Dapagliflozin 대비용량, 용법에서불리함 Empagliflozin (BI-10773) Boehringer Ingelheim Phase 3 완료 효능 (HbA1c% 감소 ) 다소미약 Ipragliflozin Astellas Phase 3 고용량, 요로및생식기감염증우려
(ASP-1941) 표 6. PPAR agonist Aleglitazar Roche Phase 3 PPARα/γ dual agonist. HDL, TG level 개선 낮아진 CV risk 가강점 Balaglitazone Novo Nordisk Phase 3 완료 기존 TZD 약물대비 water retention 부작용감소 타겟의한계및경쟁품대비장점미약으로개발기간장기화 Lobeglitazone Chong-kun dang Phase 3 완료 2011 년국내 3 상완료 표 7. GPR40 agonist TAK-875 Takeda Phase 3 최초임상진입 GPR 40 agonist Glimepiride 와동등수준 표 8. GPR119 agonist MBX-2982 Metabolex Phase 2 완료 GPR119 계열중제일앞선물질 당조절효능이낮은것으로전해짐 PSN-821 OSI Phase 2 완료 체중감소효과있음 당뇨효능은타개발물질대비낮음. GSK-1292263 GSK Phase 2 완료 2상결과 GPR119 agonist가당뇨병치료효능을나타내지않는것으로결론 Dyslipidemia 적응증으로임상진행중 표 9. GLP-1 수용체 agonist Albiglutide (Biologics) GSK 임상 3 상 GLP-1 analog. 우월한반감기 지속형주사제 4일 ~1주제형 Lixisenatide (Biologics) Sanofi-Aventis 임상 3 상 GLP-1 analog. 주사제 1일제형 TTP-054 TransTech 임상 2 상완료 소분자 GLP-1R agonist
Pharma Allosteric binding 낮은효능으로병용투여개발집중 표 10. 11β-HSD1 inhibitor INCB-13739 Incyte 임상 2 상완료 AZD-4017 AstraZeneca 임상 1 상완료 11β-HSD2에 >1000-fold 선택성 HbA1c 0.5% (200mg, 12 주 ) 간의당신생작용억제 비만효과임상중 고혈압부작용가능성존재 표 11. Glucokinase activator (GKA) AZD-1656 AZD-6370 AstraZeneca 임상 2 상완료 간, 췌장 2 중작용. 저혈당, 지방간유발가능성 표 12. DGAT-1 저해제 LCQ-908 Novartis 임상 3 상 개선된 lipid profile (triglyceride, 콜레스테롤감소 ) 인슐린민감도증가 그림 2. 회사별임상시험현황 ( 출처 : Citeline, 2013)
6.5 향후당뇨병치료제개발방향 2008년 12월, Rosiglitazone의 post-marketing report에서사망, 심혈관계이상의심각한부작용에대한보고를계기로 FDA는 Guidance for Industry Diabetes Mellitus-Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes 를발간하고심혈관안전성이새로운제2형당뇨치료제로승인하는것에대한적절성을결정하는데매우중요한요인으로판단하고있다. 가이드에서 FDA는혈당조절에관여하는타겟조절용약물의 primary efficacy endpoint로 HbA1c를다시인정함과동시에당뇨병은환자의사망과가장밀접한원인인심혈관계질환발생가능성이높아지는것과깊은상관관계가있다는것을명시하면서새로운제2형당뇨치료제는받아들일수없을정도의심혈관계위험도가증가되는결과가없다는것을 sponsor가보여주어야한다는것을요구하고있다. 따라서향후새로운당뇨치료제를개발하기위해서는 sponsor는신약개발프로그램에다음사항을포함시켜야한다. 임상 2상과 3상시험동안에주요심혈관계문제를객관적으로판단할수있는독립된심혈관 endpoint committee를확립해야한다. 임상 2상과 3상시험이적절히디자인되어주요심혈관계문제에대한 pre-specified metaanalysis가합리적으로시행될수있어야한다. Sponsor는모든 placebo-controlled trial, add-on trial, active-comparator trial에대한제안된 meta-analysis를위한통계적방법을서술한프로토콜을제시하여야한다. Controlled trial은충분한수의 event를얻기위해, 또한만성적으로사용된치료제에대한 long-term cardiovascular risk에대한데이터를제공하기위해일반적인 3-6개월지속기간보다더길게지속되어야한다. 따라서향후제2형당뇨병치료제개발은심혈관안전성문제가없으면서매우진보된항당뇨효능을지닌약물을개발하는것은필수적인사항이되었다. 이에더불어향후개발될당뇨병치료제는장기간섭취에따라인슐린분비를담당하는췌장의베타세포의손상을일으키는기존치료제와는달리베타세포보호효과와함께혈당조절기능과안전성이우수한약물을개발하는방향으로연구개발이진행될것으로판단된다. 참고문헌 2010-2030 (International Diabetes Federation, IDF) Citeline, 2013 Datamonitor 2013 Medtrack 2013 http://en.wikipedia.org