편두통의개요와약물치료 저자송영천 삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 편두통은재발성두통으로특징지어지는복잡한질환으로대부분머리의한쪽이아프며일부의경우에는전조증 (aura) 이라알려진시각이나감각적증상과함께나타나는데, 전조증은대부분머리가아프기전에발생하지만두통중또는나중에발생하기도한다. 편두통은여성에게많이나타나며강력한유전적요인을갖는다. 치료방법은급성기증상을완화시키는약물을사용하는방법과예방적치료약물로구분된다. 키워드 편두통, 전조증, migraine, aura, triptan, serotonin 1. 원인과발병기전 편두통은예전에는반동성혈관확장을유발하는두개내혈관수축에의해발생하는혈관현상으로판단했다. 그러나최근에는무균성신경성염증 (sterile neurogenic inflammation) 과관련된뇌관류의 2차적변화를동반한신경유래질환으로기술되기도한다. 편두통에대한유전적소인은환자의 70% 정도가직계가족중편두통이있는것으로알수있다. 게다가환경이나행위요소는편두통소인을가진사람에게편두통발작을일으키는악화요인이될수있다. 편두통의발병기전은크게혈관성이론과신경성이론으로설명될수있다. 전통적으로혈관성이론은뇌혈관의수축에의한허혈로발생하는전조증상이후반동적인혈관확장에의해발생한다는이론이고, 편두통의발생에있어서뇌혈류의변화가편두통의발생에영향을주는것은확실하지만이것만으로모든편두통의증상들을설명할수없어서제시된이론이신경성이론이다. 편두통발생의신경성이론은삼차신경이두개혈관을관장하고여기에는 CGRP(Calcitonin Gene-Related Peptide), substance P, neurokinin A 등신경 peptide가관여하고있으며이들은혈관확장작용이있고 substance P, neurokinin A는혈장단백질을유출시켜무균성신경성염증이유발된다. 이과정중혈관확장이이루어지며각종세포에서 serotonin, histamine 등통증유발물질을유리하게되고염증반응은더욱확산되어통증을느끼게된다. 2. 증상및증후 전형적인편두통증상은다음과같은증상을포함한다. 1) 운동이나신체활동으로심해지는중등도이상의통증이있는박동성두통 2) 전두측두 ( 이마관자 ) 와눈부위등국재성통증 ( 그러나통증은머리나목주위의어디에서나느껴질수있 다.) 1
3) 통증은 1~2 시간에걸쳐서점점심해지다가진행됨에따라 4~72 시간까지지속된다. 4) 식욕부진과음식과민증, 어지러움을포함한오심 (80%), 구토 (50%) 5) 광선이나소리에대한과민증 편두통의전조증상의형태는다음과같다. 1) 두통단계에앞서서발생하거나동반하며분리되어발생할수도있다. 2) 대개 5~20분에걸쳐발생하고 60분이내지속한다. 3) 대개시각증상이발생하지만감각, 운동증상이발생하거나이들이함께나타나기도한다. 4) 시각증상은있을수도있고없을수도있다. 5) 가장일반적인시각현상은섬광암점 ( 시야의중심에암점이나타나고, 암점에서부터시야주변을향하여번쩍번쩍빛나는섬광이퍼져나가는것 ) 편두통성두통이있는동안다음과같은신체소견이있을수있다. 1) 두개골, 목부위근육의압통 2) Horner syndrome( 호르너증후군 : 눈이나얼굴로내려오는신경에마비나손상으로인해얼굴한쪽의눈과주변조직에영향을주는장애로두통이있는쪽얼굴의한쪽으로만동공수축, 안검하수, 무한증, 안구함몰발생.) 3) 빈맥, 서맥 4) 고혈압, 저혈압 5) 편측부전마비나편측감각신경결손 ( 복잡성편두통 ) 6) Adie 동공 ( 빛에대한반응감소, 근거리불빛반사해리 : 통상근거리에서빛을비추면동공이좁아지나동공이좁아지지않는현상 ) 3. 진단기준 적어도 5 회의개선되지않거나치료가성공적이지않은편두통발작이 4~72 시간지속되고두통의특징이 다음중적어도 2 개를충족해야한다. (International Headache Society Diagnostic Criteria) 1) 편측두통 2) 맥동성두통 3) 중등도이상의통증강도 4) 일상적인신체활동에의해악화되거나신체활동을회피하게되는경우 ( 걷기, 계단오르기등 ) 여기에두통이있는동안환자들은다음중적어도 1 개이상을가지고있어야한다. 1) 오심, 구토 2) 광공포증과소음공포증 마지막으로이들이다른질병에기인하지않아야한다. 2
편두통의분류는다음과같다. 1) 전조증상이없는편두통 (migraine) 또는전조증상이없는개연적편두통 (probable migraine) 2) 전조증상이있는편두통또는전조증상이있는개연적편두통 3) 만성편두통 4) 진통제남용과관련된만성편두통 5) 편두통전조가아니거나편두통과관련이없는소아기증후군 6) 편두통합병증 7) 위의기준을충족하지않는편두통성질환 4. 편두통의관리 편두통치료에사용되는약물은급성기를완화시키는약물과예방적치료약물로분류된다. (1) 급성기편두통치료약물 급성기약물은두통을가라앉히거나적어도더이상심해지는것을멈추는것을목표로한다. 이러한약제들은적어도두통시작 15분이내투여되거나통증이경증일경우가장효과적이다. 증상이가볍거나경증의통증일경우 NSAIDs나복합진통제와같은비특이적급성기약물을선택하고이러한비특이적진통제에반응하지않는경우편두통에특이적으로반응하는약제들 (triptans, ergotamine) 을사용하고경우에따라항구토제를사용하기도한다. 편두통급성기치료에사용하는약물들은다음과같다. 진통제 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Selective serotonin receptor agonist(5-hydroxytryptamine 1, or 5-HT1, triptans) Ergot alkaloids(ergotamine, dihydroergotamine: DHE) 복합제제항구토제 1) 비특이적급성기편두통치료약물 위약물들중중등도이하의편두통급성기에사용하는약물과용법은다음과같다. 1 Aspirin 500~1000mg/dose (Max 4000mg, 3일 / 주 ) 2 Acetaminophen 500~1000mg/dose (Max 4000mg, 3일 / 주 ) 3 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ➃ 복합제제 : Mydrin cap 조성 Acetaminophen 325mg Isometheptene mucate 65mg ( 혈관수축작용 ) Dichloralphenazone 100mg ( 진정제 ) 용법 : 1회 2cap을복용하고, 이후증상개선시까지매시간 1cap씩복용 (Max 5cap/12시간 ) 편두통발작이있는경우위장관운동성이감소하고오심, 구토와함께식욕감퇴가나타나며이와함께약 3
물흡수도저하된다. 그러므로통상 metoclopramide, domperidone 과같은항구토제를함께사용하면오심, 구토를개선함과동시에약물흡수를촉진할수있다. 2) 특이적급성기편두통치료약물 1 Selective serotonin receptor agonist(5-hydroxytryptamine 1, or 5-HT1, triptans) 5-HT1에선택적으로작용하여혈관확장으로인한편두통증상을완화시킨다. 이제제들은모두 5-HT1 수용체에특이적으로결합하므로비특이적편두통치료제에비해전신부작용이상대적으로적은편이다. 일반적인부작용으로는다양한감각이상, 오심, 어지러움, 졸음, 피로감이일시적으로나타날수있다. 또한 triptan류는심장동맥을수축시킬수있기때문에심근경색이나심혈관질환이있는경우금기이며당뇨병, 고지혈증, 흡연자는주의해야한다. 이들제제와 SSRI 항우울제와함께투여할경우 serotonin 증후군이발생할수있으므로투여에주의해야한다. Table 1. Selective serotonin receptor agonists 성분 투여량 (PO) 증상재발시재투여 Max. dose 대표적제품 회사 Sumatriptan 50mg 1회 2시간이후 300mg/day 이미그란 GSK Zolmitriptan 2.5mg 1회 2시간이후 10mg/day 조믹 아스트라 Naratriptan 2.5mg 1회 4시간이후 5mg/day 나라믹 GSK Almotriptan 12.5mg 1회 2시간이후 25mg/d 알모그란 유한 Frovatriptan 2.5mg 1회 2시간이후 5mg/day 미가드 SK Rizatriptan 10mg 1회 2시간이후 20mg/day 멕살트멜트 MSD 2 Ergot alkaloids ergotamine dihydroergotamine: DHE 이성분의제품은 5-HT1, 5-HT2 수용체에작용하여혈관을수축시켜편두통급성발작치료에사용할수있다. 이약물은 caffeine과함께복합제로사용하며경구투여시오심, 구토, 복통, 손저림등의부작용이있기도하며혈관및평활근수축작용이있어말초혈관질환, 관상동맥질환, 심한고혈압, 간기능, 신기능이상시금기이며임신부도투여해서는안된다. 현재국내에는 ergotamine tartrate 1mg과무수 caffeine 100mg의복합제가시판되고있다. 통상성인용량으로초회 2정을복용하고효과가없는경우 30분마다 1정씩복용하되 1일 6정, 1주 10정을넘지않도록한다. (2) 예방적편두통치료약물 예방적편두통치료약물은과민한뇌, 뇌혈관흥분성을낮추어편두통발작의역치를높여편두통발작의 빈도나강도, 기간을줄여주는데목적이있다. 다음의경우편두통예방요법의적응증에해당되는경우이다. 1) 편두통발작빈도가월 2회이상인경우 2) 개별적인편두통발작이 24시간이상지속되는경우 3) 두통이 3일이상지속되는심각한장애로환자의일상생활에큰지장을주게되는경우 4) 급성기치료가실패했거나남용하는경우 5) 대증요법약물이금기이거나효과가없는경우 4
6) 급성기약물을주당 2회이상사용하는경우 7) 심각한장애나혹은영구적인신경손상의위험이있는편마비성두통, 편두통뇌경색, 망막편두통과같은이형편두통 (migraine variant) 8) 기타편두통이예상되는경우 예방적편두통약물은다음과같은것들이있다. 1) 항전간제 2) beta-blockers 3) 삼환계항우울제 4) Calcium channel blockers 5) Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 6) NSAIDs 7) Serotonin antagonists(methylsergide, cyproheptadine) 8) Botulinum toxin 항전간제 (Antiepileptics) 항전간제는일반적으로내약성이좋은편이다. 항전간제중 topiramate의주된부작용은체중감소와이상감각이다. Valproic acid가 1차요법제로유용하게사용되며좋은기분조절제이기때문에조울증이동반되는환자에게편익이있다. 그러나부작용으로체중이증가하며탈모와다낭성난소질환이있을수있으므로체중이증가하는경향이있는젊은여성에게는적당하지않다. 다른항전간제 ( 예 : gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine) 의편두통예방치료에관한자료는제한적이다. 다만 topiramate는 12세이상성인의경우편두통예방에승인되었다. 항우울제 (Antidepressants) 삼환계항우울제는부작용과효과때문에 2차선택약물로적당하다. 일반적으로 amitriptyline과 nortriptyline이사용된다. 비록 SSRI가우울증에는널리사용되지만 SSRI는편두통예방효과에관한자료가부족하므로예방목적으로추천되지는않는다. 그러나 duloxetine(cymbalta ) 이나 venlafaxine (Effexor ) 같은 serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors(snri) 는편두통예방치료에사용한다는제한적자료가있다. 항고혈압제 (Antihypertensives) Beta blockers와같은항고혈압제는젊은환자에게는적합하나노인환자혹은우울증, 갑상선질환이나당뇨병이있는경우적절한선택이아니다. Calcium channel blocker, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin-receptor blockers도편두통예방치료요법의다른대안으로사용된다. Beta blocker인 propranolol, timolol와 methysergide, valproic acid, and topiramate(topamax ) 가편두통의예방요법으로 FDA에승인되었다. 그러나 topiramate의경우 2009년소아에게장기간사용할경우대사성산증과저칼륨혈증이유발될수있음이보고된바있다. NSAIDs인 naproxen sodium이예방요법으로사용될수있으나생리성편두통등에단기간사용해야한다. 일반적으로편두통의예방적치료제들 ( 항전간제, 항우울제, 항고혈압제등 ) 은적어도 30 일동안은투여되어 야효과가나타나므로꾸준히인내를가지고복용해야함을교육해야한다. 5
편두통예방요법에사용되는약물들은환자의공존질환과약물의효과및부작용 profile 을고려하여다 음표와같이선택할수있다. Table 2. Preventive Medication for Comorbid Conditions Comorbid condition Medication Hypertension Beta blockers Angina Beta blockers Stress Beta blockers Depression Tricyclic antidepressants, SSRIs Overweight Topiramate Underweight Tricyclic antidepressants(nortriptyline) Epilepsy Valproic acid, topiramate Mania Valproic acid SSRI : serotonin selective reuptake inhibitor (2) 기타편두통관리 기타편두통을관리하는방법으로는다음과같다. 편두통환자는편두통이란어떤질병인지, 치료원칙은무엇인지, 유발요인이무엇인지, 생활습관으로주의할것은무엇인지교육하는것이중요하다. 특히환자에게편두통일지를기록하게함으로써주요유발인자가무엇인지파악하고가능한그것을피하게하도록해야한다. 1) 편두통유발위험인자를감소시킨다. 1 수면부족, 피로, 스트레스, 2 특정음식특히 tyramine이포함된음식 : 초콜렛, 치즈, 커피, 유제품, 술 ( 적포도주, 맥주 ), 3 MSG함유중국음식 ➃ 아스파탐 ➄ 과일 : 감귤, 바나나, 아보카도 2) 비약물요법 : 생체자기제어, 인지적행위치료등 3) 통합의료 : 머위, 피버퓨, riboflavin, magnesium, coenzyme Q10 등 약사 Point 편두통환자는편두통이란어떤질병인지, 치료원칙은무엇인지, 유발요인이무엇인지, 생활습관으로주의할것은무엇인지교육하는것이중요하다. 특히환자에게편두통일지를기록하게함으로써주요유발인자가무엇인지파악하고가능한그것을피하게하도록해야한다. 편두통의치료는크게편두통발작시급성기치료와예방적치료가있으며급성기약물은두통을가라앉히거나적어도더이상심해지는것을멈추는것을목표로한다. 이러한약제들은적어도두통시작 15분이내투여되거나통증이경증일경우가장효과적이다. 예방적편두통치료약물은과민한뇌, 뇌혈관흥분성을낮추어편두통발작의역치를높여편두통발작의빈도나강도, 기간을줄여주는데목적이있다.. 6
참고문헌 Headache classification committee of the IHS. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988 8: 1-96. Pharmacotherapy Principles and Practice 3 rd 사례중심의약물치료학약학정보원의약품정보 Medscape http://emedicine.medscape.com/article/1142556-overview#a2 Principles of Pharmacology :The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, 2005, David E. Golan et.al Lexicomp drug information 7