고지혈증약물요법 (2) 저자송영천삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 고지혈증치료에있어서 Therapeutic Lifestyle Change(TLC) 와약물요법의주된치료목표는심근경색, 협심증, 심부전, 뇌졸중과같은이차적인질환이나경동맥협착등과같은말초동맥질환의발병위험률을감소시키는것이다. 키워드 Statin 제제, Fibrates, Bile Acid Sequestrants, Nicotinic Acid, Ezetimibe 1. Therapeutic Lifestyle Change(TLC) NCEP-ATP III 에서는고지혈증치료를위해기본적으로다양한생활요법을권장한다. 통상현재 LDL 수치가목표수준이상이면 TLC 를시작하는데, TLC 는다음과같이구성된다. 1) 식이요법 1 포화지방산섭취를총칼로리의 7% 미만이되도록하고, 콜레스테롤섭취는하루 200mg 이하가되도록한다. 2 점액성 ( 수용성 ) 섬유질을하루 10~25g 섭취하고, 식물성스타놀및스테롤을하루 2g 섭취한다. 2) 체중관리 3) 신체활동의증가 Table 1. NCEP-ATP III 및국내고지혈증식사관리지침 (Ref. 국가건강정보포털 ) 구분 NCEP-ATP III 지침 국내추천섭취량 총지방량 총칼로리의 25~35% 총칼로리의 15~20% 포화지방산 총칼로리의 7% 미만 총칼로리의 6% 이하 PUFA 1) 총칼로리의 10% 까지 총칼로리의 6% 이하 MUFA 2) 총칼로리의 20% 까지 총칼로리의 10% 정도 콜레스테롤 1일 200mg 이하 1일 200mg 이하 칼로리 표준체중을유지할정도 표준체중을유지할정도 당질 (Carbohydrate) 총칼로리의 50~60% 총칼로리의 60~65% 까지 단백질 총칼로리의 15% 정도 총칼로리의 15~20% 까지 Dietary fiber 20~30 grams per day 1) PUFA : Polyunsaturated fatty acid 2) MUFA : Monounsaturated fatty acid 1
2. 약물요법 (1) 일반원칙 우선적으로 TLC로원하는치료목표를달성하지못했을경우약물요법을수행하며, 약제는 LDL cholesterol, triglyceride(tg, 중성지방 ), HDL cholesterol 농도에따라선택한다. LDL cholesterol이높을경우와중성지방이높을경우에는각각의 2차적원인을제거하고약물요법을시작해야한다. LDL cholesterol을상승시키는 2차적원인들은당뇨병, 갑상선기능저하증, 폐쇄성간질환, 만성신부전, 신증후군, corticosteroid, anabolic steroids, progesterone이며, 중성지방을상승시키는 2차적인원인은비만, 운동부족, 흡연, 고탄수화물식사, 음주, 질병 ( 당뇨병, 만성신부전, 신증후군 ), 약제 (corticosteroid, beta blocker, estrogen, retinoids) 이다. HDL cholesterol의저하를유발하는 2차적원인은중성지방수치상승유발원인들과유사하다. (Ref. 이상지질혈증치료지침 ) 약물요법은 6주동안의추적관리후 LDL cholesterol이목표치에도달하지못하면약용량을조절하고, 다시 6주후해당목표치에도달하지못하면용량조절이나다른지질저하제를추가하도록한다. (2) 기전에따른고지혈증약물 1) HMG-CoA 3) Reductase Inhibitors(Statin제제 ) Statin제제는 LDL cholesterol 농도를감소시키는가장효과적인약물이다. 또한투여가용이하고잘반응하기때문에대개 1차요법제로사용한다. HMG-CoA reductase는간에서 HMG-CoA가 mevalonic acid로변화되는과정에작용하는효소이다. Mevalonic acid는 cholesterol의전구체로서 statin제제투여시 mevalonic acid의농도가감소하여 cholesterol이저하되게된다. - Type II/III hyperlipidemia - 인슐린비의존성당뇨병환자또는신질환으로인한고지혈증 - 심혈관질환에대한위험성감소 : CHD(Coronary heart disease) 환자의사망률감소, 뇌졸중및심근경색위험성감소, 관상동맥및비관상동맥혈관재생술위험성감소 3 주요부작용 - 두통, 소화기부작용 ( 소화불량, 복통, 설사, 변비증상 ) - 간수치상승을동반한간기능이상 ( 정상의 2~3배 ): 용량의존적이며복용중단시증상이호전된다. 치료전간기능검사는필수적이다. 6개월마다정기적인간기능검사를실시한다. 간수치가정상수치의 2~3배를초과하는경우투약을중지한다. - 근육병 (myopathy) 심한근육통과횡문근융해증으로생명에위험을줄수도있다. Statin제제사용으로인하여 creatinine kinase 수치가정상의 10배까지상승할수도있다. Gemfibrozil, nicotinic acid, cyclosporine과병용시부작용발생빈도가증가한다. - 최기형성 : 고용량의 lovastatin은최기형성의위험이있다. 3) HMG-CoA: Hydroxymethylglutaryl CoA 2
4 상호작용 - Fibrates( 특히 gemfibrozil), itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, cyclosporine 등에의해횡문근융해증발생위험이증가한다. - 자몽쥬스와복용시근육병발생위험이증가한다. - Lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin은 warfarin의작용을증가시키고, rosuvastatin을제외한나머지약물들은 digoxin의농도또한증가시킨다. 하지만 statin제제중 pravastatin에서는이러한상호작용이관찰되지않는다. 5 금기 : 소아, 임부, 간질환환자 Table 2. Statin제제의비교 Statin제제 LDL-C Triglyceride 일일 LDL-C 신배설율 reduction reduction 반감기 (hr) 약용량저감능 (%) (%) (%) Rosuvastatin 5~40mg 46~63 10~35 19 10 Atorvastatin 10~80mg 39~60 19~37 15~30 2 Simvastatin 5~80mg 26~47 12~33 2~3 13 Pravastatin 10~80mg 22~34 15~24 1.3~2.8 20 Lovastatin 10~80mg 21~32 9~10 2.9 10 Fluvastatin 20~80mg 22~35 3~7 0.5~2.3 <6 2) Fibric Acid 유도체 (Fibrates) Fibric acid 유도체에는 gemfibrozil, fenofibrate, clofibrate 등이있으며, 중성지방을감소 (20~25%) 시키 고 HDL cholesterol 수치를상승시키는효능이 LDL cholesterol 수치를낮추는효능보다뛰어나다. 말초조직및혈청의 lipoprotein lipase 활성을촉진하여혈중중성지방수치를저하시키고, VLDL 의분해를 증가시켜 LDL cholesterol 수치를낮춘다. - 중성지방수치가높고 HDL cholesterol 수치가낮은경우 1차로사용될수있는약제이다. ( 제3형고지단백혈증 ) - 지질수치에대한영향 LDL cholesterol: 중성지방수치가높지않은환자에서는 5~20% 의감소효과를보이며, 중성지방수치가높은환자에서는이보다효과가높을것으로추정된다. HDL cholesterol: 10~35% 의상승효과를나타내며, 중증의 hypertriglycemia 환자의경우상승효과가증가한다. 중성지방 : 20~50% 의감소효과를나타낸다. - Clofibrate, gemfibrozil LDL cholesterol 감소효과보다는중성지방감소효과가뛰어나며혈당을낮추는작용이있어중성지방이높은당뇨병환자에게사용이가능하다. - Fenofibrate LDL cholesterol, 총 cholesterol, 중성지방수치가모두상승된경우효과적이다. 당뇨병을동반한고지혈증환자의당뇨병성망막병증의진행을억제한다. 3
3 주요부작용 - 소화기계부작용 : 소화불량, 오심, 복부팽만 - 콜레스테롤담석증 : 담석증, 담낭염등이발생할수있으므로이러한위험이있는경우에는금기이다. - 근육병 : 근육손상, 근육통과함께 creatinine kinase 수치상승이나타날수있고, 심하면횡문근융해증이발생할수있다. - 피부반점, 소양증 4 상호작용 - Warfarin 과병용시항혈액응고작용이증가될수있다. 5 금기 - 중증의간또는신장기능장애가있는경우에는투여하지않는다. 3) 담즙산결합수지 (Bile Acid Sequestrants) 담즙산결합수지는 LDL cholesterol 수치를 15~30% 감소시킨다.(NEJM 1999;341: 498~511, AMA1984:251:351-364) 하지만중성지방수치는오히려상승시킬수있으므로중성지방수치가 250mg/dL 이상인경우에는단독치료제로사용하지않고 niacin이나 statin제제와함께사용하여야한다. 음이온교환수지로서장내의 cholesterol 이많은담즙산과결합하여흡수되지않고변으로배설된다. - 주로 LDL cholesterol 수치를낮추므로제2형콜레스테롤혈증에적용된다. - LDL cholesterol 수치감소는약물복용 4~7일이후에나타나며 2주째최고효과의 90% 를보인다. - VLDL과 HDL에대한효과는불확실하기때문에 LDL cholesterol 수치만높은경우효과적이다. - 중증의고콜레스테롤혈증의경우 statin제제와병용이가능하며, 이경우 LDL cholesterol을최대 50% 까지감소시킬수있다. - 지질수치에대한영향 LDL cholesterol: 15~30% 의감소효과를나타낸다. HDL cholesterol: 3~5% 상승시킨다. 중성지방 : 수치의변동이없거나오히려수치를상승시킨다. 3 용법및용량 - Cholestyramine 용량 : 4~16g/day ( 최대용량 : 24g) 용법 : 1일 1~6회복용하며, 1회복용시가루약 9g(cholestyramine으로서 4g) 을 160~180mL의물또는비탄산음료등에균등하게혼합하여식사중에복용한다. 특히식사량이많은저녁식사시복용하면더욱효과적이다. 4 주요부작용 - 전신부작용은거의없다. - 소화기계부작용 : 변비, 복통, 고창, 구역, 헛배부름 - 담즙산결핍으로인하여담석증이발생할수있다. 4
- 고용량투여시비타민 A, D, K 의흡수장애가발생할수있다. 5 상호작용 - 함께투여하는음이온약물의흡수를방해하므로간격을두고투여하는것이좋다. - 투여 1시간전또는 4~6시간후에다른약물을투여하는것이바람직하다. - 치료농도범위가좁아서유효성에영향을받는 warfarin, digoxin, thyroxine, thiazides계약물등은투여시주의해야한다. 6 금기 - Absolute: Familial dysbetalipoproteinemia, TG > 400mg/dL - Relative: TG > 200mg/dL - 중성지방수치가상승해있는환자에게수지 (resin) 를사용하게되면 HMG-CoA reductase를보상적으로활성화시켜 VLDL 합성과분비를촉진하므로지질수치가오히려악화될수있다. 4) Nicotinic Acid VLDL의간생성을억제하여중성지방과 LDL cholesterol을저하시키며, HDL cholesterol의상승에도효과적이다. - 대부분의지질및지단백이상에사용할수있으나, VLDL이높은고콜레스테롤혈증에주로사용한다. - 지질수치에대한영향 LDL cholesterol: 5~25% 감소효과를나타낸다. HDL cholesterol: 15~35% 상승시킨다. 중성지방 : 20~50% 감소효과를나타낸다. 3 주요부작용 - 소화기계부작용 : 오심, 복부불쾌감, 설사 - 홍조 : 투약후 15분 ~2시간에일어나며기간과강도는치료중에차츰감소한다. 이러한부작용은 prostaglandin 매개반응이므로 nicotinic acid 복용 30분전에아스피린또는비스테로이드성소염진통제를미리투여하면홍조를감소시킬수있다. 또한공복에복용하지않도록하며, 이약의복용시알코올및뜨거운음료의섭취는피하도록한다. - 고혈당, 고뇨산혈증, 통풍 - 간독성 : 용량의존적이며, 서방형제제에서더많이나타난다. 4 금기 - Absolute: 만성간질환, 중증통풍 - Relative: 제 2 형당뇨병환자에게하루 3g 이상의고용량을투여하면혈당조절에악영향을미친다. 5) Ezetimibe 소장표면에작용하여콜레스테롤의흡수를방해한다. 5
LDL cholesterol 을 25% 감소시키며, statin 제제와병용시단독으로사용하는것보다 18% 더낮출수있 다. 3 용법및용량 1 일 1 회 10mg 를식사와관계없이투여한다. 또한신부전환자나연령에따른용량조절이필요치않 다. 4 주요부작용 - 20% 만이소장을통하여흡수되어체순환되기때문에큰부작용은없다. - 간기능에큰영향은없으나중증의간장애환자의경우에는주의해서투여하여야한다. - 다른지질저하제에서나타나는근육병의경우위약군이나 statin제제에비해많이보고되지는않았다. 6) Omega-3 acid ethyl esters 인체에서합성할수없는필수지방산으로 EPA(Eicosapentaenoic acid) 와 DHA(docosahexaenoic acid), ALA(alpha-linolenic acid) 를포함하며, 고중성지방혈증을적응증으로하여 FDA 의승인을받았다. - Omega-3 지방산이중성지방생합성과관련된효소를억제한다. - Omega-3 지방산이 lipoprotein lipase의활성을증가시켜더많은양의중성지방을제거한다. - 지방산을기질로사용함에있어 Omega-3 지방산의산화가중성지방의생합성과경쟁적으로작용하여중성지방의생합성을방해한다. 2 주요부작용 - 일부환자에서 LDL cholesterol 수치가증가된다는보고가있으므로 LDL 수치를주기적으로점검해야한 다. 6
약사 Point 1. Statin계약물의부작용으로근육병이있을수있으며심한경우횡문근융해증이발생할수도있다. 이러한부작용은 fibrate 제제를병용투여시더심해질수있으므로주의해야한다. 2. 자몽쥬스와 statin계고지혈증치료제를복용할경우약효가증가할수있음을유의해야한다. 3. Niacin제제복용시안면홍조가발생할수있으므로복약지도시주지시켜주어야한다. 참고문헌 1.NCEP ATP III 2. 국가건강정보포털 3.Pharmacotherapy Principles & Practice 3 rd ed 4. 이상지질혈증치료지침 2판수정보완판 5.The Washington Mannual of Medical Therapeutics 33 rd ed 6. 약물치료학 2 nd ed 4.Neil J. Stone, MD and Linda Van Horn, PhD, RD : Therapeutic lifestyle change and adult treatment panel III Evidence then and Now: Current atherosclerosis report 2002,4:433-443 Clinical medicine v.8 No1, 2010, 66~72 5. 유순집이상지질혈증의약물치료 < 니코틴산, 피브린산, 오메가-3지방산 > 7