특허청구의범위청구항 1 아바카비르술페이트, 및아타자나비르술페이트및과립내윤활제를함유하며, 내부구획및외부표면을갖는과립을포함하며, 과립내윤활제의적어도일부가과립의내부구획에존재하는것인압축정제. 청구항 2 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 과립내윤활제약 0.1 내지 10

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1 (51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) A61K 9/20 ( ) A61K 31/551 ( ) A61K 45/06 ( ) C07D 213/42 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 2008 년 06 월 20 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2009 년 12 월 21 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2008/ (87) 국제공개번호 WO 2009/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2008 년 12 월 31 일 60/945, 년 06 월 22 일미국 (US) 전체청구항수 : 총 25 항 (54) 아타자나비르를함유하는정제조성물 (11) 공개번호 (43) 공개일자 2010년03월29일 (71) 출원인 브리스톨 - 마이어스스큅컴퍼니 미합중국뉴저지주 프린스톤루트 206 앤드프로빈스라인로드 (72) 발명자 쿠, 오틸리아메이웨 미국 뉴저지주뉴브룬스윅스큅드라이브 1 브리스톨 - 마이어스스큅컴퍼니내 닉파르, 파라낙 미국 뉴저지주뉴브룬스윅스큅드라이브 1 브리스톨 - 마이어스스큅컴퍼니내 디아즈, 스티븐 미국 뉴저지주마틴스빌로럴트레일 1007 (74) 대리인 양영준, 이귀동 (57) 요약 임의로다른활성제, 예컨대항 -HIV 작용제와함께아타자나비르술페이트를함유하는압축정제, 아타자나비르술페이트및정제제조에사용될수있는과립내윤활제를함유하는과립, 복수개의상기과립을포함하는조성물, 상기과립및정제의제조방법, 및 HIV 치료방법을개시한다

2 특허청구의범위청구항 1 아바카비르술페이트, 및아타자나비르술페이트및과립내윤활제를함유하며, 내부구획및외부표면을갖는과립을포함하며, 과립내윤활제의적어도일부가과립의내부구획에존재하는것인압축정제. 청구항 2 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 과립내윤활제약 0.1 내지 10% 를포함하는압축정제. 청구항 3 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 과립내윤활제약 0.5 내지 8% 를포함하는압축정제. 청구항 4 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 아타자나비르술페이트약 10 내지 99.9% 를포함하는압축정제. 청구항 5 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 아타자나비르술페이트약 30 내지 90% 를포함하는압축정제. 청구항 6 제1항에있어서, 과립내윤활제가마그네슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨스테아릴푸마레이트, 나트륨벤조에이트, 나트륨라우릴술페이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 수소경화피마자유, 수소경화식물유, 광유, 카나우바왁스, 폴리에틸렌글리콜및그의혼합물로이루어진군으로부터선택되는것인압축정제. 청구항 7 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 붕해제약 1 내지 20% 를더포함하는압축정제. 청구항 8 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 붕해제약 2 내지 12% 를더포함하는압축정제. 청구항 9 제7항에있어서, 붕해제가크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 감자전분, 프리젤라틴화전분, 옥수수전분, 나트륨전분글리콜레이트, 미세결정질셀룰로스, 분말화된셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 알긴산, 콜로이드성이산화규소, 구아검, 마그네슘알루미늄실리케이트, 폴리아크릴린 (polyacrilin) 칼륨, 나트륨알기네이트및그의혼합물로이루어진군으로부터선택되는것인압축정제. 청구항 10 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 결합제약 0.1 내지 10% 를더포함하는압축정제. 청구항 11 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 결합제약 0.2 내지 6% 를더포함하는압축정제. 청구항 12 제10항에있어서, 결합제가아카시아, 카르보머, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 수소경화식물유, 메틸셀룰로스, - 2 -

3 에틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 글루코스, 락토스, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 옥수수전분, 프리젤라틴화전분, 알긴산, 나트륨알기네이트, 제인 (zein), 카나우바왁스, 파라핀, 경랍 (spermaceti), 폴리에틸렌, 미세결정질왁스및그의혼합물로이루어진군으로부터선택되는것인압축정제. 청구항 13 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 충전재약 5 내지 90% 를더포함하는압축정제. 청구항 14 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 충전재약 15 내지 40% 를더포함하는압축정제. 청구항 15 제17항에있어서, 충전재가미세결정질셀룰로스, 락토스, 수크로스, 전분, 프리젤라틴화전분, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 만니톨, 프룩토스, 자일리톨, 소르비톨, 옥수수전분, 변형옥수수전분, 무기염, 예를들어탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 인산칼슘, 인산일수소칼슘, 삼염기인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트린 / 덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축백당, 가루백당 (confectioner's sugar), 글리세릴팔미토스테아레이트, 수소경화식물유, 카올린, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 수크로스, 구형백당, 탈크, 및그의혼합물로이루어진군으로부터선택되는것인압축정제. 청구항 16 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 과립외윤활제약 0.1 내지 3% 를더포함하는압축정제. 청구항 17 제1항에있어서, 압축정제의총중량을기준으로, 과립외윤활제약 0.2 내지 1.5% 를더포함하는압축정제. 청구항 18 제1항에있어서, 라미부딘을더포함하는압축정제. 청구항 19 제1항에있어서, 리토나비르를더포함하는압축정제. 청구항 20 아바카비르술페이트, 라미부딘, 아타자나비르술페이트, 과립내윤활제및과립외윤활제를포함하며, 아타자나비르술페이트및과립내윤활제가과립내적으로블렌딩되고과립외윤활제가과립외적으로첨가되는습윤과립화를통해제조되는것인압축정제. 청구항 21 제18항에있어서, 아타자나비르술페이트가한층에존재하고아바카비르술페이트또는라미부딘중적어도하나가다른층에존재하는다층정제형태인압축정제. 청구항 22 제18항에있어서, 아타자나비르술페이트, 아바카비르술페이트및라미부딘및다른작용제가동일한층에존재하는일체식 (monolithic) 정제형태인압축정제. 청구항 23 제18항에있어서, (i) 아바카비르술페이트또는라미부딘중적어도하나, (ii) 아타자나비르술페이트및 (iii) 과립내윤활제가과립내적으로블렌딩되는습윤과립화를통해제조되는것인압축정제

4 청구항 24 제18항에있어서, 아타자나비르술페이트및과립내윤활제가과립내적으로블렌딩되고아바카비르술페이트또는라미부딘중적어도하나가과립외적으로첨가되는습윤과립화를통해제조되는것인압축정제. 청구항 25 치료유효량의제1항에따른압축정제를환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서의 HIV 감염의치료방법. 명세서 [0001] 기술분야 본발명은제약조성물, 제법, 및치료방법에관한것이다. [0002] [0003] 배경기술인간면역결핍바이러스 (HIV) 는, 면역계파괴및생명을위협하는기회감염에맞서싸우는능력상실을특징으로하는심각한질병인후천성면역결핍증후군 (AIDS) 의원인이되는병원체인것으로확인되었다. 페슬러 (Faessler) 등의미국특허제5,849,911호는하기화학식을갖는일련의아자펩티드 HIV 프로테아제저해제 ( 아타자나비르를포함함 ) 또는하나이상의염형성기가존재하는경우그의염 ( 그의각종제약상허용되는산부가염을포함함 ) 을개시한다. [0004] [0005] [0006] [0007] [0008] [0009] 식중, R 1 은저급알콕시카르보닐이며, R 2 는 2차또는 3차저급알킬또는저급알킬티오-저급알킬이며, R 3 은비치환된또는 1종이상의저급알콕시라디칼에의해치환된페닐, 또는 C 4 -C 8 시클로알킬이며, R 4 는고리탄소원자를통해결합되며, 5 내지 8개의고리원자를가지며, 질소, 산소, 황, 술피닐 (-SO-) 및 술포닐 (-SO 2 -) 로부터선택된헤테로원자를 1 내지 4 개함유하며, 비치환된또는저급알킬또는페닐 - 저급알 킬에의해치환된불포화헤테로시클릴에의해각각 4- 위치에서치환된페닐또는시클로헥실이며, [0010] [0011] [0012] R 5 는 R 2 와는독립적으로, R 2 에대하여언급된의미중하나를가지며, R 6 은 R 1 과는독립적으로, 저급알콕시카르보닐이다. 싱 (Singh) 등의미국특허제6,087,383호는하기화학식을갖는아타자나비르로서알려진아자펩티드 HIV 프로테아제저해제의바이술페이트염 (" 아타자나비르바이술페이트 " 또는 " 아타자나비르술페이트 " 로도지칭됨 ) 을개시한다. [0013] [0014] 2005 년 11 월 17 일자로공개된미국특허공보제 US A1 호는 HIV 프로테아제억제제아타자나비르바이 술페이트및그의신규형태의제조방법을개시한다

5 [0015] 아타자나비르는 HIV의치료를위하여브리스톨-마이어스스큅캄파니 ( 뉴욕 ) 의처방의약으로서상표명레야타즈 (REYATAZ) ( 아타자나비르술페이트 ) 로시판된다. 미국식품의약품안전청에의해 2003년승인된바와같이, 레야타즈 ( 아타자나비르술페이트 ) 는현재 100 밀리그람 ("mg"), 150 mg, 200 mg, 및 300 mg 캡슐제의 형태로시판된다. 레야타즈 ( 아타자나비르술페이트 ) 에대한환자의수요는상당하였고, 계속증가하고있다. [0016] [0017] [0018] [0019] 현재, 아타자나비르술페이트는정제형태로는시판되지않는다. 캡슐형의의약의전달이종종요구됨에도불구하고, 정제형태로전달하는것이유리할수있다. 예를들어, 정제는탬퍼링 (tampering) 가능성감소 ; 삼키기쉬움 ; 용량분할용이함 ; 및단일층또는다층정제 ( 예컨대이층정제 ) 에서의고정된용량조합으로약물의조합이가능함을제공할수있다. 발명의요약본발명은임의로다른활성제, 예컨대항-HIV 작용제와함께아타자나비르술페이트를함유하는압축정제를포함한다. 본발명은또한아타자나비르술페이트, 및정제제조에사용할수있는과립내윤활제를함유하는과립, 복수개의상기과립을포함하는조성물, 상기과립및정제의제조방법, 및 HIV 치료방법을포함한다. 본발명에의하여, 이제아타자나비르정제를정제형태로제공하는것이가능해졌다. 본발명에따르면, 윤활제는과립의제조동안아타자나비르술페이트와배합된다. 매우놀랍게도, 과립으로부터형성되는정제는바람직한정제용해성및제조동안의바람직한가공성을가질수있다. [0020] [0021] 발명의상세한설명본발명에따르면, 아타자나비르술페이트를제조하는방법은중요하지않다. 전형적으로, 아타자나비르술페이트는형태 A, 형태 E3 또는패턴 C로서, 바람직하게는특히제약상허용되는형태로존재한다. 종종, 아타자나비르의결정질형태및그의염은실질적으로순수한형태로존재한다. 이들형태는 2005년 11월 17일에공개된미국특허공개번호제US A1호에기재되어있다. 본원에서사용되는것과같은용어 " 제약상허용되는 " 은타당한의학적판단의범위내에서과다한독성, 자극, 알레르기성반응, 또는합리적인유익성 / 위험성비에상응하는기타문제가있는합병증없이인간및동물조직과접촉하기적합한화합물, 물질, 조성물및 / 또는투여형태를의미한다. 본원에서사용되는것과같은용어 " 실질적으로순수한 " 은그화합물의화학적순도가약 90 wt% 이상, 바람직하게는약 95 wt% 이상, 더욱바람직하게는약 98 wt% 이상이고, 상기화합물과상이한화학구조를갖는다른화합물의화학적순도가약 10 wt% 미만, 바람직하게는약 5 wt% 미만, 더욱바람직하게는약 2 wt% 미만인화합물을의미한다. 한적합한방법에서, 유리염기형태인아타자나비르는화학식 [0022] [0023] ( 여기서 PG는보호기, 예컨대 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는트리플루오로아세틸, 바람직하게는 Boc을나타냄 ) 의보호된트리아민염의용액을염화메틸렌, 테트라히드로푸란또는메탄올과같은유기용매 ( 상기용매는바람직하게는염화메틸렌임 ) 의존재하에, 약 25 내지약 50, 바람직하게는약 30 내지약 40 범위의온도에서산, 바람직하게는염산 ( 여기서 Boc을사용함 ), 또는염기 ( 여기서트리플루오로아세틸을사용함 ) 로처리함으로써트리아민산염, 바람직하게는화학식 [0024] - 5 -

6 [0025] [0026] 의염화수소염을형성하고, 트리아민산염을단리하지않고, 상기트리아민산염을염기, 예컨대 K 2 HPO 4, 디이소프로필에틸아민, N- 메틸모 르폴린, 탄산나트륨, 또는탄산칼륨, 바람직하게는 K 2 HPO 4 의존재하에, 유기용매, 에컨대염화메틸렌, 에틸아 세테이트와부틸아세테이트의혼합물, 아세토니트릴또는에틸아세테이트, 바람직하게는염화메틸렌의존재하 에, 약 25 내지약 50, 바람직하게는약 30 내지약 40 범위의온도에서화학식 [0027] [0028] 의산의활성에스테르, 바람직하게는화학식 [0029] [0030] [0031] 의활성에스테르와반응시켜아타자나비르유리염기를형성함으로써제조할수있다. 보호된트리아민출발물질은하기에폭시드 [0032] [0033] ( 여기서 PG 는바람직하게는 Boc, 예컨대 N-(tert- 부틸옥시카르보닐 )-2(S)- 아미노 -1- 페닐 -3(R)-3,4- 에폭시 - 부탄 임 ) 를이소프로필알콜또는기타알콜, 예컨대에탄올또는부탄올의존재하에하기히드라진카르바메이트 [0034] [0035] [0036] [0037] ( 여기서 PG는바람직하게는 Boc임 ) 와반응시킴으로써제조할수있다. 아타자나비르술페이트염의형태 A 결정을제조하는한적합한방법인변형 3차결정화기술이사용되며, 여기서아타자나비르유리염기를아타자나비르술페이트염이실질적으로불용성이며아세톤, 아세톤과 N-메틸피롤리돈의혼합물, 에탄올, 에탄올과아세톤의혼합물등을포함하는유기용매중에용해시켜아타자나비르유리염기의농도가약 6.5 내지약 9.7 중량 %, 바람직하게는약 6.9 내지약 8.1 중량 % 인용액을제공한다. 아타자나비르유리염기의용액을약 35 내지약 55, 바람직하게는약 40 내지약 50 범위의온도에서가열하고, 소정량의진한황산 ( 약 95 내지약 100% H 2 SO 4 를함유함 ) 과반응시켜총아타자나비르유리염기약 15 % 미만, 바람직하게는약 5 내지약 12% 미만, 더욱바람직하게는약 8 내지약 10 중량 % 와반응시킨다. 따라서, 아타자나비르유리염기의출발용액은처음에, 사용할황산의총량의중량에대해약 15% 미만, 바람직하게는약 5 내지약 12% 와반응할것이다. 반응하는동안, 반응혼합물은약 35 내지약 55, 바람직하게는약 40 내지약 50 범위의온도에서유지된다. [0038] [0039] [0040] [0041] 상기반응을약 12 내지약 60분, 바람직하게는약 15 내지약 30분의기간동안지속시킨다. 반응혼합물을약 35 내지약 55, 바람직하게는약 40 내지약 50 범위의온도에서유지하면서, 반응혼합물에남아있는아타자나비르유리염기의중량을기준으로, 약 0.1 내지약 80 중량 %, 바람직하게는약 3 내지약 8 중량 % 범위의소정량의시드를사용하여형태 A 아타자나비르술페이트의결정으로반응혼합물을시딩한다. 상기반응을결정화가시작될때까지지속한다. 그후, 황산을 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제 US A1호에기재된바와같은 3차방정식에따라증가하는비율로다단계로첨가하여아타자나비르술페이트를형성하고, 이는건조시형태 A 결정을생성한다. 형성된아타자나비르술페이트염의결정입자크기및형태는황산의첨가속도에의존하며, 이는결정화속도 - 6 -

7 를결정한다. 변형 "3차" 결정화기술 ( 산은 3차방정식에따라증가하는속도로첨가됨 ) 은일정한첨가속도결정화에비해보다좁은입자크기범위및보다적은가루들 (fines) 과더불어상대적으로더크고, 보다잘정의되는아타자나비르술페이트결정을제공한다는것이밝혀졌다. 느린초기산유동속도는 2차핵화 (nucleation) 보다좋은결정성장을보여주었다. 따라서, 표면적이입자크기와함께증가할때, 시드베드는 2차핵화를유도하지않으면서증가하는산유동속도를받아들일수있다. 느린초기첨가속도는시간이흐르면서결정이더크게성장하도록하여평균크기를증가시킨다. 3차결정화는덜압축성인필터케이크를제공하는데, 이는효과적인케이크탈수및세척에도움을줄뿐만아니라일정한첨가속도로결정화된산물보다딱딱한덩어리가더적으면서보다쉽게건조되는산물을제공하는데에도움을준다. [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] 예를들어, 형태 A 결정을물에노출시킨후건조함으로써패턴 C 물질을제조할수있다. 패턴 C 물질은또한형태 A의결정을약 95% RH 초과, 바람직하게는약 95 내지약 100% RH ( 수증기 ) 의높은상대습도에 24시간이상, 바람직하게는약 24 내지약 48시간동안노출시킴으로써형성될수있다. 패턴 C 물질은또한아타자나비르술페이트형태 A를습윤과립화함으로써아타자나비르술페이트과립을생산한후, 과립을건조함으로써제조할수있다. 형태 E3은예를들어, 아타자나비르유리염기를에탄올중에슬러리화하고, 상기슬러리를약 1:1 내지약 1.1:1의산 : 유리염기의몰비를사용하여진한황산으로처리하고, 생성된용액을약 30 내지약 40 에서가열하고, 용액을에탄올에젖은아타자나비르술페이트 E3 결정으로시딩하고, 상기혼합물을헵탄 ( 또는다른용매, 예컨대헥산또는톨루엔 ) 으로처리하고, 여과하고건조하여아타자나비르술페이트형태 E3 ( 트리에탄올용매화물 ) 을수득함으로써제조할수있다. 시딩단계에서는 E3 결정의형성을수행하는양의시드, 예를들어약 0.02:1 내지약 0.04:1 범위의아타자나비르술페이트 E-3 시드 : 유리염기의몰비를사용할것이다. 본발명에따라사용하기에적합한아타자나비르술페이트제조에관한추가의세부사항은 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제US A1호에기재되어있다. 본발명은제약상허용되는성분, 예를들어윤활제, 붕해제, 결합제, 충전재 (" 압축보조제 " 라고도언급됨 ), 계면활성제, 필름코팅, 및용매의사용을고려한다. 상기성분중몇몇의예를아래에기재하며, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England] 에보다상세히기재되어있다. 본발명에따라사용할이러한성분의선택및양은결정적이지않으며, 당업자에의해결정될수있다. 본발명에따라사용하기에적합한윤활제의예로는마그네슘스테아레이트, 아연스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨스테아릴푸마레이트, 나트륨벤조에이트, 나트륨라우릴술페이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 수소경화피마자유, 수소경화식물유, 광유, 카나우바왁스, 및폴리에틸렌글리콜이있으나이에제한되지않는다. 본발명에따르면, " 활택제 " 라고도언급되는성분들은윤활제의범위에포함되는것으로의도된다. 그예로는이산화규소, 규산칼슘, 인산칼슘및탈크가포함되나이에제한되지않는다. 본발명에따라사용하기에적합한붕해제의예는크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 감자전분, 프리젤라틴화전분, 옥수수전분, 나트륨전분글리콜레이트, 미세결정질셀룰로스, 분말화된셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 알긴산, 콜로이드성이산화규소, 구아검, 마그네슘알루미늄실리케이트, 폴리아크릴린칼륨및나트륨알기네이트가있으나이에제한되지않는다. 본발명에따라사용하기에적합한결합제의예는아카시아, 카르보머, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 수소경화식물유, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 글루코스, 락토스, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 옥수수전분, 프리젤라틴화전분, 알긴산, 나트륨알기네이트, 제인 (zein), 카나우바왁스, 파라핀, 경랍 (spermaceti), 폴리에틸렌및미세결정질왁스가있으나이에제한되지않는다. 본발명에따라사용하기에적합한충전재의예는미세결정질셀룰로스, 락토스, 수크로스, 전분, 프리젤라틴화전분, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 만니톨, 프룩토스, 자일리톨, 소르비톨, 옥수수전분, 변형옥수수전분, 무기염, 예컨대탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 인산칼슘, 인산일수소칼슘, 삼염기인산칼슘, 칼슘술페이트, 덱스트린 / 덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축백당, 가루백당 (confectioner's sugar), 글리세릴 - 7 -

8 팔미토스테아레이트, 수소경화식물유, 카올린, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 수 크로스, 구형백당및탈크가있으나이에제한되지않는다. [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] 본발명에따르면, 성분이과립화전에혼입되는경우, 이는 " 과립내 ", 즉, 과립안에존재한다고언급된다. 성분이과립화후에혼입되는경우, 이는 " 과립외 " 라고언급된다. 본발명의한측면은아타자나비르술페이트및과립내윤활제를포함하며, 내부구획및외부표면을갖고, 과립내윤활제의적어도일부가과립의내부구획에, 즉과립내에존재하는것인과립을제공한다. 과립의내부구획은과립내에부피를갖는공간으로정의된다. 전형적으로는, 상기공간의부피는과립의총부피의 10% 이상, 보다전형적으로는과립의총부피의 50% 이상, 훨씬더욱전형적으로는과립의총부피의 80% 이상이다. 명확하게하기위하여, 과립의내부구획으로차지되는공간을빈공간과혼동해서는안된다. 이는아타자나비르술페이트, 과립내윤활제, 및임의로다른성분으로차지된다. 전형적으로는, 과립은과립의총중량을기준으로, 과립내윤활제약 0.1 내지 15%, 보다전형적으로는과립내윤활제약 1 내지 5% 를포함한다. 전형적으로는, 과립은과립의총중량을기준으로, 아타자나비르술페이트약 10 내지 99.9%, 보다전형적으로는아타자나비르술페이트약 30 내지 90% 를포함한다. 과립은예를들어, 과립의총중량을기준으로, 붕해제약 1 내지 20% 를더포함할수있다. 과립은예를들어, 과립의총중량을기준으로, 결합제약 0 내지 20% 를더포함할수있다. 과립은예를들어, 과립의총중량을기준으로, 충전재약 1 내지 20% 를더포함할수있다. 추가로, 본발명은복수개의과립을포함하는조성물을포함한다. 이러한조성물은예를들어과립이한제조장소에서생산되어다른장소에서타정되는경우, 용기중에존재할수있다. 본발명의한측면에서, 아타자나비르술페이트및과립내윤활제를함유하며, 내부구획및외부표면을갖고, 과립내윤활제의적어도일부가과립의내부구획에존재하는과립을포함하는압축정제가제공된다. 전형적으로는, 상기압축정제는압축정제의총중량을기준으로, 과립내윤활제약 0.1 내지 10%, 보다전형적으로는과립내윤활제약 0.5 내지 8% 를포함한다. 전형적으로는, 상기압축정제는압축정제의총중량을기준으로, 아타자나비르술페이트약 10 내지 99.9%, 보다전형적으로는아타자나비르술페이트약 30 내지 90% 를포함한다. 상기압축정제는아타자나비르술페이트로서존재하는치료유효량의아타자나비르를포함한다. 용어 " 치료유효량 " 은의미있는환자유익성, 예를들어바이러스부하 (viral load) 의지속적인감소를나타내기에충분한각활성성분의총량을의미한다. 일반적으로, 치료의목적은바이러스부하의억제, 면역학적기능의복구및보전, 삶의질개선, 및 HIV-관련이환율및사망률의감소이다. 단독으로투여되는개개의활성성분에적용시, 상기용어는상기성분단독을의미한다. 복합제에적용시, 상기용어는조합으로투여되든, 순차적으로또는동시에투여되든, 치료효과를야기하는활성성분의조합된양을의미한다. 용어 " 환자 " 는인간및다른포유동물모두를포함한다. 대략 70 킬로그램 ("kg") 체중인환자, 예를들어인간에게투여될아타자나비르의전형적인용량은 1인당 1일당약 3 밀리그램 ("mg") 내지약 1.5 그램 ("g"), 바람직하게는약 10 mg 내지약 1.25 g, 예를들어약 50 mg 내지약 600 mg이며, 이는바람직하게는 1 내지 4개의단일투여량 ( 예를들어, 이는동일한크기일수있음 ) 으로분할된다. 통상적으로, 어린이는성인용량의절반을투여한다. 또한, 본발명은치료유효량의본발명의압축정제를환자에게투여하는것을포함하는, 환자에서의 HIV 감염의치료방법을포함한다. 전형적으로는, 상기압축정제는압축정제의총중량을기준으로, 붕해제약 1 내지 20%, 보다전형적으로는약 2 내지 12% 를포함한다. 전형적으로는, 상기압축정제는압축정제의총중량을기준으로, 결합제약 0 내지 10%, 보다전형적으로는약 0.2 내지 6% 를포함한다. 전형적으로는, 상기압축정제는압축정제의총중량을기준으로, 충전재약 5 내지 90%, 보다전형적으로는약 15 내지 40% 를포함한다. 전형적으로는, 상기압축정제는압축정제의총중량을기준으로, 과립외윤활제약 0.1 내지 3%, 보다전형적으로는약 0.2 내지 1.5% 를포함한다

9 [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] [0074] [0075] [0076] [0077] [0078] 본발명의한측면에서, 압축정제의총중량을기준으로, (a) 아타자나비르술페이트약 10 내지 98.9%; (b) 과립내윤활제약 0.1 내지 10%; 및 (c) 붕해제약 1 내지 20% 를포함하는압축정제가제공된다. 본발명의다른측면에서, 아타자나비르술페이트, 과립내윤활제, 및과립외윤활제를포함하며, 아타자나비르 술페이트및과립내윤활제가과립내적으로블렌딩되고과립외윤활제가과립외적으로첨가되는습윤과립화를 통해제조되는것인압축정제가제공된다. 상기측면에서, 전형적인압축정제는압축정제의총중량을기준 으로, (a) 아타자나비르술페이트약 10 내지 98.9%; (b) 과립내윤활제약 0.1 내지 10%; (c) 과립외윤활제약 0.1 내지 3.0%; 및 (d) 붕해제약 1 내지 20% 를포함한다. 상기측면에서, 과립내윤활제의예는스테아르산, 이산화규소및그의혼합물로부터선택된다. 과립외윤활제 의예는마그네슘스테아레이트이다. 본발명에따른압축정제조성물의예는하기를포함하며, 백분율은압축정제의총중량을기준으로한다 : 성분 % 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 56.9 스테아르산 2.8 미세결정질셀룰로스 7.4 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 1.4 HPC 0.7 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 0.75 [0079] 성분 % 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 57.0 스테아르산 2.8 미세결정질셀룰로스 7.3 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 2.1 포비돈 0.2 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 25.2 크로스포비돈 3.0 마그네슘스테아레이트 1.0 [0080] 성분 % 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 48.8 스테아르산 2.4 미세결정질셀룰로스 6.4 나트륨전분글리콜레이트 1.2 크로스포비돈 1.2 HPC

10 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 0.75 [0081] 성분 % 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 68.3 스테아르산 3.4 미세결정질셀룰로스 8.7 나트륨전분글리콜레이트 1.7 크로스포비돈 2.5 포비돈 0.2 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 11.2 크로스포비돈 3.0 마그네슘스테아레이트 1.0 [0082] 성분 % 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 56.9 이산화규소 1.8 미세결정질셀룰로스 8.8 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 1.4 HPC 0.4 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 23.3 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 1 [0083] [0084] [0085] [0086] [0087] 본발명의압축정제는또한필름코팅될수있다. 필름코팅농도는약물양을보완하기위하여약 10% 까지, 바람직하게는약 2.5 내지약 3.5% 에서변화될수있다. 전형적인필름코팅현탁액은하기성분 : 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카나우바왁스, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 세틸알콜, 가루백당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 액체글루코스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 미세결정질왁스, 오파드라이 (Opadry) 및오파드라이 II, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알콜, 쉘락, 수크로스, 탈크, 이산화티탄, 및제인중 1종, 2종또는 3종의조합을포함한다. 본발명의다른측면에서, 1종이상의다른항-HIV 활성제가압축정제에포함된다. 본원에사용된용어 " 항- HIV 활성 " 은작용제가 HIV 바이러스에대한효능을가짐을의미한다. 다른작용제는예를들어, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소억제제, HIV 프로테아제억제제, HIV 융합억제제, HIV 부착억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 버딩 (budding) 또는돌연변이억제제, 및 HIV 인테그라제억제제로이루어진군으로부터선택될수있다. 본발명의다른측면은다른작용제가아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈, 및지도부딘, 또는그의제약상허용되는염으로이루어진군으로부터선택된뉴클레오시드 HIV 역전사효소억제제인압축정제이다. 아타자나비르와의바람직한조합은다른작용제가테노포비르디소프록실푸마레이트및엠트리시타빈인경우이다. 약물트루바다 (Truvada) ( 엠트리시타빈 - 테노포비르디소프록실푸마레이트 ) 에대한전형적인투여량은 1정당 1일당엠트리시타빈 200 mg + 테노포비르 300 mg이다. 약물엡지콤 (Epzico) ( 아바카비르 - 라미부딘 ) 에대한전형적인투여량은아바카비르술페이트 600 mg 및라미부딘 300 mg이다. 아타자나비르와의조합요법에적합한투여량은당업자에의해결정될수있다. 본발명의다른측면은다른작용제가델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀및 UK 또는그의제약상허용되는염으로이루어진군으로부터선택된비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소억제제인압축정제이다. 본발명의다른측면은다른작용제가암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르및포삼프레나비르, 또는그의제약상허용되는염으로이루어진군으로부터선택된 HIV 프로테아제억제제인압축정제이다. 리토나비르는항-HIV 활성을갖는다른작용제로서아타자나비르술페이트와조합하여사

11 용하기에바람직한약물이다. 그러나, 리토나비르는또다른약물, 예컨대아타자나비르에대한부스팅제로서 보다통상적으로사용된다. 프로테아제억제제부스터로서제공될때, 투여량은전형적으로는 1 일 2 회 mg 범위이거나, 1 일 1 회처방계획의일부로서사용된다면, 1 일 1 회 mg 이다. [0088] [0089] [0090] [0091] [0092] [0093] 본발명의다른측면은다른작용제가엔푸비르티드또는 T-1249, 또는그의제약상허용되는염으로부터선택되는 HIV 융합억제제인압축정제이다. 본발명의다른측면은다른작용제가마라비록, Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, PF 및 UK-427,857, 또는그의제약상허용되는염으로이루어진군으로부터선택된 CCR5 억제제인압축정제이다. 본발명의다른측면은다른작용제가 CXCR4 억제제 AMD-3100 또는그의제약상허용되는염인압축정제이다. 본발명의다른측면은다른작용제가버딩또는돌연변이억제제 PA-457, 또는그의제약상허용되는염인압축정제이다. 본발명의다른측면은다른작용제가인테그라제억제제랄테그라비르, 또는그의제약상허용되는염인압축정제이다. 칼륨염의화학명은 N-[(4-플루오로페닐 ) 메틸 ]-1,6-디히드로-5-히드록시-1-메틸-2-[1- 메틸-1- [[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 카르보닐 ] 아미노 ] 에틸 ]-6-옥소-4-피리미딘카르복스아미드모노칼륨염이다. 랄테그라비르는예를들어, 2003년 5월 1일에공개된 WO 2003/ 및 [Drugs of the Future 2007, 32(2): , Y Wang., et al.] 에기재되어있다. 단일요법에서랄테그라비르의전형적인투여량은 1일 2회투여되는 100, 200, 400, 및 600 mg이다. 아타자나비르와의조합요법에서의적합한투여량은당업자에의해결정될수있다. 표 1은항-HIV 활성을갖는다른작용제로서본발명에따라사용하기에적합할수있는 AIDS 및 HIV 감염치료에유용한몇몇작용제뿐만아니라공동투여될수있는기타약물을포함한다. [0094] 표 1 항바이러스제 약물명 제조사 적응증 097 획스트 (Hoechst)/ 바이엘 (Bayer) HIV 감염, AIDS, ARC ( 비-뉴클레오시드역전사효소억제제 ) 암프레나비르글락소웰컴 (Glaxo Wellcome) 141 W94 GW 141 ( 프로테아제억제제 ) 아바카비르 (1592U89) GW 1592 (RT 억제제 ) 아세만난 글락소웰컴 캐링톤랩스 (Carrington Labs) HIV 감염, AIDS, ARC HIV 감염, AIDS, ARC ( 미국텍사스주어빙 ) 아시클로비르 버로우스 웰컴 (Burroughs HIV 감염, AIDS, ARC, AZT와의 Wellcome) 조합으로 AD-439 타녹스 바이오시스템즈 (Tanox HIV 감염, AIDS, ARC Biosystems) AD-519 타녹스바이오시스템즈 HIV 감염, AIDS, ARC 아데포비르디피복실 길리어드 사이언시스 에티겐 HIV 감염, ARC, PGL HIV 양성, AL-721 (Gilead Sciences Ethigen) AIDS ( 미국캘리포니아주로스앤젤리 스 ) 레트로비르와조합된알파인터글락소웰컴 카포시육종 페론 HIV 안사마이신 아드리아 래버러토리즈 (Adria ARC LM 427 Laboratories) ( 미국오하이오주두블린 ) 에바몬트 (Erbamont) ( 미국코넥티커트주스탬포드 ) ARC

12 ph에불안정한알파이상인터페어드밴스드바이오테라피컨셉츠론을중화시키는항체 (Advanced Biotherapy Concepts) AIDS, ARC ( 미국매릴랜드주록빌 ) AR177 아로넥스팜 (Aronex Pharm) HIV 감염, AIDS, ARC 베타-플루오로-ddA 내셔널 캔서 인스티튜트 (Nat'l AIDS-관련질환 Cancer Institute) BMS 브리스톨-마이어스스큅 (Bristol- HIV 감염, AIDS, ARC (CGP-73547) Myers Squibb)/ ( 프로테아제억제제 ) 노파르티스 (Novartis) BMS 브리스톨-마이어스스큅 / HIV 감염, AIDS, ARC (CGP-61755) 노파르티스 ( 프로테아제억제제 ) CI-1012 워너-램버트 (Warner-Lambert) HIV-1 감염 시도포비르 길리어드사이언시즈 CMV 망막염, 헤르페스, 유두종바 이러스 쿠르들란술페이트 AJI 파마 USA HIV 감염 거대세포바이러스 메드이뮨 (MedImmune) CMV 망막염 면역글로불린 사이토벤 (Cytovene) 신텍스 (Syntex) 시력위협 간시클로비르 CMV 말초, CMV 망막염 델라비리딘 파마시아-업존 (Pharmacia-Upjohn) HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제 ) 덱스트란술페이트 ddc 디데옥시사이티딘 ddi 디데옥시이노신 DMP-450 ( 프로테아제억제제 ) 에파비렌즈 (DMP 266) (-)6-클로로-4-(S)-시클로프로필에티닐-4(S)-트리플루오로- 메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온, 스토크린 (STOCRINE) ( 비-뉴클레오시드 RT 억제제 ) EL10 우에노파인켐. 아이엔디. 엘티디.(Ueno Fine Chem. AIDS, ARC, HIV 양성무증상성 Ind. Ltd.) ( 일본오사카 ) 호프만-라로슈 (Hoffman-La HIV 감염, AIDS, ARC Roche) 브리스톨 - 마이어스스큅 AVID ( 미국뉴저지주캄덴 ) 듀폰 (DuPont) 머크 (Merck) 엘란코포레이션 (Elan Corp), PLC HIV 감염 ( 미국조지아주게인스빌 ) 엠트리시타빈 ( 엠트리바길리어드 (Gilead) (Emtriva) ) HIV 감염, AIDS, ARC; AZT/d4T 와의조합 HIV 감염, AIDS, ARC HIV 감염, AIDS, ARC HIV 감염, AIDS ( 역전사효소억제제 ) 팜시클로비르 스미스클라인 대상포진, 단순포진 FTC 에모리대학 HIV 감염, AIDS, ARC ( 역전사효소억제제 ) GS 840 ( 역전사효소억제제 ) HBY097 길리어드 획스트마리온러셀 HIV 감염, AIDS, ARC HIV 감염, AIDS, ARC ( 비-뉴클레오시드 역전사효소억 제제 ) 하이퍼리신 VIMRx Pharm. HIV 감염, AIDS, ARC 재조합인간인터페론베타 트리톤바이오사이언시스 (Triton AIDS, 카포시육종, ARC Biosciences) ( 미국캘리포니아주알메다 ) 인터페론알파-n3 인터페론사이언시스 ARC, AIDS

13 인디나비르 머크 HIV 감염, AIDS, ARC, 무증상성 HIV 양성, 또한 AZT/ddI/ddC와의조합으로 ISIS 2922 ISIS 파마슈티칼스 CMV 망막염 KNI-272 내셔널캔서인스티튜트 HIV-관련질환 라미부딘, 3TC ( 역전사효소억제제 ) 글락소웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC, 또한 AZT 와함께 로부카비르 브리스톨-마이어스스큅 CMV 감염 넬피나비르 아구론 파마슈티칼스 (Agouron HIV 감염, AIDS, ARC ( 프로테아제억제제 ) Pharmaceuticals) 네비라핀 베링거 잉겔하임 (Boeheringer HIV 감염, AIDS, ARC (RT 억제제 ) Ingleheim) 노바프렌 노바페론랩스, 인크.(Novaferon HIV 억제제 Labs, Inc.) 펩티드 T 옥타펩티드 서열트리소듐 포스포노포르메이트 PNU ( 미국오하이오주아크론 ) 페닌슐라랩스 (Peninsula Labs) ( 미국캘리포니아주벨몬트 ) AIDS 아스트라 팜. 프로덕츠, 인 CMV 망막염, HIV 감염, 기타 CMV 크.(Astra Pharm. Products, 감염 Inc.) 파마시아업존 HIV 감염, AIDS, ARC ( 프로테아제억제제 ) 프로부콜 바이렉스 (Vyrex) HIV 감염, AIDS RBC-CD4 쉐프필드메드. 테크 (Sheffield HIV 감염, AIDS, ARC Med. Tech) ( 미국텍사스주휴스 톤 ) 리토나비르 애보트 (Abbott) HIV 감염, AIDS, ARC ( 프로테아제억제제 ) 사퀴나비르 ( 프로테아제억제제 ) 스타부딘 ; d4t 호프만 - 라로슈 브리스톨 - 마이어스스큅 HIV 감염, AIDS, ARC HIV 감염, AIDS, ARC 디데히드로데옥시-티미딘 발라시클로비르 글락소웰컴 생식기 HSV & CMV감염 비라졸 비라테크 (Viratek)/ICN 무증상성 HIV-양성, LAS, ARC 리바비린 ( 미국캘리포니아주코스타메사 ) VX-478 베르텍스 (Vertex) HIV 감염, AIDS, ARC 잘시타빈 호프만-라로슈 HIV 감염, AIDS, ARC, AZT와함 께 지도부딘 ; AZT 글락소웰컴 HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시육 종, 다른요법과함께 테노포비르디소프록실, 길리어드 HIV 감염, AIDS 푸마레이트염 ( 바이레드 (Viread) ) ( 역전사효소억제제 ) 콤비비르 (Combivir) ( 역전사효소억제제 ) 아바카비르숙시네이트 ( 또는지아겐 (Ziagen) ) ( 역전사효소억제제 ) 푸제온 (Fuzeon) ( 엔푸비르티드, T-20) 트리지비르 (Trizivir) GSK GSK 로슈 / 트리메리스 (Trimeris) HIV 감염, AIDS HIV 감염, AIDS HIV 감염, AIDS, 바이러스융합억제제 HIV 감염, AIDS 칼레트라 (Kaletra) 애보트 HIV 감염, AIDS, ARC

14 [0095] [0096] 면역조절제 약물명 제조사 적응증 AS-101 와이어스-에이어스트 (Wyeth- AIDS Ayerst) 브로피리민 파마시아업존 진행된 AIDS 아세만난 캐링톤랩스, 인크. ( 미국텍사스 AIDS, ARC 주어빙 ) CL246,738 아메리칸시아나미드레덜레랩스 AIDS, 카포시육종 (American Cyanamid EL10 Lederle Labs) 엘란코포레이션, PLC HIV 감염 ( 미국조지아주게인스빌 ) FP 푸키 이뮤노팜 (Fuki CD4+ 세포와의 HIV 융합차단 ImmunoPharm) 감마인터페론 제넨테크 (Genentech) ARC, TNF ( 종양괴사인자 ) 와의 조합으로 과립구 제네틱스 인스티튜트 (Genetics AIDS 대식세포집락자극인자 Institute) 산도즈 (Sandoz) 과립구 획스트-러셀 AIDS 대식세포집락자극인자과립구 대식세포집락자극인자 HIV 코어입자 면역촉진제 IL-2 인터류킨-2 IL-2 인터류킨-2 IL-2 인터류킨 -2 ( 알데스류킨 ) 면역글로불린 정맥내 ( 인간 ) IMREG-1 IMREG-2 이뮤넥스쉐링-프라우 (Schering-Plough) 로레르 (Rorer) 세터스 (Cetus) 호프만 - 라로슈 이뮤넥스키론 (Chiron) 커터바이올로지컬 (Cutter Biological) ( 미국캘리포니아주버클리 ) 임레그 (Imreg) ( 미국 LA 뉴올리언스 ) 임레그 AIDS, AZT 와의조합으로 혈청양성 HIV AIDS, AZT 와조합으로 AIDS, ARC, HIV, AZT 와조합으로 AIDS, CD4 세포수증가 소아 AIDS, AZT 와의조합으로 AIDS, 카포시육종, ARC, PGL AIDS, 카포시육종, ARC, PGL ( 미국 LA 뉴올리언스 ) 이뮤티올디에틸디티오카르바메메리에욱스 인스티튜트 (Merieux AIDS, ARC 이트 Institute) 알파-2 쉐링프라우 AZT와카포시육종, AIDS 인터페론메티오닌- 엔케팔린 MTP-PE TNI 파마슈티칼스 ( 미국일리노이주시카고 ) AIDS, ARC 시바-게이지 코포레이션 (Ciba- 무라밀-트리펩티드과립구집락자극인자 Geigy Corp.) 암젠 (Amgen) 레뮨 (Remune) 이뮨 리스판스 코포레이션면역요법 (Immune Response Corp.) rcd4 제넨테크 AIDS, ARC 재조합 가용성인간 CD4 rcd4-igg 하이브리드 카포시육종 AIDS, AZT 와의조합으로 AIDS, ARC

15 재조합 가용성인간 CD4 인터페론 알파 2a SK&F 가용성 T4 티모펜틴 바이오젠 (Biogen) 호프만 - 라로슈 AZT와의조합으로스미스클라인 이뮤노바이올로지리서치인스티튜트 (Immunobiology Research Institute) AIDS, ARC 카포시육종, AIDS, ARC HIV 감염 HIV 감염 ( 미국뉴저지주아난데일 ) 종양괴사인자 ; TNF 제넨테크 ARC, 감마인터페론과의조합으로 [0097] 항-감염제 약물명 제조사 적응증 클린다마이신과프리마퀸 파마시아업존 PCP 플루코나졸 화이자 크립토코쿠스수막염, 칸디다증 향정 (Pastille) 스큅코포레이션 경구칸디다증의예방 니스타틴 (Nystatin) 향정오르니딜 에플로르니틴펜타미딘 메렐다우 (Merrell Dow) 리포메드 (LyphoMed) 이세티오네이트 (IM & IV) ( 미국일리노이주로즈몬트 ) 트리메토프림 항균 트리메토프림 / 설파 항균 피리트렉심 버로우스웰컴 PCP 치료 흡입용펜타미딘이세티오네이트 피손스 코포레이션 (Fisons PCP 예방 Corporation) 스피라마이신 론-풀랑크 (Rhone-Poulenc) 크립토스포리디알 설사얀센-팜.(Janssen-Pharm.) PCP PCP 치료 인트라코나졸- R51211 히스토플라스마증 ; 크립토코쿠스수막염 트리메트렉세이트 워너-램버트 PCP 다우노루비신 넥스타 (NeXstar), 세쿠우스카포시육종 (Sequus) 재조합인간 AZT 요법과관련된중증의빈혈 에리스로포이에틴재조합인간 오르토팜. 코포레이션 (Ortho Pharm. Corp.) 세로노 (Serono) AIDS- 관련소모, 악액질 성장호르몬 메게스트롤아세테이트 브리스톨-마이어스스큅 AIDS와관련된식욕부진의치료 테스토스테론 알자, 스미스클라인 AIDS-관련소모 총장관영양 노르위치 이튼 파마슈티칼스 AIDS와관련된설사및흡수장애 (Norwich Eaton Pharmaceuticals) [0098] [0099] [0100] 항-HIV 활성을갖는다른작용제가압축정제내에포함되는경우, 이는아타자나비르술페이트또는그의제제와동일한상내로, 즉일체식 (monolithic) 정제로서포함될수있거나, 다른상내에 ( 즉, 다층정제 ) 포함될수있다. 일체식정제에포함되는경우, 다른작용제는아타자나비르술페이트또는그의제제와과립내적으로블렌딩되거나, 과립외적으로첨가될수있다. 다층정제내에포함되는경우, 아타자나비르술페이트은한층에존재하고, 다른작용제 ( 또는작용제들 ) 은다른층에존재한다 ( 즉, 이층 ). 다르게는, 항-HIV 활성을갖는 1종이상의다른작용제, 예를들어리토나비르, 엠트리시타빈및테노포비르가아타자나비르술페이트와다층정제에서배합되는경우, 이들을별개의층에혼입시킴으로써특정작용제들을분리하는것이바람직할수있다. 본발명에따르면, (a) 아타자나비르술페이트및과립내윤활제를블렌딩하여제1 블렌드를형성하는단계 ;

16 [0101] [0102] [0103] [0104] (b) 유체 ( 예컨대물, 에탄올, 히드록시프로필셀룰로스용액, 히드록시프로필셀룰로스폼 (foam), 포비돈용액 ) 의존재하에제1 블렌드를 ( 예컨대습윤과립화에의해 ) 과립화하여습윤과립을형성하는단계 ; 및 (c) 습윤과립으로부터적어도일부의액체를제거하여건조과립을형성하는단계를포함하는, 과립제조방법이제공된다. 전형적으로는, 상기방법은건조과립을크기분류 (sizing) ( 예컨대밀링 ) 하여크기분류된과립을형성하고, 크기분류된과립을압축정제로압축하고, 압축정제를필름코팅으로코팅하여코팅된압축정제를형성하는단계를더포함한다. 습윤과립화는예를들어, 과립화기믹서, 예를들어필더 (Fielder) 10 L 고전단과립화기믹서, 저전단, 드럼또는팬과립화기, 및유동베드과립화기를사용하여수행할수있다. 과립화는또한롤러압밀방법을사용하여건조과립화 ( 유체없이 ) 를수행함으로써달성할수있다. 본발명에따른과립화단계를수행하는한바람직한기술은 2006년 3월 14일에허여된미국특허제7,011,702호에기재된바와같은수성에어폼을사용하는것이다. 건조단계는예를들어, 글라트 (Glatt) WSG-15 유동베드건조기또는트레이건조기를사용하여수행할수있다. 크기분류 ( 예컨대밀링 ) 단계는예를들어, 코밀 (Comil) 또는핏쯔 (Fitz) 밀과같은밀을사용하여수행할수있다. 블렌딩단계는 V-블렌더또는리본블렌더로수행할수있다. 정제를형성하는압축단계는예를들어, 베타프레스, 단일위치 F-프레스또는 6-위치코쉬 (Korsh) 를비롯한다양한공정을사용하여수행할수있다. 필름코팅은예를들어, 글라트컬럼 (Glatt Column) 코터또는보다작은하이-코터 (Hicoater) (9'' 12'' 팬 ) 으로수행할수있다. [0105] [0106] [0107] [0108] 실시예하기실시예는본발명의바람직한실시양태를나타낸다. 실시예 1 1-[4-( 피리딘-2-일 ) 페닐 ]-5(S)-2,5-비스{[N-( 메톡시카르보닐 )-L-tert-류시닐] 아미노 }-4-(S)-히드록시-6-페닐- 2-아자헥산, 술페이트염 ( 형태 A) ( 아타자나비르술페이트 - 형태 A) A. [0109] [0110] [0111] (1-[4-( 피리딘-2-일 ) 페닐 ]-5(S)-2,5-비스[tert-부틸옥시카르보닐) 아미노 ]-4(S)-히드록시-6-페닐-2-아자헥산.3H Cl ( 트리아민.3HCl 염 )) 기계교반기, 질소주입구및온도탐침 (probe) 이설치된 1000 ml 3구둥근바닥플라스크에, 보호된트리아민 1-[4-( 피리딘-2-일 ) 페닐 ]-5(S)-2,5-비스[tert-부틸옥시카르보닐) 아미노 ]-4(S)-히드록시-6-페닐-2-아자헥산 [0112] [0113] (100 g, mol), 및 CH 2 Cl 2 (500 ml; 보호된트리아민투입 1 g 당 5 ml) ( 문헌 [Z. Xu et al., Process Research and Development for an Efficient Synthesis of the HIV Protease Inhibitor BMS-232,632, Organic Process Research and Development, 6, (2002)] 에기재된바와같이제조함 ) 을첨가하고, 생성된슬러 리를온도를약 5 내지약 22 에서유지하면서교반하였다. [0114] 진한염산 (68 ml, 0.82 mole, 4.6 당량 ) 을반응혼합물의온도가 5 내지 30 에서유지되게하는속도로반응

17 혼합물에첨가하였다. 반응혼합물을 30 내지 40 로가열하고, HPLC 분석으로반응이완료되었다고판단될때 까지교반하였다. [0115] [0116] 물을반응혼합물에첨가하고 ( ml, 보호된트리아민투입 1 g 당 ml), 반응혼합물을 15 분동안 교반하고, 상을분리하였다. 상부생성물 ( 트리아민.3HCl 염 )- 풍부수성오일을첨가깔대기로옮겼다. B. [0117] [0118] [0119] (N-메톡시카르보닐-L-tert-류신 ( ) 의활성에스테르 ) 기계교반기, 첨가깔대기, 질소주입구, 및온도탐침이설치된 3000 ml 3구둥근바닥플라스크에, N-메톡시카르보닐-L-tert-류신 (77.2 g, mol, 2.30 당량 ), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (60.8 g, mol, 2.53 당량 ), 및 N-에틸 N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (EDAC) (82.0 g, mol, 2.42 당량 ), 이어서 CH 2 Cl 2 (880 ml; 보호된트리아민투입 1 g 당 8.8 ml) 를첨가하고, HPLC로판단했을때활성에스테르의형 성이완료될때까지혼합물을주위온도 (18-25 ) 에서교반하였다. [0120] [0121] C. 1-[4-( 피리딘 -2- 일 ) 페닐 ]-5(S)-2,5- 비스 {[N-( 메톡시카르보닐 )-L-tert- 류시닐 ] 아미노 }-4(S)- 히드록시 - 6- 페닐 -2- 아자헥산 ( 아타자나비르유리염기 ) 무수이염기성인산칼륨 (K 2 HPO 4 ; 226 g, 1.30 mol, 보호된트리아민에대해 7.30 당량 ) 을물 1130 ml ( 보호된 아민 1 g 당 11.3 ml; K 2 HPO 4 1 g 당 5 ml) 중에용해시켰다. [0122] K 2 HPO 4 용액을파트 B 에서제조된활성에스테르용액에첨가하였다. 교반된활성에스테르 / 수성 K 2 HPO 4 혼합물 을 5 내지 20 의포트온도에서교반을유지하면서파트 A 염화수소염의수성용액에 1.5 내지 2.0 시간의기 간에걸쳐서서히첨가하였다. [0123] [0124] [0125] 파트 A 염화수소염의용액의첨가를완료한후, 반응혼합물 ( 커플링반응 ) 을 로가열하고, HPLC 분석에의해커플링반응이완료되었다고판단될때까지교반하였다. 커플링혼합물을 15 내지 20 로냉각하고, 하부의생성물이풍부한유기상을상부의소모된수성상과분리하였다. 생성물이풍부한유기상을 1M NaH 2 PO 4 (880 ml; ph=1.5; 보호된트리아민투입 1 g 당 8.8 ml; 보호된트리아민 에대해 5 mole 당량 ) 로세척하고, 상을분리하고, 소모된수성상을제거하였다. [0126] [0127] 세척된생성물이풍부한유기상을, 상기풍부한유기상의 HPLC 분석에서활성에스테르가각각 0.3 I.I. 미만이라고나타날때까지 0.5 N NaOH (800 ml; 보호된트리아민투입 1 g 당 8 ml) 와교반하였다. 상을분리하고, 소모된수성상을제거하였다. 상기풍부한유기상을 5% NaH 2 PO 4 (450 ml, 보호된트리아민투입 1 g 당 4.5 ml; ph=4.3) 로세척하고, 상을 분리하고, 소모된수성상을제거하였다. [0128] [0129] [0130] [0131] 상기풍부한유기상을 10 w/v% NaCl (475 ml, 보호된트리아민투입 1 g 당 4.75 ml) 로세척하고, 소모된수성상을제거하였다. 용액중표제유리염기의농도는 120 내지 150 mg/ml이었고, 프로세스중 (in-process) 계산된수율은 mol% 이었다. D. CH 2 Cl 2 에서아세톤 /N-메틸피롤리돈으로의용매교환기계교반기, 온도프로브및증류응축기가설치된 3000 ml 3구둥근바닥플라스크중의상기풍부한파트 C

18 유리염기용액에 N-메틸피롤리돈 (148 ml; 프로세스중정량분석을바탕으로파트 C 유리염기 1 g 당 1.25 ml) 을첨가하였다. 용액을 70 이하의재킷온도를이용하여약 360 ml ( 파트 C 유리염기 1 g 당 ml) 로농축하고, 아세톤 500 ml ( 파트 C 유리염기 1 g 당 4-5 ml) 를농축된용액에첨가하고, 혼합물을약 400 ml 이하의부피로증류시켰다. [0132] 프로세스중분석에서 CH 2 Cl 2 수준이표적종결점에도달했다고나타날때까지아세톤첨가및증류를반복하였 다. 결정화부피에서, 상기풍부한유기용액중 CH 2 Cl 2 함량은 0.77 v/v% 이었다. 아세톤을농축된유리염기용액에첨가하여유리염기 16 ml/g의총용액에도달하였다. 욕조온도를 에서유지하여유리염기의결정화를막았다. 온도를 40 내지 50 에서유지하면서용액을 10-마이크론또는더섬세한필터를통해폴리쉬 (polish) 여과하였다. 폴리쉬필터를아세톤 (125 ml, 유리염기 1.0 ml/g) 으로세정하고, 세정액을상기풍부한유리염기아세톤 /N-메틸피롤리돈용액에첨가하고, 이를다음단계에사용하였다. [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] E. 1-[4-( 피리딘-2-일 ) 페닐 ]-5(S)-2,5-비스{[N-( 메톡시카르보닐 )-L-tert-류시닐] 아미노 }-4(S)-히드록시- 6-페닐-2-아자헥산술페이트염온도를 에서유지하면서, 진한황산총투입량 (19 g, 1.10 당량 ) 중약 10% (2 g) 를표면아래첨가를통해파트 D의유리염기아세톤 /N-메틸피롤리돈용액에첨가하였다. 반응혼합물을술페이트염 5.0 wt% ( 용액중계산된유리염기에대해 ) 로시딩하였다. 시딩된혼합물을 에서 30분이상동안교반하니, 그동안술페이트염이결정화되기시작하였고, 이는상기시간동안혼합물의불투명도가증가하는것으로증명되었다. 남아있는황산 (17.8 g) 을 3차방정식으로정의되는하기프로토콜에따라 5 단계로약 5시간에걸쳐온도를 에서유지하면서첨가하였다. 각첨가단계의속도는 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제US A1호에기재된 3차방정식에따라결정된다. H 2 SO 4 첨가가완료된후, 교반하면서슬러리를 1시간이상동안 로냉각하였다. 슬러리를 1시간이상동 안 에서교반하였다. 술페이트염을여과하고, 모액을필요에따라재활용하여완전한전달을수행하였 다. 필터케이크를아세톤 ( 유리염기 1 g 당 5-10 ml; 1200 ml 아세톤 ) 으로세척하였다. LOD 가 1% 미만일 때까지술페이트염을진공하에 NMT 55 에서건조하여결정질물질을수득하였다. [0139] [0140] [0141] [0142] [0143] [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] 상기화합물의제조및특성에대한추가의세부사항은 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제 US A1호에개시되어있다. 실시예 2 아타자나비르술페이트 - 패턴 C 물질방법 A: 아타자나비르술페이트의형태 A 결정 ( 실시예 1에기재된바와같이제조함 ) (25.33 g) 을물 200 ml 중에현탁시키고, 혼합물을기계적으로교반하여걸쭉한겔을형성하고, 이를건조시켰다. 건조된혼합물을스패츌라로연마하여패턴 C 물질을수득하였다. 상기화합물의제조및특성에대한추가의세부사항은 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제 US A1호에개시되어있다. 방법 B: 아타자나비르술페이트의형태 A 결정을적합한믹서-과립화기에서충분한양의물 ( 약 40% w/w) 을사용하여습윤과립화하였다. 습윤덩어리를오븐에서건조시켰다. 생성물을적합한스크린을사용하여크기분류하였다. 상기화합물의제조및특성에대한추가의세부사항은 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제 US A1호에개시되어있다. 실시예

19 [0150] [0151] [0152] 아타자나비르술페이트 - 형태 E3 ( 트리에탄올용매화물 ) 아타자나비르유리염기 ( 실시예 1, 파트 C에기재된바와같이제조함 ) (3.0 g, 4.26 mmol) 를기계교반기, 온도프로브및압력-균일화액체첨가깔대기가설치된 100 ml 3구둥근바닥플라스크에서무수, 200 프루프에탄올 (20.25 ml, 유리염기 1 g 당 6.75 ml) 중에슬러리화하였다. 진한 H 2 SO 4 (0.25 ml, 0.46 g, 4.69 mmol, 1.1 당량 ) 를 에서유지된아타자나비르유리염기의슬러리에 첨가하였다. 생성된용액 (0.2 내지 1.0% 물중 KF) 을폴리쉬여과하고 ( 와트만 #1 페이퍼 ), 필터를무수에탄올 2.25 ml로세정하고, 세정액을여과된용액에첨가하였다. 용액을 37 로가열하고, 형태 E3 결정으로부터 ( 형태 E3 결정을주위온도에노출시킴으로써 ) 유도된무정형아타자나비르술페이트 10 mg로시딩하고, 혼합물을 15분동안교반하였다. 헵탄 (380 ml, 유리염기 1 g 당 8.25 ml) 을 1시간에걸쳐첨가하였다. 생성된결정화혼합물을 8시간동안 에서교반하였다. 결정화된아타자나비르술페이트를부흐너 (Buchner) 깔대기에서여과하였다. 생성물케이크를 1:1 에탄올 : 헵탄 184 ml ( 유리염기 1 g 당 4 ml) 로세척하였다. 생성물케이크를헵탄 46 ml ( 유리염기 1 g 당 1 ml) 로세척하였다. 생성된생성물을 LOD = 0.97% 일때까지 에서진공하에건조하였다. [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] 상기화합물의제조및특성에대한추가의세부사항은 2005년 11월 17일에공개된미국특허공보제 US A1호에개시되어있다. 실시예 4 아타자나비르술페이트정제나머지실시예에사용하기위하여, 아타자나비르술페이트를실질적으로실시예 1-3에기재된바와같은절차에따라제조하였다. 하기조성을갖는투여량 300 mg ( 유리염기로서 ) 의압축정제를제조하였다. [0158] 성분 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 56.9 스테아르산 2.8 미세결정질셀룰로스 7.4 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 1.4 HPC 0.7 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 0.75 [0159] [0160] [0161] 코팅 : 오파드라이 II, 3% 코팅을기준으로아타자나비르술페이트정제의제조는텀블링형블렌더, 예컨대 V-블렌더에서과립내성분을블렌딩함으로써, 3-단계공정으로수행하였다. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트 ( 총아타자나비르술페이트중량의 12%) 및스테아르산을 125 회전 (revolution) 동안블렌딩하였다. 둘째, 나머지아타자나비르술페이트를첨가하고, 다시 250 회전동안블렌딩하였다. 셋째, 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈을첨가하고, 혼합물을 250 회전동안추가로블렌딩하였다. 과립내블렌드를고전단믹서, 예컨대 65L 디오스나 (Diosna) 또는글라트-후지 (Glatt-Fuji) 로옮겼다. 히드록시프로필셀룰로스 ("HPC") 용액을제조하고, 폼발생기 ( 다우케미칼캄파니 ) 로옮겨 HPC 폼을발생시켰다. 폼품질 (( 공기의부피 - HPC 용액의부피 )/( 공기의부피 )X100으로표현됨 ) 은 70% 를초과하였다. HPC 중량은과립내블렌드의건조중량의 0.5 내지 3 %w/w 범위이고, HPC 용액을구성하는물은과립내블렌드의건조중량의 %w/w 범위이었다. HPC 폼과의과립내분말의과립화는하기혼합속도로수행하였다 : RPM 임펠러속도 ( 배치크기및고전단믹서유형에따라 ), RPM 초퍼 (chopper) 속도. 계산된양의 HPC 용액을폼으로서첨가완료한후, 고전단믹서를멈추지않고습윤-집결 (wet-massing) 을수행하였다. 습윤집결시간은 0.5-2분범위였다

20 [0162] [0163] [0164] [0165] [0166] [0167] [0168] [0169] [0170] [0171] [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] 습윤과립화물을유동-베드건조기로옮기고, 건조시의손실이 4.5 %w/w 이하인수준으로건조시켰다. 건조과립화물을 1 밀리미터 ("mm") 스크린을통해크기분류하였다. 밀링된과립화물을계산된과립외미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈과텀블링형블렌더에서 250 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘스테아레이트를블렌드에첨가하고, 75 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 생성된최종블렌드를타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 또한, 최종블렌드를사용하여임의의다른경구투여형, 예를들어캡슐제, 과립형산제또는펠렛제를제조할수있다. 오파드라이 II 코팅현탁액 (18 %w/w 고체 ) 을제조하여정제를코팅할수있다. 상기현탁액은코팅과정동안연속적으로교반되었다. 코터 ( 글라트 (Glatt), 토마스엔지니어링 (Thomas Engineering), 또는벡터 (Vector)) 를사용하여 %w/w ( 이는충분하였음 ) 의정제중량이증가할때까지정제를코팅할수있다. 이렇게형성된아타자나비르술페이트필름코팅된정제는 45분후약 95% 라는우수한방출프로파일을가졌고, 이는레야타즈 ( 아타자나비르술페이트 ) 캡슐제와비슷하였다 ([USP General Chapters: <1092> THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION] 에따르면, 즉방형제품의시험관내용해프로파일은전형적으로약 30 내지 45분에 85% 내지 100% 에달하는점차적인증가를나타냄 ). 정제를제조하는또다른절차로는예를들어하기절차가포함된다 : A) 과립내성분블렌딩절차 : 1. 텀블링형블렌더에서의 2-단계혼합방법. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트 ( 총아타자나비르술페이트중량의 50%) 및스테아르산을 5-15분동안블렌딩하였다. 둘째, 모든나머지아타자나비르술페이트, 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈을아타자나비르술페이트 / 스테아르산혼합물에첨가하고, 10분동안블렌딩하였다. 2. 고전단혼합방법. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트를스테아르산과적합한크기의고전단믹서 ( RPM 임펠러속도 ) 에서블렌딩하였다. 이어서, 모든나머지아타자나비르술페이트, 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈을아타자나비르술페이트 / 스테아르산혼합물에첨가하고, 블렌딩하였다. 다르게는, 모든성분을첨가하고, 1 단계에서의고전단믹서에서블렌딩하였다. B) HPC의혼입 1. HPC를건조분말로서첨가하고, 과립내블렌드에서다른성분과혼합하였다. 과립화동안 HPC 폼대신에물을첨가하였다. 2. HPC를물중에용해시키고, 과립화동안 HPC 용액을첨가하였다. C) 과립화물을또한트레이-오븐을이용하여건조하였다. 실시예 5 아타자나비르술페이트정제하기조성을갖는투여량 300 mg ( 유리염기로서 ) 의압축정제를제조하였다. [0179] 성분 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 57.0 스테아르산 2.8 미세결정질셀룰로스 7.3 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 2.1 포비돈 0.2 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 25.2 크로스포비돈 3.0 마그네슘스테아레이트

21 [0180] [0181] [0182] [0183] [0184] [0185] [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] 코팅 : 오파드라이 II, 3% 코팅을기준으로아타자나비르술페이트정제의제조는텀블링형블렌더, 예컨대 V-블렌더에서과립내성분을블렌딩함으로써, 3-단계공정으로수행하였다. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트 ( 총아타자나비르술페이트중량의 12%) 및스테아르산을 125 회전동안블렌딩하였다. 둘째, 나머지아타자나비르술페이트를첨가하고, 다시 250 회전동안블렌딩하였다. 셋째, 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트, 크로스포비돈및포비돈을첨가하고, 혼합물을 250 회전동안추가로블렌딩하였다. 과립내블렌드를고전단믹서, 예컨대 65L 디오스나또는글라트-후지로옮겼다. 물과과립내분말의과립화는하기혼합속도로수행하였다 : RPM 임펠러속도 ( 배치크기및고전단믹서유형에따라 ), RPM 초퍼속도. 계산된양의물의첨가를완료한후, 고전단믹서를멈추지않고습윤-집결을수행하였다. 습윤집결시간은 0.5-2분범위였다. 습윤과립화물을유동-베드건조기로옮기고, 건조시의손실이 4.5 %w/w 이하인수준으로건조시켰다. 건조과립화물을 1 mm 스크린을통해크기분류하였다. 밀링된과립화물을계산된과립외미세결정질셀룰로스및크로스포비돈과텀블링형블렌더에서 250 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘스테아레이트를블렌드에첨가하고, 75 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 생성된최종블렌드를타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 오파드라이 II 코팅현탁액 (18 %w/w 고체 ) 을제조하여정제를코팅할수있다. 상기현탁액은코팅과정동안연속적으로교반되었다. 코터 ( 글라트, 토마스엔지니어링, 또는벡터 ) 를사용하여 %w/w ( 이는충분하였음 ) 의정제중량이증가할때까지정제를코팅할수있다. 실시예 6 아타자나비르술페이트정제하기조성을갖는투여량 300 mg ( 유리염기로서 ) 의압축정제를제조하였다. [0191] 성분 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 48.8 스테아르산 2.4 미세결정질셀룰로스 6.4 나트륨전분글리콜레이트 1.2 크로스포비돈 1.2 HPC 0.6 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 0.75 [0192] [0193] [0194] 코팅 : 오파드라이 II, 3% 코팅을기준으로아타자나비르술페이트정제의제조는텀블링형블렌더, 예컨대 V-블렌더에서과립내성분을블렌딩함으로써, 3-단계공정으로수행하였다. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트 ( 총아타자나비르술페이트중량의 12%) 및스테아르산을 125 회전동안블렌딩하였다. 둘째, 나머지아타자나비르술페이트를첨가하고, 다시 250 회전동안블렌딩하였다. 셋째, 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈을첨가하고, 혼합물을 250 회전동안추가로블렌딩하였다. 과립내블렌드를고전단믹서, 예컨대 65L 디오스나또는글라트-후지로옮겼다. HPC 용액을제조하고, 폼발생기 ( 다우케미칼캄파니 ) 로옮겨 HPC 폼을발생시켰다. 폼품질 (( 공기의부피 - HPC 용액의부피 )/( 공기의부피 )X100으로표현됨 ) 은 70% 를초과하였다. HPC 중량은과립내블렌드의건조중량의 0.5 내지 3 %w/w 범위이고, HPC 용액을구성하는물은과립내블렌드의건조중량의 %w/w 범위이었다. HPC 폼과의과립내분말의과립화는하기혼합속도로수행하였다 : RPM 임펠러속도 ( 배치크기및고전단믹서유형에따라 ), RPM 초퍼속도. 계산된양의 HPC 용액을폼으로서첨가완료한후, 고전단믹서를멈추지

22 않고습윤 - 집결을수행하였다. 습윤집결시간은 분범위였다. [0195] [0196] [0197] [0198] [0199] [0200] [0201] [0202] 습윤과립화물을유동-베드건조기로옮기고, 건조시의손실이 4.5 %w/w 이하인수준으로건조시켰다. 건조과립화물을 1 mm 스크린을통해크기분류하였다. 밀링된과립화물을계산된과립외미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈과텀블링형블렌더에서 250 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘스테아레이트를블렌드에첨가하고, 75 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 생성된최종블렌드를타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 오파드라이 II 코팅현탁액 (12-18 %w/w 고체 ) 을제조하여정제를코팅할수있다. 상기현탁액은코팅과정동안연속적으로교반되었다. 적합한코터를사용하여 %w/w ( 이는충분하였음 ) 의정제중량이증가할때까지정제를코팅할수있다. 실시예 7 아타자나비르술페이트정제하기조성을갖는투여량 300 mg ( 유리염기로서 ) 의압축정제를제조하였다. [0203] 성분 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 68.3 스테아르산 3.4 미세결정질셀룰로스 8.7 나트륨전분글리콜레이트 1.7 크로스포비돈 2.5 포비돈 0.2 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 11.2 크로스포비돈 3.0 마그네슘스테아레이트 1.0 [0204] [0205] [0206] [0207] [0208] [0209] [0210] [0211] 코팅 : 오파드라이 II, 3% 코팅을기준으로아타자나비르술페이트정제의제조는텀블링형블렌더, 예컨대 V-블렌더에서과립내성분을블렌딩함으로써, 3-단계공정으로수행하였다. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트 ( 총아타자나비르술페이트중량의 12%) 및스테아르산을 125 회전동안블렌딩하였다. 둘째, 나머지아타자나비르술페이트를첨가하고, 다시 250 회전동안블렌딩하였다. 셋째, 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트, 크로스포비돈및포비돈을첨가하고, 혼합물을 250 회전동안추가로블렌딩하였다. 과립내블렌드를고전단믹서, 예컨대 65L 디오스나또는글라트-후지로옮겼다. 물과과립내분말의과립화는하기혼합속도로수행하였다 : RPM 임펠러속도 ( 배치크기및고전단믹서유형에따라 ), RPM 초퍼속도. 계산된양의물의첨가를완료한후, 고전단믹서를멈추지않고습윤-집결을수행하였다. 습윤집결시간은 0.5-2분범위였다. 습윤과립화물을유동-베드건조기로옮기고, 건조시의손실이 4.5 %w/w 이하인수준으로건조시켰다. 건조과립화물을 1 mm 스크린을통해크기분류하였다. 밀링된과립화물을계산된과립외미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈과텀블링형블렌더에서 250 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘스테아레이트를블렌드에첨가하고, 75 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 생성된최종블렌드를타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 오파드라이 II 코팅현탁액 (18 %w/w 고체 ) 을제조하여정제를코팅할수있다. 상기현탁액은코팅과정동안연속적으로교반되었다. 적합한코터를사용하여 %w/w ( 이는충분하였음 ) 의정제중량이증가할

23 때까지정제를코팅할수있다. [0212] [0213] [0214] 실시예 8 아타자나비르술페이트정제 하기조성을갖는투여량 300 mg ( 유리염기로서 ) 의압축정제를제조하였다. [0215] 성분 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 56.9 이산화규소 1.8 미세결정질셀룰로스 8.8 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 1.4 HPC 0.4 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 23.3 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 1 [0216] [0217] [0218] [0219] [0220] [0221] [0222] [0223] [0224] 아타자나비르술페이트정제의제조는과립내성분을블렌딩함으로써수행하였다. 첫째, 일부의아타자나비르술페이트 ( 총아타자나비르술페이트중량의 34%) 및이산화규소를텀블링형블렌더, 예컨대 V-블렌더에서 2분동안블렌딩하였다. 혼합물을고전단믹서, 예컨대 65L 디오스나또는글라트-후지로옮기고, 나머지양의 API 를첨가하고, 1분동안블렌딩하였다 ( 임펠러블레이드는 600 RPM으로, 초퍼는 1300 RPM으로 ). 미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트, 크로스포비돈및 HPC를첨가하고, 2분동안추가로블렌딩하였다 ( 임펠러블레이드는 600 RPM으로, 초퍼는 1300 RPM으로 ). 물과과립내분말의과립화는하기혼합속도로수행하였다 : 400 RPM 임펠러속도, 1300 RPM 초퍼속도. 물의첨가를완료한후, 고전단믹서를멈추지않고습윤-집결을 2.5분동안수행하였다. 습윤과립화물을건조시의손실이 3 %w/w 이하인수준으로건조시켰다. 건조과립화물을 1 mm 스크린을통해크기분류하였다. 밀링된과립화물을계산된과립외미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈과텀블링형블렌더에서 420 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘스테아레이트를블렌드에첨가하고, 126 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 생성된최종블렌드를타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 비교예 9 아타자나비르술페이트정제하기조성을갖는투여량 300 mg ( 유리염기로서 ) 의압축정제를제조하였다. [0225] 성분 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 과립내적으로블렌딩됨 56.9 미세결정질셀룰로스 10.6 나트륨전분글리콜레이트 1.4 크로스포비돈 1.4 HPC 0.4 미세결정질셀룰로스 과립외적으로첨가됨 23.3 나트륨전분글리콜레이트 3 크로스포비돈 2 마그네슘스테아레이트 1 [0226] 아타자나비르술페이트정제의제조는과립내성분을블렌딩함으로써수행하였다. 과립내성분을표에서와같 은순서로고전단믹서, 예컨대 65L 디오스나또는글라트 - 후지에첨가하고, 2 분동안혼합하였다 ( 임펠러블레

24 이드는 600 RPM 으로, 초퍼는 1200 RPM 으로 ). [0227] [0228] [0229] [0230] [0231] [0232] [0233] [0234] [0235] 물과과립내분말의과립화는하기혼합속도로수행하였다 : 300 RPM 임펠러속도, 1200 RPM 초퍼속도. 물의첨가를완료한후, 고전단믹서를멈추지않고습윤-집결을 0.5분동안수행하였다. 습윤과립화물을건조시의손실이 3 %w/w 이하인수준으로건조시켰다. 건조과립화물을 1 mm 스크린을통해크기분류하였다. 밀링된과립화물을계산된과립외미세결정질셀룰로스, 나트륨전분글리콜레이트및크로스포비돈과텀블링형블렌더, 예컨대 V-블렌더에서 420 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘스테아레이트를블렌드에첨가하고, 126 회전동안블렌딩하였다. 이어서, 생성된최종블렌드를타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 실시예 10 용해성실시예 4 및 9의압축정제를용해성에대해시험하였다. 용해매질은 50 밀리몰농도 ("mm") 시트레이트완충액, ph 2.8, 1000 ml이고 ; 용해조건은 50 RPM 패들속도, 37 이었다. 용해는주어진시간 ( 예컨대 60분 ) 에용해된투여량 ( 예컨대 300 mg) 중의백분율을정의하는당업계에서사용되는보편적인용어인, 용해된라벨표시 % 로서표현된다. [0236] 시간, 분비교예 9 실시예 1 용해된라벨표시 % 용해된라벨표시 % [0237] [0238] [0239] [0240] 매우놀랍게도, 윤활제를과립내에혼입시킴으로써, 용해시간이진행되면서향상된용해성이관찰되었음이밝혀졌다. 예를들어, 약 20분까지의용해시간에, 용해속도는본질적으로동일한반면, 보다긴용해시간에, 예컨대 45 및 60분에, 본발명에따른압축정제의용해속도는유의하게더높았다 ( 예컨대 60분에 6.6% 더높음 ). 또한, 본발명에따른과립의제조는과립내윤활제가포함되었을때실질적으로더효율적이었음이밝혀졌다. 전단장비에대한상기물질의유의하게적은점착성이관찰되었다. 실시예 11 아타자나비르술페이트조합정제하기조성을갖는, 한층에아타자나비르 ( 아타자나비르술페이트 ) 300 mg ( 유리염기로서 ) 의투여량을갖고다른층에엠트리시타빈 / 테노포비르 DF (200 mg/300 mg) 를갖는압축이층정제를제조하였다. [0241] 성분 아타자나비르층중의 % (w/w) 최종조성물중의 % (w/w) 아타자나비르 ( 염으로서 ) 스테아르산 미세결정질셀룰로스 나트륨전분글리콜레이트 크로스포비돈 HPC 마그네슘스테아레이트 엠트리시타빈 / 테노포비르 DF 제제

25 [0242] [0243] [0244] [0245] [0246] [0247] [0248] [0249] 실질적으로실시예 4에기재된바와같은절차에따라정제를제조하였다. 아타자나비르술페이트제제를다른층에엠트리시타빈 / 테노포비르 DF를갖는이층정제중의한층으로서타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 하기조성을갖는, 아타자나비르 ( 아타자나비르술페이트 ) 300 mg ( 유리염기로서 ) 의투여량및엠트리시타빈 / 테노포비르 DF (200 mg/300 mg) 를갖는압축일체식정제를제조하였다. 실질적으로실시예 4에기재된바와같은절차에따라정제를제조하며, 여기서엠트리시타빈 / 테노포비르 DF를초기블렌딩단계에서아타자나비르와조합하였다. 아타자나비르술페이트 / 엠트리시타빈 / 테노포비르 DF 제제를단일층정제로서타정하여원하는정제중량및경도 ([USP General Chapters: <1216> Tablet Friability] 에따라전형적인 ) 를수득하였다. 본발명은상기기재또는예시적인예로제한되지않으며, 그의본질적인특성에서벗어나지않는한다른특정형태로실시될수있음은당업자에게명백할것이다. 그러므로, 본기재및예는모든면에서예시적일뿐제한적이지않다고간주될것을바라며 ( 후속청구항참조 ), 따라서청구항의동등성의의미및범위내에있는모든변화는여기에포함되는것으로의도된다. 예를들어, 본발명이아타자나비르술페이트에대해기재하였지만, 본발명은 HIV 또는다른질환의치료에유용한다른약물의염에적용가능하다. 더욱구체적으로, 다른약물의염은과립형성전에윤활제를약물염과조합함으로써정제형태로제조할수있다. 일반적으로, 제약상허용되는염이란, 반대이온이화합물의생리학적활성또는독성에유의하게기여하지않아, 약리학적등가물로서기능하는것이다. 이들염은시판시약을사용하는통상적인유기기술에따라제조할수있다. 몇몇음이온성염형태로는아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트및크시노포에이트가포함된다. 몇몇양이온성염형태로는암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무스, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 및아연이포함된다. 또한, 본발명의과립이압축정제에대해기재되었지만, 다른전달형태도가능하다. 경구투여용제약조성물은활성성분, 예컨대아타자나비르술페이트를고형담체와배합하고, 생성된혼합물을과립화하고, 원한다면또는필요하다면적절한부형제를첨가한후, 혼합물을경구용정제, 당의정코어, 캡슐제또는산제로가공함으로써수득할수있다. 또한, 항-HIV 활성을갖는특정한다른작용제가구체적으로개시되었지만, 구체적으로개시된것이외의작용제가본발명의조성물에포함될수있다. 또한, 항-HIV 활성을갖는 1종이상의다른작용제가본발명의조성물에포함될수있다. 본명세서에인용된모든특허, 특허출원및문헌은거명에의해전문이본원에포함된다. 불일치되는경우, 정의를비롯한본발명의기재가우선할것이다