Rx Only 저박사 주 ( 세프톨로잔 / 타조박탐 ) 원료약품및분량 1바이알중, 주성분 : 세프톨로잔황산염 ( 별규 ) mg ( 세프톨로잔으로서 mg) 타조박탐나트륨 ( 별규 ) ( 타조

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1 저박사 주 ( 세프톨로잔 / 타조박탐 ) 원료약품및분량 1바이알중, 주성분 : 세프톨로잔황산염 ( 별규 ) mg ( 세프톨로잔으로서 mg) 타조박탐나트륨 ( 별규 ) ( 타조박탐으로서 mg) mg 성상 흰색내지노란색을띠는가루가무색투명한바이알에든주사제 효능 효과 18 세이상의성인에서다음의유효균종에의한감염의치료에사용한다. 1. 적응증 - 복잡성복강내감염 ( 이약과메트로니다졸병용투여 ) - 복잡성요로감염 ( 신우신염포함 ) 2. 유효균종 - 복잡성복강내감염 : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius. - 복잡성요로감염 : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa. 내성균의발현을줄이고이약과다른항생제의효과를유지하기위해, 이약은유효균종에의한감염임이확인되거나또는유효균종에의한것이라고의심되는감염시에만사용한다. 배양이나감수성정보가있다면항생제치료의선택및변경에참고해야한다. 정보가없는경우라면, 항생제의경험적선택을위해역학자료또는감수성패턴을참고할수있다. 용법 용량 1. 일반적사용추천용량이약의추천용법은크레아티닌청소율 (CrCL) > 50 ml/min 인 18 세이상의환자에서매 8 시간마다 1 시간이상이약 1.5 g ( 세프톨로잔 1 g/ 타조박탐 0.5 g) 을정맥주입하는것이다. 치료기간은감염부위및심각성과환자의임상적, 세균학적경과에따라결정되어야한다. ( 표 1 참고 )

2 표 1. 크레아티닌청소율 50 ml/min 초과인환자의감염증에따른이약의투여용량 감염증투여량주입빈도주입시간치료기간 복잡성복강내감염 * 1.5g ( 세프톨로잔 1g / 타조박탐 0.5 g) 8 시간마다 1 시간 4-14 일 복잡성요로감염 ( 신우신염포함 ) 1.5g ( 세프톨로잔 1g / 타조박탐 0.5 g) 8 시간마다 1 시간 7 일 * 매 8 시간마다메트로니다졸 500 mg 정맥주사와병용투여한다. 주입액의조제법이약은보존제를함유하고있지않으므로, 주입액을준비할때반드시무균으로조작해야한다. 바이알에 10 ml 멸균주사용수또는 0.9 % 염화나트륨주사용수 (USP) 를넣고흔들어서녹이며섞는다. 이때, 최종부피는약 11.4 ml 이다. ( 주의 : 혼합액을직접주입해서는안된다.) 필요한용량으로만들기위해재구성된바이알에서아래표 2 와같이빼내어 100 ml 의 0.9 % 염화나트륨주사용수 (USP) 또는 5 % 덱스트로오스주사용수 (USP) 가있는주입백에넣어희석한다. 표 2. 투여용량준비이약의투여용량 ( 세프톨로잔 / 타조박탐 ) 재구성된바이알에서취해야할부피 1.5 g (1 g/0.5 g) 11.4 ml ( 총부피 ) 750 mg (500 mg/250 mg) 5.7 ml 375 mg (250 mg/125 mg) 2.9 ml 150 mg (100 mg/50 mg) 1.2 ml 사용전이물과변색을육안으로관찰한다. 이약의주입액은무색투명에서맑고약간의노란빛까지띨수있다. 이범위내에서의변화는이약의효능에영향을미치지않는다. 혼합된주입액의보관멸균주사용수또는 0.9 % 염화나트륨주사용수와혼합한이약의재구성액은주입백에옮겨서희석하기전 1 시간정도보관할수있다. 0.9 % 염화나트륨주사용수또는 5 % 덱스트로오스주사용수에희석된후에는실온에서 24 시간동안안정하고, 냉장보관 (2~8 ) 시에 7 일간안정하다. 혼합액및희석된주입액은얼려서는안된다. 호환성이약과다른약의호환성에대해확립되지않았다. 이약은다른약과혼합되거나다른약을함유하고있는용액에더해져서는안된다. 2. 신장애환자크레아티닌청소율이 50 ml/min 이하인환자에서아래표 3 과같이용량조절이필요하다. 신장기능이변화하는환자들은크레아티닌청소율을최소매일확인하고, 이약의용량을

3 그에맞춰조절한다. ( 사용상의주의사항, 3. 일반적주의항참고 ) 표 3. 신장애환자에서이약의용량 크레아티닌청소율추정치 (ml/min)* 이약 ( 세프톨로잔 1g/ 타조박탐 0.5 g) 의추천치료용법 30~50 매 8 시간마다 750 mg (500 mg/250 mg) 정맥투여 15~29 매 8 시간마다 375 mg (250 mg/125 mg) 정맥투여 혈액투석중인말기신장질환 * 크레아티닌청소율은 Cockcroft-Gault 식을통해추정한다. 모든용량은 1 시간이상투여한다. 도입용량으로 750 mg (500 mg/250 mg) 을투여하고남은치료기간동안 150 mg (100 mg/50 mg) 을유지용량으로매 8 시간마다투여한다. ( 혈액투석당일에는혈액투석이완료되고가능한빠른시간내에투여한다.) 3. 간장애환자간장애환자에서용량조절은필요하지않다. 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의주성분또는첨가제에과민증이있는환자 2) 세팔로스포린계열의항생제에과민증이있는환자 3) 베타락탐계열의항생제 ( 예, 페니실린또는카바페넴 ) 에중증의과민증 ( 예, 아나필락시스반응, 중증의피부반응 ) 이있는환자 2. 이상반응임상시험에서의경험이약은복잡성복강내감염및복잡성요로감염에서대조약-대조 3상임상시험을통해평가되었다. 이약투여군은총 1015명, 대조약 ( 복잡성요로감염 ; 레보플록사신 750 mg/ 일, 복잡성복강내감염 ; 메로페넴 1 g/ 매 8시간마다 ) 투여군은 1032명이었고투여기간은최대 14일이었다. 모든치료군과적응증에서환자의평균연령은 48 ~ 50세였다. ( 연령범위 : 18~92세 ) 두적응증에서약 25 % 가 65세이상이었다. 복잡성요로감염임상시험에참여한대부분의환자 (75 %) 는여성이었고, 복잡성복강내감염임상시험에서는 58 % 가남성이었다.

4 표4. 3상임상시험에서이약투여시 1 % 이상으로발생한이상반응 신우신염을포함한복잡성복잡성복강내감염 (ciai) 요로감염 (cuti) 기관계분류이약 * 메로페넴이약 * 레보플록사신선호용어 (N=482) (N=497) (N=533) (N=535) n (%) n (%) n (%) n (%) 혈액및림프계장애빈혈 7 (1.5) 5 (1) 2 (0.4) 5 (0.9) 혈소판증가증 9 (1.9) 5 (1) 2 (0.4) 2 (0.4) 심장질환심방세동 6 (1.2) 3 (0.6) 1 (0.2) 0 소화계장애복통 6 (1.2) 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.4) 변비 9 (1.9) 6 (1.2) 21 (3.9) 17 (3.2) 설사 30 (6.2) 25 (5) 10 (1.9) 23 (4.3) 오심 38 (7.9) 29 (5.8) 15 (2.8) 9 (1.7) 구토 16 (3.3) 20 (4) 6 (1.1) 6 (1.1) 일반적장애및투여부위장애 주입부위반응 3 (0.6) 6 (1.2) 7 (1.3) 11 (2.1) 발열 27 (5.6) 20 (4) 9 (1.7) 5 (0.9) 임상검사치이상 ALT 증가 7 (1.5) 5 (1) 9 (1.7) 5 (0.9) AST 증가 5 (1) 3 (0.6) 9 (1.7) 5 (0.9) 대사및영양장애저칼륨혈증 16 (3.3) 10 (2) 4 (0.8) 2 (0.4) 신경계장애어지러움 4 (0.8) 5 (1) 6 (1.1) 1 (0.2) 두통 12 (2.5) 9 (1.8) 31 (5.8) 26 (4.9) 정신질환불안 9 (1.9) 7 (1.4) 1 (0.2) 4 (0.7) 불면증 17 (3.5) 11 (2.2) 7 (1.3) 14 (2.6) 피부및피하조직장애 발진 # 8 (1.7) 7 (1.4) 5 (0.9) 2 (0.4) 혈관장애저혈압 8 (1.7) 4 (0.8) 2 (0.4) 1 (0.2) * 이약은 1. 5 g 용량으로매 8시간마다정맥투여하였으며, 신장기능에따라용량을조절하였다. 복잡성 복강내감염임상시험에서이약은메트로니다졸과병용투여되었다. 빈혈은다음용어를포함한다.: 빈혈, 헤모글로빈감소, 철결핍빈혈 주입부위반응은다음용어를포함한다.: 주입부위홍반, 주입부위부종, 주입부위경화, 주입부위통증,

5 주입부위정맥염, 주입부위소양증, 주입부위혈전증, 주입부위감염, 주입부위발진 발열은다음용어를포함한다.: 발열, 체온상승, 고체온증 저칼륨혈증은다음용어를포함한다.: 저칼륨혈증, 혈중칼륨감소 # 발진은다음용어를포함한다.: 발진, 전신발진, 반점구진발진, 소양성발진, 반점발진, 홍반성발진표4. 3상임상시험에서이약투여시 1 % 이상으로발생한이상반응 이상반응의발현으로인한치료의중단은이약투여군 2 %(20/1015), 대조약투여군 1.9 %(20/1032) 였다. 신장애 ( 신장애, 신부전및급성신부전포함 ) 로인한치료중단은이 약투여군에서 0.5%(5/1015) 이었고, 대조군에서는없었다. 덜빈번한이상반응다음은이약투여군에서 1 % 미만으로보고된이상반응이다. 심장질환 : 빈맥, 협심증소화계장애 : 위염, 복부팽만, 소화불량, 고창, 마비성장폐색증감염 : 구인두및외음부질을포함한칸디다증, 진균성요로감염, C.difficile에의한대장염임상검사치이상 : 혈중 GGT(gamma-glutamyl transpeptidase) 의증가, 혈중알칼리포스파타아제증가, 쿰스검사양성대사및영양장애 : 고혈당증, 저마그네슘혈증, 저인산혈증신경계장애 : 허혈성뇌졸중신장및비뇨계 : 신장애, 신부전호흡기, 흉부및종격동장애 : 호흡곤란피부및피하조직장애 : 두드러기혈관장애 : 정맥혈전증 3. 일반적주의 1) 신기능장애저박사의용량은신장기능에따라조절되어야한다 ( 용법 용량항참고 ). 복잡성복강내감염 3상임상시험의하위그룹분석에서크레아티닌청소율 (CrCL) 이 30~ 50 ml/min인환자군의임상적치료비율이 CrCL>50 ml/min인환자군보다더낮았다. 임상적치료비율의감소는메로페넴투여대조군보다이약과메트로니다졸병용투여군에서더잘나타났다. 복잡성요로감염임상시험에서도비슷한경향성이보여졌다. 신기능장애를가진환자들은치료기간중신장기능변화에대해자주모니터링되어야하고, 필요시이약의용량을조절해야한다. 2) 과민반응베타락탐계항생제를투여받는환자에서중증의, 때때로치명적인과민반응 ( 아나필락시스반응 ) 이보고되었다. 이약의치료를시작하기전, 이전에다른세팔로스포린, 페니실린또는다른베타락탐계항생제에과민반응이있었는지주의깊게질문해야한다. 이약을세팔로스포린, 페니실린또는다른베타락탐계항생제알레르기가있는환자에게투여한다면교차과민반응 (cross sensitivity) 이있을수있으므로주의를기울여야한다. 이

6 약에아나필락시스반응이나타나면이약의투여를중지하고적절한치료를시행한다. 3) C.difficile에의한설사 (Clostridum difficile-associated diarrhea, CDAD) C.difficile에의한설사 (CDAD) 는이약을포함한거의모든전신작용의항생제에서보고되며, 경증의설사에서치명적인대장염까지나타날수있다. 항생제치료는대장의정상세균총을바꾸고 C.difficile의과도한성장을야기할수있다 ( 사용상의주의사항, 2. 이상반응항참고 ). 이런감염은경증부터생명을위협하는증상까지나타날수있다. 그러므로이약을치료받는동안또는치료받은후에설사가발생하는환자들에게이진단을고려해야한다. 이러한상황에서는이약의치료를중단하고 C.difficile에대한구체적인치료와함께지지조치를고려해야한다. 4) 약물내성균종의발현유효균종으로인한감염으로밝혀지거나상당히의심되지않는환자에이약을처방하는것은치료적이익을주지않으며약물내성균발현의위험성이있다. 4. 상호작용 1) In vitro와 In vivo 시험결과에근거하여이약과 CYP 450의기질, 저해제, 유도물질간의유의한약물상호작용은없는것으로예상된다. 2) In vitro 시험에서세프톨로잔, 타조박탐과타조박탐 M1 대사산물은치료혈중농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4를저해하지않았으며 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4를유도하지않았다. 임상약물상호작용시험결과, 이약에의한 CYP1A2, CYP3A4 저해는예상되지않는다. 3) In vitro 시험에서세프톨로잔과타조박탐은치료혈중농도에서 P-gp 또는 BCRP의기질이아니었으며, 타조박탐은 OCT2의기질이아니었다. In vitro 시험에서세프톨로잔은치료혈중농도에서 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K을저해하지않았다. 또한 In vitro 시험에서타조박탐또는타조박탐 M1 대사산물모두치료혈중농도에서 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BSEP 운반체를저해하지않는것으로보여진다. 4) 타조박탐은 OAT1과 OAT3의기질로, in vitro 시험에서 human OAT1과 OAT3 운반체를각각 IC 및 147μg/mL로저해하였다. 임상시험에서세프톨로잔과타조박탐을 OAT1과 OAT3 기질인푸로세마이드와병용투여하였을때, 푸로세마이드의혈중노출에유의적인증가는보이지않았다. (C max 와 AUC의기하평균비율각각 0.83, 0.87) 그러나 OAT1 또는 OAT3을저해하는활성기질 ( 예, 프로베네시드 (probenecid)) 은타조박탐의혈중농도를상승시킬수있다. 타조박탐과 OAT1/OAT3 저해제인프로베네시드의병용투여는타조박탐의반감기를 71% 증가시켰다. 5. 임부및수유부에대한투여 1) 임부임부에게세프톨로잔과타조박탐을사용한자료는없다. 동물생식독성시험이사람에서의반응을항상잘예측하는것은아니기때문에, 이약은유익성이위험성을상회할때에만임부에게투여해야한다. 마우스및랫트에세프톨로잔의용량을각각 2000, 1000 mg/kg/day로정맥투여한

7 배 태자발생시험에서, 태자에위해한증거를관찰할수없었다. 이용량에해당하는평균혈중노출농도 (AUC) 는건강한성인에임상적용량인 1 g을하루세번투여할때세프톨로잔의하루평균노출농도의약 7배 ( 마우스 ) 및 4배 ( 랫트 ) 였다. 동물에서세프톨로잔이태반을통과하는지에대해서는알려진바없다. 랫트의출생전 후발생및모체기능시험에서, 임신및수유기 ( 임신 6일 ~ 수유 20일 ) 동안 300 mg/kg/day 용량이상으로모체에정맥투여된세프톨로잔은출생후 60일된차산자의청각놀람반응의저하와연관이있었다. 랫트에 300 mg/kg/day 용량을투여하였을때세프톨로잔의혈중노출농도 (AUC) 는사람의치료용량에서의혈중농도와대략일치하였다. 랫트에대한배 태자발생시험에서, 타조박탐용량을 3000 mg/kg/day( 체표면비교에근거하여사람에권장되는용량의약 19배 ) 까지정맥투여하였을때모체독성 ( 음식섭취저하와체중증가 ) 이나타났으나태자독성과연관성은없었다. 랫트에서타조박탐은태반을통과하는것으로나타났다. 태자에서의농도는모체혈중농도의 10 % 이하였다. 랫트의출생전 후발생및모체기능시험에서, 타조박탐 1280 mg/kg/day ( 체표면비교에근거하여사람에권장되는용량의약 8배 ) 을임신말기및수유기동안 ( 임신 17일 ~ 수유 21일 ) 하루두번복강내로투여하였을때, 임신말기모체의음식섭취저하와체중증가가나타났으며, 사산이유의하게증가하였다. F1 차산자에서발달, 기능, 학습또는생식에의영향은보이지않았으나, 320~1280 mg/kg/day의타조박탐을투여한랫트의 F1 차산자의출산 21일후체중은유의하게감소하였다. 타조박탐모든용량에서 F2 세대의차산자는정상이었다. F1 차산자체중감소에대한 NOAEL(no Observed Adverse Effect Level) 은 40 mg/kg/day( 체표면비교에근거하여사람에권장되는용량의약 0.3배 ) 로고려된다.. 2) 수유부 세프톨로잔과타조박탐이모유로배설되는지알려진바없다. 모유수유의유익성과치료적 유익성을고려하여모유를중단할것인지이약의치료를중단할것인지결정해야한다. 6. 소아환자에대한투여 18 세미만의소아및청소년에대한이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 7. 고령자에대한투여세프톨로잔과타조박탐의집단약동학분석에서나이와노출의임상적인연관성은관찰되지않았다. 그러므로이약의나이에따른용량조절은권장되지않는다. 3상임상시험에서이약으로치료받은환자 1015명중 65세이상은 250명 (24.6%), 75세이상은 113명 (11.1%) 이포함되었다. 이상반응발생률은고령자에서더높았다. 이약은대체로신장으로배설되므로신기능에장애가있는환자들에서이상반응의발현위험성이커질수있다. 고령자에서신기능의저하가나타날가능성이있기때문에, 용량선택에주의를기울여야하고신장기능모니터링을하는것이유용할수있다. 신기능에따라고령자의용량조절을해야한다. ( 용법 용량항참고 )

8 8. 신장애환자에대한투여크레아티닌청소율에따라 ( 중등도 30~50 ml/ 분, 중증 15 ~ 29 ml/ 분, 혈액투석중인말기신장질환 ) 용량조절을해야한다. ( 용법 용량항및사용상의주의사항 3. 일반적주의항참고 ) 9. 과량투여시의처치과량투여시이약의투여를중단하고일반적인지지치료를시행해야한다. 이약은혈액투석으로제거될수있다. 세프톨로잔약 66 %, 타조박탐약 56 %, 타조박탐 M1 대사체약 51 % 가혈액투석으로제거되었다. 그러나과량투여의치료시혈액투석의사용에대한정보는없다. 10. 보관및취급상의주의사항 1) 이약의바이알은냉장 (2~8 C) 및차광보관해야한다. 2) 주입액의재혼합또는희석후의보관조건은용법용량항을참고한다. 11. 임상약리학 1) 작용기전 이약은항생제이다. 2) 미생물학작용기전세프톨로잔은세팔로스포린계열의항생제로페니실린결합단백질 (penicillin-binding protein, PBP) 에결합하여박테리아의세포벽합성을억제하고이를통해세포사를유도함으로써살균작용을나타낸다. 세프톨로잔은 P. aeruginosa의 PBP( 예 : PBP1b, PBP1c, PBP3) 와 E. coli의 PBP( 예 : PBP3) 를억제한다. 타조박탐은페니실린결합단백질 (PBP) 에친화도가약하기때문에박테리아에대한임상관련 in vitro 활성이거의없다. 이는몇몇베타락타마아제 ( 예, penicillinases 및 cephalosporinases중일부 ) 의비가역적저해제이며, 일부염색체및플라스미드매개박테리아베타락타마아제들에공유결합을할수있다. 내성베타락탐계항생제의내성기전은베타락타마아제의생성, 유전자획득또는표적변경에의한 PBP 변형, 유출펌프의상향조절, 외막포린의손실등이포함된다. 임상균주들은여러베타락타마아제를생성하고, 다양한수준의베타락타마아제를발현하거나아미노산서열변이및아직규명되지않은다른저항기전을가질수있다. 항생제치료를선택하거나변경할때배양및감수성정보와지역역학을고려해야한다. 이약은일부확장스펙트럼베타락타마아제 (extended-spectrum beta-lactamase, ESBL) 와 TEM, SHV, CTX-M, OXA 등과같은베타락타마아제가있는 Enterobacteriaceae에대한 in vitro 활성이입증되었다. 이약은 serine carbapenemases를생성하는박테리아 (K. pneumoniae carbapenemase (KPC)) 와 metallo-beta-

9 lactamases에는활성이없다. 임상시험에서베타락타마아제를생성하는 E.coli와 K. pneumoniae 일부균주는이약에감수성이있었다 (MIC 2 μg/ml). 이임상균주들은 CTX-M, OXA, TEM 또는 SHV와같은베타락타마아제를하나이상생성하였다. 이약에감수성이없는 (MIC > 2 μg/ml) E.coli와 K. pneumoniae도이런베타락타마아제를생성하였다. 이임상균주들은 CTX-M, OXA, TEM 또는 SHV와같은베타락타마아제를하나이상생성하였다. 이약은크로모좀 AmpC가있고외막포린 (OprD) 이결실되거나유출펌프 (MexXY, MexAB) 가상향조절된 P. aeruginosa 분리균주에대해서도 in vitro 활성이입증되었다. 다른세팔로스포린제제에내성이있는균주가이약에감수성이있을수있지만, 교차내성이발생할가능성도있다. 다른항생제와의상호작용 In vitro 상승작용연구에서세프톨로잔과타조박탐및다른항생제 ( 예 : 메로페넴, 아미카신, 아즈트레오남, 레보플록사신, 티게사이클린, 리팜핀, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 메트로니다졸 ) 간에길항작용이나타나지않았다. 항생효과 이약은다음의균주에대하여 In vitro 및임상감염에서모두활성이있는것으로 나타났다. ( 효능효과항참조 ) 복잡성복강내감염 그람음성균 Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa 그람양성균 Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius 혐기성균 Bacteroides fragilis

10 신우신염을포함한복잡성요로감염 그람음성균 Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa 다음의균주는 in vitro 자료는있지만임상적유의성에대해서는알려진바없다. 다음균주의 90% 이상이유사한속또는그룹의세프톨로잔과타조박탐감수성판정범위이하의 in vitro MIC 결과값을나타냈다. 그러나다음의균주에의한임상감염치료에대한효능은적절히잘통제된임상시험에서확립되지않았다. 그람음성균 Citrobacter koseri Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Serratia liquefacians Serratia marcescens 그람양성균 Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius 감수성시험방법가능하다면임상미생물학실험실은지역병원과현장에서사용되는항생제의 in vitro 감수성시험결과의누적된정보를병원내및지역사회획득병원균의감수성프로파일을보여주는정기보고로의사에게제공해야한다. 희석방법 (Dilution Techniques): 최소억제농도 (MIC) 의결정을위해정량적인방법이이용된다. 세프톨로잔과타조박탐의감수성시험은타조박탐농도를 4 μg/ml로고정시켜수행한다. 이 MIC는균주의항생제에대한감수성을예측할수있게한다. MIC는표준화된시험방법 ( 배지 (broth) 및 / 또는한천 (agar)) 을이용하여결정된다. MIC값은아래표 5에따라해석한다. 확산방법 (Diffusion Techniques): 확산영역직경 (zone diameter) 을측정하는정량적인방법또한항생물질에대한균주의 감수성의재현가능한추정치를제공해줄수있다. 확산영역의크기는표준화된

11 시험방법을이용하여결정되어야한다. 이방법은세프톨로잔과타조박탐에대한균주의 감수성시험을위해세프톨로잔 30 μg 과타조박탐 10 μg 을적신종이디스크를사용한다. 디스크확산은아래표 5 에따라해석한다. 무산소방법 (Anaerobic Techniques): 혐기성균주의세프톨로잔과타조박탐에대한감수성은표준화된시험방법에의해결정될 수있다. MIC 값은아래표 5 에따라해석한다. 표5. 세프톨로잔 / 타조박탐의감수성판정기준 병원균 최소 억제 농도 (MIC) 디스크 확산 영역 직경 (μg/ml) (mm) S I R S I R Enterobacteriaceae 2/4 4/4 8/ Pseudomonas aeruginosa 4/4 8/4 16/ Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus 8/4 16/4 32/ Streptococcus salivarius Bacteroides fragilis 8/4 16/4 32/ S = susceptible, I = intermediate, R = resistant ' 감수성 (susceptible)' 으로보고되는것은항생제가감염부위에서통상적으로도달하는농도에이를때병원균성장을억제하는것을의미한다. ' 중간 (intermediate)' 으로보고되는것은결과가모호하며, 임상적으로이용가능한다른약제에대한미생물의감수성이완전하지않을경우검사를재실시해야함을의미한다. 이범주는약물이생리학적으로집중되는신체부위또는약물을고농도로사용해야하는상황에서임상적적용의가능성이있음을의미한다. 이카테고리는또한통제불가능한작은기술적인자들이검사결과해석의중대한차이를유발하지못하도록하는완충구역이기도하다. ' 내성 (resistant)' 으로보고되는것은항생제가감염부위에서통상적으로도달하는농도에이를때병원균성장을억제하지못함을의미하며, 이경우다른치료제를선택해야한다. 품질관리표준화된감수성시험절차에따르면분석에사용되는장비및시약의정확성및정밀성과시험담당자의숙련도를점검및보증하기위해실험실통제를실시해야한다. 세프톨로잔과타조박탐의표준분말은표 6에제시된범위이내의 MIC값을제공해야한다. 세프톨로잔 30 μg/ 타조박탐 10 μg을사용한디스크확산법은표 6에제시된기준을충족해야한다.

12 표 6. 이약의감수성시험을위한품질관리허용범위품질관리균주최소억제농도 (MIC) (μg/ml) ( 세프톨로잔 / 타조박탐 ) 디스크확산구역직경 (mm) Escherichia coli ATCC Escherichia coli * ATCC Pseudomonas aeruginosa ATCC Staphylococcus aureus ATCC Staphylococcus aureus ATCC Haemophilus influenzae ATCC Klebsiella pneumoniae * ATCC Streptococcus pneumoniae ATCC Bacteroides fragilis ATCC (agar and broth) Bacteroides thetaiotaomicron ATCC (agar) Bacteroides thetaiotaomicron ATCC (broth) 0.12/4-0.5/ /4-0.25/ /4-1/ 해당없음 /4-64/4 해당없음. 0.5/4-2/ /4-2/ /4-1/ /4-1/4 해당없음. 16/4-128/4 해당없음. 16/4-64/4 해당없음. ATCC = American Type Culture Collection * E. coli ATCC 와 K. pneumoniae ATCC stock은 -60 C 이하에서배양하고작업용 stock은매주준비한다. 이균주는배양배지에반복적으로옮겨진후플라스미드를잃고베타락탐계항생제에감수성을획득할수있다. 적어도매달저장된균주에서새로운배양을제거하여최소화하면이균주는암피실린, 피페라실린또는티카실린에대한확산영역직경의증가를보여주기시작한다. 3) 약물동력학 다른베타락탐계항생제들과마찬가지로, 감염동물모델에서세프톨로잔혈장농도가 감염균최소억제농도 (minimum inhibitory concentration, MIC) 를초과하는시간이가장

13 우수한유효성예측인자인것으로보여졌다. 타조박탐의경우, 유효성과관련된약력학 (PD) 지표는타조박탐혈장농도가역치값을초과한기간의투여간격의백분율 (%T>threshold) 로결정되었다. 역치농도는미생물의종류와생성되는베타락타마아제의양및유형에따라달라진다. 이약의권장용량은제2상임상시험들에서수행된노출-반응분석에의해뒷받침된다. 심장전기생리학무작위배정, 양성대조약및위약대조의교차 QTc 연구에서건강한지원자 51명에게치료적용량의이약 1.5 g( 세프톨로잔 1 g과타조박탐 0.5 g) 을단회투여하거나치료적수준을초과하는용량의이약 4.5 g( 세프톨로잔 3 g과타조박탐 1.5 g) 을단회투여하였다. 이약은심장박동수, 심전도형태, PR 간격, QRS 간격, QT 간격에유의한영향을미치지않았다. 그러므로이약은심장재분극에영향을주지않는다. 4) 약물동태학신장기능이정상인건강한성인에게이약 1.5 g( 세프톨로잔 1 g과타조박탐 0.5 g) 을 1시간정맥주입으로단회투여하거나매 8시간마다다회투여했을때이약의약동학 (PK) 파라미터평균은표 7에요약되어있다. 약동학파라미터는단회투여와다회투여시비슷했다. 표 7. 건강한피험자에게이약 1.5 g( 세프톨로잔 1 g과타조박탐 0.5 g) 을 1시간정맥주입으로단회투여하거나매 8시간마다다회투여했을때이약의약동학파라미터평균 (CV %) 이약 1.5 g ( 세프톨로잔 1 g / 타조박탐 0.5 g) 을매 8시간마다투여 PK 파라미터 세프톨로잔 Day 1 Day 10 (n=9) * (n=10) 타조박탐 Day 1 Day 10 (n=9) * (n=10) C max (μg/ml) 69.1 (11) 74.4 (14) 18.4 (16) 18 (8) t max (h) 1.02 (1.01, 1.1) 1.07 (1, 1.1) 1.02 (0.99, 1.03) 1.01 (1, 1.1) AUC (μg h/ml) 172 (14) 182 (15) 24.4 (18) 25 (15) t ½ (h) 2.77 (30) 3.12 (22) 0.91 (26) 1.03 (19)

14 * N = 9, 기술통계에서특이대상 1명제외 중앙값 ( 최소, 최대 ) Day 1에서의 AUC = AUC last 와 Day 10에서의 AUC = 정상상태 AUC (AUC τ,ss). 정상상태에서일일 AUC는 Day 10에서의 AUC에 3을곱한다. ( 예, 세프톨로잔 546 μg h/ml, 타조박탐 75 μg h/ml) N = 8, 농도-시간프로파일이단말기로그-선형위상을나타내지않아서 t ½ 을계산할수없었던 1명은제외되었다. 세프톨로잔과타조박탐의 C max 와 AUC는용량에비례적으로증가한다. 이약을신장기능이정상인건강한성인에게최대 3 g 용량 ( 세프톨로잔 2 g과타조박탐 1 g) 까지최대 10일동안매8시간마다정맥주입으로다회투여할때세프톨로잔과타조박탐의혈장농도는크게증가하지않는다. 세프톨로잔의소실반감기 (t ½ ) 는용량에비의존적이다. 분포세프톨로잔과타조박탐의사람혈장단백결합률은각각약 16-21% 와 30% 이다. 건강한성인남성 (n = 51) 에게이약 1.5 g( 세프톨로잔 1 g과타조박탐 0.5 g) 을단회정맥투여했을때정상상태분포용적평균 (CV%) 은세프톨로잔과타조박탐각각 13.5 L(21%) 와 18.2 L(25%) 로, 세포외체액량과비슷했다. 대사세프톨로잔은주로모약물형태로뇨로배설되므로대사되는양이많지않은것으로보여진다. 타조박탐은베타락탐고리가가수분해되어약리학적으로비활성인타조박탐대사체 M1이만들어진다. 배설세프톨로잔과타조박탐의타조박탐대사체 M1은신장을통해배설된다. 건강한성인남성에게이약 ( 세프톨로잔 1g/ 타조박탐 0.5g) 을단회정맥투여했을때세프톨로잔의 95% 이상이모약물형태로뇨로배설되었다. 타조박탐은 80% 이상이모약물형태로, 나머지는타조박탐대사체 M1의형태로배설되었다. 이약단회투여후세프톨로잔의신장청소율 ( L/h) 은혈장청소율 ( L/h) 및비결합분획의사구체여과율과비슷했고, 이는세프톨로잔이신장에서사구체여과를통해배설됨을보여준다. 신장기능이정상인건강한성인에게투여할때세프톨로잔과타조박탐의최종소실반감기평균은각각약 3시간과 1시간이다. 특수환자집단신장애환자이약및타조박탐대사체 M1은신장으로배설된다. 경증신장애, 중등증신장애, 중증신장애환자의세프톨로잔용량정상화 AUC 기하평균은신장기능이정상인건강한지원자와비교하여각각 1.26배, 2.5배, 5배까지증가했다. 타조박탐의용량정상화 AUC 기하평균은각각약 1.3배, 2배, 4배까지증가했다. 신장기능이정상인건강한지원자와비슷한전신노출량에도달하기위해서는용량조절이

15 필요하다 ( 용법 용량항참고 ) 혈액투석을실시하는 ESRD 환자의경우, 세프톨로잔 / 타조박탐투여용량의약 2/3가혈액투석을통해제거된다. 혈액투석을실시하는 ESRD 환자에게권장되는용량은이약 750 mg( 세프톨로잔 500 mg과타조박탐 250 mg) 을시작용량으로단회투여한뒤에이약 150 mg( 세프톨로잔 100 mg과타조박탐 50 mg) 을유지용량으로나머지치료기간동안매 8시간마다투여하는것이다. 혈액투석을실시할때는투석완료직후에이약을투여해야한다 ( 용법 용량항참고 ). 간장애환자세프톨로잔 / 타조박탐은간대사를거치지않으므로, 이약의전신청소율이간장애의영향을받을것으로예상되지않는다. 간장애환자에게이약을투여할때용량조절은권장되지않는다. ( 용법 용량항참고 ) 고령자 세프톨로잔 / 타조박탐의집단약동학분석에서연령과관련된임상적으로의미있는 AUC 의 경향성이관찰되지않았다. 연령만고려한이약의용량조절은권장되지않는다. 소아 소아에대한이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 성별세프톨로잔 / 타조박탐의집단약동학분석에서는세프톨로잔 ( 남성 116명 vs 여성 70명 ) 과타조박탐 ( 남성 80명 vs 여성 50명 ) 에대해임상적으로의미있는 AUC의차이가관찰되지않았다. 성별에따른용량조절은권장되지않는다. 인종세프톨로잔 / 타조박탐의집단약동학분석에서코카시안집단 (n = 156) 을다른인종들을종합한집단 (n = 30) 과비교했을때세프톨로잔 / 타조박탐의임상적으로의미있는 AUC 차이가관찰되지않았다. 인종에따른용량조절은권장되지않는다. 12. 임상시험 1) 복잡성복강내감염 (ciai) 4-14일동안메트로니다졸 (500 mg을매 8시간마다정맥투여 ) 과병용하여매8시간마다정맥투여하는이약 1.5 g( 세프톨로잔 1 g과타조박탐 0.5 g) 을메로페넴 (1 g을매8시간마다정맥투여 ) 과비교평가하는다국가, 이중눈가림임상시험에서복잡성복강내감염으로입원한성인환자총 979명이무작위배정되어약물을투여받았다. 복잡성복강내감염에는충수염, 담낭염, 게실염, 위 / 십이지장천공, 장천공, 복강내농양의기타원인및복막염이포함되었다. 1 차유효성평가변수는약물최초투여로부터 일후인 TOC (test-of-cure) 방문에

16 지표감염의징후및증상이완전해소되거나유의하게개선된경우로정의되는임상적반응이었다. 1차유효성분석집단은시험약의감수성여부와관련없이베이스라인에복강내병원균이최소 1가지이상동정된환자로이루어진 MITT(microbiological intent-to treat) 군이었다. 주요 2차유효성변수는모든계획을이행한 (protocol-adherent) MITT환자군으로구성된 ME(microbiologically evaluable) 집단의 TOC 방문시임상적반응이었다. MITT 집단은총 806 명으로구성되었으며, 연령중앙값은 52 세이고 57.8% 가남성이었다. 가장흔한진단명은충수천공또는충수주위농양으로, 전체시험대상자의 47% 였다. 베이스라인에광범위복막염이존재하는시험대상자는 34.2% 였다. 메트로니다졸과병용투여한이약은 MITT 집단의 TOC 방문시임상적완치율측면에서메로페넴과비교하여비열등했다. TOC 방문시임상적완치율은표 8에분석집단별로제시되어있다. 표 9는 MITT 집단의 TOC 방문시임상적완치율을병원균별로정리한것이다. 표 8. 복잡성복강내감염의 3 상임상시험에서임상적완치율 분석집단 메트로니다졸 이약투여군 * n/n (%) 병용 메로페넴투여군 n/n (%) 치료적차이 (95% CI) MITT Population 323/389 (83) 364/417 (87.3) -4.3 (-9.2, 0.7) ME Population 259/275 (94.2) 304/321 (94.7) -0.5 (-4.5, 3.2) * 이약 1.5 g 매 8시간마다정맥투여 + 메트로니다졸 500 mg 매 8시간마다정맥투여 1 g 매 8시간마다정맥투여 95% CI는비층화 Wilson Score CI 방법을사용하여계산하였다. 표 9. 복잡성복강내감염의임상 3 상시험에서병원균별임상적완치율 (MITT 군 ) 병원균집단 호기성그람음성균 메트로니다졸병용이약 투여군 n/n (%) 메로페넴투여군 n/n (%) Escherichia coli 216/255 (84.7) 238/270 (88.1) Klebsiella pneumoniae 31/41 (75.6) 27/35 (77.1) Pseudomonas aeruginosa 30/38 (79) 30/34 (88.2) Enterobacter cloacae 21/26 (80.8) 24/25 (96)

17 Klebsiella oxytoca 14/16 (87.5) 24/25 (96) Proteus mirabilis 11/12 (91.7) 9/10 (90) 호기성그람양성균 Streptococcus anginosus 26/36 (72.2) 24/27 (88.9) Streptococcus constellatus 18/24 (75) 20/25 (80) Streptococcus salivarius 9/11 (81.8) 9/11 (81.8) 혐기성그람음성균 Bacteroides fragilis 42/47 (89.4) 59/64 (92.2) Bacteroides ovatus 38/45 (84.4) 44/46 (95.7) Bacteroides thetaiotaomicron 21/25 (84) 40/46 (87) Bacteroides vulgatus 12/15 (80) 24/26 (92.3) 복잡성복강내감염의임상 3상시험두치료군모두에서분리된, 사전정의된베타락탐감수성기준을충족한 E. coli 분리균주와 K. pneumoniae 분리균주하위군에서유전형분석을실시했을때 601건중 53건 (9%) 에서특정 ESBL 그룹 ( 예 : TEM, SHV, CTX-M, OXA) 이확인되었다. 이하위군의완치율은전체임상시험결과와유사했다. In vitro 감수성시험에서이들분리균주중몇개는이약에감수성을나타내는반면 (MIC 2 μg/ml) 일부는그렇지않은것이보여졌다 (MIC > 2 μg/ml). 치료성공또는실패로판정된시험대상자들에서특정유전형을가진분리균주가관찰되었다. 2) 신우신염을포함한복잡성요로감염 (cuti) 7일동안이약 (1.5 g을매8시간마다정맥투여 ) 을레보플록사신 (750 mg을 1일 1회정맥투여 ) 과비교평가하는다국가, 이중눈가림임상시험에서복잡성요로감염 ( 신우신염포함 ) 으로입원한성인환자총 1068명이무작위배정되어약물을투여받았다. 1차유효성평가변수는시험약최종투여로부터 7(± 2) 일후인 TOC 방문에서의임상적증상의완전한해소혹은현저한개선과미생물학적박멸 ( 베이스라인에 10 5 CFU/mL이상이었던모든요로병원균이 10 4 CFU/mL미만으로감소 ) 로정의되었다. 1차유효성분석집단은약물을투여받고베이스라인에요로병원균이최소 1가지이상존재했던모든시험대상자가포함된 mmitt(microbiologically modified intent-to-treat) 집단이었다. 주요 2차유효성평가변수는 TOC 방문시뇨배양검사를실시하였고계획을이행한 (protocol-adherent) mmitt 환자로구성된 ME(microbiologically evaluable) 집단에서의종합적반응률 ( 미생물학적및임상적완치 ) 이었다. mmitt 집단은신우신염환자 656명 (82%) 을포함한복잡성요로감염환자 800명으로구성되었다. 연령중앙값은 50.5세이고 74% 가여성이었다. 베이스라인에균혈증을동반한

18 경우는 62 명 (7.8%) 이었다. 이약은 mmitt군및 ME군모두 TOC 방문시종합적반응률 ( 미생물학적및임상적완치 ) 에서유효성을나타냈다 ( 표 10). mmitt군의 TOC 방문시종합적반응률을병원균별로정리한것을표 11에서볼수있다. mmitt군중베이스라인에균혈증을동반한환자중이약투여군의종합적반응률은 23/29 (79.3%) 였다. 레보플록사신군과이약군의 1차유효성평가변수결과에서통계적으로유의한차이가보였지만, 이는베이스라인에레보플록사신에감수성이없는균을가진환자 212/800 (26.5%) 에기인한것으로보인다. 베이스라인에레보플록사신감수성을가진균에감염된환자에서의반응률은유사했다 ( 표 10). 표 10. 복잡성요로감염의임상 3상시험에서종합적반응률 ( 미생물학적및임상적완치율 ) 이약 * 레보플록사신 치료적차이분석집단 n/n (%) n/n (%) (95% CI) mmitt 306/398 (76.9) 275/402 (68.4) 8.5 (2.3, 14.6) Levofloxacin resistant baseline pathogen(s) No levofloxacin resistant baseline pathogen(s) 60/100 (60) 44/112 (39.3) 246/298 (82.6) 231/290 (79.7) ME 284/341 (83.3) 266/353 (75.4) 8.0 (2.0, 14.0) * 1.5 g 씩매 8시간마다정맥투여 750 mg씩하루한번정맥투여 95% CI 는층화 Newcombe 방법을기반으로하였다. 표 11. 복잡성요로감염의임상 3상시험에서병원균별종합적반응률 ( 미생물학적및 임상적완치율 ) (mmitt 군 ) 병원균 이약 n/n (%) 레보플록사신 n/n (%) Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa 247/305 (81) 228/324(70.4) 22/33 (66.7) 12/25 (48) 11/12 (91.7) 6/12 (50) 6/8 (75) 7/15 (46.7)

19 복잡성요로감염제3상임상시험의두치료군모두에서분리된, 사전정의된베타락탐감수성기준을충족한 E. coli 분리균주와 K. pneumoniae 분리균주하위군에서유전형분석을실시했을때, 687건중 104건 (15%) 에서특정 ESBL 그룹 ( 예 : TEM, SHV, CTX-M, OXA) 이확인되었다. 이하위군의완치율은전체임상시험결과와유사했다. In vitro 감수성시험에서이들분리균주중몇개는이약에감수성을나타내는반면 (MIC 2 μg/ml) 일부는그렇지않은것이보여졌다 (MIC > 2 μg/ml). 치료성공또는실패로판정된시험대상자들에서특정유전형을가진분리균주가관찰되었다. 13. 비임상시험에서의안전성정보발암성, 돌연변이, 수태능의손상이약및세프톨로잔또는타조박탐의동물에서의장기발암성연구는시행되지않았다. 이약은 in vitro 마우스림프종분석 (lymphoma assay) 및 in vivo 랫트골수소핵분석 ( bone-marrow micronucleus assay) 에서유전독성을나타내지않았다. 중국햄스터난소세포 (Chinese hamster ovary cells) 로시행한 in vitro 염색체이상분석 (chromosomal aberration assay) 에서이약은구조수차 (structural aberration) 를나타냈다. 세프톨로잔은 in vitro 미생물변이원성분석 (Ames), 중국햄스터폐섬유아세포 (Chinese hamster lung fibroblast cells) 로시행한염색체이상분석, 마우스림프종분석및 in vivo 마우스소핵분석 (micronucleus assay), UDS(unscheduled DNA synthesis) 분석에서유전독성을나타내지않았다. 타조박탐은 in vitro 미생물변이원성분석 (Ames), 중국햄스터폐세포로시행한염색체이상분석, 포유동물점돌연변이 (Chinese hamster ovary cell HPRT) 분석및 in vivo 마우스골수소핵분석, UDS 분석에서유전독성을나타내지않았다. 세프톨로잔은 1000 mg/kg/day의용량까지정맥투여했을때수컷또는암컷랫트의수태능에영향을미치지않았다. 이용량에서평균혈중노출농도 (AUC) 는사람에서의임상용량인 1 g을하루세번투여할때건강한성인의세프톨로잔혈중노출농도의약 3배에해당한다. 타조박탐을복강내로하루두번투여한랫트수태능연구에서, 수컷및암컷의수태능관련파라미터는타조박탐용량 640 mg/kg/day( 체표면비교에근거하여사람에권장되는임상용량의약 4배 ) 이하에서영향을받지않았다. 저장방법 밀봉용기, 냉장 (2~ 8 C) 보관, 차광보관 IMPORTER 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 Date of Revision of the Text:

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제품설명서Template 전문의약품 타조신주 2.25 그람, 4.5 그람 Tazocin 2.25g, 4.5 g for Injection 원료약품의분량 - 2.25 g - 1바이알중피페라실린 (USP).. 2000mg 타조박탐 (USP) 250mg 첨가제 : 구연산일수화물, 에데트산나트륨이수화물 - 4.5 g - 1바이알중피페라실린 (USP).. 4000mg 타조박탐 (USP) 500mg