신약개발과임상시험 (Clinical Trials in New Drug Development) 여창우 인제의대약리학교실부산백병원임상약리과해운대백병원임상약리학과부산백병원 Clinical Trial Center
Introduction : 용어정의 실험 ( 實驗, experiment), 시험 ( 試驗 test, trial,.), 연구 (Research) : 현상이나결과를설명하기위한증거 / 객관적사실 (evidence) 을찾는과정 v Evidence-based Medicine 근거중심의학 - 새로운치료약제, 새로운진단법개발, 질병에대한정확한이해
임상실험???? 임상시험 / 임상연구!!!! 마루타?
임상연구 vs 임상시험 연구 Research 관찰적, Observational 후향적, Retrospective 기초연구 임상연구 과거현재미래 중개연구 전향적, Prospective 임상시험
임상연구의종류? 환자사례보고연구 환자군연구 : 초음파로진단된지방간의임상적고찰 단면적연구 : 20대한국여성에서갑상선질환유병률 환자-대조군관찰연구 : 질환군 vs 비질환군 코호트연구 : 추적조사연구 폭로군 vs 비폭로군 관찰연구 임상시험연구 : 새로운치료법 / 약물 실험연구 ( 김영식등, 가정의학학회지 )
Introduction v 임상시험 이란? 인체또는인체의적출물, 정보를이용하여 새치료 / 진단 / 예방법 : 약물, biologics, 수술, 기구, 행동의 특성 ( 안전성, 유효성, 품질, 약동학 ) 을 탐색 (Exploratory) 또는확증 (Confirmatory) 하고자 미리정해진프로토콜 ( 계획서 ) 에따라수행하는임상연구의일종
임상시험 / 연구의필수요건 사람을대상으로.. l 임상시험윤리 ü Ethically sound : 과연나의가족이라면 ~~~ ü 동의절차및동의서서명 ü 관련규정 l 과학적인임상시험계획및진행 : 과학성 / 객관성 ü 오차를최소화하기위한사전연구계획 ü 재현성있고객관적으로규명된시험방법채택 객관적인데이터수집, 기록, 문서화 ü 관련규정
임상시험주체에따른임상시험의분류 Sponsor ü 개인, 제약회사, 기관, 조직 ü Responsibility for initiation, management, and/or financing of a clinical trial Investigator ü 임상시험수행책임및참여자 ü A team of individual at a trial site ü Principle investigator / Sub- Sponsor-Investigator ü An individual, alone or with others : not including a corporation and an agency Sponsor-Initiated Trial (SIT) VS Investigator-Initiated Trial (IIT) Investigator-Sponsored Trial (IST) Sponsor-Investigator Trial 연구자주도임상시험
Introduction 약 (medicine) 이되려면? 신약 : 이미허가된의약품과화학구조또는본질조성이전혀새로운 신물질의약품또는유효성분을포함한복합제제의약품 안전성 (safety) 유효성 (effectiveness) 품질 (quality) 약동학적성질 (Pharmacokinetics) 증거 (Evidence) 신약의유효성및안정성확립은인체에대한시험즉임상시험을통해실현될 수있기때문에신약개발과정중에서임상시험이가장중요한단계이다.
신약개발의단계 10
신약개발의단계 소수의환자가장효과좋고, 안전한용량은? 시판허가후이상반응, 적응증확대 신물질 전임상 건강한소수안전한가? 1 상 2 상 다수의환자기존치료제대비효과있고, 안전? 3 상 4 상
신약개발 : Risky and Expensive Proposition Compound Success Rates by Stage 5,000 10,000 Screened 250 Enter Preclinical Testing 5 Enter Clinical Testing 1 Approved by the FDA Net Cost: $802 Million Invested Over 15 Years Source: Tufts Center for the Study of Drug Development
전임상시험 v 임상시험진입을위해필요한전임상시험종류 ü 제제학적시험 : 안전성, 흡수성, 용해도, 제제의형태 ü 독성시험 : 혈중농도와독성의관련성 ü 약력학적시험 : 주요약리작용의 profile ü 일반약리시험 : 여러장기의기능에미치는효과에대한 profile ü 약동학적시험 : 흡수, 분포, 대사, 배설
전임상시험의한계 해부학적및생리기능상의차이 약물의흡수, 분포, 대사, 배설의차이 병리적인특성의차이 이상반응에대한커뮤니케이션의문제
제 1 상임상시험 임상약리시험 의약품을최초로사람에게투여하는단계 안전성평가가주목적 피험자수 : 수십명 건강한자원자에대해시행
제 2 상임상시험 치료적탐색시험 유효성, 용량탐색 수백명의환자군 치료적유효성을탐색하고 (2a, proof of concept) 가능한용량을결정 (2b, dose-response relationship) 맹검, 무작위배정, 약물또는위약대조, 비교임상시험
제 3 상임상시험 치료적확증임상시험 안전성, 유효성, 이상반응, 용량확증 수천명의다양한환자군을대상 다기관, 다국가임상시험 장기투여, 중증질환, 병용약제등등허가사항에필요한대부분의정보수집
제 4 상임상시험 시판허가후진행되는임상시험으로 2 종류가있다. 약물의유해반응빈도에대한확실한추가정보를얻기위한시판후안전성조사 (PMS) 1) 특수약리작용검색 ( 약리기전연구 ), 2) 약물사용이이환율, 사망률등에미치는효과검토를위한장기간의대규모추적연구, 3) 제3상에서얻은자료의보완을위한추가연구, 4) 시판전임상시험에서검토되지못한특수환자군에대한임상시험, 5) 새로운적응증탐색등의시판후임상연구 선진국의경우에도허가당국은시판허가시향후임상시험에다른정보수집을요구하는여러형태의조건또는추천사항을명기한다.
v 신약개발임상시험의특징? : 임상시험으로부터얻어진정보의신뢰성 (Credit) 확보가가장중요 수행시질관리 (Qualification control) 매우중요 - 규제및지침서준수 - 참여인력의능력 - 임상시험행위대한모든기록및투명성 - 윤리적수행
v 신약개발임상시험의규제및지침 정부및시행기관의규제 : ICH-GCP ( 임상시험국제표준지침 ) : KFDA - 약품임상시험관리기준 : KGCP : 임상시험심사위원회 (IRB) 심사 정한규약에따라수행 : 임상시험계획서, 표준작업지침서 (SOP) 객관화된양식사용 : 관련문서들
GCP Good Clinical Practice 의줄임말 임상시험관리기준 임상시험을받는환자의권리를보호하고 시험결과의신뢰성을확보하기위한법적기준 1981 년미국이처음으로 GCP 를만들었으며 우리나라에서는 95 년 10 월법제화 97 년국제적기준이만들어져각국의임상시험기준이통일화되고있다.
자격을갖춘시험자 임상시험에필요한교육, 훈련, 경험 이력서, certificates 임상시험용의약품숙지 KGCP 및관련규정숙지, 준수
시험자준수사항 임상시험에요구되는피험자등록가능 ( 기간, 수 ) 임상시험에충분한시간을할애 필요한시험담당자, 장비, 시설확보 시험자들의의무및업무숙지여부에대한확인 모니터링, 점검, 실태조사에응해야함 임상시험계획서준수
피험자선정 모든연구는적합한기준에따라진행 연구의목적에따라질병의종류, 병기, 상태등을제한 안전성확인 - 시험약투여전 스크리닝 단계 : 선정 / 제외기준에적합한자? 동의서취득단계
시험진행시윤리 동의서취득 정보의공개 정보의이해 자발성 판단력 동의
정보의공개 연구목적, 연구기간 연구대상, 연구방법 연구를통해얻을수있는혜택, 부작용 연구책임자, 책임기관 연구비제공기관 문제발생시대처방안 다른치료방법의유무및내용 ] 기밀유지 자율성, 불이익없이동의철회가능
IRB, 임상연구심의위원회 연구계획서의과학성, 윤리성검토 연구배경, 목적, 방법, 연구진행과정 위험 / 편익검토 동의서, 설명문검토 과학성검토 시험자의자격검토 연구진행상황및결과보고서검토
시험의뢰자 시험의뢰, IB 검토, 사전논의 계획서, CRF 시험책임자 계획서완성가계약 신속심의 신규임상시험계획서 임상시험윤리위원회 IRB 보완, 시정사항수정안 정규심의 심사결과통보 IND 신청식품의약안전청 반려보완시정승인승인 IND 허가 시험용의약품관리 연구자미팅 시험계획변경허가이상반응보고중간보고, 종료보고 신속심의정규심의지속심의 계약 ( 기관장, 병원장 ) 임상시험개시 임상시험진행 모니터링 임상시험종료 점검 (Audit) 결과보고 식약청 : 실사
임상시험진행과정별주요사항 임상시험실시전임상시험실시중임상시험종료후 1. 시험책임자선정 2. 의뢰자사전방문및논의 3. 임상시험계획서개발및검토 4. 증례기록서개발및검토 5. 식품의약품안전청승인 6. 임상시험심사위원회승인 7. 예산산정 (Budgeting) 8. 가계약, 계약 9. 장비, 제반시설확인 10. 담당자사전교육 11. 문서준비 12. 임상시험관련시설및물품수령및보관 13. 시험자, 담당자모임 14. 개시모임 15. 임상시험에사용되는의약품수령및보관확인 16. 시험자모임, 개시모임 1. 잠재피험자모집 2. 잠재피험자서면동의취득 3. 잠재피험자스크리닝및피험자등록 4. 무작위배정 5. 시험처치 (intervention) 7. 증례기록서 (CRF) 작성 8. 피험자관찰및보고 : 치료반응및이상반응 9. 피험자유지및관리 10. 임상시험에사용하는 의약품관리 11. 시험문서관리 12. 의뢰자모니터링 13. 데이터베이스관리 1. 증례기록서 (CRF) 및근거문서작성완료 2. 임상시험관련물품처리 3. 임상시험에사용하는 의약품처리 4. 연구비정산 5. 종료보고 6. 의뢰자점검 (audit) 7. 실태조사 (inspection) 준비및참여 8. 연구결과보고서작성 9. 문서보관 10. 데이터베이스잠금 (lacking)
임상시험 연구자, 시험기관 site 임상연구심의위원회 IRB 연구자 연구간호사 허가당국 Regulatio n 의뢰자 sponsor 피험자 시험약관리약사
신약개발! 돈먹는하마인가? 황금알을낳는거위인가? ü High & Long Term Investment - Costs : 300~700M U$ /product (0.36~0.84 조원 ) - Time : 10~15 years ü High Risk - Success Rate : 0.02% (Discovery/Preclinical 5000 à Clinical 5 à Approval 1) ü High Return - Peak Sale : 0.3~8.6B U$ /year (0.36~10.3 조원 ) Lipitor (Pfizer) 10.3 조원 /year - Patent Protection : 출원후 20 년까지 (generally, 8~12 years after approval)
국내신약개발환경 v 최근국내동향 최근신약개발임상시험의폭발적수요및성장 다국적기업주도의신약개발임상시험의국내의뢰급증 국내제약사에서또한신약개발임상시험활성화추세 국내규제적선진화및임상시험활성화를위한환경조성 v 필요한변화들 임상시험에대한사회적시각의변화가있어야함 관련전문가의양성과각자의전문성확보가중요
Registered Cancer Clinical Trials (Phase I-III) in World/Asia (recent 3 years since Jan 2007) Source: www.clinicaltrials.gov