클로자릴정 ( 클로자핀 ) - 25mg, 100mg Clozaril tab (Clozapine) 원료약품의분량 1 정중, 클로자핀 ( 별규 )... 25 mg, 100 mg 성상 황색의원형정제 효능 효과 1. 약제내성조현병환자또는심한추체외로계이상반응 ( 특히, 지연성운동장애 ) 을일으키는조현병환자의치료. 2. 병력과최근임상상태로미루어보아, 자살행동위험이있는조현병또는분열정동장애환자의자살행동위험감소. 용법 용량이약의치료용량은환자의임상상태에따라조절되어져야하며, 가능한최소유효량을투여해야한다. 저혈압, 발작또는진정의위험을최소화하기위해서는신중한용량조절과복용법의분할이필요하다. 권장용량은아래와같다 : 1. 성인 1 초기용량 : 제 1 일에는 12.5mg(25mg 정제 1/2) 을 1 회혹은 2 회투여한다음, 제 2 일에는 25mg 정제 1 정을 1 회혹은 2 회투여한다. 내약성이좋은경우에는매일 25-50mg 씩증량하여 2-3 주째에 1 일 300mg 까지투여할수있다. 그런다음, 필요한경우에는주 1 회또는 2 회 ( 주 1 회증량이바람직함 ) 로 1 일용량을 50mg 내지 100mg 씩더증량할수있다. 2 유효용량범위 : 대부분의환자에서는 200mg 450mg 을 1 일 2-4 회분할투여하여항정신병효과를기대할수있으나어떤환자들은 1 일용량 600mg 까지요구되기도한다. 1 일총투여량이균등하게나누어지지않을경우에는취침시에최대량을복용하도록한다. 3 최대용량 : 어떤경우에는적정효과를얻기위해 1 일 900mg 까지용량을증가시켜야만할경우도있는데이때최대개인별증량은 100mg 으로한다. (1 일용량이 450mg 을초과하는경우에는이들용량에서발생할수있는부작용, 특히발작증가의가능성이반드시고려되어야한다.) 4 유지용량 : 최고치료효과를달성한후대부분의환자들은좀더낮은용량으로치료를계속할수있고, 1 일용량 150mg-300mg 이되도록조심스럽게감량해야한다. 치료는최소한 6 개월동안계속되어야한다. 1 일용량이 200mg 을초과하지않는다면, 저녁시간에 1 회투여하는것도가능하다. 페이지 1 / 15
5 치료종료 : 클로자릴치료를끝내려는경우에는 1-2 주에걸쳐서점진적으로감량해야한다. 갑작스러운치료중단이필요한경우에는 ( 예, 백혈구감소증 ), 환자의정신상태와금단증상 ( 정신병증상의재발및콜린성반동증상 ) 에대해세심하게관찰되어야한다. 6 클로자릴로치료재개 : 이전의이약투여이래그기간이 2 일이상경과되었다면, 제 1 일에 12.5mg(25mg 정제 1/2) 을 1 회혹은 2 회투여하면서치료가재개되어야한다. 이용량에서내약성이좋은경우에는초기치료시에권장되었던것보다더빠르게치료용량까지조정하는것이가능하다. 하지만, 처음사용시에호흡정지나심박동정지를일으켰던환자들에게는비록이들이지속적이고성공적으로관리되고있다하더라도상당한주의가요구된다. 7 기존의항정신병약제에서클로자릴로의전환일반적으로클로자릴은기존의항정신병약제와병용투여되어서는안된다. 현재다른경구용항정신병약제치료중인환자에게클로자릴치료를개시해야할경우에는, 다른항정신병약제를감량하거나서서히감량하여중단해야한다. 임상상황에따라의사는클로자릴투여를개시하기전에다른항정신병약제투여를중단할것인지그렇지않을지를판단하도록한다. 2. 특이집단에서의투여 1 고령자고령자에대한치료는특히저용량 ( 제 1 일에이약으로서 12.5 mg) 으로시작되어야하고그후용량은 1 일 25 mg 을초과해서는안된다. 2 경련의병력이있는환자또는신장, 심혈관계장애환자경련의병력이있는환자, 또는신장, 심혈관계장애환자 ( 주의 : 중증신장, 심혈관계장애환자는금기참고 ) 에는초기용량으로제 1 일에 12.5 mg 으로 1 회투여하고, 소량씩서서히증량해야한다. 3 간장애환자간장애환자에게는낮은초기용량과느린용량조정이추천된다. 4 소아및청소년소아를대상으로한임상시험은실시되지않았다. 18 세미만소아및청소년에대한이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 사용상주의사항 1. 경고 1) 무과립구증이약은생명을위협하는과립구감소증 / 무과립구증을일으킬수있다. 그러므로처방하는의사, 지명된약사및환자들은반드시 CPMS(Clozapine Patient Monitoring System) 에등록해야한다. 이약은다음의조건을만족하는조현병환자에게만제한되어사용되어야한다. (1) 표준항정신병약물요법에반응이없거나불내성인환자 (2) 자살행동을다시일으킬위험이있다고판단되는조현병또는분열정동장애환자 (3) 이약투여전에백혈구와감별백혈구측정에서정상 (3,500/mm 3 이상 ) 이며, 호중구수치가정상 (2,000/mm 3 이상 ) 인환자. 페이지 2 / 15
(4) 치료전기간동안정기적인백혈구수와호중구수치측정이가능한환자여야한다 ( 처음 18 주동안은매주마다, 그후에는적어도 4 주마다측정, 클로자핀투여완전중단 4 주동안측정 ) 이약을처방하는의사는필요한안전성검사를준수해야한다. 매검진때마다환자들은발생하는모든종류의감염에대해발생즉시담당의사에게알려야함을주지시켜야한다. 특히인후통이나발열같은독감유사증상이나그외감염의증상에대해서는특히주의를기울여야한다. 이런증상은호중구감소증을나타내는증상일수도있다. 2) 발작이약은발작과연관성이있다. 용량은발작을예측하는중요한인자로보이며용량이높을수록더많이나타날수있다. 발작의경험이있거나발작을일으킬다른소인이있는환자에게이약을투여할때주의해야한다. 의식을잃었을때환자자신이나타인에게중대한위험을야기시킬수있는활동에참여하지않도록환자를지도해야한다. 3) 심근염시판후안전성자료분석결과에따르면이약은치명적인심근염위험증가와관련이있으며한정되지는않지만특히치료후첫 1 개월동안에그러하였다. 심근염이의심되는환자에서이약의사용은즉시중단되어야한다. 4) 기타심혈관계및호흡기계이상반응실신이나타나거나나타나지않는기립성저혈압이발생할수있다. 드물게, 허탈이심해질수있으며호흡및 / 또는심정지가동반될수있다. 기립성저혈압은빠른증량과연관된초기용량적정기간동안발생하는경향이있다. 마지막투여이후짧게투약을중단한환자 ( 예, 2 일이상 ) 는 12.5mg 1 일 1 회또는 1 일 2 회로투여를시작해야한다. 투여초기에허탈, 호흡정지및심장정지가벤조디아제핀또는다른항정신병약물을투여받고있는환자에서발생하였기때문에벤조디아제핀이나다른항정신병약물을복용하는환자에게이약의투여를시작할때주의해야한다. 5) 치매연관정신질환동반고령환자에서의사망률증가비정형항정신병약물을복용하고있는치매연관정신질환동반고령환자에서이약은위약대비사망위험을증가시킨다. 이환자군을대상으로실시한 17 개의위약대조임상시험분석 ( 시험기간최빈값 : 10 주 ) 결과, 비정형항정신병약물투여환자에서이약투여환자군의사망위험이위약투여환자에비해 1.6-1.7 배높았다. 10 주동안진행된이들임상시험기간동안, 이약투여환자군에서의사망률은약 4.5% 였고위약투여환자군에서는약 2.6% 였다. 사망원인은다양하였지만사실상대부분은심혈관계 ( 예, 심장발작, 급사 ) 나감염 ( 예, 폐렴 ) 인것으로나타났다. 이약은치매연관정신병치료제로사용승인받지않았다. 6) 정맥혈전증위험항정신병약물사용시이상반응으로정맥혈전증이보고된바있다. 항정신병약물을투여받은환자들에서정맥혈전증에대한후천적위험요소가자주나타남에따라이약을사용하기전과사용하는중에정맥혈전증을일으킬수있는모든위험요소를확인해야하며예방조치를취해야한다. 페이지 3 / 15
2. 다음환자에게는투여하지말것 1) 이약및이약의구성성분에과민증의병력이있는환자 2) 중독성또는특이체질에의한과립구감소증 / 무과립구증의병력이있는환자 ( 이전의화학요법에의한병력은제외 ) 3) 골수기능이손상된환자 4) 알코올및다른중독성정신질환, 약물중독, 혼수상태환자 5) 모든형태의순환성부전및중추신경억제환자 6) 중증의신장, 심장질환 ( 예, 심근염 ) 7) 난치성간질환자 8) 구역, 식욕감퇴또는황달과관련된활동성간질환환자 : 진행성간질환, 간기능부전환자 9) 정기적인혈액검사가불가능한환자 10) 마비성장폐색환자 11) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 1 차골수기능이상의병력을가진환자 2) 경련의병력이있는환자 3) 경증에서중등도의신장, 심혈관계장애환자 ( 중증의신장, 심장장애환자는금기참고 ) 4) 벤조디아제핀이나다른항정신병약물을복용하는환자 5) 좁은앞방각녹내장환자 6) 고령자 7) 중증뇌기능장애환자 8) 전립선비대환자 4. 이상반응 1) 안전성프로파일요약클로자핀의이상반응은무과립구증을제외하고는그약리작용에근거, 대부분예측가능하다. 이약과관련된대부분의중대한이상반응은무과립구증, 발작, 심혈관계영향과발열이었다. 가장흔한이상반응은졸림 / 진정, 어지러움, 빈맥, 변비및과다침분비였다. 이상반응은다음과같이정의된빈도에따라나열되었다 ; 매우자주 ( 1/10), 자주 ( 1/100, <1/10), 때때로 ( 1/1,000, <1/100), 드물게 ( 1/10,000, <1/1,000), 매우드물게 (<1/10,000), 및빈도불명각빈도군내에서이상반응은중증도가낮아지는순서로정렬되었다. < 표 1. 자발보고및임상시험에서보고된치료관련이상반응 > 페이지 4 / 15
혈액계대사및영양정신계신경계 자주때때로드물게매우드물게자주드물게매우드물게자주때때로드물게매우자주자주때때로드물게매우드물게 백혈구감소증 / 백혈구수감소 / 호중구감소증, 호산구증가증, 백혈구증가증무과립구증빈혈혈소판감소증, 혈소판증가증체중증가당뇨병악화, 당내성저하, 당뇨병의발병케톤산증, 고삼투압성혼수, 중증의고혈당, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증구음장애 (dysarthria) 말더듬증 (dysphemia) 초조, 안절부절졸음 / 진정, 어지러움발작 / 경련 / 간대성근경련, 추체외로증상, 정좌불능, 진전, 강직, 두통, 수면장애 / 악몽, 불면, 운동과다증, 불분명발음신경이완제악성증후군 (NMS) 혼동, 헛소리 (delirium) 지연이상운동, 강박반응성증상 눈자주시야흐림 심장계 매우자주자주드물게매우드물게 빈맥심전도변화, 흉통 / 협심증, ECG 변화순환기계허탈, 부정맥, 심근염, 심장막염 / 심낭삼출심근병증, 심장정지 혈관계 자주 실신, 기립성저혈압, 고혈압 드물게혈전색전증 ( 폐색전증과심부정맥혈전증포함 ) 호흡기계 위장관계 간 담도계 드물게매우드물게매우자주자주드물게매우드물게자주드물게매우드물게 섭취한음식의폐흡입, 폐렴과치명적일수있는하기도감염호흡억제, 호흡정지변비, 과다침분비구역, 구토, 구강건조, 식욕부진, 설사삼킴곤란장폐쇄증 / 장폐색 / 대변막힘, 이하선비대간효소수치증가췌장염, 간염, 담즙울체성황달전격성간괴사 페이지 5 / 15
피부및피하조직 신장및비뇨기계 자주매우드물게자주매우드물게 발진피부반응뇨저류, 요실금사이질신장염 생식기계매우드물게지속발기증 일반적장애 자주 매우드물게 양성고열, 발한 / 체온조절의이상, 피로, 열 설명되지않은갑작스러운사망 검사치에대한영향매우드물게 Creatine Phosphokinase 수치증가 Torsades De Pointes 와연관된것으로보이는심실성빈맥, 심장정지, QT 간격연장이매우 드물게관찰되었으나, 이약과의결정적인인과관계를나타나지않았다. 2) 자발보고및문헌에서보고된이상반응 ( 빈도불명 ) 다음열거된이상반응은이약의시판후임상경험, 즉자발보고및문헌보고로부터얻어진것이며 MedDRA 시스템기관계에따라분류되었다. 이반응들은불확실한표본수의인구집단으로부터자발적으로얻어졌으며교란인자를포함할수있으므로빈도를추정할근거가충분하지않아, 그발생빈도는 불명 으로처리되었다. 이상반응은중증도가감소하는순서로열거되었다. < 표 2. 자발보고및문헌보고에서얻어진이상반응 ( 빈도불명 )> 감염면역계내분비계대사및영양계신경계 패혈증혈관부종, 백혈구파괴혈관염가성크롬친화세포종 (Pseudophaeochromo cytoma) 비만콜린성증후군, EEG 변화, 흉막경직 (Pleurothotonus), 하지불안증후군 치명적일수있는심근경색, 치명적일수있는심근염, 흉통 / 심장계혈관계호흡기계, 흉부및종격동위장관계 협심증심계항진 ( 두근거림 ), 심방세동, 클로자핀에의한심근병과관련된승모판기능부전저혈압흉막삼출, 수면무호흡, 비충혈치명적일수있는거대결장, 치명적일수있는강경색및장허혈, 설사, 복부불편감 / 가슴쓰림 / 소화불량, 대장염 간지방증, 간괴사, 간독성, 간섬유증, 간경화증, 간손상 ( 간, 간, 담도계 피부및피하조직 담즙정체성, 그리고이들이혼합된 ) 과같이생명을위협하는결과를초래하는간질환을포함하는간장애, 치명적이고간이식의대상이되는간부전색소침착장애 페이지 6 / 15
근골격계및결합조직신장또는비뇨기계생식기계및유방일반적이상반응및투여부위부상, 중독, 및시술후합병증 횡문근융해증, 근육약화, 근육연축, 근육통, 전신홍반루프스 (SLE) 신부전, 야뇨증역행사정다발성장막염낙상 ( 클로자핀에의한발작, 졸음, 기립성저혈압, 운동및감각불안정과연관이있는 ) 3) 국내시판후조사결과 ( 총증례수 : 609 례 ) 보고된이상반응 1 국내시판후조사결과보고된이상반응다음과같으며, 이약과의관련여부는확실하지않다. 감각감퇴증, 구음장해, 발기불능, 발진, 배뇨곤란, 범혈구감소증, 불면, 설사, 성기능부전, 소화불량증, 신경과민증, 신경증 ( 강박반응 ), 심계항진, 얼굴홍조, 안구운동발작 (oculogyric crisis) 2 의약품이상반응력이있는환자군에서의타액증가등이상반응발현율이의약품이상반응반응력이없는환자군에서보다통계적으로유의하게높게나타났다. 5. 일반적주의 1) 호산구증가가나타나고호산구의수치가 3,000/mm 3 이상이면투약을중단하고, 1,000/mm 3 이하가된후에재투약을하는것이권장된다. 2) 혈소판감소증의경우, 혈소판이 50,000/mm 3 이하가되면이약의투여중단이권장된다. 3) 실신을동반하거나동반하지않는기립성저혈압이발생할수있다. 드물게 ( 이약을투여받은약 3,000 명중 1 명 ) 허탈이심할수있고심장박동정지나호흡정지가동반될수있다. 이런현상들은벤조다이아제핀이나다른정신작용약물을함께투여할때와이약의빠른용량증가와관련하여초기용량조절중에잘발생한다. 아주드문경우지만, 이런현상이 1 회투약후에발생할수도있다. 그러므로이약의투여를시작하는환자에대해면밀한의료감독이요구된다. 클로자릴치료중에심근병증진단받은환자들은승모판기능부전이발병될가능성이있다. 승모판기능부전은클로자릴치료와관련있는심근병증의사례에서보고되었다. 이러한승모판기능부전의사례들은 2 차원심초음파 (2DECho) 에서경증또는중등도의승모판역류로보고되었다. 파킨슨병환자에게이약을투여하는첫주에는서있는상태및바로누운상태에서의혈압관찰이필요하다. 4) 휴식중에도빈맥이계속될수있으며, 부정맥, 숨가쁨, 심부전의증상이나징후를동반한다. 이런현상은투약첫달에는드물게나타나며그후에는매우드물게나타난다. 이런증상이나징후가발생하면, 재빨리심근염의여부를진단할필요가있다 ( 특히용량조절시기동안 ). 만일심근염진단이확실하다면이약은투여가중단되어야한다. 시판후조사에서치명적인경우를포함한심근염이보고되었다. 치료후에, 같은증상과징후가아주드물게발생할수있고이것은심근병증과관련이있을수있다. 추가의조사가수행되어야하고, 만일진단이확인된 페이지 7 / 15
경우치료상의유익성이위험성을상회하는것이확실한경우를제외하고는치료를중단하여야한다. 이약의치료중에심근병증진단받은환자들은승모판기능부전이발병될가능성이있다. 승모판기능부전은이약의치료와관련있는심근병증의사례에서보고되었다. 이러한승모판기능부전의사례들은 2 차원심초음파 (2DECho) 에서경증또는중등도의승모판역류로보고되었다. 파킨슨병환자에게이약을투여하는첫주에는서있는상태및바로누운상태에서의혈압관찰이필요하다. 5) 심근경색 : 이약시판후에치명적인경우를포함한심근경색이보고되었다. 중대한심장기저질환및가능한다른요인때문에대부분의경우인과관계평가는어려웠다. 6) 다른항정신병약제와같이, 알려진심혈관계질환을가지고있거나 QT 간격연장의가족력을가진환자에서주의가요구된다. 또한다른항정신병약제와같이, QTc 간격을증가시키는것으로알려진약물과의병용투여시주의가요구된다. 7) 몇몇비정형항정신병약제를복용한치매환자군에서뇌혈관부작용의위험증가가나타났다. 위험증가의매커니즘은알려지지않았다. 다른항정신병약제나다른질병군환자에서의위험증가가배제되는것은아니다. 이약을투여할때뇌졸중의위험증가에대해주의해야한다. 8) 안정적인기존의간장이상질환환자는이약을투여받을수있다. 그러나정기적인간기능이상검사가필요하다. 이런환자가이약을복용하는동안구역, 구토, 식욕감퇴와같이간기능이상의증상이발생하는경우는즉시간기능검사가행해져야한다. 만일이런검사값의수치가임상적으로유의한수준까지증가한다거나황달증상이나타나면즉시투약을중단해야한다. 간기능검사치가정상값으로회복되어야만치료가다시시작될수있다. 이런경우에는간기능은약을새로투여받기시작한후에세심하게모니터링되어야한다. 9) 이약은항콜린성작용이있으므로몸에이상반응이나타날수있다. 전립선비대, 좁은앞방각녹내장이나타날경우신중한의료감독이요구된다. 다양한정도의장연동장애 ( 변비, 장폐쇄, 대변막힘, 마비성장폐색, 거대결장, 장경색및장허혈 ) 가이약이관련되어있었고, 이런이상반응은아마도이약의항콜린성성질때문에나타나는것같다 (4. 이상반응항참조 ). 드문경우지만, 이런경우가치명적인경우도있었다. 결장질환의병력을갖고있거나아랫배에수술받은적이있는환자와, 변비유발작용을갖고있는약물 ( 특히, 신경이완제, 우울증치료제및파킨슨병치료제등과같은항콜린성작용약물 ) 을투여받고있는환자는이상황이더악화될수있으므로특히더주의를기울일필요가있다. 변비를확인하고적극적치료를하는것이중요하다. 10) 이약을투여받는환자는특히초기 3 주동안, 가장높은빈도로 38 C 이상일시적인체온상승이나타날수있다. 이것은일반적으로양호한편이다. 때때로이증상은백혈구의증감과관련이있을수있으므로열이있는환자는감염가능성이나무과립구증의발생가능성을배제하기위해신중하게평가되어야한다. 고열이나는경우에는신경이완제악성증후군 (NMS) 의가능성도고려되어야한다. 신경이완제악성증후군 (NMS) 으로진단되면이약은즉시중단되어야하며적절한의학적방법이적용되어야한다. 페이지 8 / 15
11) 대사변화 : 이약을포함한비정형항정신병약은심혈관계 / 뇌혈관계위험을증가시킬수있는대사변화와연관되어있다. 이러한대사변화는고혈당, 이상지질혈증, 체중증가를포함할수있다. 비정형항정신병약이대사이상을유발할수있지만, 이계열의각약물은각각의특이적인위험성프로파일을가진다. 12) 드문경우로고혈당병력이없던환자에게이약을투약하는동안중증의고혈당증상이 ( 가끔은케토산증 / 고삼투압성혼수로발전되기도함 ) 보고된적이있다. 이약의사용과인과관계가명확하지않지만, 이약을중단한많은환자에게서포도당의농도가정상으로돌아왔고, 몇몇환자에게서는이약의재투여후, 고혈당증이다시발생하였다. 당뇨병환자의당대사에대한클로자핀의영향은연구된바없다. 고혈당병력이없는환자들에서내당능장애, 중증의고혈당증, 케톤산증및삼투압성혼수가보고된적이있다. 당뇨병으로진단받은환자의경우비정형항정신병약의투여를시작시혈당조절능력이악화되지않는지를정기적으로모니터링해야한다. 비정형항정신병약을투약하기시작한환자중당뇨병의위험인자를가진환자 ( 예 : 비만, 당뇨병의가족력 ) 는투여시작시점과투여중정기적으로공복혈당검사를받아야한다. 다음, 다뇨, 다식, 무력감같은고혈당증의증상을나타내는투약환자에서는악화가능성이고려되어야한다. 비정형항정신병약의투여중고혈당증상이발생한환자에서는공복혈당이측정되어야한다. 어떤경우에는비정형항정신병약의투여중단시고혈당이소실되는경우도있지만일부환자에서는의심되는약물의투여를중단하였음에도항당뇨치료를지속해야할수도있다. 약의투여에의해유의성있는정도로고혈당이발생하는환자는이약의투여중단이고려되어야한다. 대사균형을변화시켜당항상성을약간저해하거나당뇨병전증을드러내거나기존의당뇨병을악화시킬가능성이있다. 13) 지질이상 : 바람직하지않은지질변화가이약을포함한비정형항정신병약을투여받은환자에서관찰되었다. 이약을투여받는환자에게투여시작시점과투여중정기적으로지질에대한임상모니터링을받을것이권장된다. 14) 이약은진정, 체중증가를일으킬수있고, 이로인해혈전색전증의위험도가증가할수있기때문에환자를고정시켜두는것은피해야한다. 15) 이약은진정작용과간질발작의역치를낮추는작용이있기때문에운전이나기계조작은피해야하며특히투약첫몇주간은주의를요한다. 16) 이약의투여를갑자기중단한후급성금단증상이보고된바있으므로점진적으로중단을하는것이권고된다. 갑작스런치료중단이필요한경우 ( 예, 백혈구감소증 ) 는환자에대해정신질환재발및심한땀, 두통, 구역, 구토및설사등과같은콜린성반동으로인한금단증상의출현을주의깊게관찰해야한다. 17) 이약은발작, 졸음, 기립성저혈압, 운동및감각불안정을유발할수있으며, 이는낙상, 그리고결과적으로골절또는다른부상으로이어질수있다. 이러한효과를악화시킬수있는질병, 환자상태또는그러한약물을복용하는환자들에게는항정신병약치료를시작할때에낙상에대한위험성평가가완료되어야한다. 또한장기간항정신병약을복용하는환자에서도주기적으로평가가이루어져야한다. 6. 상호작용 페이지 9 / 15
1) 골수기능을저하시킬수있는소지가있는약물과는병용되어서는안된다. 2) 이약은알코올, MAO 억제제의중추효과및마취제, 항히스타민제, 벤조디아제핀류와같은 CNS 억제제의중추에대한효과를증강시킬수있다. 3) 벤조디아제핀이나다른정신병치료제를병용하는환자 ( 최근에이약물들을투여받은환자 ) 에서이약을개시할때순환계부전의위험이증가하며드문경우로심박동정지나호흡정지가유발될수도있으므로특별한주의가요구된다. 4) 상가작용의가능성때문에항콜린성약물, 혈압강하제, 호흡억제성약물과의병용투여시에는주의가요구된다. 5) 리튬이나다른중추신경계에작용하는약과의병용투여는신경이완제악성증후군 (NMS) 의발병위험을증가시킬수있다. 6) anti-α-adrenergic 성질때문에이약은노르에피네프린또는주로다른 α-adrenergic 약물의혈압증가작용을감소시키거나, 에피네프린의혈압상승을역행시킬수도있다. 7) 비간질환자에게서간질발작을시작시키는것을포함하는그런간질발작에대한심각한보고가드물게있었고, 발프론산과같이이약을병용투여한환자에게서드물게헛소리증상이보고된바있다. 이런효과는약력학적인상호작용에서기인했을가능성이있으며, 이메커니즘은아직밝혀지지않았다. 8) 다른항정신병약제에서와같이, QTc 간격을증가시키거나전해질불균형을야기시키는것으로알려진약물과의병용투여시주의가요구된다. 9) 이약은많은 CYP450 동위효소 ( 특히 1A2, 3A4) 의기질이다. 그러므로개개의동위효소에대한효과에의해발생하는대사적인상호작용에대한위험은감소된다. 그럼에도불구하고이런효소의억제제나유도제인약물을환자에게병용투여하는것은주의가요구된다. 10) CYP450 2D6 에결합하는것으로알려진삼환계항우울제, 페노치아진, Ic 타입의항부정맥제에서는임상적으로연관된상호작용이지금까지밝혀진바가없다. 11) CYP450 효소를유도하는것으로알려진약물과의병용투여는이약의혈장중농도를감소시킬수있다. 1 3A4 를유도하는것으로알려진약물 ( 카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신 ) : 이약과의상호작용이보고되었다. 2 1A2 의유도체로알려진약물 ( 오메프라졸, 흡연 ) : 흡연을갑자기중단하면, 혈장중의이약물의농도가상승할수있고, 이로인하여이상반응이증가할수있다. 12) CYP450 동위효소의작용을억제하는것으로알려진약물과의병용투여는이약의혈장중농도를상승시킬수있다. 1 이약의대사에연관된주동위효소를억제하는것으로알려진약물 ( 시메티딘, 에리스로마이신 (3A4), 플루복사민 (1A2), 페라진 (1A2), 시프로플록사신 (1A2), 경구피임제 (1A2, 3A4, 2C19)) 2 아졸계의항진균제, 프로테아제억제제같은 CYP3A 의강력한억제제는이약의혈장중농도를또한많이상승시킬수있다. 그러나상호작용은아직까지보고된바없다. 페이지 10 / 15
3 카페인 (1A2) 섭취에의해약의혈장중농도가상승할수있고, 연이어 5 일간카페인을섭취하지않으면거의 50% 까지는감소한다. 그러므로카페인섭취습관이바뀌면이약의용량조절이필요할수있다. 4 파록세틴 (IA2), 설트랄린, 플루옥세틴, 시탈로프람같은선택적인세로토닌재흡수억제제를병용투여한환자에게서와이약의혈장중에서의농도상승이보고된바있다. 5 높은단백질결합을갖고있는약물 ( 예를들어와르파린및디곡신 ) 은혈장단백질로부터이동을하기때문에클로자핀은이러한약물의혈장내함량을더높일수있다. 필요시단백질결합이높은약물의투여용량을조절해야한다. 7. 소아및청소년에대한투여 소아를대상으로한임상시험은실시되지않았다. 18 세미만소아및청소년에대한이약의 안전성및유효성은확립되지않았다. 8. 고령자에대한투여 1) 치료개시시낮은용량 ( 제 1 일에 12.5 mg, 1 회 ) 으로투여하고, 연이은증량은 1 일 25 mg을초과하지않는것이권고된다. 2) 이약의임상시험은 65 세이상에대해서는, 그들의약에대한반응이나이가더적은피험자들의반응과같은지의여부를판단할만큼충분한수의피험자수를포함하지않았다. 3) 이약의투여로인해기립성저혈압이나타날수있으며, 이약을투여받은환자중에는빈맥도드물게보고된바있으며이것은지속적일수도있다. 특히심혈관계기능이손상된고령자가이런영향을더쉽게받을수있다. 4) 고령자에서는특히뇨저류나변비같은이약의항콜린작용이쉽게나타날수있다. 5) 치매관련정신병인고령환자에서이약의유효성및안전성에대한연구를진행하지않았다. 관찰연구에서항정신병약제로치료한치매관련정신병고령환자에서사망이증가하는것으로나타났다. 발표된논문에따르면항정신병약제치료에따른진정이나타나거나, 심장이상 ( 예. 심부정맥 ) 또는폐이상 ( 예. 흡인이있거나없는경우의폐렴 ) 이있을때치료한경우이환자군에서사망의위험이증가하는경향이있을수있다. 고령의치매환자군에이약투여시주의해야한다. 9. 임부및수유부에대한투여 1) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게는투여하지않는다. 동물실험 ( 설치류 ) 에서, 대량투여로태자사망, 유산, 조산등의태자독성이보고되었다. 또, 다른페노티아진계 ( 클로르프로마진 ) 의임부투여에서신생아진전등이나타났다는보고가있다. 2) 임신 3 기에항정신병약을복용한임부로부터출생한신생아는추체외로장애및 / 또는금단증상이나타날위험성이있다. 이러한신생아에게초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가보고되었으며, 이러한증상은그중증도에있어서다양했다. 일부경우이러한증상들은스스로조절되었으나다른경우의신생아들은장기입원및중환자실에서의치료를요하였다. 페이지 11 / 15
3) 동물에대한생식독성시험에서이약은수태장애또는태아에대한유해성을시사하지는않았다. 그러나임부에대한이약사용의안전성은확립되어있지않으므로, 이약은치료상의유익성이위험성을상회하는경우에만임부에투여하도록한다. 4) 클로자핀외다른항정신병약물로치료받고있는환자는무월경이될수있다. 다른항정신병약물에서클로자핀으로전환할경우, 정상월경이돌아올수있다. 그러므로임신의가능성이있는여성의경우적절한피임조치를취해야한다. 5) 동물에대한시험에서이약은모유를통해분비된다는것이밝혀졌으므로이약투여중인수유부는수유를중지해야한다. 10. 과량투여시의처치우발적이든고의적이든간에과량복용은치사율이 12% 에이른다. 대부분의치사는심장마비또는폐흡입에의한폐렴과관련되어나타나며, 이런치사는 2,000 mg이상을복용한경우에나타났다. 10,000 mg이상을투여받고서도회복한환자에대한보고도있다. 그러나주로이전에이약을복용한적이없는몇몇성인중에는 400 mg의낮은용량을투여받고서도생명을위협하는혼수상태에빠진환자가있으며, 그중한명은사망하였다. 어린환자의경우 50 mg에서 200 mg까지의투여에의해서도심한진정또는치사하지않는혼수상태가초래되었다. 1) 증상또는징후 : 졸음, 무기력, 무반응증, 혼수상태, 혼란, 환각, 격앙, 헛소리, 추체외로계증상, 과도한반사작용, 경련, 타액분비과다, 동공산대, 시야몽롱, 열민감성 ( 심한체온저하를야기할수있다.), 저혈압, 허탈, 빈맥, 심부정맥, 폐흡입성폐렴, 호흡곤란, 호흡억제또는호흡중지 2) 처치이약에특이적인해독제는없다. 1 복용첫 6 시간내에위세척과활성탄투여를행한다 ( 복막투석과혈액투석은효과가없는것같다 ). 심장모니터링, 호흡관찰, 전해질과산염기평형모니터링을계속하면서대증요법을행한다. 에피네프린을사용하는것은에피네프린반동효과의가능성때문에저혈압에대한처치요법에서제외해야한다. 2 지연성반응이일어날가능성이있으므로최소 5 일동안의면밀한의료감독이필요하다. 11. 적용상의주의 ( 특별예방대책 ) 이약과무과립구증과의연관때문에다음의예방적측정이필수적이다. 1) 골수기능을저하시키는작용을가진약물을이약과같이투여해서는안된다. 작용시간이긴축적형정신병치료제와의병용을피해야한다. 병용은잠재적으로골수억제작용이있을수있고, 이들약물은필요한경우 ( 과립구감소증 ) 신체로부터신속하게제거하는것이불가능하기때문이다. 2) 1 차골수기능이상의병력을가진환자는이약의사용으로얻는유익성이위험성을상회할때만사용되어져야한다. 이런환자는이약을투여하기전에혈액학자에의해주의깊게관찰되어야한다. 페이지 12 / 15
3) 양성의민족성호중구감소증때문에낮은백혈구수치를나타내는환자는특별히주의깊게관찰되어야하며, 혈액학자의동의하에이약을투여하여야한다. 4) 백혈구수치와호중구수치 (ANC) 가정상인환자에게만이약이투여될수있게하기위하여이약을투여개시하기전 10 일내에총백혈구수치와감별혈액수치검사가이루어져야한다 ( 백혈구 3,500/mm 3 이상, ANC 2,000/mm 3 이상 ). 이약을투여한후, 백혈구수치 ( 가능하다면, ANC 도같이 ) 는 18 주동안은매주모니터링되어야하고, 전체투여기간동안은적어도 4 주에한번씩은모니터링되어야한다. 이약의복용이완전히중지된후, 4 주동안은모니터링되어야한다. 매번환자상담때마다환자에게감염, 열, 목따가움, 그외다른감기유사증상이나타나는경우즉시담당하고있는의사에게연락하라는사실을상기시켜야한다. 어떤감염의증상이나징후가나타나는경우에는즉각감별혈액수치검사가이루어져야한다. 5) 이약을투여한후첫 18 주동안백혈구가 3,500/mm 3 에서 3,000/mm 3 사이, ANC 이 2,000/mm 3 에서 1,500/mm 3 사이로떨어지게되면적어도일주일에 2 회이상혈액학적평가가필요하다. 18 주후에는백혈구가 3,000/mm 3 에서 2,500/mm 3 사이, ANC 이 1,500/mm 3 에서 1,000/mm 3 으로떨어지게되면일주일에 2 회이상혈액학적평가가필요하다. 6) 이약을투여하는동안백혈구수치가기본값에서많이떨어진경우에는백혈구와각각의감별혈액수치를한번더측정해야한다. 백혈구수치가많이떨어졌다는표현은백혈구가한번에 3,000/mm 3 이상떨어지거나, 3 주동안에전체감소한합이 3,000/mm 3 이상임을의미한다. 7) 만일첫투여후 18 주동안백혈구가 3,000/mm 3, ANC 이 1,500/mm 3 이하로감소하거나, 18 주후에백혈구가 2,500/mm 3, ANC 1,000/mm 3 이하로내려가면즉각투여정지가이루어져야한다. 이후백혈구와감별혈액수치를매일측정해야하며, 환자는감기유사증상이나다른감염을암시하는증상이나타나는지주의깊게모니터링되어야한다. 이약을투여중지한후에도혈액학적인회복이될때까지혈액학적평가가요구된다. 8) 이약을투여중단한후에도백혈구수치가 2,000/mm 3, 호중구수치 (ANC) 가 1,000/mm 3 이하로감소하게되면이런상황은숙련된혈액학자에의해관리되어야한다. 가능하다면, 이런환자는특수혈액기관에입원시켜예방적격리를시키고, GM-CSF 또는 G-CSF 의투여를지시할수도있다. 호중구수치가 1,000/mm 3 이상으로회복되면이런 CSF 치료중단이권장된다. 9) 백혈구감소에의한결과로이약을투여중단한환자는이약에다시노출되어서는안된다. 10) 혈액학적인값의확인은이틀연속된날에, 2 개의혈액수치를측정하는방법이권장된다. 그러나첫번째혈액수치측정후에약의투여는중단되어야한다. 11) 18 주이상동안이약을투여받은환자로서, 3 일이상 4 주이하의기간동안투약을중단했던환자도백혈구수치를측정해야하며 ANC 도매주 1 회씩 6 주동안은추가로모니터링되어야한다. 만일혈액학적인이상이발생하지않으면 4 주를넘지않는간격으로모니터링이다시시작될수있다. 만일이약의복용이 4 주이상중단되었다면, 다음에투약하는 18 주동안매주 1 회의모니터링이필요하다. 페이지 13 / 15
< 표 1> 첫투여후 18 주간동안의혈액모니터링 혈구수치측정 백혈구 수치 /mm 3 (/L) ANC/mm 3 (/L) 필요한조치 3,500(>3.5x10 9 ) 2,000(>2.0x10 9 ) 이약의투여를지속한다. 3,000-3,500 (3.0x10 9 3.5x10 9 ) 1,500-2,000 (1.5x10 9 2.0x10 9 ) 이약의투여를지속하되, 혈구수치가안정화하거나증가할때까지 1 주에 2 회씩혈액검사를시행한다. 즉각이약의투여를중단하고혈액학적이상이 <3,000 (<3.0x10 9 ) <1,500 (<1.5x10 9 ) 정상화될때까지매일혈액검사를시행하고감염 여부를모니터링한다. 환자에게이약을다시 투약하지않는다. < 표 2> 첫투여 18 주이후의혈액모니터링 혈구수치측정 백혈구 수치 /mm 3 (/L) ANC/mm 3 (/L) 필요한조치 3,000(>3.0x10 9 ) 1,500(>1.5x10 9 ) 이약투여를지속한다. 2,500-3,000 (2.5x10 9 3.0x10 9 ) 1,000-1,500 (1.0x10 9 1.5x10 9 ) 이약투여를지속하되, 혈구수치가안정화하거나증가할때까지 1 주에 2 회씩혈액검사를시행한다. 즉각이약투여를중단하고혈액학적이상이 <2,500 (<2.5x10 9 ) <1,000 (<1.0x10 9 ) 정상화될때까지매일혈액검사를시행하고감염 여부를모니터링한다. 환자에게이약을다시 투약하지않는다. 12. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 저장방법 기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관 최종개정년월일 2018-03-19 페이지 14 / 15
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