병원약사회지 (2013), 제 30 권제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 4, 362 ~ 370 (2013) 학술강좌 감염치료제의최신지견 삼성서울병원약제부 감염질환은오랜기간동안인류의목숨을빼앗아가는주요원인이였다. 그러나 1910년, Ehrlich에의해최초로개발된설파계항생제인 arsphenamine 은 606번째합성시험으로개발되어 606 이라고도불리며 salvarsan이라고도하는이유기비소합성물질이 1) 세상에소개됐다. 이는매독치료에사용되었으며무상으로 65,000 dose 이상을환자들에게제공하여마법의총알이라고불리며감염질환이마법처럼치료될것으로믿어졌다. 2) Fleming과 Florey에 의해 penicillin이개발되고, 이어서 streptomycin, cephalosporin이차례로개발되면서 1940 년대항균제의황금시기를맞게되었다 (Fig. 1). 1980년대까지는자연이나미생물에서항균물질을추출하여새로운작용기전의항균제를개발하였으나이후에는기존항균제의화학구조를바꿔약효를향상시키거나부작용을감소시키는약제들이소개되었다. 항균제가소개된초기 Flaming은 penicillin의잘못된남용은황색포도알균에서내성을일으켜이로인한 Fig. 1 Historical development of antimicrobials - 362 -
박효정 : 감염치료제의최신지견 심각한감염을우려하는글을기고하였는데 2) 이처럼항균제사용을시작하면서항균제내성의문제는함께제기되었다. 이러한우려는새항균제의개발속도가내성균의출현속도보다훨씬늦는것으로 Fleming의우려가현실의문제로나타나고있다. 현재는내성균치료를위한항균제개발이필요한시기이나, 내성균의출현으로항균제를사용할수있는제품의수명이매우짧아제약사들이항균제를개발하고자하는의지가낮다. 3) 또한심혈관계약제나당뇨, 신경계약제는거의평생복용하는데비해항균제는단기치료가대부분이므로더욱제약사의신약항균제의개발의지가매우낮은것이현실이다. 이러한환경속에서최근에는주로메티실린내성황색포도상구균 (Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 반코마이신내성장알균 (Vancomycin resistant enterococci, VRE) 과같은그람양성균에작용하는항균제와다제내성녹농균 (Pseudomoans aeruginosa), 아시네토박터바우마니 (Acinetobacter baumannii) 등의그람음성균에작용하는항균제가개발되고있다. 4) MRSA치료에는 glycopeptide계항균제인 telavancin, 5세대 cephalosporin계항균제인 ceftaroline, cyclic lipopeptide계항균제인 daptomycin 등의신약이국외에서사용되고있으나국내에는판매되고있지않다. 현재개발중인약제로는 dalbavancin, oritavancin, faropenem, iclaprim, ceftobiprole이있으나다른작용기전을가진새로운항균제는없으며 faropenem을제외하고주요적응증이피부및연조직감염증이고 MRSA 를포함하는그람양성균에주로효과가있는약제들이다. 5) 또한, Zinc metalloenzyme인 lysostaphin 이황색포도상구균을용해시키는작용으로개발중이며황색포도상구균항체도개발중이다. 국내에서사용이가능한신약으로는 carbapenem 계의 doripenem, triazole계의 posaconazole, echinocandin계의 anidulafungin이있다. 본강좌에서는진균감염보다는세균감염에, 신약보다는과거항균제의재발견에초점을맞춰알아보고자한다. 세균과의전쟁에서이기기위해제약회사 에서는많은항균제들을개발하였으나곧내성이발생하여막대한투자대비경제적이득을보지못하여혁신적인작용기전의신약개발이아닌과거약을재발견하여임상에적용중이다. 그대표적인약제인 colistin, tigecycline, β-lactams계항균제사용과약동학 / 약력학적특징을이용한새로운투여법에대해살펴보고자한다. 1. Colistin Colistin은 1947년 Paenibacillus polymyxa에서발견되어 1959년에제품으로판매되었다. 1970년대이르러서는 colistin의대표적인부작용인신독성과신경독성이보고되고대체가능한 aminoglycosides 계항균제나다른항녹농균항균제가개발되어 colistin의사용이매우감소하였다. 6) 이에따라국내에서는 colymycin TM 이사용중이였으나 1990년대후반, 사용량이부진하여수입이중단되었다. 이후 2000년에이르러덴마크에서녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 에의해하부호흡기가감염된 cystic fibrosis 환자 106명에대해 colistin 호흡기치료와 ciprofloxacin 병합요법으로성공적인치료결과를발표하고 6) 다약제내성 (Multidrug resistant, MDR) Pseudomonas aeruginosa와 Acinetobacter baumannii가증가하면서 colistin 사용이최근크게증가하고있다. Colistin은세균의세포막에작용하는항균제로정확한기전은알수없으나그람음성간균, 세포외막의 lipopolysaccharide와 phospholipid에결합하여세포외막을파괴하여살균효과를나타낸다. 호기성그람음성간균에작용하는좁은항균범위의항균제로특히 Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii에주로사용되며, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Yersinia pseudotuberculosis, Haemophilus influenza에우수한항균력을지닌다. 그러나 Neisseria spp. Moraxella catarrhalis, Helicobacter pylori, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Morganella - 363 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) morganii, Chromobacterium spp., Brucella spp. 에는약효가없다. 7) Colistin은최고혈중농도가증가할수록항균효과가커지는농도의존적항균제이다. 또한, 최고혈중농도를높게하고투여횟수가잦을수록균번식이늦어져혈중약물농도곡선하면적과최소생육억제농도의비율 (Area Under concentration-time Curve/Minimal Inhibitory Concentration, AUC/MIC) 이클수록항균력이커지므로. 최적의약효를기대하기위해충분한약용량투여가필요하다. 8) Colistin은 polymixin계항생제로 polymixin A, B, C, D, E의 5종이있으나이중 polymixin B와 E 가항균력이있고 polymixin E를 colisitin이라한다. Colistin은염에따라 sulfonate와 methaesulfonate가있으며 colistin sulfate는신독성이심해외용으로만사용되나국내에는제품이없다. Colisin methanesulfonate 또는 colistimethate sodium(cms) 로정주형제형이있다. Colistin은 1950 년대시판되었으므로약제의저작권이풀려서일반약 (generic drug) 이많고, 과거약제를개발할때미생물분석을통해약효를설정하여각제품마다권고하는약의역가 (potency) 가다르다. 예를들어덴마크의 colo-mycin TM 은 60kg 환자에게 CMS 기준최대 480 mg 투여를권고하지만 coly-mycin TM 은최대 800 mg까지투여하도록되어있다. 최근에는약효를나타내는 colistin base activity(cba) 를기준으로약용량을나타낸다. 국내 colistin제형은미국에서생산하여캐나다에서수입하는 colistimathate와국내에서생산판매하는콜리스 TM 가있다. 두제형모두 CMS 300 MU 이 CBA 100 mg에해당한다. 9),10) 주치의가 colistin 약용량을결정하여투여후 3~4 일째되는날 8회의 colistin 혈중농도를채혈하여분석한결과, 부하용량 (loading dose) 를투여하며현재권고되고있는약용량으로는치료혈중농도에이르지못하므로 colisin과함께 rifampin, imipenem, tigecycline 등과같은약제의병용투여를권고하였으나이에대한추가적인연구가필요한실정이다. 허가받지않은투여방법으로호흡기투여와경막내투여에대한보고가있다. 흡입치료는주로 cystic fibrosis 환자의기관지세균집락이나감염치료에사용되며특히 MDR P. aeruginosa 감염치료에사용된다. 허가받지않은투여방법으로흡입투여와경막내투여에대한보고가있다. 호흡기치료는통상 CBA 로 50-75 mg( 최대 150 mg) 에생리식염수 3~4 ml를혼합하여총 10 ml이되도록조제하여네뷸라이저를이용하여 60분간 8~12시간간격으로투여한다. 호흡기치료시기관지수축가능성이있으므로 colistin 흡인치료전 15분내 salbutamol과같은기관지확장제투여가필요하다. 척수강이나뇌실에투여하는경우 CBA 5~10 mg 을 5 ml의생리식염수에혼합하여하루 1~2회투여한다. 주된부작용은신독성과신경독성이다. 신독성이가장흔하며 (8~85%) 용량의존적이며약물을중단하면호전된다. 신경독성 (5%) 은신경근육차단, 감각이상, 어지러움, 쇠약감, 현기증등의증상으로나타날수있으며이또한용량의존적으로발생하며약물을중단하면호전된다. 이외피부발진, 두드러기, 소양증과같은과민반응도발생할수있으며뇌실로투여할경우경련도발생할수있다. Colistin은실제몸무게와이상체중을비교하여실제체중이이상체중보다작으면실제체중기준으로, 실제체중이이상체중보다크면이상체중을기준으로약용량을계산한다. CBA 1일최대용량은 300 mg 이며신기능에따라약용량과투여간격을조정한다. Garonzik 등의연구 11) 에의하면 105명의중환자에게 2. Tigecycline Tigecycline은 glycylcycline계첫번째약으로 2005년에발매되어국내에는 2008년부터시판되었다. Minocycline에 9-t-butylglycylamido 기를붙여만들어 tetracycline과유사한 4개링을가진 - 364 -
박효정 : 감염치료제의최신지견 carbocyclic structure 이다. 12) Tigecycline은 30S 리보좀에가역적으로결합하여단백질합성을저해하여정균작용을나타낸다. 13) Tigecycline은호기성그람양성, 그람음성및혐기성균에작용하는광범위항균제로 extendedspectrum β-lactamase (ESBL) 생성 / 비생성 E. Coli, K. pneumoniae를포함한 Enterobacteriaceae와 S. maltophilia, MDR A. baumannii에좋은항균력을나타낸다. 그러나 Proteus spp. 와 P. aeruginosa 에는항균력이거의없다. Tigecycline은시간의존적인항균제로항균제투여후효과 (post-antibiotic effect) 가있다. 조직에매우넓게분포하며단백질결합이 71~89% 로높다. 14),15) 경구로투여할경우생체이용률이매우낮아정주로만투여한다. 평균반감기는약 42시간이며분포용적이 7~9 L/kg로매우크다. Tigecycline은투여후빠르게혈중농도가감소하여패혈증에는사용할수없다. 15) 국내에서는감염전문가의자문에따라복합성중증연조직감염 (complicated severe soft tissue infections) 과 복합성복부내감염 (complicated intra-abdominal infections) 에적절한항생제치료에내성이있거나실패한경우사용되며미국 FDA에서는위의두질환과함께지역사회획득폐렴치료에승인되었다. 2011년에 tigecycline의 14개논문을메타분석한바에따르면비교약제보다 tigecycline이전체사망률과치료실패, 패혈증, 쇼크의발현이통계적으로유의하게높았고중복감염과약물로인한부작용도유의하게높아 tigecycline 사용시신중한판단이필요하다. 16) 약용량은부하용량을 100 mg 투여하고유지용량은 12시간후 50 mg을 12시간간격으로투여하며중증간기능저하시부하용량은동일하게 100 mg 투여하고유지용량을절반으로줄여투여한다. Tigecycline으로인한흔한부작용은위장관계부작용으로오심 (26%), 구토 (18%) 이다. 대부분증상이경미하며치료초기에흔하고일시적인경우가많다. 약물투여시식사를하거나항구토제를복용하면증상이완화된다. 이외두통, 췌장염, 간기능수치상승등이관찰된다. Fig. 2 Pharmacokinetic/pharmacodynamics index of antimicrobials - 365 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) 3. β-lactam 계항균제의지속투여항균제의약동학 / 약물학지표는최고혈중농도와최소생육억제농도의비 (Cmax/MIC), 혈중약물농도곡선하면적과최소생육억제농도의비 (Area Under concentration-time Curve/Minimal Inhibitory Concentration, AUC/MIC), 그리고약물투여간격동안 MIC 를상회하는시간 (Time>MIC) 등이있다. 항균제의효과를최대로하기위해서약물의농도를최대화하여야하는농도의존형항균제는 Cmax/MIC 를최대로유지하는것이중요하다. Aminoglycoside 와 quinolone이대표적인약제이다. 항균제를투여후약물농도가 MIC 이상유지되는시간이중요한약제는 penicillin, cephalosporin, carbapenem, clindamycin, macrolide 등이며 Time>MIC가중요 하다 (Fig. 2). 17) β-lactams의종류마다목표 Time>MIC가달라 carbapenem은투여간격의 40% 이상 MIC 보다높게유지되어야하고, penicillin은 50% 이상, cephalosporin은 60% 이상투여간격기간동안 MIC 보다높은약물농도를유지해야약물의항균력을최대화할수있다. 18) Fig. 3과같이 β-lactams계항균제를상용량투여했을때 Time>MIC가 3시간이라면, 2배용량을투여하였을때에는 Time>MIC가 2배연장된 6시간이상을기대하게되는데겨우 1~2시간만길어지므로충분한항균력을기대하기어려워투여시간을늘려투여하는방법을고안하게되었다. 19) 일반적으로 β-lactams계항균제의간헐적투여 (intermitent infusion) 는 30분에서 1시간투여이며지속적투여 (pro- Fig. 3 Time-concentration curve of piperacillin/tazobactam - 366 -
박효정 : 감염치료제의최신지견 longed 또는 extended infusion) 은투여간격의 50% 의시간동안투여하는것이다. 중환자를대상으로 piperacillin/tazobactam의간헐적투여와지속적투여의임상효과를평가한임상시험 20) 에따르면지속투여가모든환자에서임상효과를개선하지는않았고 APACHE II 점수가 17이상의 중증감염환자에서재원일수와 mortality를개선시켰으므로지속적투여는감염질환의위중도가높거나 MIC 가높은균주에고려되어야한다. β-lactams계항균제의 24시간연속투여에대한 10 개의논문을메타분석한연구 21) 에서는논문마다이질성 (heterogeneity) 가높고선택오류가있었지만간헐적투여보다 24시간연속투여가투여용량이높은단 Colistin Tigecyclin Fig. 4 Structures of colistin and tigecycline - 367 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) 점이있었고전체적인임상결과는간헐적투여와연속투여사이에차이가없었으나, MIC 가상승되어있거나중증감염의특정그룹에서는연속투여가임상효과의개선이있었다. 그러나 β-lactams계의연속투여는혈중의높은농도를기대할수없으므로약물의침투가어려워고농도의혈중약물농도가필요한뇌수막염과같은세균성감염에는적용되기어렵다. 또한현재까지의연구를바탕으로 β-lactams계항균제지속적투여를모든환자에게일반화하기어려워추후연구가필요하다. 항균제사용에따른내성획득은세균성감염질환치료의큰장애물이되고있다. 미국감염학회 (Diseases Society of America) 에서는주내성균에대해 ESKAPE pathogens (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species) 라고하여특히이다섯균주에대해항균제내성의심각성이강조되고있다. 이에우리병원약사는새롭게개발되는약제에대한정보제공과임상적용뿐아니라과거개발된약제의새로운평가를통해임상에적용하며꾸준히연구하고의료진에게최신항균제정보를제공하여환자치료에이바지해야한다. 참고문헌 1) Robert S. Schwartz : Paul Ehrlich's Magic Bullets. N Engl J Med, 350, 1079-1080 (2004) 2) Lorenzo Zaffiri, Jared Gardner, Luis H. Toledo-Pereyra : History of Antibiotics. From Salvarsan to Cephalosporins. Journal of Investigative Surgery, 25, 67-77 (2012) 3) J. H. Powers : Antimicrobial drug development-the past, the present, and the future. Clin Microbiol Infect, 10 (Suppl. 4), 23-31 (2004) 4) Spellberg B., Powers J.H., Brass E.P., Miller L.G., Edwards J.E. Jr. : Trends in antimicrobial drug development: implications for the future. Clin Infect Dis, 38(9), 1279-86 (2004) 5) Young Goo Song : The history of antimicrobial drug development and the current situation. Infect Chemother, 44(4), 263-268 (2012) 6) Littlewood J.M., Koch C., Lambert P.A., H iby N., Elborn J.S., Conway S.P. et al. : A ten year review of colomycin. Respir Med, 94(7), 632-40 (2000) 7) Silpak Biswas, Jean-Michel Brunel, Jean- Christophe Dubus, Martine Reynaud- Gaubert, Jean-Marc Rolain. Colistin : an update on the antibiotic of the 21st century. Expert Rev. Anti Infect Ther, 10(8), 917-934 (2012) 8) Bergen P.J., Bulitta J.B., Forrest A., Tsuji B.T., Li J., Nation R.L. : Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother, 54(9), 3783-9 (2010) 9) Insert paper : Huh Colistimethate inj. (Sterimax, Canada) 10) Insert paper : Colis ( 삼천당제약, 한국 ) 11) Garonzik S.M., Li J., Thamlikitkul V., Paterson D.L., Shoham S., Jacob J. : Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother, 55(7), 3284-94 (2011) 12) Rubinstein E., Vaughan D. Tigecycline : a novel glycylcycline. Drugs, 65(10), 1317-36 (2005) 13) Tygacil information. http://www.pfizer- - 368 -
박효정 : 감염치료제의최신지견 pro.com/hcp/tygacil 14) Zhanel G.G., Karlowsky J.A., Rubinstein E., Hoban D.J. : Tigecycline: a novel glycylcycline antibiotic. Expert Rev Anti Infect Ther, 4(1), 9-25 (2006) 15) Rodvold K.A., Gotfried M.H., Cwik M., Korth-Bradley J.M., Dukart G., Ellis- Grosse E.J. : Serum, tissue and body fluid concentrations of tigecycline after a single 100 mg dose. J Antimicrob Chemother, 58(6), 1221-9 (2006) 16) Yahav D., Lador A., Paul M., Leibovici L. : Efficacy and safety of tigecycline: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother, 66(9), 1963-71 (2011) 17) 대한감염학회 : 항생제의길잡이, 3판, MIP, 서울, 18 (2008) 18) Mazzei T. : The pharmacokinetics and pharmacodynamics of the carbapanemes: focus on doripenem. J Chemother, 22(4), 219-25 (2010) 19) Kolhe N.V., Stevens P.E., Crowe A.V., Lipkin G.W., Harrison D.A. : Case mix, outcome and activity for patients with severe acute kidney injury during the first 24 hours after admission to an adult, general critical care unit: application of predictive models from a secondary analysis of the ICNARC Case Mix Programme database. Crit Care, 12 Suppl 1,S2 (2008) 20) Lodise T.P. Jr, Lomaestro B., Drusano G.L. : Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion dosing strategy. Clin Infect Dis, 44(3), 357-63 (2007) 21) Jason A. Roberts, Steven Webb, David Paterson, Kwok M. Ho, Jeffrey Lipman :A systematic review on clinical benefits of continuous administration of blactam antibiotics. Crit Care Med, 37, 2071-2078 (2009) - 369 -
JKSHP, VOL.30, NO.4 (2013) 1. Colistin의주요치료균주를고르시오 A) MDR Pseudomonas aeruginosa B) Proteus mirabilis C) Serratia marcescens D) Brucella spp 2. Colistin 약용량투여에대한올바른기술을고르시오 A) 실제몸무게기준으로 2.5~5 mg/kg/d로투여한다. B) 약효를나타내는 colistin base activity(cba) 를기준으로약용량을나타낸다 C) 1일최대용량은 colistin methanesulfonate 기준으로 300 mg/day이다. D) 간기능변화에따라민감하게약용량을변경한다. 4. β-lactam계항균제의약효를최대로하기위해약물설계시고려해야하는 PK/PD indicator 를고르시오 A) AUC>MIC B) AUC/MIC C) Cmax/MIC D) Time>MIC 3. Tigecycline에대한기술이맞는것을고르시오 A) Glycopeptide계신약이다. B) 투여후혈중농도가높아패혈증에주로사용한다. C) Proteus spp. 와 P. aeruginosa에는항균력이거의없다. D) 신기능과몸무게에따라용량을조절한다. 제 30 권 3 호정답 1. A) 2. B) 3. C) 4. B) 5. D) - 370 -
병원약사회지 통신교육 유료화 및 온라인 전환 안내(30권 4호) 본회에서는 연수교육규정 제6조(교육의 인정범위) 및 제12조(평점)에 의거, 통신교육에 의한 평점을 회당 1 점씩 연 상한 4점으로 운영하고 있습니다. 통신교육은 분기별로 연간 4회 발간되는 병원약사회지(이하 회 지) 에 수록된 <학술강좌>를 학습하고 그와 관련된 문제를 풀이한 후 회지에 동봉된 회신용 엽서에 답안을 표기하여 본회 사무국으로 우편 제출하는 방식으로 이루어졌습니다. 2011년 기준 본회 회원 2,799명 중 1회 이상 통신교육에 참여한 회원은 734명으로 전체 회원의 26%에 달 하였고, 이들 중 43%에 해당하는 316명은 통신교육 평점이 있어야만 연간 의무 이수평점 8점을 충족시키는 것으로 나타났습니다. 이는 통신교육을 통하여 회지 구독 및 학습률을 높이고자 했던 본래 취지에서 벗어나 고, 교육비 부담 및 일정 시간을 투자해야 평점을 인정받을 수 있는 정규 교육과정과의 형평성 문제가 제기 되어 부득이하게 회지 29권 3호부터 통신교육 운영방식을 변경하게 되었습니다. 즉, 통신교육 참여에 따른 평점을 현행대로 인정하되 정규 교육과정과의 형평성을 맞추고 연간 의무 이 수 평점 중 통신교육으로 취득한 평점 비율을 최소화하기 위하여, 지난 회지 29권 3호부터 통신교육을 회 당 15,000원 교육비를 부담하는 방식으로 유료화하기로 결정되었습니다. 아울러, 회지에 수록된 학술강좌 학습 및 문제풀이는 현행 유지하되 통신교육 참가신청 및 영수증 발 급, 문제풀이 후 답안지 제출 방식을 본회 홈페이지(www.kshp.or.kr)를 통하여 진행하는 온라인 방식으 로 전환되었습니다. 통신교육 유료화 및 온라인 전환과 관련하여 회원 여러분들이 충분히 변경사항을 인지하고 새로운 방식에 적 응할 수 있도록, 유료화는 지난 29권 3호부터 적용하고, 답안지 제출 방식은 29권 4호까지는 오프라인 엽서 회 신 및 온라인 답안 제출 방식을 병행하다가 지난 30권 1호부터 온라인으로 완전히 전환되었습니다. 따라서, 앞 으로 통신교육에 참여하실 분은 통신교육 운영 변경사항을 잘 숙지하시어 불이익을 받는 일이 없도록 각별히 유의하시기 바랍니다. 다 음 가. 회지 권호별 통신교육 관련 변경사항 회 차(발행일) 비용 평점 취득방식 유료화(1회당 15,000원) 온라인만 가능 30권 1호(2013. 2월말 발행) 30권 2호(2013. 4월말 발행) 30권 3호(2013. 6월말 발행) 30권 4호(2013. 8월말 발행) 나. 통신교육 온라인 참여 안내 - 본회 홈페이지(www.kshp.or.kr) 교육신청 2013 병원약사회지 통신교육 클릭