Aug 2012 Vol. 20, No. 3 Ser. No. 78, Quarterly ISSN Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during Apri

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1 Aug 2012 Vol. 20, No. 3 Ser. No. 78, Quarterly ISSN Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during April to June, 2012 Antimicrobial resistance rates in April-June, determined by the Vitek AST system or CLSI disk diffusion test, are shown in Tables 1 to 3. The resistance rates did not include intermediate categories. The resistance rates of staphylococci, enterococci, and gram-negative bacilli including E. coli and K. pneumoniae were not significantly different from those in the same quarter of C. freundii and E. cloacae showed decreased resistance rates to cefotaxime (7-8%), but M. morganii showed increased resistance rates to cefotaxime and ceftazidime (9% and 15% ). Acinetobacter spp. showed decreased resistance to β-lactams including imipenem (4-5%), cotrimoxazole (7%), and levofloxacin (13%). Proportion of prevalent organismantimicrobial agent combinations, excluding multiple isolates, were as follows: extended-spectrum cephalosporin-resistant E. coli (23%) and K. pneumoniae (37% ); cefoxitin-resistant K. pneumoniae (25% ); imipenem-resistant Acinetobacter spp. (66%) and P. aeruginosa (28% ); fluoroquinolone-resistant E. coli (39%), Acinetobacter spp. (59%) and P. aeruginosa (28%); methicillin-resistant S. aureus (67%) and vancomycin-resistant E. faecium (23%). Antimicrobial agents Table 1. Antimicrobial resistance rates (%) of frequently isolated gram-negative bacilli a ECO KPN KOX CFR ECL EAE SMA PMI PVU MMO ACI SMP (1081/898) b (497/375) (68/57) (75/66) (173/124) (105/82) (76/61) (68/49) (9/9) (37/33) (503/251) (187/124 Ampicillin 71/70 100/ /100 99/98 99/99 99/99 100/100 53/51 100/ / A/S or A/C d 12/12 26/26 15/18 96/96 100/100 98/98 96/95 7/10 33/33 100/100 76/61 - Piperacillin 70/69 98/99 94/96 58/58 53/46 37/36 19/18 39/43 0/0 42/40 83/68 - Piperacillin-TZ 3/1 20/19 18/16 32/30 35/31 39/32 4/3 0/0 0/0 3/3 84/70 - Cephalothin 38/38 50/49 36/33 96/96 100/ / /100 36/38 100/ /100 -/- - Cefotaxime 28/25 42/39 9/9 45/44 52/48 43/37 33/30 37/29 0/0 43/42 83/69 - Ceftazidime 28/25 44/41 9/9 44/42 46/40 37/30 10/7 35/27 0/0 35/33 83/68 - Aztreonam 27/24 42/38 13/12 43/41 47/42 35/28 18/15 37/29 11/11 14/12 -/- - Cefepime 25/23 38/35 6/7 3/2 10/9 4/2 0/0 37/29 0/0 0/0 82/68 - Cefoxitin 10/89 25/25 6/5 99/98 99/99 100/100 16/18 16/16 0/0 11/6 -/- - Imipenem 0/0< 0/0 0/0 0/0 0/0 2/0 0/0 0/0 0/0 0/0 81/66 - Amikacin <1/<1 12/109 3/2 0/0 2/2 1/1 3/3 12/6 0/0 5/3 69/59 - Gentamicin 29/28 22/21 9/9 12/12 12/10 4/5 5/5 43/39 0/0 19/18 82/71 - Tobramycin 7/79 22/24 3/4 4/4 16/8 2/2 23/23 11/10 0/0 17/20 72/64 - Cotrimoxazole 39/39 23/20 10/11 16/17 21/21 4/5 8/7 37/33 22/22 35/33 73/63 19/12 Levofloxacin 41/39 30/28 6/7 11/129 13/12 1/1 6/57 15/18 0/0 5/6 72/59 12/6 Colistin /1 - Minocycline /4 1/1 a Abbreviations: ECO, E. coli; KPN, K. pneumoniae; KOX, K. oxytoca; CFR, C. freundii; ECL, E. cloacae; EAE, E. aerogenes; SMA, S. marcescens; PMI, P. mirabilis; PVU, P. vulgaris; MMO, M. morganii; ACI, Acinetobacter spp.; SMP, S. maltophilia; -, Not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. c Natural resistances are green shaded. d Ampicillin-sulbactam or amoxicillin clavulanic acid. c

2 Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 50/26 b 7/7 43/67 Piperacillin-tazobactam 40/20 4/3 56/77 Ceftazidime 28/15 12/6 60/79 Cefepime 32/17 15/9 53/74 Aztreonam 39/22 26/21 36/57 Imipenem 49/28 5/30 46/69 Amikacin 18/9 3/2 79/88 Gentamicin 35/20 10/7 55/73 Tobramycin 31/17 1/1 68/82 Ciprofloxacin 47/28 8/60 45/66 Colistin 0/00 0/0 100/100 a Total no. of isolates were 1,158 and no. of isolates excluding multiple isolates were 398. b All isolates/excluding multiple isolates. Table 3. Antimicrobial resistance rates (%) of Staphylococcus and Enterococcus a Antimicrobial agents SAU (938/550) CNS (571/491) EFA (463/399) EFM (533/305) Ampicillin - - 0/0 95/92 Penicillin G 95/94 b 95/94 47/44 96/94 Oxacillin 74/67 77/ Clindamycin 68/60 46/ Erythromycin 69/62 61/59 71/70 89/88 Tetracycline 58/50 26/27 88/87 31/33 Cotrimoxazole 3/2 34/ Ciprofloxacin 59/51 53/49 32/28 93/91 Teicoplanin 0/0 0/0 2/2 32/18 Vancomycin 0/0 0/0 2/2 39/23 Arbekacin 0/0 0/0 - - Linezolid 0/0 0/0 0/0 0/0 Quinupristin-dalfopri. 0/0 0/0 -/- 0/0 a Abbreviations: SAU, S. aureus; CNS, coagulase-negative Staphylococcus; EFA, E. faecalis; EFM, E. faecium; -, not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. Carbapenem 내성 Enterobacteriaceae Carbapenem에내성인 Enterobacteriaceae가세계여러나라에서출현하고있어서문제가심각한데, 이에관한 Nordmann 등의최근종설 (1) 을소개한다. Enterobacteriaceae은그람음성막대균으로장내의상재균이지만, 방광염, 신우신염, 패혈증, 폐렴, 복막염, 수막염등의다양한감염을일으킨다. 이들은내성유전자를대개 plasmid나 transposon을통하여획득한다. 이러한이유로인하여다제내성세균이출현하여환자치료를어렵게한다. Enterobacteriaceae의 carbapenem 내성은두가지주된기전에의한다. 즉, (1) carbapenemase 유전자획득과, (2) porin 감소에따른항균제의투과감소및 carbapenem과의친화성이낮은 β-lactamase의과발현에의한다. Carbapenemase 비생성 carbapenem 내성 Enterobacteriaceae 그람음성세균의외막은소수성 (hydrophobic) 이므로중금속이나세제 (detergent) 등의외부물질로부터세균을보호하는장벽이다. 외막에는특수한단백질인포린이있는데, 이는필수영양소및항균제등의화합물이선택적으로통과하는친수성통로이다. Enterobacteriaceae에서항균제를통과시키는주된포린은 OmpF나 OmpC family이다. 따라서포린단백질의문지기격인 central channel의돌연변이, 포린발현 (expression) 의소실, 포린형의변화가항균제감수성을저하시킬수있다. Carbapenem 내성은장내세균, 특히 Enterobacter spp. 에서처음관찰되었다. 즉, 약 1% 의균주가염색체성 cephalosporinase의유전자인 ampc를과발현하였고 OmpC 혹은 OmpF 포린이변화되었다. 이와비슷한기전이 Serratia sp., Citrobacter freundii 및 Morganella morganii에서도보고되었다. 이러한 carbapenem 내성기전은선천성 cephalosporinase를생성하지않는 E. coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp. 등의다른장내세균들에서도관찰되었다. 이경우 carbapenem 내성은 plasmid성 AmpC의발현과 K. pneumoniae에서는 OmpK35/36의변화, E. coli 에서는 OmpF와 OmpC의변화, 그리고 Salmonella Typhimurium에서는 OmpF의변화에의한막투과성의감소가동반되어있었다. 이러한세균은원내혹은지역사회획득성이었고, plasmid성 AmpC 효소는 CMY-2, DHA-1, ACC-1 등다양하였다. Plasmid성 cephalosporinase 유전자는같은 plasmid에다른항균제내성유전자와함께있을수있어흔히다른항균제 (aminoglycoside, tetracycline, sulfonamide) 에동시내성을보인다. 비슷한이유로 ESBL 생성과외막투과성감소가 Enterobacteriaceae의 carbapenem 내성을일으킬수있다. 이경우 ESBL 유전자인 bla TEM, bla SHV, 및 bla CTX-M 은 plasmid에위치한다. 이기전은 K. pneumoniae, E. coli, Salmonella spp., Enterobacter spp. 등의거의모든장내세균에서보고되었다. Carbapenem에내성이지만 carbapenemase 를생성하지않는세균은 carbapenem 내성을다른세균으로전달하지않으며다른계열의항균제에내성인경우가드물어서임상적인문제가적다고하겠다. Carbapenemase 생성 carbapenem 내성 Enterobacteriaceae

3 Enterobacteriaceae에서처음으로확인된 carbapenemase는 1982년런던에서보고된 SME-1과 1984 년미국에서보고된 IMI-1이다. Serine carbapenemase로서보고된첫 carbapenemase는 Enterobacter cloacae 임상분리주의염색체성 NmcA 이다. Enterobacteriaceae의 carbapenemase는 class A, B 및 D β-lactamase에속한다. 드물게 class C인염색체성 cephalosporinase AmpC 가 carbapenem 분해활성을약하게보이지만그임상적중요성은의문이다. Class A carbapenemase: 중요한세가지형, NmcA/ IMI, SME, 및 KPC 효소가있다. 세가지모두가 penicillin, cephalosporin, carbapenem, aztreonam 등여러가지 β-lactam제를가수분해하는데, 가수분해활성부위 70 (Ambler 번호 ) 에는 serine이있다. 이가수분해활성은시험관내에서 clavulanic acid나 tazobactam에의해서억제된다. SME 효소는 Serratia marcescens에서만검출되었다. SME 효소는세가지변이형, SME-1, -2 및 -3가있는데, 모두염색체성이며, 미국여러지역에서산발적으로검출되었다. 염색체성 IMI와 NmcA 효소가영국, 프랑스, 아르헨티나에서분리된 Enterobacter spp. 에서드물게보고되었다. IMI-2 변이유전자가미국여러강에서분리된 Enterobacter asburiae뿐만아니라중국에서분리된 E. cloacae의 plasmid에서확인되었다. KPC 효소는 A군 β-lactamase 중에서임상적으로가장중요하다. 첫번째 KPC 생성균주 (KPC-2 생성 K. pneumoniae) 는 1996년미국동부에서검출되었다. 그후 10가지 KPC 변이형이보고되었다 (KPC-3에서 -12). 수년내에 KPC 생성균주는널리확산되었으며, 미국전역 ( 주로동부병원에서분리됨 ) 뿐만아니라푸에르토리코, 콜롬비아, 이탈리아, 그리스, 이스라엘및중국에서보고되었다. 지역사회획득성 KPC 생성균주가수년전에미국과이스라엘에서보고된적이있지만, 여전히드물다. 실제로 KPC 효소는대부분이병원내분리 K. pneumoniae에서검출되며, 다른장내세균에서는훨씬드물게검출된다. KPC 생성균주감염에의한추정사망률은높은데 (50% 이상 ), 이는 KPC 생성균주가흔히다제내성이어서일차치료에실패하기때문이다. 주목할것은, bla KPC-2 를가진한가지특정 K. pneumoniae clone (ST258) 이세계여러지역에서검출되는점인데, 이는이 ST형세균이 bla KPC 유전자확산을도왔기때문일것이다. 그러나같은지역내에서도 MLST형, β-lactamase content, plasmid 크기가다른여러가지의 KPC 보유 K. pneumoniae clone들이확산될수있다. 그러나 bla KPC 유전자는 transposon인 Tn4401 과항상연관되어있는것이특징이다. Tn4401은 Tn3양 transposon인데, 이는여러다른지역에서분리된균주에서검출되며, 또한서로다른 MLST형인 Enterobacteriaceae 및 Pseudomonas aeruginosa에서검출된다. 네번째효소는 GES형 β-lactamase이다. GES-1 은 carbapenemase 활성이없어서 ESBL family에속하였으나, 약하지만뚜렷한 carbapenemase 활성을가진효소가출현하였다. 현재는 20가지변이형이있는데, 그중몇가지변이형은활성화부위인 104와 170 번위치의아미노산이치환되어 carbapenem에대한활성범위가더넓다. 이는 GES-2, -4, -5, -6, -11 및 -14에해당한다. GES-4, -5 및 -6은장내세균에서보고된반면 GES-2, -11 및 -14는 Pseudomonas와 Acinetobacter에제한되어있다. GES 효소가아직흔하지않지만, 여러나라에서보고되었다. Class B metallo β-lactamase (MBL): MBL은 class B 에속하는데, 모두가 penicillin, cephalosporin 및 carbapenem을가수분해하나 monobactam은가수분해하지못한다. 그분해활성은 β-lactamase 억제제인 clavulanic acid, tazobactam 또는 sulbactam에의하여억제되지않는다. 가수분해는활성화부위에서 Zn 2+ 이온과 β-lactam이반응하여일어나며, EDTA는 2가의양이온을제거하므로그효소활성을억제한다. 최초의 MBL은자연환경에존재하며, 기회감염을일으키는세균인 Bacillus cereus, Aeromonas spp., Stenotrophomonas maltophilia에서검출되었다. 이 MBL 유전자는선천성으로염색체에있다. 1990년대이후에는획득성즉전달성인 MBL 유전자를가진 Pseudomonas spp. 및 Enterobacteriaceae의보고가급격히늘었다. Enterobacteriaceae에서검출되는가장흔한획득성 MBL은 IMP 및 VIM형이고, 최근 NDM 형이많이보고되었다. 1997년일본에서분리된 Citrobacter freundii에서는 KHM-1이처음보고되었는데이효소생성세균은드물다. 일반적으로, MBL 생성균주의 carbapenem 내성수준은다양하며, MBL 생성균감염으로인한사망률은 18-67% 이다. IMP-1은 1991년일본에서분리된 S. marcescens 에서처음으로검출되었다. 그후 Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. 및 Enterobacteriaceae에서검출되었다. 현재까지 33가지 IMP 변이형이여러나라에서보고되었다. IMP형효소생성세균이많이퍼진나라는일본, 한국, 대만, 중국그리고최근에는그리스이며, 다른여러나라에서도집단이나산발적인보고가있었다. 일본에서 IMP형 MBL이처음출현한것은 carbapenem의과도한사용때문으로추정되었다. bla IMP 유전자는대부분이 class 1 integron에위치하는데, class 1 integron 구조안에는계열이서로다른항생제, 즉 β-lactam, aminoglycoside, sulfonamide 혹은 chloramphenicol에대한내성유전자가함께들어있는경우가있으며, 이들은한개의 promoter에의해서발현되고이들약제에비감수성을나타낸다. Class 1 integron에들어있는내성유전자는스스로이동하지는못한다. 그러나이들은대개전파가능한 transposon 내에있어서 transposon과함께전이된다. 두번째로발견된 MBL은 VIM-1 (Verona integronencoded metallo-β-lactamase) 인데, 이탈리아에서 1997 년에처음검출되었다. 곧이어 VIM-2 형이프랑

4 스에서분리된 P. aeruginosa 에서검출되었다. VIM 형에는현재 33 개변이형이있는데, 주로 P. aeruginosa 에서검출되었고, 그다음으로는장내세균 에서비교적드물게검출되었다. VIM 유전자는 class 1 integron 내에있다. VIM-2 는전세계적으로가장널 리퍼진 MBL 이며, 남부유럽 ( 그리스, 스페인, 이탈리 아 ), 동남아시아 ( 한국, 대만 ) 에널리퍼졌다. 다른획 득성 MBL 로는 SPM-1, GIM-1, SIM-1, DIM-1, AIM -1 이있는데, 이들은지금까지장내세균에서검출된 적이없다. 인도 New Delhi 에서입원했던인도인환자로부터 2008 년스웨덴에서발견된 NDM-1 양성 Enterobacteriaceae 가최근전세계적인주목을끌고있다. NDM -1 생성세균은주로영국, 인도, 파키스탄에서확인되 었지만, 지난해에는세계여러나라에서검출이보고 되었다. NDM-1 생성균주에감염또는정착된환자의 대부분은인도를여행했거나, 인도, 파키스탄, 방글라 데시와관련이있었다. 이는인도지역이 bla NDM-1 유전 자의근원임을뜻한다. 또한상당한수의 NDM-1 생성 장내세균이발칸반도및중동과관련이있는환자들 에서분리되어서이지역이 NDM-1 생성균주의두번 째근원임을시사한다고하겠다. 중동지방의 NDM-1 전파는인도와의인구와물자이동이많기때문으로 추정된다. bla NDM-1 유전자는서로다른그람음성간균 균종에서검출되었다. bla NDM-1 을보유한 plasmid 는크 기, incompatibility group, 및보유한내성유전자가 다양하였다. 주목할점은 NDM-1 생성균주모두는서 로연관이없는내성유전자, 예를들면다른 carbapenemase (OXA-48 형, VIM 형 ), AmpC cephalosporinase, ESBL, aminoglycoside 내성 (16S RNA methylase), macrolide (esterase), rifampicin (rifampicin 수식효소 ), 그리고 sulfomethoxazole 내 성유전자중의여러가지를동시에가지고있어서다 제내성을나타낸다. KPC 생성균이출현하기전에는 이처럼많은수의 plasmid 및염색체성내성유전자가 한균주에존재하는것은매우드물었다. 대부분의 NDM-1 생성균주는 tigecycline 과 colistin 에감수성 이다. bla NDM-1 양성균주는대부분이원내획득 K. pneumoniae 이지만, bla NDM-1 유전자가지역사회획득 E. coli 에서도검출된바있다. 더욱이 NDM-1 생성주 가 New Dehli 의수돗물이나자연환경의물에서배양 된여러가지그람음성간균과환경에서분리된 Vibrio cholera 등에서검출되었으며, 이는적어도인도의주 변환경에는 NDM-1 생성주가널리퍼져있음을나타 내었다. 현재 6 가지의 NDM 변이형이확인되었다. NDM 생성균종은대부분이장내세균이지만, 일부 NDM-2 변이형은 A. baumannii 에서검출되었다. bla NDM-1 유전자주변구조에관한최근의연구에서 bla NDM-1 과 ble MBL 이밀접하게연관되어있음이밝혀 졌다. bla NDM-1 의하류에 ble MBL 이있다. ble MBL 는 bleomycin 에내성을나타내게하는단백질의유전자 이다. bla NDM-1 과 ble MBL 는한 operon 에들어있으며 동일한 promoter 에의해발현됨이보고되었다. Bleomycin 은 Actinomycetes 세균이생성하는 glycopeptide 항균제이고, DNA 를절단하는강력한항암제이다. Actinomycetes 는 bleomycin 내성단백질 (bleomycin resistant protein) 을생성해서자신이만든 bleomycin 으로부터보호된다. Bleomycin 내성단백질이생성되 면자연적인 RecA 의존성돌연변이율이감소되어서 bla NDM-1 양성분리주를안정하게한다. 이는 carbapenem 내성 NDM-1 의출현이 bleomycin 양분자에의 해서도선택될수있음을뜻한다. Bleomycin 양분자는 적어도 Streptomyces spp. 등환경세균이생성한다. 여러나라에서분리된 NDM-1 생성 Enterobacteriaceae 를대상으로한연구에서 bla NDM-1 유전자의현재 확산은특정 clone 의확산이나특정 plasmid 의확산이 나, 어느한가지유전적구조의확산때문이아니었다. bla NDM-1 유전자상류에는삽입서열인 ISAba125 가항 상있는데, 이삽입서열은 A. baumannii 에서관찰된바 있다 ( 그림 1). bla NDM-1/-2 는 2 copy 의 ISAba125 사이에끼어있는 구조의 composite transposon (Tn125) 을이루고있음 으로 bla NDM-1 유전자의유래에대한다음과같은가설 이가능하다. 즉, 미지의자연환경세균에있던 bla NDM-1 이처음에는 A. baumannii 의염색체로삽입되었고, 이 어서 Enterobacteriaceae 가보유한 plasmid 로옮겨졌 을것이다. bla NDM 유전자의 G+C 비율은높으므로그 유전자가유래된자연환경의세균은그람양성인 Streptomyces 양균종이나그람음성인 Stenotrophomonas 양균종임을추정케한다. Class D OXA-48 carbapenemases: Class D 군 β- lactamase 는 oxacillinase (OXA) 라고도부르며 232 형이있는데, 그중일부가 carbapenemase 활성을 가지고있다. Carbapenem-hydrolyzing class D β- lactamase (CHDL) 의 carbapenem 분해활성은전반 적으로약하며 clavulanic acid 나 EDTA 에의해억제 되지않으나 NaCl 에의해서는저해된다. CHDL 의대부분은 Acinetobacter spp. 에서관찰되지 만 OXA-48 은 Enterobacteriaceae 에서만관찰된다. OXA-48 은 2003 년터키에서분리된 K. pneumoniae 에 서처음으로발견되었다. 그이후 OXA-48 생성균주는 터키, 남유럽및아프리카에서원내감염집단발생의원 인균으로자주보고되었다. OXA-48 생성 K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae 감염의산발적혹은원내 집단발생이프랑스, 독일, 스페인, 네덜란드, 영국등에 서보고된바있다. OXA-48 생성세균의최근확산은 큰염려가되고있다. Enterobacteriaceae 여러균종에퍼져있는 bla OXA-48 유전자의주요근원은약 62 kb 크기의한가지 plasmid 이다. 이스스로접합할수있는 (self-conjugative) plasmid 는항생제내성유전자를안가진 IncL/M 형의 plasmid 골격을가지고있다. bla OXA-48 은두개의 IS1999 사이에위치하여 composite transposon 을이 룬다. OXA-48 유전자의점변이로생긴 OXA-181 이

5 그림 1. A. baumannii와 Enterobacteriaceae에서관찰된 bla NDM-1 유전자의주변구조모형. A. baumannii에는 bla NDM-1 유전자가 composite transposon인 Tn125 중에있고, Tn125의양쪽끝에는 ISAba125가있다. 여러세균에서관찰된 bla NDM-1 및 ble MBL 이 ISAba125와연관되어있음을 2 점선이보이고있다. Enterobacteriaceae의 Tn125는일부분만이규명되었다. 화살표위의 % 는일부 DNA fragment의 guanosine + cytosine 비율이다. 최근보고되었는데그가수분해활성은 OXA-48 과같 았다. OXA-181 생성 Enterobacteriaceae 는인도나 그인접지역환자에서분리되었다. bla OXA-181 유전자는 bla OXA-48 와전혀달리, 스스로접합못하는 (non-selfconjugative) ColE2 형인약 7 kb 의 plasmid 에위치하 였으며, 그옆에삽입서열 ISEcp1 이있었다. Shewanella oneidensis 와밀접한한균종이 bla OXA- 48 유전자의근원 (progenitor) 이며, 또다른자연환경세균인 Shewanella xiamenensis 가 bla OXA-181 유전자 의근원 (natural reservoir) 이다. Shewanella spp. 와 Enterobacteriaceae 는물에의해서전파되므로이내 성유전자가후자에퍼졌을것이다. OXA-48 과 OXA- 181 carbapenemase 생성세균은대개 carbapenem 내성수준이낮으므로, 이들생성균이 ESBL 생성이나 혹은투과성감소등의기전도함께가지고있지않으 면검출하기어렵다. 이때문에 OXA-48 과 OXA-181 가드물다고추정되었을수있다. 결론 Carbapenemase 생성 Enterobacteriaceae 의세계 적확산은공중보건에대한큰위험이므로, 그내성을 찾아내고감염관리전략을세우는노력이필요하다. Carbapenemase 생성균주감염이나보균자를조기에 검출하는것은치료하기어려운감염의예방에필수적 이다. Carbapenemase 생성균주를원내감염에서분리한많은보고가있지만 carbapenemase 생성균주, 특히 E. coli가지역사회에퍼지는것도심각한문제이다. 사용하는항생제가무엇이든간에, 검출방법이무엇이던간에이러한전파는제어하기가매우어려울것이다. 병원에서는감염환자나보균자를검출하여 carbapenemase 생성균주에의한집단감염발생을예방해야한다. 이를위해서쉽게시행할수있는미생물학적및분자생물학적검출방법이개발되어야한다. 새로운항생제개발이어려운것은잘알려져있다. 몇가지항균제가개발되고있는데, 이들은대부분이 MRSA 감염을치료하기위한것이다. 그람음성세균감염치료제개발상황은더나쁜데, 이는항생제내성유전자가쉽게교환되며항생제가항균작용을하기위해서는외막을투과해야되기때문이다. 한가지희망적인연구가있다. NXL104는 KPC 등 class A carbapenemase 몇가지를억제한다. 몇가지 MBL 억제제는시험관내항균력으로볼때미래가밝다. [ 참고문헌 ; (1) Nordmann P, Dortet L, Poirel L: Carbapenem resistance in Enterobacteriaceae: here is the storm! Trend Mol Med 2012;18:263-72].

6 다제내성그람음성간균에대한 fosfomycin과다른항균제의상승효과 항균제내성세균은증가하지만새로운항균제개발은어려우므로현재사용하는약제를이용한새로운치료법개발이필요하다고하겠다. 다제내성인 K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa 균주에대한 fosfomycin (FOS) 과 carbapenem 등의시험관내상승효과를연구한 Samonis 등 (1) 의결과를싣는다 FOS은 ESBL 생성 E. coli와 carbapenem 내성 K. pneumoniae에대해항균력이있는듯하고, 일부다제내성 P. aeruginosa에대해서도항균력을보일수있다. FOS은합병증을동반안한요로감염증치료에주로사용되어왔다. FOS을전신감염증치료에사용하지않은것은시험관내에서내성균출현빈도가높기때문이었다. 따라서이연구자들은 FOS을다른약제와병합하여사용하면이러한문제도해결할수있고, 상승효과도얻을수있기를기대하였다. 이들은 년에그리스의한대학병원임상검체에서분리된다제내성세균 100주를대상으로시험하였다. 상승효과시험은 FOS과다른 6 가지항균제의 Etest strip을 90 로놓고배양하였다 ( 표 1). 두 strip의교차점은각항균제 strip 단독으로시험한 MIC로하였다. 시험균주의 fractional inhibitory concentration index (FICI) 값을다음과같이계산하였다. FICI = ( 병합시험시 FOS의 MIC/ 단독시험시 FOS의 MIC) + ( 병합시험시다른항균제의 MIC/ 단독사용시다른항균제의 MIC). FICI 값이 0.5 이하이면상승효과로, 4 초과이면길항효과로판단하였다. 시험균주의특성은다음과같았다. K. pneumoniae 65주중 serine carbapenemase 생성이 50주, MBL 생성이 1주, ESBL 생성이 14주이었다. E. coli 20주모두는 ESBL 생성균이었고, P. aeruginosa는 15주이었다. 이들균주중 FOS 단독에중간감수성인K. pneumoniae 1주와, 내성인 P. aeruginosa 1주를제외하고는모두가 FOS에감수성이었다. 이연구에서길항작용인항균제는없었다. Serine carbapenemase 생성 K. pneumoniae 50주에대해상승효과를보인항균제는 FOS과 carbapenem이 70-74%, FOS와 colistin, netilmicin 및 tigecycline은 30-42% 이었다. ESBL 생성 K. pneumoniae 14주에대한상승효과는 FOS과 imipenem이 79%, 다른약제는 43% 이하이었다. ESBL 생성 E. coli 20주에대한상승효과는 FOS과 imipenem이 55% 이었으나, 다른약제와는 30% 이하이었다. 다제내성 P. aeruginosa에대한상승효과는 FOS과 doripenem이 73% 로가장높았다. 가장높은상승효과를보인 carbapenem은 ESBL 생성 K. pneumoniae와 E. coli에대해 imipenem이었고, 다제내성 P. aeruginosa에대해 doripenem이었다. 또한 netilmicin과 FOS은다제내성 K. pneumoniae 중 40% 이상에대해상승효과를보였으며, 이중에는 netilmicin에내성인 carbapenemase 생성균주도포함되어있었다. 이연구에서 FOS과 carbapenem이상승효과를보이는것은세균세포벽합성의두다른과정에이두항균제가작용하기때문으로설명된다. FOS은 peptidoglycan 합성의첫단계에필요한효소의작용을저해한다. 즉, UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase (MurA) 에결합하여 N-acetylmuramic acid의형성을저해한다. 반면 β-lactam제는 peptidoglycan의 transpeptidation을저해하므로세포벽합성의마지막과정이이루어지지않는다. FOS은 penicillin binding protein의발현양상을조절함으로서 β-lactam제와더욱특이한상호작용을한다고추정된다. MRSA나 penicillin 내성 S. pneumoniae에대한 FOS과 β-lactam제의상승효과가이러한기전에의함이보고된바있다. 이연구자들은이연구결과를근거로, FOS과 carbapenem 등다른항균제를함께사용함으로써항균력을최대화하고, 치료중 FOS에대한내성출현도예방할수있을것을기대하였다. ( 주 : Carbapenem 내성이아닌 ESBL 생성균주에대한상승효과가중요한지는의문임.) [ 참고문헌 : (1) Samonis G, Maraki S, Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK, Falagas ME: Synergy of fosfomycin with carbapenems, colistin, netilmicin, and tigecycline against multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31: ] Fosfomycin 과병합시험약제 K. pneumoniae (n = 65) 표 1. Fosfomycin 과다른항균제병합의시험관내상승효과 ESBL 생성 K. pneumoniae (n =14) 상승효과를보인균주수 (%) Serine carbapenemase 생성 K. pneumoniae (n = 50) ESBL 생성 E. coli (n = 20) MDR P. aeruginosa (n = 15) Imipenem 49 (75) 11 (79) 37 (74) 11 (55) 7 (47) Meropenem 41 (63) 6 (43) 35 (70) 5 (25) 8 (53) Doripenem 43 (66) 6 (43) 37 (74) 6 (30) 11 (73) Colistin 19 (29) 1 (7) 18 (36) 3 (15) 2 (13) Netilmicin 27 (42) 6 (43) 21 (42) 5 (25) 2 (13) Tigecycline 18 (28) 3 (21) 15 (30) 5 (25) 2 (13)

7 K. oxytoca 에서 ESBL 검출 과거에는 ESBL 생성세균대부분이 Klebsiella spp. 이었고, ESBL은대부분이 TEM형이나 SHV형이며, cefotaxime (CTX) 보다 ceftazidime (CAZ) 에대한내성수준이더높았다. 따라서 CAZ에비감수성인균주를대상으로 CAZ과 clavulanic acid (CLV) 를써서상승시험을하면 ESBL 검출에충분하였다. 그러나 CTX-M형 ESBL이확산되었고, 또한 CLV 상승효과로는검출이어려운 Enterobacter 등에도 ESBL 생성세균이늘었다 (1). 영국의연구에서 CTX와 CAZ에내성인 Enterobacteriaceae를대상으로한 CAZ CLV 상승효과시험에서 cephalosporin에낮은수준내성 (MIC 2 8 μg/ml) 이고 cefuroxime 과 piperacillin-tazobactam (PIP-TZ) 에고도내성인 K. oxytoca 균주는 CTX과 cefepime (FEP) 과는대개 8배이상의상승작용 (MIC가 1/8 이하로저하 ) 을보였으나, CAZ와는이러한결과를보인균주가드물었다 (1). 이내성양상은 ESBL 생성보다는염색체성 K1 β-lactamase의다량생성을시사한다. 따라서이연구자들은 K1 다량생성 K. oxytoca 25주를대상으로여러 ESBL 검출방법을비교하였다. 대조로는 ESBL 생성 K. pneumoniae 5주를사용하였다. 한천희석법으로시험하여 cephalosporin의 MIC가 CLV (4 μg/ ml) 첨가로 1/8 이하로낮아지면 ESBL 양성으로판정하였다. 또한 Etest법과 cefpodoxime-clv combination disk법으로도시험하였고그결과는표 1과같았다. K1 β-lactamase를다량생성하고, ESBL을생성하지않는 K. oxytoca 25주중, CLV 첨가로 CTX의 MIC가 1/8 이하로낮아진균주는한천희석법으로 20주, Etest 로는 17주이었다. FEP의경우는 25주중 21주가한천희석법으로, 18주가 Etest로 MIC가 1/8이하로낮아졌다. 1주는 CLV 첨가로 CAZ의 MIC가 1/8 이하로낮아졌으나, Etest로는낮아지지않았다. K1 다량생성균주모두는 combination disk법으로 cefpodoxime 억제대지름증가가 3.5 mm 이었다. 반면에 ESBL 생성 K. pneumoniae에대한 cephalosporin 의 MIC는 CLV에의해서 1/8 보다낮아짐을모든방법이보였고, combination disk 시험의 cefpodoxime 지름이커진수준은 >15 mm 이었다. 이연구에서 K1 β-lactamase 다량생성 K. oxytoca는 CTX-CLV나 FEP-CLV를사용한 ESBL 시험에위양성결과를보임이확인되었다. CAZ-CLV 방법으로는위양성문제가없으나 CTX-M형 ESBL 검출방법으로서적당치않았다. K1 β-lactamase 다량생성 K. oxytoca는상품화방법으로도위양성을보인바있다. ESBL은다양해졌으므로어느한가지시험방법만으로정확한검출이어려워졌다. K1 β-lactamase 다량생성 K. oxytoca는 cefuroxime, PIP TZ 및 aztreonam에내성이고, CTX과 FEP에대한감수성이낮아지며, CAZ에감수성인것이특징이므로그추정이가능하다고하였다. ( 주 : K. oxytoca 균주가 plasmid성 AmpC를생성할때는결과가또다를수있을것으로추정됨 ). Monstein 등 (2) 은 Boyd 등 (3) 의 CTX-M 유전자검출을위한 universal degenerated primer 쌍을사용하여 PCR을시행한바시험된 K. oxytoca 34주모두에서염색체성 K1 유전자가증폭됨을관찰하였다. 그까닭은 CTX-M 유전자검출용 primer 서열과 K1 유전자서열의상동성이높기때문이었고, 따라서 PCR 증폭만으로는이들이감별되지않음을보고하였다. [ 참고문헌 : (1) Potz NAC, Colman M, Warner M, Reynolds R, Livermore DM: False-positive extended-spectrum β- lactamase tests for Klebsiella oxytoca strains hyperproducing K1 β-lactamase. J Antimicrob Chemother 2004;53:545-7.; (2) Monstein H-J, Tärnberg M, Nilsson LE: Molecular identification of CTX-M and bla OXY / K1 β-lactamase genes in Enterobacteriaceae by sequencing of universal M13- sequence tagged PCR-amplicons. BMC Infect Dis 2009;9:7 p 1-8.; (3) Boyd D, Tyler AS, Christianson S, McGeer A, Muller MP, Willey BM, et al.: Complete nucleotide sequence of a 92-Kliobase plasmid harbouring the CTX-M-15 extended-spectrum β- lactamase involved in an outbreak in long-termcare facilities in Toronto, Canada. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: ]. 표 1. K. oxytoca 와 K. pneumoniae 에대한 ESBL 시험 세균 ( 시험수 ) K. oxytoca, K1 다량생성, ESBL 음성 (25) K. pneumoniae, ESBL 생성 (5) CLV에의한 MIC 저하 CLV에의한억제대커짐 Ceftazidime Cefotaxime Cefepime Cefpodoxime MIC 감소비율범위 1/1 8 1/2 64 1/ 기하학적평균 1/2.5 1/13.9 1/ ESBL 시험양성균주수 MIC 감소비율범위 1/ / / 기하학적평균 ESBL 시험양성균주수 약어 : CLV, clavulanic acid. a MIC 는한천희석법으로, 억제대 (mm) 는 combination disk 법으로시험하였음.

8 K. oxytoca와 bla OXY β-lactamase 유전자 Klebsiella의균종과병원성 List of Prokaryotic names with Standing in Nomenclature ( 에는 Klebsiella 균종 8가지가실려있는데, 이중의 Klebsiella mobilis 는현재의 Enterobacter aerogenes이고, K. ornithinolytica, K. terrigena 및 K. planticola 는각각 Raoultella ornithinolytica, R. terrigena 및 R. planticola로변경되어서, 현재 Klebsiella 속에는 5 균종, 3 아종이있다. Klebsiella 균종의현재명칭과구명혹은이명 (synonym), 및사람의감염을일으키는균종과그상대적빈도는표 1과같다 (Abbott: MCM 2011, P 639). K. oxytoca의선천성 β-lactamase K. pneumoniae 는선천성염색체성 SHV-1 β- lactamase를생성하고, K. oxytoca 는선천성염색체성 OXY β-lactamase를생성한다 (1). K. oxytoca의선천성염색체성 β-lactamase는스코틀랜드의소아에서분리된소위 Klebsiella aerogenes ( 이균주는나중에 K. oxytoca로밝혀졌음 ) 에서처음발견되었고, K1 β lactamase로명명되었었다. K1 β lactamase는 aztreonam (ATM) 을 cephaloridine 보다더잘분해하므로 Bush는 1989년에이를첫 ESBL로분류하였었다. 1990년대의 K. oxytoca 임상분리주연구로 K1 β lactamase 유전자에는서열의상동성이약 87% 인 bla OXY-1 과 bla OXY-2 의 2가지가있음이밝혀졌다. 그러나이연구에는스코틀랜드에서분리된 K1 효소를생성하는최초의균주가포함되지않아서, 그 K. oxytoca 균주의 K1 유전자규명이필요하였다. 그결과 K1 유전자는 bla OXY-2 group과가장유사하였고, bla OXY-2-1 유전자 (GenBank accession no. Z49084) 와는 5 염기가달랐고, 이중 3 돌연변이는아미노산치환을일으켰는데, Gly20Ser 치환은 signal peptide 에위치하였고, Asp197Asn과 Asp255Asn 치환은성숙 β-lactamase 단백질에위치하였다. 이 3 아미노산치환은다른균주 표 1. Klebsiella 균종의명칭과사람의감염 a 현재의학명 구명혹은이명 사람분리 자연계존재 K. granulomatis Calymmatobacterium granulomatis ++ 사람에만있음 K. oxytoca +++ 널리분포 K. pneumoniae subsp. ozaenae K. ozaenae ++ 사람에만있음 K. pneumoniae subsp. pneumoniae K. pneumoniae ++++ 널리분포 K. pneumoniae subsp. rhinoscleromatis K. rhinoscleromatis ++ 사람에만있음 K. singaporensis (2004년보고 ) - 토양 K. variicola (2004년보고 ) ++ 식물 a Abbott (MCM 2011, P639) 에서인용. 기호 +, 분리빈도, -, 분리없음. 표 2. Latin America 12 국에서분리된 K. pneumoniae 와 K. oxytoca 의 β-lactam 제감수성 a 세균 ( 균주수 ) Non-ESBL-producing K. pneumoniae (1917) ESBL-producing K. pneumoniae (1045) K. oxytoca (311) 항균제 MIC (μg/ml) 감수성 (%) Range S R AMOX/CLV PIP/TZ Ceftazidime ? 17 Ceftriaxone Cefepime AMOX/CLV PIP/TZ Ceftazidime ? 81 Ceftriaxone Cefepime AMOX/CLV PIP/TZ Ceftazidime ? 21 Ceftriaxone Cefepime 약어 : AMOX, amoxicillin; CLV, clavulanic acid; PIP, piperacillin; TZ, tazobactam. a Ceftazidime 의최소시험농도는 8 μg/ml 이었음으로감수성균주의비율 (%) 을알수없음.

9 에서는이미보고되었었다. 스코틀랜드 K1 생성균 표 4. K. oxytoca 균주의디스크법시험에의한감수성양상 주에서는 promoter 의 -10 영역에 GATAGT 감수성양상 ( 균주수 ) 항균제디스크 GATAAT와 35 영역에 TTGTCA TTGACA 돌연변 1군 (79) 2군 (8) 3군 (78) 4군 (2) 이가있었다. 이돌연변이로 promoter는강력해짐 Amoxicillin M-R H-R H-R H-R 이보고된바있다. 스코틀랜드의 K1 생성균주가 Ticarcillin M-R H-R H-R H-R Piperacillin H-S H-R H-R H-R monobactam ( 예, aztreonam) 분해활성이강한것은 Cephalothin H-S M-S H-R H-R 이 promoter의변이때문임이규명되었다. Cefuroxime H-S H-S H-R H-R 선천적으로염색체에있던 AmpC β-lactamase 유전 Cefotaxime H-S H-S S H-R 자가 plasmid에의해여러균종의세균으로확산되었 Ceftazidime H-S H-S S H-R 음은잘알려져있다. OXY β-lactamase 유전자는원 Aztreonam H-S H-S H-R H-R 래는 K. oxytoca의염색체에있는것이지만, 스페인의 Amoxicillin + CLV H-Syn Syn W-Syn Syn 소아환자에서분리된 K. pneumoniae 1주와 K. oxytoca Ticarcillin + CLV H-Syn Syn W-Syn Syn 3주가 plasmid에 bla OXY 유전자를가지고있었음을 Gonzalez-Lopez 등 (2) 이처음으로보고하였다. 약어 : H, high; M, moderate; W, week; S, susceptible; R, resistance; Syn, synergy. 다른약어는표 2 참조. K. oxytoca의항균제감수성 Fernández-Canigia와 Dowzicky (3) 는라틴아메리해서는. 그수준이비슷하고, ESBL 생성 K. pneumoniae에 대해서는그수준이현저히높음을알수있다. 카 12개국에서분리된일련의균주다수의감수성을 broth microdilution법으로시험하였고, ESBL 생성시 Granier 등 (4) 은 K. oxytoca SG271 균주의 bla OXY 는 험은 cefotaxime (CTX, 30 μg) 과 CTX-clavulanic bla OXY-1 및 bla OXY-2 와의동일성이각각 85.5% 와 84.4% acid (CLV, 30/10 μg) 디스크, ceftazidime (CAZ, 30 이어서 bla OXY-3 로명명하였고, SG266 균주의 bla OXY 는 μg) 과 CAZ-CLV 디스크를써서 CLSI법으로시험한 bla OXY-1 및 bla OXY-2 와의동일성이각각 95.0% 와 86.2% 결과에서 ESBL 생성및비생성 K. pneumoniae와 K. 이어서 bla OXY-4 로명명하였다. Favre 등 (5) 은 2005년 oxytoca (OXY 다량생성균주을구별하지않았음 ) 의에 bla OXY-5 와 bla OXY-6 를추가로보고하였다. 감수성을보면표 2와같았다. ESBL 음성인 K. pneumoniae의 piperacillin-tazobactam OXY β-lactamase를기저수준으로생성하는 K. oxytoca 균주와돌연변이된 promoter를가져서 OXY- (PIP/TZ) 내성율이 14% 이고 cefepime (FEP) 2 β-lactamase를다량생성하는균주에대한항균제의 내성율이 9% 임은, 이균주들중에 plasmid성 AmpC 등 MIC는표 3과같았다. 즉, OXY β-lactamasse를다량 의내성기전을가진균주가있기때문으로추정된다. 생성하는 SC 10,436 균주라도 CTX, CAZ 및 FEP에대 CAZ, ceftriaxone 및 FEP의 MIC 50 와 MIC 90 를비교하면, ESBL 음성인 K. pneumoniae와 K. oxitoca 에대 한내성수준은낮았고, ATM에대한내성수준만비교적높았다. 표 3. K. oxytoca 균주에대한 β-lactam 제의 MIC MIC (µg/ml) ß-lactam ATCC (bla OXY-2 ) a SC 10,436 (bla OXY-2 ) b SG266 (bla OXY-4 ) SG271 (bla OXY-3 ) Amoxicillin >1, µg CLV/ml Ticarcillin 320 >1, µg CLV/ml Piperacillin µg TZ/ml Cephalothin Cefoxitin Cefotaxime Ceftazidime Cefepime Aztreonam Imipenem 약어 : 표 2 참조. a Wild type promoter 를가진균주. b 돌연변이된 promoter 를가져서 OXY-2 β-lactamase 를다량생성하는균주.

10 MRSA ST72 에도 vancomycin 중간내성이 근래 community acquired (CA)-MRSA의증가가문제되고있는데, 국내분리 MRSA 중에는 SCC mec type IV, sequence type 72 (ST72) 가흔한것으로보고되었다. Chung 등 (1) 은 ST72-MRSA-IV 균주에의한 79세균혈증환자에서 vancomycin으로치료실패한예를처음보고하였다. 이세균에대한 vancomycin의 MIC는 Etest로는 3 μg/ml, broth microdilution 법으로는 4 μg/ml 이었다. 환자는 linezolid로 4주간치료후에호전되었다. [ 참고문헌 : (1) Chung DR, Baek JY, Kim HA, Lim MH, Kim SH, Ko KS: First report of vancomycin-intermediate resistance in sequence type 72 community genotype methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 2012; 50:2513-4]. 중국분리그람양성구균의내성추이 년중국의 12개병원에서분리된그람양성구균 5,608주의내성추이를분석하였다 (1). MRSA와 MRCNS의비율은각각 47% 와 82% 이었다. MRSA는외래환자보다입원환자 (26% vs. 52%) 에서흔하였고, 호흡기감염에서흔하였다. Vancomycin의 MIC는 2005년분리 S. aureus 중의 70% 가 0.5 μg/ml 이었으나, 2010년분리주중의 89% 가 1 μg/ml이었다. VRE 비율은 2005년 0% 에서 2010년 4.9% 로상승하였고, 대부분이 vana 유전자를갖고있었다. [ 참고문헌 : (1) Zhao C, Sun H, Wang H, Liu Y, Hu B, Yu Y, et al: Antimicrobial resistance trends among 5608 clinical Gram-positive isolates in China: results from the Gram-positive cocci resistance surveillance program ( ). Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 73:174-81]. 최초의 NDM 생성 Salmonella sp. Carbapenemase 생성 Salmonella 균종은드물어서 KPC-2가양성인보고는있었지만 MBL 양성인예는없었다. Savard 등 (1) 은미국에서분리된 NDM 양성 Salmonella 균종을최초로보고하였다. 60세환자가 2010년 12월에두개내출혈로인도에서입원치료받은후 2011년 1월에미국 Maryland의한병원으로전원되었다. 환자의객담에서 carbapenem 내성 Klebsiella pneumoniae가분리되었으며, 이균주는 bla NDM 양성이었고, 시험항균제중 colistin 에만감수성이었다. 2월에 carbapenem 내성감시를위한 perirectal surveillance culture에서 bla NDM 양성인 Salmonella Senftenberg가분리되었다. 이세균의 colistin 감수성은시험하지않았지만, tetracycline, tigecycline 및 trimethoprim-sulfamethoxazole에감수성이었고, 1월에분리된 bla NDM 양성 K. pneumoniae 의 plasmid와 restriction profile이달라서, bla NDM 을가진 plasmid가이균종들간에전파된것은아니라고하였다. [ 참고문헌 : (1) Savard P, Gopinath R, Zhu W, Kitchel B, Rasheed JK, Tekle T, et al.: First NDMpositive Salmonella sp. strain identified in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2011;55: ] K. oxytoca의 ESBL 생성시험 K. oxytoca가 ESBL을생성하는지보기위한 amoxicillinclavulanate를쓴 double disk synergy (potentiation) 시험이 cefotaxime, ceftazidime과는음성이고, aztreonam과만양성이며그억제대가유도로인한 D자모양을보인경우에대해물은분께다음회신을드립니다. K. oxytoca는 ESBL 유전자를획득하여제3세대 cephalosporin과 aztreonam에내성을나타낼수있고, 선천성염색체성효소 (OXY) 를다량생성해서도이들항균제에내성을나타낼수있습니다. 따라서 double disk 시험이나 MIC 시험은위양성 ESBL 결과를보일수있습니다 (1). Aztreonam 억제대가 D자모양인것은이균주가 plasmid성 AmpC 유전자를획득하였기때문으로추정됩니다. K. oxytoca의선천성염색체성 β-lactamase가처음에는 K1 β-lactamase로불리었으나현재는 OXY β-lactamase로불립니다. K. oxytoca가기저형으로소량의 OXY 효소를생성하면 cefotaxime, ceftazidime 및 aztreonam에감수성입니다. OXY β-lactamase 다량생성균주에대한 MIC 범위는 cefotaxime이 0.12 µg/ml, ceftazidime이 µg/ml, aztreonam이 µg/ml이었으며 clavulanic acid가있으면그 MIC 범위가 cefotaxime은 µg/ml, aztreonam은 µg/ml로낮아졌습니다 (2). 제3세대 cephalosporin에내성인 K. oxytoca가 ESBL을생성하기때문인지, OXY 효소를다량생성하기때문인지는 clavulanic acid 상승시험으로는확실한결과를얻을수없습니다. 가장확실한방법은접합시험을하여 transconjugant로 double disk 시험을하거나, 유전자검사를하는것이좋을것이지만 degenerate CTX-M primer로는 OXY 유전자가위양성결과를보인다고하였습니다 (1). OXY β-lactamase에관한자세한내용은 Minidictionary란과 Method Evaluation란을참고바랍니다. [ 참고문헌 : (1) Potz NA, Colman M, Warner M, Reynolds R, Livermore DM: False-positive extendedspectrum β-lactamase tests for Klebsiella oxytoca strains hyperproducing K1 β-lactamase. J Antimicrob Chemother 2004;53:545-7.; (2) Fournier B, Lagrange PH, Philippon A: In-vitro susceptibility of Klebsiella oxytoca strains to 13 β- lactams in the presence and absence of β-lactamase inhibitors. J Antimicrob Chemother 1996;37: ]