Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 33/22 b 17/9 50/69 P

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1 May 2015 Vol. 23, No. 2 Ser No. 89 Quarterly ISSN Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during January to March, 2015 terobacter spp., S. marcescens and M. morganii to cefotaxime and aztreonam, respectively. In contrast, decreases in resistance rate were observed in E. faecium to vancomycin by 7%, and in E. coli to ceftazidime, aztreonam and cefepime by Antimicrobial resistance rates determined by the 9-18%, and in P. aeruginosa to piperacillintazobactam, aztreonam and imipenem by 4-8%. Vitek AST system or CLSI disk diffusion test are shown in Tables 1 to 3. The resistance rates were Proportions of prevalent organism-antimicrobial determined excluding the intermediate categories. agent combinations were: cefoxitin-resistant K. The resistance rates of staphylococci and Acinetobacter spp. were not significantly different from and P. aeruginosa, 79% and 29%, respectively. pneumoniae, 15%; imipenem-resistant A. baumannii those over the same period in Fluoroquinolone resistance rates of E. coli, Acinetobacter spp., and P. aeruginosa were 44%, 79%, Observed increases in resistance rate were: 5% in S. aureus to oxacillin, 7-8% in E. coli to ampicillin-sulbactam, piperacillin-tazobactam and cillin-resistant S. aureus was 61%, and that of and 21%, respectively. The proportion of methi- cefotaxime, 6-20% and 6-16% in C. freundii, En vancomycin-resistant E. faecium was 31%. Antimicrobial agents Table 1. Antimicrobial resistance rates (%) of frequently isolated gram-negative bacilli a ECO KPN KOX CFR ECL EAE SMA PMI PVU MMO ACI SMP (1377/1086) b (657/401) (40/36) (36/34) (90/75) (116/81) (82/53) (95/77) (7/6) (44/31) (662/256) (183/112) c Ampicillin 72/70 99/ /100 97/97 98/97 98/98 100/100 68/62 100/ / Ampicillin-SB d 39/37 58/46 18/17 94/94 97/97 94/93 100/100 55/49 29/17 100/100 47/41 - Piperacillin-TZ 5/5 35/25 13/11 17/18 30/31 31/31 6/4 2/1 0/0 0/0 91/80 - Cefazolin 42/38 53/42 63/52 97/96 98/96 78/74 99/97 64/56 86/80 100/ Cefotaxime 36/32 50/40 8/8 36/38 47/45 34/35 49/32 44/38 43/33 45/39 91/79 - Ceftazidime 16/14 45/35 8/8 28/29 41/40 34/33 17/13 4/5 0/0 16/16 90/78 - Aztreonam 23/19 46/36 10/11 25/26 38/39 30/28 30/19 4/4 0/0 07/ Cefepime 11/90 26/17 0/0 0/0 4/4 3/2 21/11 16/12 0/0 2/3 90/79 - Cefoxitin 12/10 22/15 8/8 97/97 98/97 99/99 38/30 26/19 0/0 27/ Ertapenem <1/00 9/3 0/0 0/0 7/7 5/2 5/4 0/0 0/0 0/0 90/79 e - Meropenem 0/0 8/2 0/0 0/0 0/0 3/2 5/2 0/0 0/0 0/0 90/79 - Amikacin 01/<1 6/6 3/3 0/0 0/0 0/0 1/0 15/12 0/0 2/3 84/73 - Gentamicin 32/29 25/20 3/3 8/9 9/7 3/4 15/11 43/38 0/0 25/26 83/71 - Cotrimoxazole 41/38 34/27 18/17 19/18 11/90 1/1 15/80 42/40 33/20 32/35 76/66 5/7 Levofloxacin 48/44 40/29 5/6 6/6 0/0 2/1 10/67 19/17 0/0 14/10 89/79 13/10 Tigecycline <1/<1 13/90 0/0 3/3 6/5 12/70 4/4 92/92 100/ /100 5/2 - Minocycline /2 1/2 Colistin /<1 - a Abbreviations: ECO, E. coli; KPN, K. pneumoniae; KOX, K. oxytoca; CFR, C. freundii; ECL, E. cloacae; EAE, E. aerogenes; SMA, S. marcescens; PMI, P. mirabilis; PVU, P. vulgaris; MMO, M. morganii; ACI, Acinetobacter spp.; SMP, S. maltophilia; -, Not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. c Natural resistances are green shaded. d Ampicillin-sulbactam.. e Imipenem.

2 Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 33/22 b 17/9 50/69 Piperacillin-tazobactam 35/21 15/9 51/70 Ceftazidime 21/12 11/6 68/82 Cefepime 19/13 11/7 70/80 Aztreonam 32/16 23/21 45/63 Imipenem 50/29 0/00 50/71 Meropenem 41/22 6/5 53/74 Amikacin 5/4 1/1 94/95 Gentamicin 12/10 6/3 83/87 Ciprofloxacin 32/21 8/6 61/73 Colistin <1/<10 0/0 100/100 a Total no. of isolates were 866 and no. of isolates excluding multiple isolates were 363. b All isolates/excluding multiple isolates. Table 3. Antimicrobial resistance rates (%) of Staphylococcus and Enterococcus a Antimicrobial agents SAU (931/558) CNS (228/207) EFA (438/353) EFM (488/320) Ampicillin - - <1/<1 93/90 Penicillin G 94/92 b 97/97 30/32 94/92 Oxacillin 72/61 88/ Clindamycin 62/49 49/ Erythromycin 62/50 60/59 62/63 88/87 Telithromycin 47/34 33/ Tetracycline 50/36 29/29 83/83 30/28 Tigecycline 6/4 <1/0 <1/<1 1/0 Cotrimoxazole 2/2 36/ Ciprofloxacin 55/41 53/50 28/27 91/88 Teicoplanin 0/0 0/0 2/1 38/28 Vancomycin 0/0 0/0 2/1 40/31 Arbekacin 0/0 0/0 - - Linezolid 0/0 0/0 0/0 0/0 Quinupristin-dalfopri. 0/0 0/0-0/0 a Abbreviations: SAU, S. aureus; CNS, coagulase-negative Staphylococcus; EFA, E. faecalis; EFM, E. faecium; -, not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. Salmonella Typhi 와 Paratyphi A 에대 한 azithromycin 의 breakpoint CLSI (2015) 는변에서분리된 Salmonella 에 대해서는통상으로감수성시험을할필요가없지만 시험한다면 ampicillin, fluoroquinolone 및 trimethoprim-sulfamethoxazole 에대해서만시험할 것을권장하고있고, 장외감염에서분리된균주에 대해서는제 3 세대 cephalosporin 에대해서도 시험하도록권장하고있다. 그러나 Salmonella serovar Tyhpi 와 Sal. Paratyphi A-C 에대해서는장내 및장외분리주모두에대해서감수성시험이 권장된다. 이들감염에는 ciprofloxacin, ceftriaxone, 혹은 azithromycin (AZM) 의투여가권장된다 AZM 은합병증이동반안된 Sal. Typhi 와 Sal. Paratyphi A 감염치료에유효하지만감수성판단을 위한 MIC 나디스크억제대기준이아직없다. 장티푸스가우리나라에서는대단히드물어져서 감수성을시험할일은드물어졌다. Parry 등 (1) 은 아시아 7 개국에서 년에수집된 Sal. Typhi 와 Sal. Paratyphi A 1700 주에대한 AZM 의 MIC 와디스크억제대를비교하였다. 또한 AZM 의 MIC 에따른장티푸스와파라티푸스 A 환자의 치료결과를검토하였다. Sal. Typhi 와 Sal. Paratyphi A 에대한 MIC 및 MIC 16 μg/ml 인균주의비율은표 1 과같았다. Randomized clinical trial 로 214 명을 AZM mg/ml 로 5-7 일간치료한효과를분석한결과에서 AZM 치료가 유효했던환자는 214 명중 195 명 (91%) 이었다. AZM 의 MIC 가 16 μg/ml 이거나디스크억제대가 13 mm 이어서감수성으로해석된 Sal. Typhi 감염은 AZM 으로치유되었다. AZM 의 MIC 가 >16 μg/ml 인 Sal. Typhi 균주감염을 치료한효과와. Sal. Paratyphi A 에대한감수성기준 은앞으로연구가필요하다고하였다. [ 참고문헌 : (1) Parry CM, Thieu NTV, Dolecek C, Karkey A, Gupta R, Turner P, et al.: Clinically and microbiologically derived azithromycin susceptibility breakpoints for Salmonella enterica serovars Typhi and Paratyphi A. Antimicrob Agents Chemother 2015;59: ] 표 1. Sal. Typhi 와 Sal. Paratyphi A 에대한 AZM 의 MIC 와 세균 ( 시험균주수 ) 16 μg/ml 에감수성인균주의비율 MIC (μg/ml) 범위 50% 90% 표 2. AZM 5 μg 디스크로시험한억제대 13 mm 를감수성 으로판단할때의 MIC 를기준으로평가한과오율 MIC 16 μg/ml 인 균주 (%) S. Typhi (1460) 0.25-> S. Paratyphi A (240) 1-> 세균 ( 시험균주수 ) 감수성기준 Error (%) MIC (μg/ml) 억제대 (mm) Very major Major S. Typhi (1062) S. Paratyphi A (156)

3 장알균의병독성과항균제내성의진화 Vancomycin resistant Enterococcus (VRE) 는병원감염을일으키는문제의세균이다. 미생물학자나의사는장알균 (Enterococcus) 의병원감염에대해서는잘알지만, 장알균의일반특성에대해서는잘모른다. 이번호에는장알균의일반특성에관한종설 (1) 을소개한다. 장알균이출현한시기 : 장알균이출현한것은유인원으로부터인류가분기되기훨씬전이었으나 19세기가되어서야사람의장알균감염이처음보고되었다. 장알균연구대부분은사람의감염에관한것이었고, 자연계분포에관한연구는적었다. Streptococcus로분류되었던장알균은 16S rrna 유전자서열을근거로 1984 년에 Enterococcus속으로재분류되었다. 장알균은사람, 동물, 곤충의장내에서살고, 식물, 토양및물등환경에서도산다. 장알균은데본기 (Devonian) 에있던동물, 파충류, 조류, 곤충류등의선조에서살고있었음이추정된다 ( 표 1). 데본기는고생대를여섯시기로나눌때실루리아 (Silurian) 기와석탄 (Carboniferous) 기사이의 4번째시기로 4.2억-3.6억년전을뜻한다. 데본기에는어류에다리가생겼고양서류로진화했으며, 곤충, 거미와닮은갑각류가처음으로육지에나타나기시작했다. 겉씨식물은육지로퍼져서큰숲을이루었다. 사람의장알균 : 장알균이동물과환경에널리퍼져있음에비하면사람에게는소수만이존재한다. 또한장알균은사람의장내에있는주된그람양성알균이지만감염을일으키는것은극히소수이다. 장알균이장내에상재하는까닭은숙주장내의가혹한환경에서살아남을수있기때문이다. 선충류 (Nematodes) 는가장오래되었고수가가장많은하등동물중의한가지이다. 선충류의장내에는다른세균의용해물 (lysate) 이있어서장알균은풍부한영양을이용할수있다. 장알균은다른생물이생성한여러아미노산, 비타민, 등영양물질을이용할수있어서, 그유전체의크기는약 2.75 megabase에지나지않는다. 또한장알균은넓은범위 의온도와 ph 및삼투압조건에서도생존할수있다. 전형적잡식성포유류인사람은장내전체미생물에해당하는수의미생물을 2-3주일마다환경에배출한다. 장알균은담수나해수의침전물, 토양, 식물의표면에서생존할수있다. 장알균은필요한모든영양분을만들지못하므로 (auxotroph) 증식에는다른생물이만든유기물을필요로하지만, 다른미생물과공존함으로서자연환경에서증식할수있다. 또한장알균은자외선조사, 식염, 영양분부족, 원충이나 bacteriophage에의한식균에견디므로살아남게된다. 이선천적저항성으로인해서장알균은가혹한병원환경에출현하게되었을것이다. 유전체연구가가능해져서약 50종의장알균이확인되었다. 사람의장내에가장흔한장알균은 E. faecalis 와 E. faecium인데전자가훨씬많다. 사람의감염을흔히일으키는균종도이들이다. 그런데이두균종은 47종을비교한계통수의반대쪽양끝에위치함이놀랍다. 즉, E. faecalis는오래된균종이고, E. faecium은나중에출현하였다. 그럼에도이두균종이사람의장내와병원환경에있음은이들에게공통되는특성이있기때문임을뜻한다. 장알균의새균종을출현시킨인자 : 어느한종동물의장관내특성 ( 미생물의다양성, 동물의먹이, 숙주방어및분비물, 체온, ph) 에맞는균주가장관내에서더증식되고, 숙주에적응한다. 생태학적으로격리되지않은장관내들, 예를들면곤충의장관내와식충동물의장관내 ( 식충동물의장내에서는곤충의장알균과식충동물의장알균이섞인다 ) 에서는유전자의수평전이때문에각기다른균종이출현하지않을것이다. 그러나초식동물의장내에있는장알균은다른속 (genus) 의동물장내에있는장알균과는격리되어있으므로각기다른균종이출현할수있을것이다. 16S rrna 유전자서열이 E. faecalis와유사한장알균균종은없고 ( 즉, clade 구조가없다. 표 2; 원문계통수참조 ), 또한 E. faecalis 균주들사이에유전적인차이가적음은이균종이먹이사슬에널리퍼져있기때문일것이다. 또한육식자 (predator) 와그먹이 (prey) 에있는 E. faecalis에는 pheromone에반응하는 plasmid 유전자전이계가있어서유전자교환이잘 표 1. 장알균이여러동물과연관된지질학적시기 지질학적시기 장알균이동물과연관된시기 선충류절지동물척추동물 석탄기 Carboniferous (3.6억년전-2.9억년전) 페름기 Permian (2.9억년전-2.5억년전) 트라이아스기 Triassic/ 주라기 Jurassic (2.5억년전-1.4억년전 ) 선충류 a 곤충, 갑각류 어류 백악기 Cretaceous (1.4 억년전 -6 천 6 백만년전 ) 양서류 제 3 기 Tertiary (6 천 6 백만년전 -250 만년전 ) 거북이, 새, 뱀유대류 a, 포유류 제 4 기 Quaternary (250 만년전 - 현재 ) 인류 a 선충류, Nematodes; 유대류, Marsupials.

4 표 2. 16S rrna 유전자에따른계통수의무리에속한균종무리사람에게서분리되는균종 a 기타무리 1 (1종) E faecalis 0종무리 2 (1종) 없음 1종무리 3 (10종) E. caccae 9종무리 4 (8종) E. italicus 7종 E. faecium, E. avium, 13종무리 5 (27종) E. casseliflavus, E. cecorum, E. dispar, E. durans, E. gallinarum, E. gilvus, E. hirae, E. malodoratus E. mundtii, E. pallens, E. pseudoavium, E. raffinosus a Manual of Clinical Microbiology (2010) 에서인용. 일어나기때문일것이고, 새로운균종의출현이제한될것이다. 근래의연구에의하면염색체중의큰부분이 pheromone에반응하는 plasmid에의해서 E. faecalis 균주사이에전이되며, 이러한현상은새로운균종의출현을제한할것이다. 초식동물의장내세균은생태학적으로비교적격리되어있으므로다음 2가지예측이가능하다. 장알균의새로운균종출현을일으킨첫째원인은주로 8-3백만년전에 C4광합성 (photosynthesizing) 식물이전세계에무성하게자라서초식성포유류종의대규모분화 ( 방산, radiation, 참조 Minidictionary) 이었다. 둘째원인은여러초식동물에적응된장알균으로부터더많은새균종의분기가일어났다. E. faecium은계통수에서 E. faecalis와는가장먼반대편에배열되며 ( 그림없음 ), E. faecium의분기는 E. faecalis 보다더나중에일어났음을시사한다. 장알균병독성인자의진화 : 병독성 (virulence) 은특정미생물이감염을일으킬수있는능력을뜻하며, 감염을일으킨후에증식하여다른숙주에확산됨을뜻하기도한다. 그러나사람의장알균감염은이와다르다, 즉장알균이혈류감염에서혈류감염으로, 심장판막에서심장판막으로전파되는일은거의없어서, 이들부위에서증식하는것이장알균이지속하기에유리한것은아니다. 장알균이병원밖환자에게도감염을드물게일으키지만, 기저질환이있는환자에게만흔히감염을일으킨다. 예를들면류마티스열로인해심장판막이손상되고거의 10년후에심내막염을일으키는경우이다. 오늘날의대부분의침습성장알균감염은기저질환치료를위해항균제가투여되어상재균의평형이깨진, 입원환자에게생긴다. 다제내성장알균감염의대부분은 E. faecalis와 E. faecium의특정계열 (linage) 균주에의해서생긴다. 병원감염을일으키는다제내성 E. faecalis는주로 multiple-locus sequence type clonal cluster CC2, CC9, CC28 및 CC40이고, E. faecium은 CC17 및이와유관균주이다. 이계열균주들이상재균인 E. faecalis 나 E. faecium과다른점은무엇인가? 두균종모두에는보조적 (auxiliary) 인인자들이전이성인자 (mobile element) 에모여있고, 따라서그유전체는상재균의유전체보다현저히크다. 또한병원감염을일으키는 clone은병원의환자사이에전파되는특성이있어서병원환경에흔하다. 병원감염을일으키는다제내성장알균은항균제내성, Esp (enterococcal surface protein) 가들어있는 pathogenicity island 및정상보다더복잡한세포벽탄수화물등을만드는 operon을가지고있다. 원형인 CC2 E. faecalis V583 균주에는 aggregation substance (AS) 라는단백질이있는데그유전자는항균제내성 plasmid에있으며, 추가로일부유전자는염색체에위치한다. AS는감염을악화시키는전형적인병독성인자의예이다. 병원감염을일으키는 clone의 AS는장알균의장관내정착을돕는다. AS는 LPxTG (Minidictionary 참조 ) 를함유한표면단백질인데 E. faecalis가가진 pheromone 반응성 plasmid 전이계의중요한한부분이다. 즉, pheromone은 plasmid 수용자 (recipient) 로작용할 E. faecalis 세포가분비한다. 분비된 pheromone은 pheromone에반응하는 plasmid를가진 E. faecalis가감지한다. AS 발현의유도는 plasmid 전이의첫단계인접합쌍형성을촉진한다. 실험동물의심내막염감염중에 AS는판막의병적인조직 (vegetation) 크기를늘리며, 배양된장세포 (enterocyte) 속으로세균이들어가도록돕는다. 또한 AS는균막형성을촉진하여세균이조직과의료장치에부착함을돕는다. E. faecalis에는세포용해소 (cytolysin) 가있다. Cytolysin은 AS와마찬가지로 E. faecalis 임상분리주와다른검체분리주에서관찰되었다. Cytolysin은활성범위가큰 bacteriocin이며거의모든그람양성세균을용해시킨다. Cytolysin은 1930년대에기술되었는데, 현재는 lantibiotic peptide로분류된다. Lantibiotic 중에서 cytolysin은그입체구조가독특하고, 세균이외에도적혈구와다른진핵세포를용해함이독특하다. Cytolysin은장알균에게병독성을부여하며, E. faecalis CC2 균주 MMH594나 pheromone 반응성, AS 발현 plasmid ( 예, pad1) 의병원성섬 (pathogenicity island) 에서관찰되었다. Cytolysin이유핵세포를용해시키는능력은곤충의장내나원시적인숙주장내에서유핵기생체를죽이게되었고, 장알균과숙주의진화를가능케했을것이다. 다제내성이고, 병원환경에적응한 E. faecalis와 E. faecium 모두에는표면단백질 (surface protein) Esp 가있다. Esp의유전자는 pathogenicity island에있다. Esp는 E. faecalis와 E. faecium의주된병원감염관련균주에있고, S. aureus의일부균주에도있다. Esp는 S. aureus와장알균의조직부착과균막형성을촉진

5 한다. 이부착능이감염부위에서살아남도록도우며, 또한정착부위에서도살아남게함이추정된다. 병원환경에적응된장알균계열은세포벽의구조도다르다고추정된다. 즉, E. faecalis의 CC2, CC9 및 CC28 속한균주 (CC40는제외 ) 는협막다당류가다른균주들과다르다. E. faecalis의이특성은백혈구의식균작용에대한저항성을높인다. 이특성이 E. faecium 에서는확인되지않았다. E. faecalis에는또다른특성으로 adhesin인 Ace, 세포외 metalloproteinase인 gelatinase가있다. Gelatinase의주된역할은 E. faecalis의표면을변화시키는것이다. Quorum 신호의축적에따라서세포표면의 Ace 수준이변화된다. 장알균의항균제내성진화 : 항균제및항균제내성의기원은생물의기원과때를같이한다. 그러나사람이항균제를생산하고사용하여수백만톤을생태계에방출한뒤에사람주변환경에있는미생물의상태가근본적으로변하였다. 장알균의항균제내성대부분은수평전이로획득된다. 장알균이항균제내성을잘획득하는이유에는두가지가있다. 첫째는장알균이복잡한미생물생태계중에존재하기때문에다양한유전물질과밀접하게접촉하기때문이고, 둘째는정알균의내성수준이선천적으로높아서항균제가있는환경에서생존할수있기때문이다. 장알균이병원환경에서만항균제내성을잘획득하는것은아니다. 장알균의항균제내성획득은진화의전체과정을통해서이루어졌다고추정된다. 부패된식물체는항균제를생성하는여러 Streptomycetes의주된영양분이되고, 또한여러가지곤충의먹이가된다. 곤충이부패된식물체와항균제를생성하는 Streptomycetes를먹으면곤충이가진장알균은필요한유전물질과접촉하여내성유전자를획득할수있게된다. 장알균에서확인된 aminoglycoside 및 vancomycin에대한내성유전자등은항균제생성미생물에서획득했음이추정된다. 자연계에서는내성유전자획득이극히드물게일어나지만, 사람이지난 75년간에막대한양의항균제를자연환경에배출한것이내성유전자를전세계에퍼뜨리는강한선택압력으로작용했을것이다. 대부분이사람의감염에서분리된 E. faecalis 균주들에대한연구에서획득내성이처음검출된시기를보면 년대에는 tetracycline과 chloramphenicol 에대한, 1970 년대에는 gentamicin 과 erythromycin에대한, 1980년대에는 ampicillin과 vancomycin에대한내성이었다 ( 표 3). Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/CRISPR-associated (Cas) system은세균에침입하는 plasmid나 phage의유전자를절단하여세균유전자를보호하는역할을한다 ( 참조 : Minidictionary). 획득성다제내성인 E. faecalis 중에는 CRISPR/Cas를가진것이적었다. E. faecalis 유전체로의이동성유전인자침입을온전한 CRISPR/Cas계가막기때문임이추정되며, 결함이있는 (defective) CRISPR/Cas계는이동성인자와항균 표 3. E. faecalis에서최초검출된획득성내성유전자 최초검출획득성내성유전자 a 1950s 1960s 1970s 1980s tetm cat aac-aph ermb blaz vana/b tetl a aac-aph, aac(6 )-aph(2 ) (gentamicin 고도내성 ); blaz, b -lactamase (ampicillin 내성 ); cat, chloramphenicol acetyltransferase (chloramphenicol 내성 ); ermb, rrna methylase (macrolide 내성 ); tetm 및 tetl, 각각 ribosome 보호및 tetracycline 유출 (tetracycline 내성 ); vana/b, VanA 및 VanB형 (vancomycin 내성 ). 제내성의획득을허용한다고추정된다. 병원적응 E. faecalis에대한항균제의선택압력은 CRISPR/Cas의소실을초래하고, 이로서 pathogenicity island 와 phage 등이동성인자를받아들이기쉽게된다고추정된다. E. faecium 균주에서는 CRISPR/Cas계가드물게관찰되는데, 이세균에서의그역할은분명치않다. Vancomycin 내성유전자의기원 : VanA operon은적어도 3만년전에도있었다. 즉, VanA의선조는 vancomycin 생성세균인 Amycolatopsis orientalis이고, 이와유사한 operon은 Bacillus ( 현재의균속명 Paenibacillus) papillae에서검출되었다. 이 Paenibacillus 는곤충의병원체이며토양에있다. Vancomyicn 내성 VanC operon은 E. gallinarum과 E. casseliflavus의유전체에선천성으로있다. 선천성 VanC를가진 E. casseliflavus가곤충의 43.5% 에서검출되었고, 이는병원성및상재균인곤충의장알균이 vancomycin 내성인자를무한히긴세월동안유지해왔음을뜻한다. Vancomycin 내성장알균의출현 : Vancomycin이사용된첫 30년간에는임상적으로중요한세균중에 vancomycin에내성인것이보고되지않았다. 유럽과호주에서는가축의발육촉진제로 glycopeptide인 avoparcin이널리사용되었다. 미국에서는병원에 VRE가출현할때까지 avoparcin이사용되지않았다. 런던의병원에 VRE 집단감염이처음시작된것은 1986년이었다. 그후약 1년에걸쳐서 55명의환자에서장알균이검출되었는데, 이환자들대부분은 5-7일마다 vancomycin과 cephalosporin을투여받았었다. 병원분리장알균의 vancomycin 내성인자중가장흔한것은 VanA와 VanB형이다. 런던에서검출된 VRE의대부분은 vancomycin과 teicoplanin 모두에내성인 VanA형의표현형을보였다. 영국과거의동시에프랑스에서는 vancomycin에내성이고 teicoplanin에감수성인 E. faecalis가분리되었고, 이를 VanB형으로불렀다. 런던에서생긴 VRE 집단감염때문에뉴욕시에서는능동감시 (active surveillance) 프로그램이시행중이었으나 1988년 9월까지는 VRE가검출되지않았다. 그러나 1991년 10월까지에는뉴욕시지역 38개병원의환자 361명에서 VRE 감염이검출되었다. VRE의대부

6 분은 E. faecium이었다. VRE인 E. faecalis 중대부분은 E. faecium CC17계열균주모두는 ampicillin과기타 VanA형이었고, 소수는 VanB형이었다. 현재도미국감의다른항균제에내성이었으며이는 VanA operon이염에서분리되는 E. faecalis는약 10% 만이 vancomycin에내성이고 vancomycin에내성인 E. faecium은주뜻한다. 이 CC17계열은빠르게확산되어서 1990년대로 VanA형이다. 에는미국의병원획득 VRE 감염의주된원인이되었고, 병원에고도로적응한 CC17계열균주에삽입되었음을 VRE 첫예가왜유럽에서생겼는지와 2000년대까지그후 2000년대에는전세계에퍼졌다. 는왜유행하지않았는지가의문이다. 가능한한가지 E. faecium의 CC17계열은항균제가치료에사용되기이유는미국에서사용된 vancomycin의양이다 시작한약 75년전에가축의위장관에주로서식한세년대중반에미국의사들이사용한 vancomycin의양균에서유래된 hypermutator 균주임이근래의유전체은병원환자수로볼때네덜란드의 12배이었다. 더욱비교연구에서밝혀졌다. 흥미로운것은 CC17의원조이유럽은지역이비교적좁지만치료지침은나라에따세균과사람의상재장알균의차이점은위에서설명한라서달랐고, 룩셈부르크의 VRE에의한혈류감염은그항균제내성인자, pathogenicity island 등이동성인주변국의평균 10배이었다. 이결과는지역차이보다는자의축적이외에도탄수화물이용경로에차이가있는환자치료지침의차이가 VRE 감염율에영향을준주된점이다. 사람에게상재하는 E. faecium은사람의음식원인임을뜻한다. 물에서유래된탄소를잘대사하지만, 동물이나병원에 Vancomycin은 MRSA 감염치료에마지막으로쓸수서유행하는 CC17계열은탄소대사에관여하는 operon 있는중요한항균제이므로 vancomycin 내성이 S. 중의다수가장상피의표면이나 mucin 등분비물중에 aureus에전파될것이크게염려되었다. 그러나놀랍게있는아미노당 (amino sugar) 대사에관여하는 operon 도 vancomycin 내성이장알균에서임상분리 S. aureus 으로바뀌었다. 즉, 병원감염장알균에는인산전이효소에전달되기까지에는 15년이상이걸렸다. 그러나계 (phosphotransferase system, PTS) 를 encode함이 vancomycin 내성 S. aureus가환자사이에전파된예추정되는 locus를가진균주가 84.2% 로, 집단발생이아는없었다. 닌임상분리주의 66.0% 보다더많았다. Mannose 가축사료에 avoparcin을넣음으로서 glycopeptide family에속한 PTS는세포막을통해탄수화물을능동내성인자가생태계에축적되었음이분명하다. Glycopeptide 내성인자의축적이처음에는항균제가들어있사람과동물의 E. faecium 균주가분기된것은 3000 적으로수송케한다. 는가축배설물근처에사는곤충이가진세균 ( 예, P. 년이전으로추정된다. 이시기에는사람의도시집중, papillae와유연관계가가까운세균이나 E. casseliflavus) 을증식시켰을것이고, 동물에적응된장알균의주화로는사료가제한되었으며따라서동물의 E. faecium 동물의가축화, 위생상태의향상이있었다. 동물의가축변에 vancomycin 내성 operon이많아짐은동물에적진화를촉진하는압력으로작용하였을것이다. 즉, 가축응된장알균으로의내성인자전이가능성을높였을것화로동물의 E. faecium은사료에서탄수화물을얻을이다. Vancomycin 내성인자는전이성인자에위치한수없게되었고따라서숙주의분비물에서탄수화물을다. 얻도록진화되었을것이다. 동시에이진화는정맥주사 VRE 감염이보고된수년이내에 VRE가사람과가축가흔히이용되므로이용될수있는탄수화물은장내의상재균으로서흔히관찰되었다. 그러나미국가축에분비물뿐인 ICU 환자의장내에 E. faecium이정착하기서는 VRE 검출이드물었다. 더욱이가축에 avoparcin 에유리했을것이다. [ 참고문헌 : (1) Van Tyne D, Gilmore MS: Friend turned foe: evolution of entero- 의사용을금한후에덴마크와프랑스가축의 VRE 보유율은유의하게낮아졌다. 이사실은가축에 avoparcin을사용함과 VRE의존재와는직접적인관계가있었 Microbiol 2014;68:337-56] coccal virulence and antibiotic resistance. Ann Rev 음을강하게시사한다. Povidone-iodine의비강내 S. aureus 제거효과 비강에정착한 S. aureus를수술전에 mupirocin 도포로제거하면수술창감염을감소시키지만 5일간 mupirocin을사용해야하고, mupirocin 내성세균은제거되지않을수있다. 3M 회사 (St. Paul) 는 2010년 에피부와비강에사용할수있는 povidone-iodine (PVP-I) 제품인 3M Skin and Nasal Prep (3M SNP) 을출시하였다. 3M SNP 는효과가빠르고여러 가지세균에대한항균력이있다. Anderson 등 (1) 은돼지의질점막조직에 MRSA 를약 10 6 CFU 접종하고 2 시간두었다가시험약제로 처리하고, 24 o C 에서 1 시간두었다가 2% mucin 으로 세척한후, 1, 6 및 12 시간항온한후에중화하고세균 수를측정하였다 ( 표 1). 약제로처리안한대조 시험군의세균수는 1 시간후 CFU 이었고, 6 및

7 12 시간후에더증가하였다. Bactron Nasal ointment (Glaxo Smith Kline) 처리 1 및 6 시간후에는 CFU 이었다. Betadine Ophthalmic (Alcon) 처리 1 시간후에는 CFU 로상당히낮았으나, 6 시간 후에는 로많아졌다. 3M SNP 처리 1 시간후에는 CFU 로가장적었고, 6 시간후에는 CFU 로 다른약제처리보다현저히적었다. 약제처치로인한사람비강내상재균감소를 시험하기위해서는면봉으로채취한비강검체에 상재균이 >5 x 10 3 CFU 인건강인을대상으로하였다. 3M SNP 또는식염수 ( 대조군 ) 를비강에넣은 30 초 후에, 이어서 3M SNP 시험군에는 3M SNP 를다시 넣고 1 분간두었다. 1 및 6 시간후에비강에서 면봉으로검체를채취한후에중화제에넣고 voltex 로 섞은후접종하여 37 o C 에배양하고집락수를세었다. 3M SNP 처리군에서감소된 S. aureus 는표 2 와 같았다. 즉 1, 6 및 12 시간후에감소된수는각각 , 및 이었다. 이연구결과로볼때, 수술창의 S. aureus 감염 위험을감소시키기위해서 3M SNP 의사용을고려할 필요가있다고하였다. 3M SNP 의장점으로는신속한 효과, 내성출현이없음, 사용의편리성이라고하였다. [ 참고문헌 (1) Anderson MJ, David ML, Scholz M, Bull SJ, Morse D, Hulse-Stevens M, Peterson ML: Efficacy of skin and nasal povidone-iodine preparation against mupirocin-resistant methicillinresistant Staphylococcus aureus and S. aureus within the anterior nares Antimicrob Agents Chemother 2015;59: ] 표 1. 돼지의질점막조직에 MRSA 를접종하고약제로처리한후의생존세균수 a MRSA 접종 처치 항온후생존균수 (CFU) 1 시간 6 시간 1 x 10 6 CFU 대조 ( 처치않음 ) Betadine Ophthalmic M SNP Bactroban Nasal 표 2. 3M SNP 처리로인한정상인비강중의 처치 S. aureus 수감소 처치후 S. aureus (CFU) 의감소 1 시간후 6 시간후 12 시간후 대조 ( 처치않음 ) M SNP Avibactam과 β-lactam 복합제의 β-lactamase 생성균에대한시험관내항균력 Avibactam은 class A, C 및일부 D β-lactamase를가역적으로저해하는억제제 ( 저해제 ) 이다. Avibactam과 ceftazidime (CAZ), ceftaroline fosamil 및 aztreonam (ATM) 복합제의임상효과가시험되고있다. 비록 avibactam 이 class B metallo- β - lactamases (MBL) 활성을저해하지는못하지만, MBL에안정한 ATM과복합하면 MBL 생성균에대해서시험관내항균력을보인다. 여기에서는여러가지 β-lactamase를생성하는그람음성세균에대한 CAZ, ceftaroline 및 ATM의 avibactam 복합으로인한시험관내항균력상승연구를소개한다 (1). 시험된 57 주중 2 주는주요 β -lactamase 를생성하지않는 E. coli와 K. pneumoniae이었고, 4주의 P. aeruginosa는선천성 AmpC를생성하거나 OXA-10을생성하였다. 나머지 51주는대부분이 TEM 이나 SHV 형 ESBL 생성, 또는 plasmidmediated AmpC를생성하는 E. coli나 K. pneumoniae 이었다. Avibactam 복합에도불구하고 ceftaroline의 MIC가 class C cephalosporinase 생성 4주에대해서는 1 μg/ml 이었고, DHA-1 생성 K. pneumoniae 1주대해서는 16 μg/ml이었다 ( 표 1). ( 번역자주 : avibactam도다른 β-lactamase 저해제와마찬가지로 class C β-lactamase 저해력은비교적약하다고추정된다.) DHA-1 생성 K. pneumoniae 에대한 meropenem과 piperacillin-tazobactam의 MIC 역시각각 16과 >128 μg/ml로높았는데 ( 표에자료없음 ), 이는 β-lactamase 활성증가와세포외막단백질 OmpK35 와 OmpK36 의소실에기인된것으로추정하였다. Group 2be ESBL을생성하는모든균주에대한 CAZ, ceftaroline 및 ATM 의 MIC 는 avibactam 첨가로현저히낮아졌다 ( 표 1). 한편 OXA-1 (group 2d) 과 CTX-M-15 ESBL을동시에생성하는 E. coli 1주에대해서는 avibactam 복합시 CAZ, ceftaroline 및 ATM의 MIC가최소 1/256로감소하여 0.06 μg/ml로되었다. 그러나 group 2d인 OXA-10을생성하는 P. aeruginosa 에대해서는 avibactam 첨가로 β-lactam제의 MIC가낮아지지않았다. Carbapenemase 생성 9 주중 K. pneumoniae 3주와 K. oxytoca 1주는 KPC를, E. cloacae 1주는 IMI-1을, S. marcescens 2주는 SME를, E. cloacae 1주는 VIM-1을, E. coli 1주는 KPC와 VIM-1을동시에생성하는균주이었다. KPC 생성 Klebsiella 4주에대해서는 avibactam 첨가로 CAZ의 MIC가

8 1/32 내지 1/>128 (MIC 1 μg/ml) 로, ATM이 1/>128 (MIC μg/ml) 로, ceftaroline이 1/>64 ( μg/ml) 로낮아졌다. VIM-1 생성 E. cloacae 1주에대한 ceftaroline의 MIC가 avibactam 첨가로 1/>2 (32 μg/ml로낮아졌을뿐이지만 ATM의 MIC는 1/>533 (0.12 μg/ml) 로낮아졌다. KPC와 VIM-1 동시생성 E. coli 1주에대해서는 avibactam 첨가로 ceftaroline의 MIC가 1/>8 (8 μg/ml) 로낮아졌을뿐이지만 ATM의 MIC는 1/>8 (8 μg/ml) 로낮아졌다 ( 일부자료는표에없음 ). IMI-1 생성 E. cloacae 1주와 SME 생성 S. marcescens 2주에대한 CAZ, ATM 및 ceftaroline 단독의 MIC는비교적낮아서 avibactam 첨가로인한 MIC의감소가현저하지않았다. Avibactam 첨가시의 CLSI 감수성해석기준은없으므로단독시험시의기준을써서복합제에대한감수성을해석하였다. Avibactam 첨가없이감수성인균주수는 CAZ (14주), ATM (13주), ceftaroline (6주), meropenem (41주) 및 piperacillin-tazobactam (22 주 ) 이었다. Avibactam 4 μg/ml을복합하였을때, P. aeruginosa 4주와대조 Enterobacteriaceae 2주를 제외한 Enterobacteriaceae 51주모두는 CAZ와 ATM의 MIC 가감수성기준인 4 μg/ml 이하로낮아졌고 ( 표 1), ceftaroline의감수성기준인 0.5 μg/ml에는전체 57주중 48주가감수성이었다. Carbapenemase 생성 9주중 KPC 생성 K. oxytoca 1주는 ceftaroline-avibactam에중간이었고, SME 생성 S. marcescens 1주, VIM-1 생성 E. cloacae 1주및 VIM-1과 KPC 동시생성 E. coli 1주는 ceftaroline-avibactam에내성이었다 ( 표 1, 각주참조 ). 이연구자들은본연구에서대상이된 β-lactamase 를생성하는다제내성 Enterobacteriaceae에의한감염을 CAZ, ceftaroline 및 ATM과 avibactam의복합제로치료할수있을것이라는결론을내렸다.[ 참고문헌 : (1) Li H, Estabrook M, Jacoby GA, Nichols WW, Testa RT, Bush K. In vitro susceptibility of characterized β -lactamase-producing strains tested with avibactam combinations. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: ] 표 1. 생성하는 β-lactamase class 에따른 Enterobacteriaceae 53 균주에대한 MIC 분포 시험균주의주요 β- lactamase ( 균주수 ) 아래에실린 β-lactamase 가없는균주 (2) Group 1/class C cephalosporinase (17) Group 2be/class A ESBL (25) Group 2f 혹은 3/class A 또는 B carbapenemase (9) 항균제 a MIC (µg/ml) 에억제된균주수 CAZ 1 1 CAZ-AVI 1 1 ATM 1 1 ATM-AVI 1 1 CPT 1 1 CPT-AVI 1 1 CAZ CAZ-AVI ATM ATM-AVI CPT CPT-AVI b 1 c CAZ CAZ-AVI ATM ATM-AVI CPT CPT-AVI CAZ CAZ-AVI ATM ATM-AVI CPT CPT-AVI d 1 e 1 f 1 g a CAZ, ceftazidime; AVI, avibactam; ATM, aztreonam;.cpt, ceftaroline; Avibactam의농도는동일농도인 4 µg/ ml로첨가하여시험하였음.; 감수성, 중간및내성을구분하는 MIC를수직선으로표시하였음.; b Ceftaroline의 MIC 1 µg/ml인 4주는 AmpC를구성형으로생성한 E. cloacae 1주와, ACT-1, FOX-5 및 MOX-1을생성한 K. pneumoniae 각 1주이었음. C DHA-1 생성 K. pneumoniae; d KPC 2 생성 K. oxytoca; e SME-1 생성 S. marscesens; f KPC-3 및 VIM-1 생성 E. coli; g VIM-1 생성 E. cloacae.

9 CRISPR/Cas system C4 광합성 식물의광합성 (photosynthesis) 은태양에너지를이 용하여물과 CO 2 로부터탄수화물을만드는과정이다. 시초의광합성 (C3 광합성 ) 은 CO 2 가풍부했던 28 억년 이전에있었다. 그러나 3 천만년전부터공기중의 CO 2 가감소하기시작했으며, 따라서식물의탄소이용효 율이낮아졌다. 이문제는 C4 광합성의진화로완화되 었다. C4 광합성은관다발 (vascular) 식물의 3% 에서 만관찰되지만모든광합성의약 25% 를차지한다. C4 광합성을하는식물의 60% 는온대지방초지의풀이다. C3 광합성으로생기는것은 pyruvate (C 3 H 4 O 3 ) 나 alanine (C 3 H 7 NO 2 ) 이고, C4 광합성으로생기는것은 malate (C 4 H 6 O 5 ) 나 aspartate (C 4 H 7 NO 4 ) 다 [ 참고문 헌 : Edwards EJ, Osborne CP, Stromberg CAE, Smith SA: The origins of C4 grasslands: integrating evolutionary and ecosystem science. Science 2010;328:587] Clustered regularly interspaced short palindromic repeats는짧은염기서열의반복 (repetition) 으로이루어진 DNA locus이다 ( 그림 ). 각반복뒤에는 spacer DNA 가있다. CRISPR은흔히 cas 유전자와연관되어있다. cas 유전자들은 CRISPR과유관한단백질들 (Cas) 를 encode한다. Cas는외래유전자를인지하고절단한다. CRISPR/Cas system은전핵생물 (prokaryote) 의면역계로서 plasmid나 phage 등의외래유전자침입을막기위한저항성을부여한다. CRISPR은세균유전체의약 40% 에서관찰되었다.[ 참고문헌 : Palmer KL, Gilmore MS: Multidrug-resistantent erococci lack CRISPR-cas. Mol Biol 2010; 1:e00227] LPxTG 표면단백질 E. faecalis와 E. faecium의표면단백질들은이들균종이감염을일으키게돕는다. 장알균의표면부착소 (surface adhesion) 와섬모 (pilus) 는 LPxTG motif에의해서세포벽의 peptidoglycan에결합되어있다 ( 그림 1). LPxTG는 C 말단의아미노산이 Leu-Pro-x-Thr-Gly (LPxTG) 임을뜻한다. x 위치에는어느아미노산이나들어갈수있다. E. faecalis에있는 Ebp는 endocarditis and biofilm-associated pilus이다. 이섬모는균막형성, 요로감염및심내막염과유관하다. E. faecium에는일부균주에만 PilA와 PilB가있는데그기능은미지이다. AS (aggregation substance) 는 extracellular matrix (ECM) 에부착, 심내막염유발등여러작용이있다. Enterococcal surface protein (Esp) 의유전자인 esp는감염에서분리된 E. faecalis 와 E. faecium 에서흔히관찰된다. Esp 는균막형성및요로감염과유관함이추정된다. Ace (adhesin of collagen from E. faecalis) 는 collagen과결합한다. Scm (second collagen adhesin of E. faecium) 은 collagen 과섬유소원 (fibrinogen) 과결합한다. Acm (adhesin of collagen from E. faecium) 은 collagen 과결합한다. [ 참고문헌 : (1) Hendrickx PA, Willems RJL, Bonten MJM, van Schaik W: LPxTG surface proteins of enterococci. Trends in Microbiol 2009;17:423-30] 그림 1. E. faecalis와 E. faecium의표면단백질과 LPxTG motif. Radiation Radiation ( 방사 ) 라는말은전자파의방출을뜻하기위해널리쓰인다. 그러나 evolutionary radiation 혹은 adaptive radiation은생물이적응에의해서분류학적다양성이나형태의다양성이늘어남을뜻한다. 생명과학대사전에서는 adaptive radiation을적응방산 ( 適應放散 ) 으로번역하였다. Adaptive radiation은한종류의생물이여러다른환경에처할때가장알맞은생리적및형태적분화를일으키는현상이다. 예를들면낱알을먹는핀치새 (Finch) 가과일을먹는지곤충을먹는지에따라서

10 주둥이의모양이달라지는현상이다 ( 그림 1 좌 ). Adaptive radiation은나무모양으로그릴수있다 ( 그림 1 우 ). 원조생물은시간의경과에따라서여러가지새로운종으로분기 (divergence) 되거나소멸 (extinction) 된다. Radiation 에는 부채살 이라는뜻도있다. 그림 1. Finch 새부리의적응방산 ( 좌 ) 과 radiation 의일반적인설명 ( 우 ). 세가지 MBL 동시생성 P. aeruginosa Carbapenem 내성기전은주로 carbapenemase 생성이다. 2 가지 carbapenemase 를가진세균이드물 게있지만 NDM-1, VIM-5 및 VIM-6 의 3 가지 MBL 을생성하는 P. aeruginosa 가보고되었다. 환자는 74 세의남자로, 2013 년대퇴골과쇄골골절로 인도의 Goa 병원에서개방정복술을받았다. 2 주후에 덴마크의병원으로이송되었고, 요배양에서 K. pneumoniae 와 P. aeruginosa 가분리되었는데, colistin 이외의시험된모든항균제에내성이었다. 이어서 혈액에서 K. pneumoniae 가분리되었는데항균제 감수성은먼저균주와같았다. Colistin 이투여된 2 주 후에환자는퇴원하였다. P. aeruginosa 에서는위의 3 가지 MBL 유전자 이외에 class A (bla AER-1, bla PME-1 ), class C (bla PDC- 12) 및 class D (bla OXA-10 ) 가검출되었다. K. pneumoniae 에서는 bla NDM, bla CTX-M-15, bla SHV-28 및협범위 class D β-lactamase 인 bla OXA-9 이검출되었다. 브라질에서는 SPM-1, KPC-2 (class A) 및 VIM-2 를 가진 P. aeruginosa 1 주가보고된바있다고하였다. A. baumannii 의 AmpC 를 ADC (Acinetobacter- derived cephalosporinase) 라고칭하듯이 P. aerugi- nosa 의 AmpC 를 PDC (Pseudomonas-derived cephalosporinase) 라고칭한다. AER-1 은 Aeromo- nas hydrophla 에서발견된 carbenicillin 분해효소 이고, PME-1 (Pseudomonas aeruginosa ESBL- 1) 은 P. aeruginosa 에서발견된 ESBL 이다. [ 참고문헌 (1): Wang M, Borris L, Aarestrup FM, Hasman H: Identification of a Pseudomonas aeruginosa coproducing NDM-1, VIM-5 and VIM-6 metallo-βlactamases in Denmark using whole-genome sequencing. Int J Antimicrob Agents 2015;45:324-9] 가축배설물이농토의내성세균을증가시켜 가축이빨리자라도록항균제를사료에섞는것이항균제내성확산의원인중한가지라는논란이많다. 미국에서도농토개량을위해서가축배설물 (manure) 을농토에뿌리는데그영향을규명하고자항균제가투여안된소의배설물을뿌린토양에서세균을배양하여연구하였다 (1). 배설물을뿌린토양에서는무기질비료를뿌린토양에서보다 β-lactam제에내성인세균이더많이검출되었다. 발견된 MBL 유전자인 bla CEP-06 에대한연구는마치지않았으나 GenBank에등록하였고, 일본의 S. marcescens에서검출된 subclass B3인 bla SMB-1 과는 nucleotide 동일성이 79% 이었다. 아미노산동일성은 SMB-1과는 82%, Pseudoduganella violaceinigra의 subclass B3 MBL과는 84% 이었다. 이연구에서는항균제가들어있지않은소의배설물도농토에뿌리면특정항균제에내성인세균을증가시킴을보였다. 이러한농토에서재배한채소를생식하면사람에게내성유전자가전달될수있을것이라고하였다. [ 참고문헌 : (1) Udikovic-Kolic N, Wichmann F, Broderick NA, Handelsman J: Bloom of resident antibiotic-resistant bacteria in soil following manure fertilization. PNAS 2014;111: ] Metallo-β-lactamase 의형 Class A 에속한 KPC 생성 Enterobacteriaceae 가여러나라에확산되어염려되지만아직그비율은높지않은데, class B 인 MBL 에는어떤형 (type) 이있는지물은분께다음회신을드립니다. 가장잘알려진 MBL 은제일먼저일본에서발견된 IMP ( 현재 53 가지아형, subtype) 이고, 이어서이태리 Verona 에서 발견된 VIM (46 가지아형 ) 인데, VIM-1 은유럽에서자주검출되지만우리나라에서는검출이없고 VIM-2 가검출됩니다. 우리나라에서발견된 SIM-1 은 Acinetobacter 에서만검출되었습니다. 인도의 K. pneumoniae 에서발견된 NDM (16 가지아형 ) 은여러나라의 Enterobacteriaceae 에빠르게퍼져왔습니다. 그밖에는남미에서많이보고된 SPM 및독일에서발견된 GIM (2 가지아형 ) 이있습니다. 이밖에 1 주혹은소수가발견된 MBL ( 발견국가 ) 은 DIM ( 네덜란드 ), FIM ( 이태리 ), AIM ( 호주 ), TMB ( 리비아 ), SMB 와 KHM ( 일본 ) 이있습니다. Kolic 등 (2014) 은토양배양액에서 MBL 을검출하였는데, 세균은규명되지않았고, MBL 을 CEP-06 로 GenBank (accession No. KM113772) 에등록하였습니다 ( 참조 Topic News).