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세경 염
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1 Korean J Clin Microbiol Vol. 5, No., March, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Il Kwon Bae, Seok Hoon Jeong, Kyungwon Lee Department of Laboratory Medicine and Research Institute of Bacterial Resistance, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Clinical isolates of Acinetobacter spp. in Korea exhibit higher antimicrobial resistance rates than in foreign countries and frequently show multi-drug resistance. Approximately 67% (7/45) of Acinetobacter baumannii isolates collected from 9 hospitals in Korea in 8 exhibited intermediate susceptibility or resistance to imipenem and/or meropenem. The most important mechanisms in acquiring carbapenem resistance in A. baumannii in Korea are production of OXA- and overproduction of OXA-5, while that in non-baumannii Acinetobacter is the production of metallo-β-lactamases. All the carbapenem-resistant A. baumannii isolates were identified as clonal complex 9 and belonged to worldwide clone. (Korean J Clin Microbiol ;5:-8) Key Words: Acinetobacter baumannii, Carbapenem, Worldwide clone Acinetobacter 의분류 Acinetobacter는흙, 물등자연환경과병원환경에흔히존재하며, 인체의피부에도상재하는세균이다. 그람음성구간균 (coccobacilli) 으로 catalase 양성, oxidase 음성이며, 운동성이없고포도당발효를하지않는다 []. 가장중요한원내기회감염균중하나로, 인공호흡기를장착한중환자실환자에서폐렴과패혈증을흔히유발하며, 인공장기환자의폐렴과화상감염에서도흔히분리된다 []. 또한병원내집단감염을흔히유발하기때문에임상적으로심각한위협이되고있다 []. Acinetobacter spp. 는유전학적분류에의하여총 개이상의종 (genomospecies) 으로나뉘며, 이중 가지균종은이름이명명되었고, 최소 가지균종은명명되지않았다 (Table ). Genomospecies 명명법은 Bouvet과 Grimont [] 및 Tjernberg와 Ursing [4] 의방법에따른것이다. Genomospecies 숫자뒤에 BJ ( 예, BJ, 4BJ, 5BJ) 나 TU ( 예, TU, 4TU, 5TU) 가붙은경우가있는데, 이는두가지명명법을혼용하면서생기는혼란을막기위함이다. BJ는 Bouvet과 Jeanjean, TU는 Tjernberg와 Ursing의약자이다. Genomospecies BJ와 4TU는동일한균종으로규명되었다. A. calcoaceticus, A. baumannii, Acinetobacter genomospecies 및 Acinetobacter genomospecies TU의네균종은유전적연관성이높고표현형만으로는감별이어렵기때문에 A. calcoaceticus-a. baumannii complex 로통칭되기도 Received September,, Accepted October, Correspondence: Seok Hoon Jeong, Department of Laboratory Medicine, Yonsei University College of Medicine, 5, Seongsan-ro, Seodaemun-gu, Seoul -75, Korea. (Tel) , (Fax) , ( ) kscpjsh@yuhs.ac 한다 (Table ). 그러나 A. baumannii, Acinetobacter genomospecies 및 Acinetobacter genomospecies TU는인체감염을흔 Table. Acinetobacter species Nomenspecies Genomospecies Reference strain A. calcoaceticus A. baumannii A. haemolyticus A. junii A. johnsonii A. lwoffii A. berezinae A. radioresistens A. baylyi A. bouvetii A. gerneri A. grimontii A. parvus A. schindleri A. tandoii A. tjernbergiae A. towneri A. ursingii /9 TU BJ, 4TU 4BJ 5BJ 5TU 6 7 ATCC 55 ATCC 966 ATCC 94 ATCC 796 ATCC 798 ATCC 7979 ATCC 799 ATCC 59/ATCC 9957 ATCC 794 ATCC 7 IAM 86 ATCC 79 ATCC 795 CCUG 486 SEIP.78 M 5a ATCC 7988 SEIP Ac87.4 DSM 496 DSM 4964 DSM 4967 DSM 4968 NIPH 84 NIPH 4 DSM 497 DSM 497 DSM 496 NIPH 7 The bolds indicate A. calcoaceticus-a. baumannii complex species.

Korean J Clin Microbiol ;5():-8 히유발하는반면, A. calcoaceticus는인체감염을거의유발하지않는것으로알려져있어위분류에동의하지않는의견도있다 [5]. 임상검체에서분리되는 Acinetobacter 중에서는 A. baumannii가가장흔하다.

2 Korean J Clin Microbiol ;5():-8 히유발하는반면, A. calcoaceticus는인체감염을거의유발하지않는것으로알려져있어위분류에동의하지않는의견도있다 [5]. 임상검체에서분리되는 Acinetobacter 중에서는 A. baumannii가가장흔하다. 최근에는 carbapenem 을포함한다항균제에내성인균주의비율이크게증가하고있어감염증치료의어려움을더하고있다 [6]. Acinetobacter의항균제내성현황국내에서분리되는 Acinetobacter의항균제내성률은외국에비해서높으며, 다약제내성인세균도흔한것으로알려졌다. KONSAR group은 9년국내 4개병원에서임상검체로부터분리된세균 4,7주와 개검사수탁기관에서분리된 68,9주를대상으로항균제내성현황을조사하여보고하였다. Acinetobacter는병원에서 9,46주 (6.6%), 검사수탁기관에서,899주 (5.7%) 가분리되어각각 7번째로흔히분리되는세균이었다. 병원과검사수탁기관에서분리된 Acinetobacter의 piperacillin-tazobactam에대한내성률은 55% 와 68%, ceftazidime 내성률은 66% 와 7%, meropenem 내성률은 56% 와 6% 로분리된균주의절반이상이시험 β-lactam 항균제에내성이었다. 또한 amikacin 내성률은 48% 와 5%, fluoroquinolone 내성률은 67% 와 7%, tetracycline 내성률은 59% 와 5% 로타계열항균제에대한내성률도매우높았다 [7]. 서울의한대학병원 (,병상) 에서분리된 Acinetobacter의최근 5년간항균제내성률변화양상을살펴보았다 (Fig. ). 이자료는반복분리균주의자료가포함된 KONSAR group의조사와달리반복분리균주를제외한자료이어서내성현황을더정확히반영하는것으로생각된다. 6년-년에분리된 Acinetobacter 의 β-lactam, amikacin, levofloxacin 및 trimethoprimsulfamethoxazole에대한내성률이꾸준히증가하여모든항균제에 5% 이상의내성률을지니고있음을확인할수있다. Imipenem에대한내성률의변화는더욱현저하여서 6년의 5% 에서 년에는 64% 로 4배이상증가하였음을확인할수있다. Fig.. Trend of antimicrobial resistance of Acinetobacter baumannii clinical isolates. Abbreviations: PIP, piperacillin; CAZ, ceftazidime; FEP, cefepime; AN, amikacin; SXT, trimethoprim-sulfamethoxazole; LFX, levofloxacin; IPM, imipenem. Acinetobacter 의 carbapenem 내성현황 Carbapenem은세포막투과도가높고그람음성세균이생성하는 β-lactamase 대부분에안정하기때문에광범위 cepha- Fig.. Acinetobacter spp. clinical isolate resistant to carbapenems in the world.

3 Il Kwon Bae, et al. : Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii losporin 내성 Acinetobacter에의한감염증의선택치료제로사용되어왔다. 최근 carbapenem 내성을획득한 Acinetobacter가전세계적으로확산되고있어매우심각한위협으로간주되고있는데, 이는 carbapenem 내성 Acinetobacter 대부분이다른계열의항균제에도동시에내성을지닌다제내성균인경우가많아감염증의치료제로선택할수있는항균제가매우제한적이기때문이다. Carbapenem 내성 A. baumannii에의한감염증은감수성균주에의한감염증에비하여사망률과병원입원기간을현저하게증가시키는것으로보고되었다 [8]. 지금까지전세계적으로보고된 Acinetobacter의 carbapenem 내성률을 Fig. 에표시하였다. 중위도에위치한스페인, 포르투칼, 그리스, 터키, 이스라엘, 콜롬비아, 베네수엘라, 태국, 대만, 우리나라등에서분리된균주의 carbapenem 내성률은 5% 이상으로매우높은데반하여, 미국, 러시아, 북유럽의 carbapenem 내성률은 % 미만으로아직낮은것으로보고되었다. 저자등은 8년전국 6개권역의 9개병원에서병원당약 주씩중복제외연속분리균주 547주를수집하여국내 Acinetobacter의 carbapenem 내성률을조사하였다 [9]. 수집균주를대상으로 rpob 유전자의염기서열분석법으로균종을동 정하였는데, 이중 88주 (7%) 는 A. baumannii였으며, 나머지균주는 Acinetobacter genomospecies TU (n=8), Acinetobacter genomospecies (n=6), Acinetobacter berezinae (n=) 및 Acinetobacter genomospecies 4TU (n=) 로동정되었다 (Table ). CLSI 디스크확산법으로 carbapenem 감수성을시험하였다. 균종에따라현저한 carbapenem 내성률차이를보였는데, A. baumannii 88주중 7주 (7%) 가 imipenem 혹은 meropenem에중간혹은내성인데반하여 non-baumannii Acinetobacter (NBA) 대부분은이들항균제에감수성이었다. 본결과는국내분리 A. baumannii의 carbapenem 내성률이 NBA에비해서현저하게높음과, 임상미생물검사실에서분자유전학적방법을이용한 Acinetobacter 동정법의도입이필요함을보여준다. Acinetobacter의 carbapenem 내성기전 Acinetobacter의 carbapenem 내성획득에가장중요한기전은이들항균제에대한가수분해능이있는효소 (carbapenemase) 의생성이며, 세포외막단백 (outer membrane protein, Table. Antimicrobial susceptibilities and Acinetobacter baumannii groups according to substitution in zone of the rpob gene sequence Species No. of isolates Imipenem (breakpoint, mm) Meropenem (breakpoint, mm) R ( ) I (4-5) S ( 6) R ( ) I (4-5) S ( 6) A. baumannii Acinetobacter genomosp. TU Acinetobacter genomosp. A. bereziniae Acinetobacter genomosp. 4TU Total Fig.. Worldwide dissemination of carbapenemase in Acinetobacter spp.

4 4 Korean J Clin Microbiol ;5():-8 OMP) 의변화, penicillin 결합단백 (penicllin-binding protein, PBP) 의친화도혹은발현량변이, 유출펌프 (efflux pump) 의과량발현등비효소적기전도 carbapenem 내성획득에기여하는것으로알려졌다. Acinetobacter가생성하는 carbapenemase로는 class D의 OXA carbapenemase와 class B의 metallo-β -lactamase (MBL) 가가장흔하고중요하다 (Fig. ). 최근 class A의 KPC- carbapenemase를생성하는 A. baumannii가최근보고되었다 []. Acinetobacter spp. 에서검출되는 OXA carbapenemase는 OXA-, OXA-4, OXA-58 및 OXA-5의 4개주요 group으로나뉜다. 최근에는 OXA-4이브라질에서분리된 A. baumannii에서분리되었으며, 5번째 group으로분류되었다 []. ) OXA- group: OXA-은최초로검출된 OXA carbapenemase로처음에는 ARI-으로명명되었다가후에 OXA- 으로개명되었다 []. OXA- 유전자는첫발견시에는 plasmid에위치한것으로보고되었으나염색체에위치한경우도발견되었다 []. 싱가포르에서처음발견된 OXA-7 과중국에서처음발견된 OXA-49 (Genbank accession no. AY885) 는 OXA-과함께동일 group으로분류된다 [4]. OXA- 생성 A. baumannii의감염은전세계여러지역에서보고되었으며, A. baumannii가 carbapenem 내성을획득하는가장중요한기전으로뽑힌다. ) OXA-4 group: OXA-4, OXA-5, OXA-6, OXA-4 등으로구성되며, A. baumannii의염색체에이들효소의유전자가존재하는것으로알려졌다. OXA-4와 OXA-5는스페인, OXA-6은벨기에에서분리된 A. baumannii에서검출되었다 [4]. OXA-4은프랑스에서처음검출되었으며, 스페인과포르투갈에이효소를생성하는 A. baumannii가확산된것으로보고되었다 [5]. 국내검출예는아직보고되지않았다. ) OXA-5 group: OXA-5 group 유전자는지금까지분리된모든 A. baumannii의염색체에존재하기때문에이균종의동정에도사용된다. OXA-5, -64, -65, -66, -68, -69, -7, -7, -78, -79, -8, -8 등이이 group에속한다 [5]. OXA-5 의 carbapenem 분해능은매우미약하여서, insertion sequence ISAba이 OXA-5 group 유전자의상류에위치하지않은경우이유전자는 carbapenem 감수성에영향을거의미치지않는다 [6]. 그러나 ISAba이상류에위치하는경우이 insertion sequence 는 OXA-5 group 유전자에 promoter sequences 를공급하며, OXA-5의과량생성을유발한다. 하지만 OXA-5의미약한 carbapenem 분해능때문에이경우에도 A. baumannii 균주에대한 carbapenem의 MIC는 배정도만증가하는것으로알려졌다. 4) OXA-58: OXA-58은프랑스에서분리된 A. baumannii에서처음검출되었으며, 이효소를생성하는 A. baumannii는스 페인, 터키, 루마니아, 아르헨티나, 쿠웨이트, 그리스등세계곳곳에서검출되었다 [7]. OXA-58의유전자는 plasmid 에위치하고있어서균종간수평적전달이가능한데, 루마니아와호주에서분리된 Acinetobacter junii에서이효소가검출되었으며 [8,9], 최근에는국내에서분리된 A. calcoaceticus에서이유전자가검출되었다. Acinetobacter가생성하는 MBL로는 IMP, VIM, SIM 및 NDM 이있으며, SPM 혹은 GIM MBL을생성하는 Acinetobacter spp. 는아직보고된바없다. IMP-, -, -4, -5, -6, - 등 6가지 IMP 형 MBL이 Acinetobacter spp. 에서검출되었으며 [], 국내에서는 IMP-을생성하는 Acinetobacter가보고된바있다 []. VIM- 역시 IMP형 MBL과유사한분포를보여준다. SIM- MBL이 Acinetobacter spp. 에서검출된예는희귀하여전세계적으로우리나라에서만검출되었다 []. 최근 NDM- 혹은 NDM- MBL을생성하는 Acinetobacter가유럽, 북아프리카, 인도및중국에서검출되었다 []. Acinetobacter에서검출된 IMP, VIM 및 SIM형 MBL 유전자는 plasmid 에위치하며, class integron에다른항균제내성유전자와함께유전자 cassette 형태로존재한다. A. baumannii의 OMP에대한정보는아직제한적이다. 년 Limansky 등은 carbapenemse를생성하지않는 A. baumannii 임상균주가 9-KDa의 OMP( 후에 CarO로명명됨 ) 의소실로 carbapenem에대한내성을획득함을증명하였다 [4]. 아르헨티나에선 CarO 유전자가 insertion sequence 의삽입에의해불활성화되고, 이로인하여 carbapenem 내성을획득한 A. baumannii가보고되었다 [5]. CarO 외에도여러 OMP가 carbapenem 내성에관련된것으로보고되었다. 스페인에서는 - 및 -kda OMP가 OXA-4 생성 A. baumannii의 carbapenem 내성에연관이있다는보고가있었다 [6]. 또한 -6-kDa의단백이나 Pseudomonas aeruginosa 의 OprD와유사한 4-kDa 의단백이 A. baumannii의 carbapenem 내성획득에연관된다는보고도있었다 [7,8]. A. baumannii는다약제내성에관련된다양한 efflux pump를지니고있다 [9]. 이중 resistance-nodulation-division (RND) family의 AdeABC pump는 A. baumannii의 carbapenem 내성에연관성이높은것으로생각되며, 최근 OXA-58을생성하는균주에서 AdeABC pump 가 carbapenem 내성정도를높였다는보고가있었다 []. 다른 RND family 의 pump와마찬가지로 AdeABC pump는 i) 세포막결합단백인 AdeA, ii) 다약제운반단백인 AdeB 및 iii) OMP인 AdeC의세가지단백으로구성된다. AdeABC 의유전자는염색체에존재하며, AdeS (sensor kinase) 와 AdeR (response regulator) 에의해조절되는것으로생각된다 []. 8년전국 9개병원에서수집한 A. baumannii 45주중 67% (7주) 가 imipenem 혹은 meropenem에중간혹은내성이

5 Il Kwon Bae, et al. : Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii 5 었다 [9]. Carbapenem 비감수성 A. baumannii 7주중 69주 (6%) 는 OXA-을생성하였으며, 89주 (%) 는 ISAba이 bla OXA-5 유전자상류에삽입되어 OXA-5을과량생성하는균주였고, 4주 (5%) 는두가지기전을동시에지닌균주였다. MBL을생성하는 A. baumannii는검출되지않았다. 같은기간수집된 NBA 64주중 주 (7%) 가 imipenem 혹은 meropenem 에중간혹은내성이었다. Carbapenem 비감수성 NBA 중 주 (8%) 가 MBL을생성하였는데, 6주는 IMP-, 4주는 VIM-를생성하였다. Acinetobacter genomospecies 주가 OXA-을생성한예를제외하곤 NBA가 OXA carbapenemase를생성하는예는검출되지않았다. 한편 7년전국 개병원에서수집된 imipenem 비감수성 Acinetobacter 9주를대상으로한내성기전연구도보고되었다 []. 이중 78주 (9%) 가 A. baumannii였는데, 4주 (75%) 는 OXA-을생성하였고, 주 (%) 는 OXA-5을과량생성하는균주였다. 두가지기전을모두갖고있는균주도 주검출되었다. 제주의한병원에서분리된 주 (7%) 는 OXA-4의새로운 variant인 OXA-8를생성함이확인되었다. MBL은 A. baumannii 주 (%) 와 NBA 주 (%) 에서검출되었으며, IMP- 9주, VIM- 4주및 SIM- 주였다. 두연구결과는우리나라의 A. baumannii가 carbapenem 내성을획득하는주요기전이 OXA- 생성혹은 OXA-5 과량생성인데반하여 NBA의주요기전은 MBL 생성임을확인할수있다. Carbapenem 내성 A. baumannii 의역학 Carbapenem 내성 A. baumannii의전세계적유행은특정 clone의확산에기인하는것으로알려졌다. 유럽에서는세가지 clone이우세하다고하여 pan-european clonal complex I, II 및 III (EUI, EUII 및 EUIII) 로명명되었다. Higgins 등은이들 EU clone 외에도전세계적인분포를보이는 clone이추가로있다고하였으며, worldwide clone (WW) 이라명명하였다 []. Diversilab system (biomérieux, Grenoble, France) 의결과에따라분류된 WW-WW8의 8가지 clone이전세계적인분포를보인다하였으며 (Fig. 4), WW, WW 및 WW는 EUI, EUII 및 EUIII에해당한다. 8가지 clone 중가장넓은분포를보이는 clone은 WW ( 즉, EUII) 이다. Mugnier 등은 A. baumanii의 carbapenem 내성획득에가장중요한기전인 bla OXA- 유전자의만연은 EUII와 EUI의 clone성확산에기인한다고하였다 [4]. Multi-locus sequence typing (MLST) 는 A. baumannii의 clone 을객관적으로비교할수있는중요한수단이다. 두가지방법이사용되고있는데, Bartual 등 [5] 의방법과 Diancourt 등 [6] 의방법이다. Bartual 등의방법은 glta, gyrb, gdhb, reca, cpn6, gpi 및 rpod의 7개 housekeeping 유전자의분절의염기서열을분석하여각유전자의 allelic type과균주의 sequence type (ST) 을확인하며, PubMLST ( 의 database를사용하여분석한다. Diancourt 등의방법은 cpn6, fusa, glta, pyrg, reca, rplb 및 rpob의 7개 housekeeping 유전자의 Fig. 4. Distribution of variety clones in carbapenemase producing Acinetobacter baumannii.

6 6 Korean J Clin Microbiol ;5():-8 Table. Carbapenem susceptibility patterns according to ST in Acinetobacter baumannii isolated from Korea ST Allelic type No. (%) of Carbapenem-resistance determinant No. of carbapenemsusceptible isolates bla OXA- ISAba-bla OXA-5 glta gyrb gdhb reca cpn6 gpi rpod isolates Both CC9 Non-CC9 Total ST9 ST75 ST8 ST7 ST69 Subtotal () () (5) () () 7 (9) 6 () () 분절의염기서열을분석하여각유전자의 allelic type과균주의 ST를확인하며, Pasteur ( 의 database 를사용하여분석한다. WW (EUI) clone은 Diancourt 등의방법에따른 MLST에서 ST ( ), ST7 ( ), ST8 (------) 등으로동정된다. Bartual 등의방법에의한 ST은보고되지않았다. WW (EU) clone은 Diancourt 등의방법에따른 MLST에서 ST (------), Bartual 등의방법에의해서는 ST9 ( ) 혹은 ST9의 혹은 locus variant인 ST4 ( ), ST75 (------), ST88 (------), ST9 ( ), ST8 (------) 등으로동정되며, 이들을통칭하여 clonal complex 9 (CC9) 라부른다. 국내에서 8년 9개병원에서수집된 A. baumannii 45주중 99주 (74%) 는 CC9에속하였으며나머지 6주는 CC9에속하지않았다 (Table ). 흥미롭게도 CC9에속하는균주 99주중 7주 (9%) 가 carbapenem에중간혹은내성인데반하여 CC9 에속하지않는 6주모두는 carbapenem에감수성이었다. 위결과는우리나라의 carbapenem 내성 A. baumannii 확산은 OXA- 생성혹은 OXA-5 과량생성 CC9의 WW (EUII) clone의확산에기인함을시사한다. 결언 Carbapenem 내성 A. baumannii의확산은전세계적으로심각한문제가되고있다. 국내에서의이들내성세균의확산은전세계적인 WW (EUII) clone의확산과맥을같이하는것으로생각된다. A. baumannii의내성현황, 내성기전및 clone의변화양상의주의깊은관찰이필요한것으로생각된다. 감사의글본연구는질병관리본부학술연구용역 (E444) 에의하여수행되었음. 참고문헌. Bergogne-Bérézin E and Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 996;9: Villegas MV and Hartstein AI. Acinetobacter outbreaks, Infect Control Hosp Epidemiol ;4: Bouvet PJ and Grimont PA. Identification and biotyping of clinical isolates of Acinetobacter. Ann Inst Pasteur Microbiol 987;8: Tjernberg I and Ursing J. Clinical strains of Acinetobacter classified by DNA-DNA hybridization. APMIS 989;97: Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin Microbiol Rev 8;: Dijkshoorn L, Nemec A, Seifert H. An increasing threat in hospitals: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Nat Rev Microbiol 7;5: Lee K, Kim MN, Kim JS, Hong HL, Kang JO, Shin JH, et al; KONSAR Group. Further increases in carbapenem-, amikacin-, and fluoroquinolone-resistant isolates of Acinetobacter spp. and P. aeruginosa in Korea: KONSAR study 9. Yonsei Med J ; 5: Mera RM, Miller LA, Amrine-Madsen H, Sahm DF. Acinetobacter baumannii -8: increase of carbapenem-associated multiclass resistance in the United States. Microb Drug Resist ;6: Lee Y, Lee J, Jeong SH, Lee J, Bae IK, Lee K. Carbapenem-nonsusceptible Acinetobacter baumannii of sequence type 9 or its single-locus variants with a G48T substitution in zone of the rpob gene. J Antimicrob Chemother ;66: Robledo IE, Aquino EE, Santé MI, Santana JL, Otero DM, León CF, et al. Detection of KPC in Acinetobacter spp. in Puerto Rico. Antimicrob Agents Chemother ;54: Higgins PG, Poirel L, Lehmann M, Nordmann P, Seifert H. OXA- 4, a novel carbapenem-hydrolyzing class D beta-lactamase in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 9;5: Donald HM, Scaife W, Amyes SG, Young HK. Sequence analysis of ARI-, a novel OXA β-lactamase, responsible for imipenem resistance in Acinetobacter baumannii 6B9. Antimicrob Agents Chemother ;44: Zhou H, Pi BR, Yang Q, Yu YS, Chen YG, Li LJ, et al. Dissemination of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii

7 Il Kwon Bae, et al. : Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii 7 strains carrying the ISAba bla OXA- genes in a Chinese hospital. J Med Microbiol 7;56: Afzal-Shah M, Woodford N, Livermore DM. Characterization of OXA-5, OXA-6, and OXA-7, molecular class D β-lactamases associated with carbapenem resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother ;45: Bou G, Oliver A, Martínez-Beltrán J. OXA-4, a novel class D β -lactamase with carbapenemase activity in an Acinetobacter baumannii clinical strain. Antimicrob Agents Chemother ;44: Turton JF, Ward ME, Woodford N, Kaufmann ME, Pike R, Livermore DM, et al. The role of ISAba in expression of OXA carbapenemase genes in Acinetobacter baumannii. FEMS Microbiol Lett 6;58: Walsh TR. Clinically significant carbapenemases: an update. Curr Opin Infect Dis 8;: Pournaras S, Markogiannakis A, Ikonomidis A, Kondyli L, Bethimouti K, Maniatis AN, et al. Outbreak of multiple clones of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates expressing OXA-58 carbapenemase in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother 6;57: Peleg AY, Franklin C, Walters LJ, Bell JM, Spelman DW. OXA-58 and IMP-4 carbapenem-hydrolyzing beta-lactamases in an Acinetobacter junii blood culture isolate from Australia. Antimicrob Agents Chemother 6;5: Poirel L and Nordmann P. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology. Clin Microbiol Infect 6;: Lee K, Lee WG, Uh Y, Ha GY, Cho J, Chong Y; Korean Nationwide Surveillance of Antimicrobial Resistance Group. VIMand IMP-type metallo-β-lactamase-producing Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp. in Korean hospitals. Emerg Infect Dis ;9: Lee K, Yum JH, Yong D, Lee HM, Kim HD, Docquier JD, et al. Novel acquired metallo-β-lactamase gene, bla SIM-, in a class integron from Acinetobacter baumannii clinical isolates from Korea. Antimicrob Agents Chemother 5;49: Cornaglia G, Giamarellou H, Rossolini GM. Metallo-β-lactamases: a last frontier for β-lactams? Lancet Infect Dis ;: Limansky AS, Mussi MA, Viale AM. Loss of a 9-kilodalton outer membrane protein in Acinetobacter baumannii is associated with imipenem resistance. J Clin Microbiol ;4: Mussi MA, Limansky AS, Viale AM. Acquisition of resistance to carbapenems in multidrug-resistant clinical strains of Acinetobacter baumannii: natural insertional inactivation of a gene encoding a member of a novel family of β-barrel outer membrane proteins. Antimicrob Agents Chemother 5;49: Bou G, Cerveró G, Domínguez MA, Quereda C, Martínez-Beltrán J. Characterization of a nosocomial outbreak caused by a multiresistant Acinetobacter baumannii strain with a carbapenemhydrolyzing enzyme: high-level carbapenem resistance in A. baumannii is not due solely to the presence of β-lactamases. J Clin Microbiol ;8: del Mar Tomás M, Beceiro A, Pérez A, Velasco D, Moure R, Villanueva R, et al. Cloning and functional analysis of the gene encoding the - to 6-kilodalton outer membrane protein associated with carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 5;49: Dupont M, Pagès JM, Lafitte D, Siroy A, Bollet C. Identification of an OprD homologue in Acinetobacter baumannii. J Proteome Res 5;4: Wieczorek P, Sacha P, Hauschild T, Zórawski M, Krawczyk M, Tryniszewska E. Multidrug resistant Acinetobacter baumannii--the role of AdeABC (RND family) efflux pump in resistance to antibiotics. Folia Histochem Cytobiol 8;46: Héritier C, Poirel L, Lambert T, Nordmann P. Contribution of acquired carbapenem-hydrolyzing oxacillinases to carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 5;49:98-.. Marchand I, Damier-Piolle L, Courvalin P, Lambert T. Expression of the RND-type efflux pump AdeABC in Acinetobacter baumannii is regulated by the AdeRS two-component system. Antimicrob Agents Chemother 4;48: Kim CK, Lee Y, Lee H, Woo GJ, Song W, Kim MN, et al. Prevalence and diversity of carbapenemases among imipenemnonsusceptible Acinetobacter isolates in Korea: emergence of a novel OXA-8. Diagn Microbiol Infect Dis ;68:4-8.. Higgins PG, Dammhayn C, Hackel M, Seifert H. Global spread of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother ;65: Mugnier PD, Poirel L, Naas T, Nordmann P. Worldwide dissemination of the bla OXA- carbapenemase gene of Acinetobacter baumannii. Emerg Infect Dis ;6: Bartual SG, Seifert H, Hippler C, Luzon MA, Wisplinghoff H, Rodríguez-Valera F. Development of a multilocus sequence typing scheme for characterization of clinical isolates of Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol 5;4: Diancourt L, Passet V, Nemec A, Dijkshoorn L, Brisse S. The population structure of Acinetobacter baumannii: expanding multiresistant clones from an ancestral susceptible genetic pool. PLoS One ;5:e4.

8 8 Korean J Clin Microbiol ;5():-8 = 국문초록 = Carbapenem 내성 Acineotbacter baumannii 연세대학교의과대학진단검사의학교실, 세균내성연구소배일권, 정석훈, 이경원 국내에서분리되는 Acinetobacter의항균제내성률은외국에비해서높으며, 다약제내성인세균도흔하다. 8년전국 9개병원에서수집한 Acinetobacter baumannii 45주중 67% (7주) 가 imipenem 혹은 meropenem 에중간혹은내성이었다. 우리나라의 A. baumannii가 carbapenem 내성을획득하는주요기전이 OXA- 생성혹은 OXA-5 과량생성인데반하여 non-baumannii Acinetobacter의주요기전은 metallo-β-lactamase 생성이다. 국내에서분리되는 carbapenem 내성 A. baumannii는모두 clonal complex 9에속하는 worldwide clone 이다. [ 대한임상미생물학회지 ;5:-8] 교신저자 : 정석훈, -75, 서울시서대문구성산로 5 연세대학교의과대학진단검사의학교실 Tel: , Fax: kscpjsh@yuhs.ac

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untitled Korean J Clin Microbiol Vol. 13, No. 1, March, 2010 DOI: 10.5145/KJCM.2010.13.1.27 Carbapenem Resistance Mechanisms and Molecular Epidemiology of Acinetobacter spp. from Four Hospitals in Seoul and Gyeonggi