노인환자의적절한약물요법 김광일 분당서울대학교병원내과 연령이증가함에따라모든장기의생리적기능이저하되며신체를구성하는성분이변화됨으로써노인에서는약물의흡수, 분포, 대사, 배설의모든약동학적과정이젊은성인과는차이를보이게된다. 그런데노인은노화과정의결과로질병에이환될수있는위험성이증가되어여러만성질환을동반하고있는경우가흔하며이로인해여러가지약물을복용하고있어약물상호작용에의한약물이상반응의발생위험이높다. 또한노인에서자주관찰되는비전형적인증상에대해올바른평가가이루어지지못한채로증상완화를위해투여된약물이약물이상반응을유발하여새로운증상을초래하고이를해결하기위해약물이추가되어새로운약물이상반응이추가적으로발생하는악순환이반복될위험에노출되어있다. 이와같이노인환자는약물의대사과정및약리학적반응이저하되어있으며환자의특성상여러약물에노출되어있어약물사용에의한약물이상반응이흔히관찰되는것으로알려져있으며외국의경우노인입원환자의 20% 는약물사용과관련된입원으로노인입원의 5번째흔한원인으로알려져있다. 또한 5가지이상의약물을복용하고있는 다약제복용 (Polypharmacy) 도노인에서는흔히관찰되어노인환자의 20-40% 가 5가지이상의약물을복용하는것으로알려져있다. 따라서노인에서약물을사용할때에는노화에의한약리학적변화에대해관심을가지고환자의증상완화가아니라질병의치료를위해반드시필요한경우에만국한하여사용하고그효과가증명이된약물만을사용해야한다. 또한 저용량부터사용하여효과가나타날때까지천천히증량한다 ( start low & go slow ) 는기본원칙에충실하여야한다. 1. 노화와약동학적특성 (Aging & Pharmacokinetics) 노화에의해약물의흡수, 분포, 대사, 배설의모든약동학적과정에변화가관찰된다. 이 중흡수과정의변화는임상적으로크게문제되지않은경우가많으나그외분포, 대사, 배 설의과정은연령에증가에의해큰변화가관찰되며이러한차이는노인에서흔히사용되
는약물의효과와이상반응을예측하는데기반이된다. 1. 흡수 (Absorption) 노화로인해약물의흡수과정에변화를초래할수있다. 즉위산분비의감소로위내 ph 가상승되고위장관운동성의감소로위장배출시간이지연되며소화기관으로의혈류가감소된다. 그러나이와같은변화는주로약물의흡수속도에영향을미치나흡수정도에는큰영향을미치지않는것으로알려져있어노화에따른변화로약물의흡수과정에임상적으로의미가있는차이를초래하지는않는다. 예외적으로 levodopa의경우위장관점막에존재하는 dopa-decarboxylase의감소로인해약물흡수가증가되어혈중농도상승을초래할수있어주의를요한다. 2. 분포 (Distribution) 연령이증가함에따라신체구성비의변화가관찰되며특히 Lean body mass의감소, 체지방증가 (20-40%) 그리고수분감소 (10-15%) 를특징으로한다. 노화에따른신체구성비의변화는약물의분포용적 (volume of distribution, Vd) 에영향을미치게된다. 즉지용성약물 (diazepam, nitrazepam) 의경우조직에서의약물농도가상승하게되고반감기가길어지고약물의작용시간이연장되며수용성약물 (digoxin, theophylline, cimetidine) 의경우 Vd의감소로약물투여후초기혈장농도가급격하게상승되어약물독성작용이발생할위험이증가될수있다. 또한혈장단백이 10% 정도감소하여혈중단백결합분획이줄어들고 free fraction이증가하게된다. 이와같은변화는특히 cimetidine, furosemide와같이 acidic drug에서두드러지나단백결합의변화로인해임상적으로유의한차이를초래하지는않는것으로알려져있다. 3. 대사 (Metabolism) 주로간에서이루어지는약물의대사과정에관여하는효소활성중에는특히 CYP P450에의한 phase I 대사과정의장애가관찰되며 phase II 대사과정 (conjugation, acetylation, glucuronidation, sulfation, glycine conjugation) 은큰변화가없는것으로알려져있다. 그러나연령이증가함에따라간으로의혈류량이 40% 정도감소되며간중량도줄어드는것으로알려져있어연령증가에따른약물의대사과정의변화는주로간혈류량과간실질의감소에의한것으로설명된다. 간혈류량의감소로인해간에서대사되어배설되는약물의농도를상승시킬수있으며특히소화관에서흡수된후간에서대사됨으로써혈중농도의감소정도가큰약물 ( 즉 firspass effect 가큰약물 ) 인 labetalol, propranolol, verapamil, morphine의경우에는간혈류량의감소로약물의생체이용율 (bioavailability) 이증가하여약물의농도가상승되기때문에조심하여사용해야한다.
4. 배설 (Excretion) 연령의증가할수록신기능의점진적인감소가있음은잘알려져있으며특히당뇨, 고혈압등의만성질환이동반되어있으면기능저하가더욱가속됨은널리알려져있다. 그런데노인에서는근육량감소에의해신기능정도에비해혈중크레아티닌농도가높지않은경우가많아반드시사구체여과율의지표로알려져있는크레아티닌배설률 (creatinine clearance) 를계산하여환자의신기능을평가해보는것이필요하며특히신장을통해배설되는약물의경우약물용량조절에관심을기울여야한다. 2. 노화와약력학적특성 (Aging & Pharmacodynamics) 노화에의해약물의반응이저하되는현상이관찰되며특히 β 교감신경계에관여하는약물의약리효과에관해많은연구가수행되고있으나아직까지노화에따른약력학적인변화에대해서는밝혀져있지않는점이더많다. 그중노인에서 β-agonist 와 β-antagonist의효과가감소되어있는것을잘알려져있으며이는주로수용체반응후신호전달체계의변화로생각된다 (Post-receptor signaling pathway). 또한임상에서많이사용하는 benzodiazepine의약력학적변화도연령증가에따라관찰되는데 midazolam, flunitrazepam과같은약물의 EC50 은연령증가에따라감소하나 alprazolam 의경우에는큰변화가없는특성을보여노인에서약물의선택및용량선택시에고려해야한다. 3. 다약제복용 (Polypharmacy), 약물상호작용 (Drug-interaction) 노화는약력학적과정에변화를초래하게되어노인에서는약물이상반응이흔히발생하게된다. 또한여러만성질환을동반하고있는노인의특성으로노인에서는여러약물을동시에복용하고있는경우가흔하며이로인해원하지않는약물상호작용이흔히나타난다. 약물상호작용이란한약물의효과가다른물질 ( 다른약물, 음식물, 건강보조식품등 ) 에의해측정가능한정도로변화되는것을말한다. 약물상호작용이발생하는모든경우에서다임상적으로의미있는부작용을야기하는것은아니며, 따라서임상에서약물상호작용이발생할가능성이있는약물의병용투여를무조건금지하거나피할필요는없다. 그러나약물요법의치료효능을증대시키고부작용발생을최소화하기위해서는투여되는약물에서
발생가능한약물상호작용에대한관심을기울여야하며가능하면사용되는약물의개수를 줄이려는노력이필요하다. 1. 약동학적상호작용 (Pharmacokinetic interaction) 한약물이다른약물의흡수, 분포, 대사, 배설과정에영향을미치는약물상호작용을말한다. 소화관내 ph의변화, 위장관운동속도의변화등으로흡수과정의영향이미칠수있으며동시에투여한약물간물리화학적상호작용으로흡착을일으키거나복합체및 chelate 를형성하여약물의흡수에영향을미칠수도있다. 또한, 단백결합이매우큰약물의경우병용투여된다른약물에의해혈장단백결합과정의경쟁에의해약물분포가변화할수있다. 배설과정에서도신혈류량에영향을주는약물로인해사구체여과에변화를초래하거나, 수송체능동수송변화로인한세뇨관분비의변화, 뇨 ph 및요류속도 (urine flow rate) 변화로인한세뇨관재흡수의변화등여러가지작용기전에의해상호작용이발생할수있다. 그러나임상적으로가장문제가되는것은간에서의약물대사과정의변화라고할수있다. 즉간 microsome 약물대사효소계인 cytochrome P450(CYP) 를포함하는약물대사효소의활성을유도또는억제함으로써병용하는약물간상호작용이발생할수있다. 2. 약력학적상호작용 (Pharmacodynamic interaction) 함께투여하는약물이약동학적지표는변화시키지않으면서약물에대한환자의반응을변화시키는상호작용을말한다. 예를들어, 이뇨제에의해저칼륨혈증이유발되었을때 digoxin의독성이증가되는것처럼혈중농도는변화하지않으면서약물작용이다르게나타나는경우를들수있다. 비슷하거나반대의약리학적작용을하는약물을 2가지이상동시에투여했을때나타나는약리학적상호작용 (pharmacological interactions) 역시약력학적상호작용으로항불안제 (antianxiety drug) 와진정수면제 (hypnotics) 또는항히스타민제를동시에복용하는경우가그예이다. 4. 노인에서의특정약물요법 ( 다빈도약물을중심으로 ) 1) 신경정신과약물노인의신경증상은뇌와신체의노화, 심리적요인, 환경적요인과적응력의저하등많은인자에의해영향받으며특히외부환경변화에취약하다. 노화로인한체지방성분의증가로인한지용성약물의분포용적증가는지용성약물이많은신경정신과약물사용후체내축적위험을증가시킬수있어주의를요한다. 특히노인에서신경정신과약물의이상반응은섬망, 인지기능저하, 배뇨장애, 낙상등주요노인증후군의원인이될위험성이높아약물사용시안정성을중요하게생각해야하며작용시간이짧고체내에축적되는양이적은
약물을선택하는것이좋다. 또한일반적을사용되는용량의 1/2~1/3에서부터사용시작하고효과를관찰하면서천천히증량하는것이반드시필요하다. 특히많은약물이항콜린작용을가지는경우가많은데노인에서항콜린작용이강한약물은입마름, 변비, 요저류 (urinary retention), 진전 (tremor), 인지기능저하, 섬망등을초래할위험이높아사용을피하는것이좋다. 강력한항우울작용및진정작용을가지고있는 amitriptyline과같은삼환계항우울제의경우강력한항콜린작용과함께심혈관계부작용을초래할수있어반드시필요한경우가아니면사용에주의를요한다. 2) 심혈관계약물노인에서심혈관계질환의유병율이급격하게증가하기때문에많은심혈관계약물이사용되고있다. 좌심실수축기능이저하된심부전환자의증상을호전시키고재입원위험을감소시키는효과적인약물로알려져있는 digoxin은 lean body mass가감소되어있는노인에서약물분포용적의감소되어있어약물투여후농도상승이흔히관찰되며특히주로신장으로배설되는약물의특성으로신기능이저하되어있는경우유지용량의감소가필요하며노인에서는하루 0.125mg 이상은사용하지않는것이추천된다. 한편노인에서베타차단제의강압효과는뚜렷하지않아일차약제로추천되지않으며특히 propranolol의경우간혈류량의감소로인해약물의생체이용율 (bioavailability) 이증가되어흔히사용되는용량에서도약물이상반응이발생할위험이높아사용에주의를필요로한다. 3) NSAID 노인에서흔히근골격계질환을동반하고있으며여러만성질환으로인해 NSAID를장기간복용하고있는경우가흔히관찰되며특히여러진료과를방문하는경우중복처방의위험이많아환자의약물복용여부를반드시확인해야할필요가있다. NSAID는체액저류를유발하여고혈압환자의혈압을상승시키고심부전을악화시킬수있으며소화성궤양에의한위장관출혈의위험성을높인다. 특히노인에서는특별한소화기계증상없이상부위장관출혈로발현하는경우가많아 NSAID를복용하는환자에서는주기적인검사로위장관출혈유무를확인할필요가있다. 5. 노인환자약물요법의현실적고려 노인환자에서는약물의순응도가떨어지고인지기능의저하, 감각 ( 특히시력감퇴 ) 변화, 질병의심각성에관한인식부족, 약물임의복용및약물복용 ( 건강식품포함 ) 선호등의이유로인해젊은성인에비해약물이상반응이흔하고이로인한임상적문제가자주관찰된다. 따라서노인에서약물을사용하는경우다음과같은점을고려하여주의를기울이는노
력이필요할것으로생각된다. 노인약물처방의일반적원칙 1 비처방약물 ( 일반의약품 ), 한약을포함한환자의모든복용약물을파악한다. ( 환자가외래방문시모든복용약물을가져오도록한다.) 2 반드시필요한경우에만약물을사용한다. 증상이미미하거나특이성이없어정확한진단을할수없거나, 약물치료로인한이득이의심스러운경우에는약물처방을피한다. 해당증상이없어진경우에는즉시약을끊는다. 3 처방하는약에대한약리학적특성, 잠재적유해반응과독성을파악하고있어야한다. 약물과관련된기능적지표를충분히모니터링한다. 4 소량부터시작하고, 천천히증량한다. ( Start low & go slow ) 5 충분히치료한다. (Treat adequately) 치료목표를달성하기에충분한용량까지증량하여야하며치료가능한질병을그대로두어서는안된다. 6 순응도를높일수있도록노력한다. 복용방법을단순화하고주기적으로약물복용이제대로이루어지는지평가해야한다. 7 신약사용시에는특히주의한다. 노인에서신약에대한평가가충분히이루어지지않아 risk/benefit ratio를알수없는경우가많다. 8 약물치료이외의방법을고려한다. (non-drug alternatives)
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