May 2012 Vol. 20, No. 2 Ser. No. 77, Quarterly ISSN1226-1734 www.whonetkorea.org Antimicrobial resistance of clinical isolates of bacteria during January to March, 2012 Antimicrobial resistance rates determined by the Vitek AST system or CLSI disk diffusion test are shown in Tables 1 to 3. The resistance rates did not include intermediate categories. The resistance rates of staphylococci, enterococci, and gram-negative bacilli including E. coli and Klebsiella spp. were not significantly different from those in 2011. Citrobacter freundii, Enterobacter, Serratia marcescens and Proteus mirabilis showed increased resistance rates to cefotaxime (11-28%), ceftazidime (1-14%) and aztreonam (6-15%). Acinetobacter spp. showed increased resistance to β-lactams including carbapenems (9-12%), aminoglycosides (12-15% ), and fluoroquinolones (12%). Proportion of prevalent organism-antimicrobial agent combinations, excluding multiple isolates, were: extended-spectrum cephalosporin-resistant E. coli and K. pneumoniae, 26% and 35%, cefoxitin-resistant K. pneumoniae, 17%, imipenem-resistant Acinetobacter spp. and P. aeruginosa, 71% and 21%, respectively; fluoroquinolone-resistant E. coli, Acinetobacter spp. and P. aeruginosa, 40%, 72%, and 26%, respectively; methicillin-resistant S. aureus, 66%, and vancomycinresistant E. faecium, 24%. Table 1. Antimicrobial resistance rates (%) of frequently isolated gram-negative bacilli a Antimicrobial agents ECO KPN KOX CFR ECL EAE SMA PMI PVU MMO ACI SMP (1095/911) b (478/354) (58/54) (49/44) (137/111) (132/102) (68/47) (66/53) (12/12) (35/33) (432/233) (135/86) Ampicillin 73/72 100/100 100/100 92/91 99/99 100/100 100/100 63/55 100/100 100/100 - - A/S or A/C d 11/12 25/22 14/9 92/91 99/99 100/100 100/100 8/4 0/0 100/100 77/67 - Piperacillin 71/70 100/100 100/100 57/52 55/52 42/37 32/26 53/43 8/8 40/42 83/73 - Piperacillin-TZ 2/2 15/13 14/11 37/32 45/41 42/37 19/15 2/2 8/8 0/0 83/73 - Cephalothin 42/40 51/45 21/17 98/98 99/99 100/100 100/100 52/42 100/100 100/100 -/- - Cefotaxime 28/27 44/37 12/7 55/52 58/55 45/41 37/28 47/36 0/0 31/33 83/73 - Ceftazidime 28/27 48/40 12/7 49/45 52/49 39/33 7/6 45/34 0/0 17/18 83/73 - Aztreonam 27/26 44/37 12/7 39/34 51/49 30/25 19/17 45/34 8/8 9/9 -/- - Cefepime 26/25 39/33 10/6 4/5 11/8 4/3 3/2 45/34 0/0 6/6 82/73 - Cefoxitin 9/99 19/17 9/6 94/93 99/99 100/100 28/28 25/17 0/0 20/15 -/- - Imipenem 0/0< 11/<1 0/0 0/0 01/1 1/0 0/0 0/0 0/0 0/0 80/71 - Amikacin 1/1 13/109 5/2 0/0 1/0 1/1 9/9 6/4 0/0 11/12 73/66 - Gentamicin 30/30 22/17 9/6 14/14 18/17 2/3 12/11 53/45 0/0 17/18 80/72 - Tobramycin 9/99 29/24 7/4 2/2 17/15 3/2 19/15 12/88 0/0 9/9 71/62 - Cotrimoxazole 45/44 32/27 7/6 22/20 29/28 3/4 13/11 61/55 8/8 23/24 78/70 8/8 Levofloxacin 42/40 32/27 5/2 16/149 9/69 3/2 16/97 26/19 0/0 6/6 81/72 6/3 Colistin - - - - - - - - - - <1/<1 - Minocycline - - - - - - - - - - 5/5 0/0 a Abbreviations: ECO, E. coli; KPN, K. pneumoniae; KOX, K. oxytoca; CFR, C. freundii; ECL, E. cloacae; EAE, E. aerogenes; SMA, S. marcescens; PMI, P. mirabilis; PVU, P. vulgaris; MMO, M. morganii; ACI, Acinetobacter spp.; SMP, S. maltophilia; -, Not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. c Natural resistances are green shaded. d Ampicillin-sulbactam or amoxicillin clavulanic acid. c
Table 2. Antimicrobial susceptibility (%) of P. aeruginosa a Antimicrobial agents Resistant Intermediate Susceptible Piperacillin 45/27 b 0/0 55/73 Piperacillin-tazobactam 38/21 <1/<1 62/79 Ceftazidime 25/15 15/80 60/77 Cefepime 31/16 18/11 52/73 Aztreonam 40/23 36/25 34/52 Imipenem 43/21 10/70 47/72 Amikacin 13/10 2/2 84/89 Gentamicin 28/19 16/12 56/69 Tobramycin 25/16 1/1 74/83 Ciprofloxacin 40/26 12/80 48/66 Colistin <1/00 0/0 100/100 a Total no. of isolates were 1,203 and total no. of isolates excluding multiple isolates were 420. b All isolates/excluding multiple isolates. Table 3. Antimicrobial resistance rates (%) of Staphylococcus and Enterococcus a Antimicrobial agents SAU (928/555) CNS (468/412) EFA (394/335) EFM (476/322) Ampicillin - - <1/<1 94/92 Penicillin G 95/94 b 94/93 48/44 96/94 Oxacillin 74/66 80/79 - - Clindamycin 65/55 47/45 - - Erythromycin 67/58 59/56 71/70 91/90 Tetracycline 59/48 23/24 86/86 38/37 Cotrimoxazole 6/4 40/37 - - Ciprofloxacin 59/48 56/52 32/27 94/92 Teicoplanin 0/0 0/0 3/1 27/20 Vancomycin 0/0 0/0 3/1 31/24 Arbekacin <1/<1 0/0 - - Linezolid 0/0 0/0 0/0 0/0 Quinupristin-dalfopri. 0/0 0/0 -/- <1/<1 a Abbreviations: SAU, S. aureus; CNS, coagulase-negative Staphylococcus; EFA, E. faecalis; EFM, E. faecium; -, not tested. b All isolates/excluding multiple isolates. 장구균과포도구균의 β-lactam제감수성시험 장구균. CLSI (1) 법에따른장구균의감수성시험에있어서, Test/Report군 A ( 통상으로모든균주를시험하고보고 ) 에속하는항균제는 penicillin (PEN) 과 ampicillin (AMP) 뿐이다. 장구균의 PEN과 AMP 감수성이항상같지는않다. AMP는 AMP와 amoxicillin (AMOX) 의 class 디스크이다. AMP에감수성이면 AMOX-clavulanic acid (CLV), AMP-sulbactam (SUL), piperacillin (PIP), PIP-tazobactam (TZ) 에감수성으로추정할수있지만 ( 단, β-lactamase 음성장구균의경우 ) PEN에감수성인지는모른다. E. faecalis 가 AMP에감수성이면 IPM에도감수성으로추정할수있다. 한편, 장구균이 PEN에감수성이면 AMP, AMOX, AMP-SUL, AMOX-CLV, PIP, PIP-TZ에감수성으로추정할수있다 ( 단, β-lactamase 음성장구균의경우 ). 장구균중에는 β-lactamase를생성해서 PEN이나 AMP에내성인균주는대단히드물다. β-lactamase 생성균을디스크법이나희석법으로정확히검출할수는없고, nitrocefin을써서검출할수있다. 그러나 β- lactamase 생성장구균은대단히드물기때문에통상으로 nitrocefin 시험을할필요는없다. β-lactamase 생성장구균은 PEN, AMP, AMOX, azlocillin, mezlocillin, PIP 내성으로추정할수있다. 한편 MCM (2011, P 1123) 은장구균을 AMP로시험한결과는 PEN 감수성에적용할수있다고하였다. EUCAST(2) 는장구균이 AMP에내성이면 azlocillin, mezlocillin, PIP과 carbapenem에내성으로보고하도록규정하고있다. 포도구균. 장구균과는달리 S. aureus의 β-lactam제내성기전에는 β-lactamase 생성과 PBP 변화의 2가지가있다 (CLSI, 2012). 모든 Staphylococcus의시험에는 AMP 보다 PEN을사용하며, PEN 내성이면 β- lactamase 생성을뜻하고, penicillinase에불안정한 PEN (AMP, AMOX, azlocilln, carbenicillin, mezlocillin, PIP, 및 ticarcillin) 에내성으로해석한다. PEN 억제대가 29 mm이거나, MIC가 0.12 μg/ml인균주는 β-lactamase 생성을확인한후에음성인경우에만 PEN 감수성으로보고하도록규정하고있다. 그러나 β-lactamase를생성하면서 β-lactamase 시험음성인균주가드물게있으므로, 중증감염환자에게 PEN을투여하려할때는한환자에서분리된모든균주에대해서 PEN의 MIC 시험과 β-lactamase 시험을권장하고있다. 결과가일치하지않을때는 PCR로 β-lactamase 유전자인 blaz 검출을고려할수있다고하였다. PBP2 유전자변이로인한 MRSA는 oxacillin이나 cefoxitin으로시험하여내성이면항 MRSA cephalosporin (ceftaroline, ceftobiprole) 이외의모든 β- lactam제에내성으로판단함은잘알려져있다. [ 참고문헌 : (1) CLSI, M100-S23, 2012; (2) Leclercq R, Cantón R, Brown DF, Giske CG, Heisig P, Macgowan AP, et al.: EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Infect 2011 Oct 21 (online)]
14 년간의영국항균제내성 Dr. David M. Livermore의독특하나듣기쉬운말투는우리미생물학계에잘알려져있다. 그가지난 14년간책임맡았던 UK Health Protection Agency (HPA) 의 Antibiotic Resistance Monitoring and Reference Laboratory (ARMRL) 에서 2011년 9월에물러나고 East Anglia 대학과 HPA의일을겸하게되면서회고한내용 (1) 을요약하여소개한다. UK에있어서의내성의변화. 내가 ARMRL에들어간 1997년에는균혈증분리 S. aureus 중의 MRSA 비율이빠르게상승하고있었고, extended spectrum β- lactamase (ESBL) 는 TEM과 SHV 변이형이었는데주로병원감염 Klebsiella에서관찰되었다. 획득성 carbapenemase (CARBase) 는 IMP형으로특히일본분리 P. aeruginosa (PAE) 와 Enterobacteriaceae에서드물게관찰되었다. Cephalosporin (cephem) 과 ciprofloxacin (CIP) 에내성인임균이극동에는있었으나영국에는없었다. Penicillin (PEN) 내성폐렴구균이점차문제되고있었으나영국에서는그비율이미국이나남부유럽에서보다낮았다. 폐렴구균의 PEN 내성수준은낮아서수막염이외의감염은 PEN이나 ampicillin을다량투여하면치료되는것들이었다. ARMRL에의뢰된세균중에는그람양성세균 (GPC) 이그람음성세균 (GNB) 의 3배이었고, 대부분이 PEN 내성폐렴구균, vancomycin 내성장구균, borderline MRSA이었는데이러한경향은그후바뀌었다. MRSA의증가와감소. UK 균혈증분리 S. aureus 중 MRSA의비율은계속높아져서 2000년에는 40% 를넘었고, 2003년총선거시의문제로되어, 2003/04년부터 3년사이에 60% 를감소하려는국가목표가세워졌다. MRSA 균혈증감소노력의결과로그발생이 2003/04년의 7790예에서 2010/11년의 1481예로크게줄었고, 또한 MRSA의비율도낮아졌다. 이성과가병원들이감염관리지침여러가지 (bundle) 를동시에잘시행한때문인지, 어떤인자가가장유효했는지는확실치않다. 알코올성손세정제를잘사용하고, 철저한감염관리, 정맥주사 line의개선된관리, 입원환자의 MRSA 보균조사와정착세균제거가유효했는지알수없다. 혹은병원의 quinolone 사용이 30 40% 줄었기때문일수있다. 영국 EMRSA-15 (sequence type (ST) 22) 와 EMRSA-16 (ST36) 은대부분이 quinolone에내성이다. MRSA의감소는 MRSA에대한조치가영국과달랐던다른일부병원 ( 유럽국가, mupirocin 사용이드문미국 ), 그리고극동에서도보고되었다. 생물학적요인이 MRSA 감소에기여했음을배제할 수없다 : 주된 2 clone 중 EMRSA-16는영국정부의 MRSA 대책시행 3년전인 2000년무렵부터감소하기시작하였다. 2004-05년부터는 EMRSA-15 균주도감소하였다. S. pneumoniae. 폐렴구균의 PEN 내성감소는사람의노력때문임이분명하다. 내성이가장흔한 6B, 9V, 14, 19F 및 23F형등 7가지형 (7 valent) 백신을 2006년부터 UK 소아에접종하였고, 그결과로 (i) 폐렴구균침습성감염이줄었고, (ii) 혈액분리균주의 macrolide 내성률이 2005년까지의 11 14% 에서 2009년에는 5% 로줄었고, (iii) 2개월-2세소아분리주의 macrolide 내성률은 20 30% 에서 3% 로더현저히줄었다. 예방접종으로인한 PEN 내성균주의감소는현저하지않았는데이는 PEN 내성균주가 UK에는전부터많지않았기때문이다. ESBL. MRSA와폐렴구균의내성률은감소되었으나 GNB의내성문제는더커졌다. ARMRL의 2003년이후업무는대부분이 GNB에관한것이었고, 현재는그비율이 2:1이다. 2001년부터조금씩생기던 CTX-M 형 ESBL이 2003년부터는급격히증가하였다. TEM과 SHV형 ESBL과는달리 CTX-M형은 Klebsiella spp. 에만국한되지않고 E. coli에도확산되었고, 더욱이지역사회환자, 특히노인과병원치료를받았던환자에게퍼졌다. 2003-04년에의뢰된 E. coli의 ESBL 형은약 90% 가 CTX-M-15 이었고, 일부는 CTX-M-9과 -14 등 CTX-M-9군이었다. CARBase. ESBL 생성세균증가로 carbapenem 사용이늘었다. Carbapenem 내성 Enterobacteriaceae의출현은느렸다. ARMRL이처음검출한 CARBase 생성세균은포도당비발효그람음성간균 (GNFB) 이었다. ARMRL의 2000년조사에서는 Acinetobacter spp. 의 <2% 가 imipenem에내성이었으나, 이어서 CAR- Base 생성 A. baumannii (ABA) 균주 2가지가출현하였다. 즉, 첫째는 SE clone 으로 ABA의선천성, 염색체성 OXA-51양유전자가 ISAba1에의해서발현이높아진것이고, 둘째는 OXA-23 clone 1으로 ABA가 A. radioresistens로부터획득한것이다. 2003 04년까지이 2 clone은남부 England에널리퍼졌고, 현재의 ABA의 imipenem 내성률 30% 의대부분을차지한다. Metallo-β-lactamase (MBL) 는대부분이 VIM형이고 UK에서는 2001년부터 Pseudomonas spp. 에서검출되었다. 그러나 MBL 생성 GNFB는드물다. VIM형생성 Acinetobacter spp. ( 특히 NDM-1 생성 ABA 혹은 IMP 생성 non-baumannii Acinetobacter) 의비율은 OXA CARBase 생성균주의약 1/100이고, PAE의 carbapenem 내성은 MBL 생성보다막투과성감소나유출펌프로인한것이훨씬많다. 현재는 CARBase 생성 Enterobacteriaceae의출현이큰문제인데, 이세균감염은 GNFB 감염보다흔하고, 그형도 NDM, VIM, IMP, KPC, OXA-48로더다양하여그검출과치료가
어렵다. CARBase 생성 Enterobacteriaceae를 2007 년까지는 1년에 2-3주 ARMRL가접수할뿐이었으나, 2008년부터는 CARBase 생성 K. pneumoniae, E. cloacae 및 E. coli 균주수가급격히늘었고, 이제는 1 주일에 10주이상의양성균주를확인하고있다. CARBase 생성세균출현의특징은 (i) 감염에사용할항균제가 colistin, tigecycline 및 fosfomycin인데, 이들은독성, 유효성, 내성출현가능성때문에만족스럽지못하며, (ii) CARBase의종류, 균종, 역학이 ESBL 의경우보다더다양하며, 저해제를만들기가어렵다. NDM 생성균주는대부분이인도여행자나인도에서입원했던환자에서검출되고, OXA-48은터키나북아프리카와연관이있었다. 초기에분리된 KPC나 VIM 생성세균은외국에서유입되었으나, 현재는 KPC 생성 K. pneumoniae가맨체스터에, VIM 생성균주가체셔에퍼지고있다. CARBase 생성세균은대부분이다제내성이다. 특히 NDM 생성세균에는대개 AmpC와 ESBL, 그리고 ArmA 혹은 RmtC methylase가있다. 이 methylase는 16S ribosomal rrna를수식하여대부분의 aminoglycoside에내성을나타내게한다. OXA-48은제3세대 cephem을분해하지못하지만이효소생성세균의대부분은 ESBL도생성하기때문에제3세대 cephem에내성이다 ( 참조 Topic News). 그리스, 이스라엘및이태리분리 KPC 생성 Klebsiella는대개 colistin과 gentamicin에만감수성이었다. Neisseria gonorrhoeae. 2000년에는 2% 의임균만이 CIP에내성 ( 대부분 MIC 1-2 μg/ml) 이었으나 2002년에는 10% 로늘었고, 고도내성 (MIC 16-64 μg/ml) 인균주가늘었다. 그후임질치료에 CIP이거의사용되지않았으나내성률은 35% 로높아졌다. 이때문에 UK 에서 cephem 사용이 2001년에는 5% 이었으나 2007년에는 87% 로크게늘었다. 이변화는다른나라에서도있었고, cephem의 MIC가높아졌다. 2005년에는 cefixime의 MIC가 >0.06 μg/ml인균주가 GRASP 조사에서없었으나, 2009년에는 12% 의균주에대한 MIC가 0.12 0.25 μg/ml이었고, 치료실패예가생겼다. 이변화를근거로영국 (BASHH) 의 2011년임질치료지침은경구 cefixime 400 mg 대신에근육내 ceftriaxone 500 mg과함께경구 azithromycin 1 g을투여하고, 치료효과추적을권장하게되었다. 그러나 ceftriaxone과 cefixime의 MIC가각각 2 4 μg/ml와 8 16 μg/ml인임균이일본에서분리되었으므로이지침도앞으로는충분치못할것이다. 임균은 spectinomycin 에변함없이감수성 (MIC 16 μg/ml) 이지만, 이항균제는임균의인두감염에효과가없다. 내성비율이높아지지않은세균. Vancomycin 내성장구균은주로 VanA 때문인데, 내가 ARMRL에서일하기전부터문제되었고, 이내성은 1990년대초에 E. faecium 중의 15 25% 와, E. faecalis 중의 2 3% 이었다. 동물사료에첨가하던 avoparcin (glycopeptide제) 때문에 VRE가동물에서선택됨이추정되어서, 1997 년에그첨가가금지되었으나, 사람의 VRE가감소하지는않았다. CARBase 생성 PAE가가끔출현하였고, 주요 β-lactam, aminoglycoside 및 quinolone 내성률은 1980년대보다조금높았다. 이경향은북유럽에서와비슷하였으나, 남유럽, 중동, 라틴아메리카, 동아시아에서는내성률이현저히높았다. Vancomycin 내성 S. aureus (VRSA) 는출현하지않았다. 미국 ( 또한이란 ) 에서는 vana를가진 VRSA가소수검출되었다. S. aureus는 vancomycin 내성을쉽게잃는다. Vancomycin 감수성기준이유럽과미국에서는 4 μg/ml에서 2 μg/ml로낮아졌고, hetero-visa 에대한염려가커졌고, vancomycin 감수성기준의상한선에가까운균주 (MIC 1 2 μg/ml) 의균혈증은치료가잘안된다는보고가늘었다. 일본에서는 vancomycin의 MIC가 8 μg/ml인 VISA 균주 Mu50가분리되었으나 UK에서는이런균주가분리된바없다. Linezolid가승인된 2001-02년에이항균제에내성인장구균들이분리되었다. 이환자는대부분이이항균제를장기간투여받았었다. 이들균주모두는 23S rrna G2576U 변이주이었다. 그후이항균제의독성염려로사용이줄어서내성균주는줄었다. 또한 UK에는 plasmid 매개 cfr형 oxazolidinone 내성은아직없다. 영국에는 daptomycin 내성 S. aureus가드물다. Tigecycline의 MIC가 1 2 μg/ml인소수의 Staphylococcus와 MIC 4 8 μg/ml인장구균이있었다. 그러나 K. pneumoniae와 Enterobacter spp. 중에는 tigecycline의 MIC가 4 6 μg/ml인균주가많다. 이내성의기전은 RND형유출펌프의발현증가이었다. ARMRL이집중하지못한분야. ARMRL 목표는내성표현형을조사하고, 그기전을밝히는것이었다. 우리는 GNB에유효한 β-lactam제를가장중요시했고, GPB에유효한새항균제에대한내성출현연구에집중하였다. 이방침은공중보건에관계되는주요항균제에대해서는적절하였으나부족한면이있었다. 광범위 aminoglycoside 내성에관여하는 ArmA와 Rmt 16S rrna methylase에관한연구가적어서, 이효소생성세균은극동에많고, bla NDM 생성세균에흔하며, ABA OXA-23 clone 1에있음을아는정도이었다. 또한우리는 fluoroquinolone 내성에관여하는 qnr과 aac(6 ) -Ib-cr 생성세균의확산에관해아는바가적고, aac (6 )-Ib-cr이 bla CTX-M-15 유전자를가진 IncF plasmids에흔하다는것을알뿐이었다. E. faecalis의염색체성 quinolone 고도내성과 plasmid 매개 gentamicin 내성이연관되어있음은우연히알았다. CARBase 생성없이 carbapenem에내성인 PAE에대한 imipenem과 meropenem의 MIC가 10년전보다높아져 8 16 μg/ml에서 32 64 μg/ml로된기전도규명할문제이다. 내성의정의변화. 1997년 UK에서는대부분이 Stokes
법으로감수성을시험하였다. 이방법은디스크중항균제농도에영향을받지않는다. 이방법은차츰 MIC를기준으로한 BSAC법으로, 이어서 EUCAST법으로바뀌었다. 일부검사실은자동화방법을쓰게되었고, 이로인해서 Vitek ( 또는 Phoenix나 MicroScan) 과디스크나 Etest 방법으로시험한결과가일치하지않는데대한문의를 ARMRL는많이받게되었다. 결과가달랐던반은수작업이, 반은자동화방법이정확했다. 치료방침의변화. 1997년에는 cefuroxime과 ceftaxime이 UK에서널리쓰였으나, 지난 5년간이경향은바뀌었다. Cephem과 quinolone ( 논쟁이있지만 ) 이 Clostridium difficile 감염의주된원인이기때문에정맥내 cephem과 fluoroquinolone 투여가 30 40% 감소되고, 대신에 β-lactamase 저해제복합제 ( 주로 piperacillin/tazobactam (PIP/TZ) 과 amoxicillin/clavulanic acid) 의사용은 3배가늘었다. PIP/TZ은 cephem 보다 vancomycin 내성장구균과 ESBL 생성균을선택하지않는다는관점때문에이사용이권장되었다. 그러나이항균제를계속하여다량사용해도새로운내성선택이없다고할수는없다. 즉, inhibitor-resistant TEM, OXA-1 혹은 CARBase 생성으로내성인세균이나타날것이다. 제약업계의변화. 판매량이적은항균제는시장에서사라지며, 사라진항균제가필요한환자가생기면문제가된다. UK에서 spectinomycin, fosfomycin, 및 quinupristin/dalfopristin이지난 14년간에사라졌다. 벨기에에서수입되던 isepamicin은 Schering-Plough사가 Merck에합병된뒤수입이안된다. GPB에유효한 linezolid 등이 1997년이후시판되었으나, GNB에유효한새항균제는 doripenem 뿐이었다. 새항균제개발이줄어든주된이유중잘알려진것은 GNB에유효하며선천적유출펌프를피할수있는항균제발견의어려움과, 유전체연구에의한새항균제 발견의실패이다. 항균제생산은만성질환치료제생산보다이익이적다. 항균제개발이큰회사대신에작은회사의몫이되었으나, 새약을개발하다실패로작은회사가파산하기도하였다. 침체상태이던백신에대한관심이부활된것은최근이다. 폐렴구균백신은성공적이었으나, 항MRSA 백신 2가지는실패하였다. 병원감염을일으키는여러기회감염세균에대해백신은실용성이적다. 병원감염은기저질환이있어서면역반응이낮은환자에흔히생기기때문이다. 변화하는세계. 지난 14년간의변화중현저한것은중국과인도의경제성장및국가사이의많은사람이동이다. 이변화는감염과세균내성에영향을미친다. 1997 98년 E. coli의 ESBL 생성률이중국의 SENTRY 조사에서는 13 35% 이었고, 인도연구에서는최고 60% 이었다. 최근 E. coli와 K. pneumoniae의 ESBL 생성률은두나라모두약 50 80% 가되었다. 최근의인도와파키스탄은 NDM의중심이다. NDM 양성률이인도의여러병원분리 Enterobacteriaceae 중 2-10% 이고, 파키스탄군병원입원환자분리주의 27.1%, 외래환자분리주의 13.8% 이었다. 동남아와라틴아메리카에도내성세균이많으나인도와중국사정은특이하다. 인구가세계인구의 1/3이다. 중국은한자녀출산정책때문에다음반세기에는병에걸리기쉬운노령인구가증가한다. 인도는의료수준이높아서외국인도복잡한수술을인도에서받지만, 공중보건수준은낮고, 뉴델리의수돗물은 18% 가분뇨로오염된시험결과가있다. 뉴델리의지표수에서는 NDM 양성인 Enterobacteriaceae, Aeromonas 및 GNFB가검출되었다. 이런환경에서는아무리훌륭한의사가병원에있어도내성문제를피할수없을것이다. [ 참고문헌 : (1) Livermore DM: Fourteen years in resistance. Int J Antimicrob Agents 2012;39:283-94] n n RESISTANCE CONTROL England 의 MRSA 균혈증조사 10 년 이번호 Review Digest 의 Livermore 의회고중 MRSA 에관한자료를보충하기위해 Johnson (1) 등의 보고를요약하여싣는다. 이해를돕기위해영국의의 료체계를먼저설명한다. England 와 UK 를원문대로 구별하였다. UK 의의료체계. UK 의주민 (resident) 은거의무료로 치료를받는다. National Health Service (NHS) 체제 에서는환자가제일먼저일반의사 (GP) 의진료를받 고, 이어서 2 차의료기관에갈수있다. 병원은영국국가 의료서비스기관 (NHS trust, acute trust라고도함 ) 에속하며 England에만도 168개가있다 (2009년). 보건성은이병원들을감독한다. 우수한병원은 Foundation hospital이될수있으며, NHS의감독을어느정도벗어나서자율적인운영폭이넓어진다. 현재 NHS Foundation trust에는 University College London hospital 등 144개가속해있다. 영국의료비는 NHS가전체의 86% 를담당한다. 이중 76% 는세금으로, 19% 는보험으로, 5% 는환자가부담한다. NHS는의료기관을사적으로이용하는환자로부터는치료비를받는다. 개인 (private) 건강보험을이용하는환자는전문의를선택할수있고, 예정수술 (elective surgery) 을받을때 NHS 환자처럼순서를기다리지않으며, 더편안한개인적인서비스를받는다. 이서비스를이용한환자는 2004년에인구의 12% 이었고, 의료비의 1% 를사용하였다.
MRSA 균혈증의변화. 1990년대에는잉글랜드, 웨일스및북아일랜드의병원검사실이 NHS에보고하는침습성 MRSA 감염이급증하고있었다. MRSA 문제는어쩔수없는것이므로, penicillin 내성 S. aureus 문제처럼 MRSA 대책을포기하는논의까지있었다. 잉글랜드보건성은 MRSA 균혈증을줄이기위해서 English acute hospital Trusts의의무적인 MRSA 분리결과보고를 2003년에시작하였다. 즉, 병원은 (i) 총혈액배양 set 수, (ii) 총배양양성수, (iii) 총 S. aureus 양성수, (iv) S. aureus 양성중 MRSA의비율을보고하게했다. 2004-08년사이의 MRSA 균혈증감축목표는 50% 이었다. 감축목표를이루지못한병원은감독기관의조사를받게되었다. 이압력은병원이자료를변조할가능성을염려케하였다. 즉, 혈액분리 MRSA가오염이라거나임상적의의가없어서보고할필요가없다는주장을막기위해서감독기관은양성인모든혈액배양을보고하도록규정하였다. 이조치는 MRSA 문제를과대하게판단할염려가있었다. 관계기관은병원의의무보고수와검사실의배양결과자발적보고수를대조하였고, 차이가있으면조사를하고답변을요구하였다. 또한병원별 MRSA 분리상황을공개하였고, 이것이병원이 MRSA 감염을줄이도록압력으로작용하였다. 추가조치로, 2006년에는병원행정책임자가보고의정확성을책임지도록결정하였다. MRSA 감축목표인 50% 달성이어려울것으로생각되기도하였으나 2004-08년의 MRSA 균혈증은 50% 가감소하였다. 각병원이감축을위해취한방법은분석되지않았으나, 손위생, 접촉주의 (contact precaution), 적극적감시배양 (active surveillance culture), 혈관삽관의관리, 항균제사용등의개선이유효하였을것으로추정된다. 병원에따라서는여러가지관리방법모두 (bundle) 를시행하여효과가있었을것이다. MRSA 균혈증의역학. MRSA 균혈증양성환자의 2/3 은 >60세노인이었고, 이상하게도남자환자가여자보다많았다. MRSA 균혈증검출양성예중 64% 의환자는입원 2일 ( 병원감염으로간주 ), 29% 는 <2일 ( 병원감염이아니라고추정 ) 에검체가채취되었다. 67% 의환자는가정에서, 18% 는양노원에서입원하였으며, 그림 1. 2002-10년에의무적으로보고된 England의 MRSA 균혈증의개략적인수. MRSA가검출된경우에는전병원과후병원사이에어느병원이보고할의무가있는지등의논쟁을일으켰다. 입원 2일에 MRSA 균혈증이검출된환자의 10,000 병상, 일당비율은 nephrology가 2.48로가장높았고, 외상및정형외과가 0.43로가장낮았으나, 환자수로는치료환자수가많은일반내과와일반외과가가장많았다. 2006-09년에보고된 MRSA 균혈증 4404예중 20% 는혈관내장치, 28% 는피부와연조직감염때문이었다. 아래의내용은 Johnson (1) 등이인용한보고를요악한것인데그문헌은생략한다. England 검사실이자발적인및의무적인보고를비교한바의무적인보고의발생수 (incidence) 가 2008년에는 30% 많았다. UK 등지의연구에의하면 chlorhexidine과 mupirocin의사용이 MRSA의정착을줄이는데중요한역할을했다. 특히 chlorhexidine을정착균제거, 환자의목욕, 인공환기환자의구강청정, 혈관삽관부위의소독을위해서 ICU에서사용하도록권장되고있다. 또한모든 MRSA 정착자에서 MRSA를제거하도록권장되고있다. [ 참고문헌 : (1) Johnson AP, Davies J, Guy R, Abernethy J, Sheridan E, Pearson A, et al.: Mandatory surveillance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteraemia in England: the first 10 years. J Antimicrob Chemother 2012;67: 802 9] OXA-48 생성세균 OXA-48은흔히 K. pneumoniae에서관찰되는 carbapenemase이고, 터키와북아프리카에흔하다 (1). OXA-48 유전자는 Shewanella spp. 의염색체에있던것이 plasmid에전이되고여러 Enterobacteriaceae 균종에퍼졌다고추정되며, Pseudomonas나 Acinetobacter에서는아직관찰되지않았다고한다. OXA- 48 효소는 carbapenem과 penicillin-β-lactam저해제복합제에내성이거나감수성저하를나타내게하지만 oxyiminocephalosporin ( 제 3세대 cephalosporin) 에는내성을나타내게하지않음이독특하다. 그러나 OXA-48 생성세균은대개 ESBL이나 AmpC를동시에생성하기때문에제 3세대 cephalosporin에도내성인균주가많다.
일부자동화감수성방법은 carbapenem에내성이면서제 3세대 cephalosporin에감수성인결과가나오면부정확하다고잘못판단한다 (2). 즉, OXA-48 생성균주가여러가지 β-lactam제내성기전을가지고있어서여러 β-lactam제에내성을보일지라도컴퓨터로도, 전문가도 carbapenemase 생성을의심하기어렵다. 그까닭은 OXA-48 생성세균에대한 MIC는 ESBL/ AmpC 생성으로 carbapenem에감수성이저하된균주나 porin 소실균주에대한 MIC와비슷하기때문이다. Enterobacteriaceae에속한세균이 carbapenem에대한감수성이저하되어있고, piperacillin-tazobactam과 temocillin 2 가지에고도내성이고 imipenem- EDTA 상승시험이음성이면 OXA-48 생성을의심할수있지만유전자검출이가장좋은방법이라하였다. 터키에서 2006-07년에분리된 carbapenem 내성 K. pneumoniae 39주에대한시험에서 37주는모든 penicillin류와모든광범위 cephalosporin에내성이었다. Carbapenem에대한감수성도저하되었는데, meropenem과 ertapenem에는내성이었으나 imipenem의 MIC는 4-32 μg/ml이었다. 2 균주는 carbapenem에내성이었으나, cefotaxime, ceftazidime 및 aztreonam 에는감수성이었다. β-lactam과비 β lactam 항균제에대한내성양상을볼때, 3가지형으로구별되었다. 1 군인 23주는 ciprofloxacin 감수성, aminoglycoside 내성이었다. 2 군인 14주는 ciprofloxacn 내성, gentamicin 감수성이었다. 3군에는 2주가속했는데 ceftazidime과 ciprofloxacin에감수성, aminoglycoside에내성이었다. 그림 1. Clone B에있는 Tn1999.2 의모형도. 왼쪽의 Tn1999 에 ISIR이삽입되어서 IS1999로변한모양을보인다. Double disk 상승시험으로 1군과 2군균주모두는 ESBL 생성양성이었으나, 3군의 2주는음성이었다. 감염환자대부분이치료실패를보인것은이와같이내성양상이다양하기때문으로추정된다. OXA-48 유전자는 clone A와 B의경우 70 kb plasmid에위치하였다. Clone A의 bla OXA-48 주변구조는 Tn1999와같았으나, clone B의경우는 bla OXA-48 상류에있는 Tn1999에 ISIR 삽입으로손상 (truncate) 된 IS1999가있었다. Clone A의경우는 bla OXA-48 발현에필요한 -35와 -10 promoter 서열이 IS1999 중에있으나, clone B의경우는 -35 box는 IS1R에위치하고, -10 box는 IS1R 하류에있는원래의 IS1999 부분에위치하여 strong promoter로작용함을추정하였다 ( 그림 1). 즉, clone B의 promoter는 -35와 -10 box의간격이최적인 17 bp 이므로 bla OXA-48 발현효율이높다고추정하였다. 이를증명하기위해 imipenem 가수분해활성을시험한바 clone B의 promoter와 bla OXA-48 을가진 E. coli의분해활성이약 2배높았다. [ 참고문헌 : (1) Carrer A, Poirel L, Eraksoy H, Cagatay AT, Badur S, Nordmann P: Spread of OXA-48-positive carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae isolates in Istanbul, Turkey. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:2950 4; (2) Woodford N: Inferring OXA-48 carbapenemases. ARMRL News Winter 2012 Issue 28] ESAC AmpC β-lactamase 생성 E. aerogenes 여러그람음성간균균종이선천성 AmpC β-lactamase를생성하여 amino 와 ureido-penicillin 및 cephamycin (cefoxitin 과 cefotetan) 에내성이고, oxyiminocephalosporin ( 예, ceftazidime; CAZ) 및 monobactam에낮은수준의내성을나타낸다. 또한선천성 AmpC β-lactamase를생성하지않는균종이 plasmid성 AmpC 유전자를획득하면 cephalosporin (cephem) 에내성을나타낸다. 그러나 AmpC 생성세균은양성이온 (zwitterionic) 제 4 세대 Cephem [cefepime (FEM) 과 cefpirome] 및 carbapenem에는내성을나타내지못하므로이들항균제가감염치료에유용하게사용된다. Enterobacter spp. 가변화된 AmpC 생성과 porin 소실을겸하면제 4세대 Cephem이나 carbapenem에대한감수성저하나내성이될수있다. Rodríguez- Martínez 등 (1) 은 FEP 치료중 FEP 내성으로변한균주의기전을규명하였다. 이들은스페인의 ICU 환자기관지검체에서 E. aerogenes 3주를 2001년에분리하였다. Ea1 균주는 ceftriaxone 치료 5일후에, Ea2 균주는 FEP 치료 7일후에, Ea3 균주는 Ea2 균주분리 3 일후에분리하였다. 비교한 2 균주 (Ea563주는치료전균주, Ea595주는치료후균주로약칭 ) 는 cefotaxime (CTX), CAZ 및 aztreonam (ATM) 에내성이었고, 제 4세대 Cephem인 FEP과 cefpirome의 MIC는치료전균주에대해서 0.5 μg/ml와 1 μg/ml ( 감수성 ) 이었으나치료후균주에대해서는모두가 64 μg/ml ( 내성 ) 이었다 ( 표 1). 이 2 균주는 ESBL을생성하지않았고, plasmid 성 bla AmpC 유전자를가지고있지않았다. AmpC 저해제인 cloxacillin을 200 μg/ml 넣은배지에서시험한바 CTX의 MIC가치료전균주는 1/32로, 치료후균주는 1/128로낮아졌다. 또한 cloxacillin 이있으면치료후균주가 FEP에감수성으로변하였다. FEP 분해활성 [k cat /K m (μm -1 s -1 )] 은치료후균주가
치료전균주의 17.7배이었다. IPM과 ATM의분해활성은치료전균주와치료후균주의효소모두에서검출되지않았다. 위의성상은 (i) 2 균주모두가 AmpC를다량생성하고, (ii) 치료후균주의 AmpC는 ESAC의특성을가지고있음을시사하였다. 2 균주가 bla AmpC 유전자를과발현함이 RT PCR로확인되었다. Extended-spectrum AmpC cephalosporinase (ESAC) 는모든 cephem에대한감수성을저하시키며, 활성부위에인접한 V loop, H-10 helix, H-2 helix 및 C-말단의아미노산치환, 삽입혹은결손이특징인데, 시험된균주의염기서열분석에서치료전균주의 AmpC는 E. aerogenes ATCC 13048의 AmpC와같았으나, 치료후균주의 AmpC는 H-10 helix 안의아미노산 1개가달랐다 (Val291Gly; GTA->GGA). 따라서치료후균주의 cephem 가수분해활성이커진것은이위치의치환때문으로판단하였다. 분리한균주의 ampc 유전자를삽입한 E. coli Dh10B (pampc- Ea563, 치료전균주 ) 와 E. coli Dh10B (pampc-ea595, 치료후균주 ) 는 FEP, cefpirome 및 carbapenem 이외의대부분의 β-lactam제에내성이었다. 그러나 FEP과 cefpirome의 MIC는 E. coli Dh10B (pampc-ea595) (ESAC cephalosporinase 생성 ) 에대해서가 E. coli Dh10B (pampc-ea563) ( 통상의 cephalosporinase 생성 ) 에대해서보다 32배높아서활성범위가넓었다. 투과성감소의영향을검토하기위해서 E. coli HB4 (OmpC 및 OmpF porin 결손 ) 에 pampc-ea563 및 pampc-ea563를삽입하여형질전환시킨바, 치료전균주 / 치료후균주에대한 MIC (μg/ml) 가 CTX (32/64), FEP (0.5/16), 및 cefpirome (1/16) 이었다. 이연구자들은치료후균주의 ESAC AmpC β-lactamase는 H-10 helix의아미노산이치환되어서항균제와의친화성이높아졌고, 또한다량의 AmpC를생성하여제 4세대 cephem에내성을나타냈다는결론을내렸다. [ 참고문헌 : (1) Rodríguez-Martínez JM, Fernández-Echauri P, Fernández-Cuenca F, de Alba PD, Briales A, Pascual A: Genetic characterization of an extended-spectrum AmpC cephalosporinase with hydrolysing activity against fourth -generation cephalosporins in a clinical isolate of Enterobacter aerogenes selected in vivo. J Antimicrob Chemother 2012;67:64-8] 표 1. 치료전균주, 치료후균주및재조합 plasmid 를가진 E. coli 에대한 MIC (μg/ml) β-lactam E. aerogenes Ea563 ( 치료전 ) E. aerogenes Ea595 ( 치료후 ) E. coli Dh10B (pampc-ea563) E. coli Dh10B (pampc-ea595) E. coli Dh10B Ceftazidime >12800 >12800 64 >12800 1 Cefotaxime 32 64 8 16 0.06 Cefepime 0.5 64 0.125 4 0.015 Cefpirome 1 64 0.125 4 0.015 Imipenem 0.125 0.125 0.06 0.06 0.06 Cefepime 내성 Citrobacter freundii 제 4세대 cephalosporin인 cefepime (FEP) 에내성을나타내게하는 AmpC가보고되고있다 ( 참조 : 미니사전 ). 수술후에 FEP 치료를받은환자에서분리한 Citrobacter freundii 균주가 FEP에내성을나타내었다. 염색체에위치한 bla AmpC 유전자에는 5개의아미노산치환이있었다. 변이된유전자로 cloning한 E. coli 는 FEP 등모든 extended-spectrum cephalosporin 에내성이었다. 치환된 I125V, R148H, Q196H, V305A 및 V348A 중 R148H 치환이 FEP 내성에관여하였다. CMY-2 β-lactamase를 R148H로치환한바 extended-spectrum cephalosporin의 MIC가높아졌으나, imipenem의 MIC는 porin이결손된 E. coli에대해서도높아지지않았다. 가수분해활성이 ceftazidime에대해서는 100배높아졌으나 imipenem에대해서는변화하지않았다. [ 참고문헌 : (1) Dahyot S, Mammeri H: Hydrolysis spectrum extension of CMY-2- like β-lactamases resulting from structural alteration in the Y-X-N Loop. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:1151-6] 일본의 IMP-1 생성 A. soli 일본에는 carbapenem에내성인그람음성간균이드물다고한다. 2011년에일본의 2환자혈액에서 carbapenem에내성인 Acinetobacter soli를분리하였음이보고되었다. 한균주에서는 IMP-1 유전자가, 다른 1 균주에서는 IMP-1과 OXA-58 유전자가검출되었다. Carbapenem에내성인 A. soli는처음보고라고하였다. 이균종은한국과학자 Duwoon Kim 등이토양에서분리하여 2008년에명명한것이다. [ 참고문헌 : (1) Endo S, Sasano M, Yano H, Arai K, Aoyagi T, Hatta M, et al.: First carbapenem-resistant isolates of Acinetobacter soli in Japan Antimicrob Agents Chemother 2012;56:2786-7]
캐나다의 ESBL 생성세균 IMP-6 생성 P. aeruginosa 의확산 캐나다 Calgary에서 2000-09년에분리한 ESBL 생성 K. pneumoniae에대한연구에서 (1) 15371주중 89주 (0.5%) 가 ESBL 양성이었는데대부분은입원중요로감염을일으킨환자에서분리되었다. 2003년까지는 ESBL 생성균검출이드물었으나, 2004년에약간증가하였고, 2009년에갑자기증가하여그비율이 1.1% 로되었다. 50% 의환자는병원내감염이었다. 2005년까지는 SHV-12형이많았으나, 그후 CTX- M-14과 CTX-M-15형이대부분을차지하였다. 한편균혈증을일으킨 ESBL 생성 E. coli에관한연구에서 (2), 2000-10년에분리한 4698주중 197주 (4%) 가 ESBL 양성이었다. 양성비율이 2000년에는 0.1% 이었으나, 이연구의후반부에약간높아졌고, 2010년에는 14% 로높아졌다. 감염은대부분이지역사회에서생긴것이었다. 대부분의 ESBL은 CTX-M-15 이나 CTX-M-14형이었다. [ 참고문헌 : (1) Peirano G, Sang JHK, Pitondo-Silva A, Laupland KB, Pitout JDD. Molecular epidemiology of extended-spectrum-β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae over a 10 year period in Calgary, Canada. J Antimicrob Chemother 2012;67:1114-20; (2) Peirano G, van der Bij AK, Gregsonn DB, Pitout JDD. Molecular epidemiology over an 11-year period (2000 to 2010) of extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli causing bacteremia in a centralized Canadian region. J Clin Microbiol 2012;50:294-9] 독일의 MBL 생성 P. aeruginosa GIM-1은 1994년에독일의 P. aeruginosa에서발견된 metallo-β-lactamase (MBL) 이지만 MBL 생성 P. aeruginosa에대한독일의연구는적다 (1). 2009-10 년에독일의 37개병원에서분리된다제내성인 P. aeruginosa에대한연구에서 3000주중 8주가 MBL 양성이었다. 5주는 bla GIM-1 이, 2주는 bla VIM-2 가, 1주는 bla VIM-16 이양성이었다. Carbapenem에내성인 18주중 10주는 MBL 음성이었으며, 이는 P. aeruginosa의 carbapenem 내성은유출펌프의고도발현등때문인것이더흔함을나타낸다고하였다. [ 참고문헌 : (1) Rieber H, Frontzek A, von Baum H, Pfeifer Y: Emergence of metallo-β-lactamases GIM-1 and VIM in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in North Rhine Westphalia, Germany. J Antimicrob Chemother 2012;67:1043-5] Yoo 등 (1) 은우리나라 3 차병원이외의병원과노인 병원 (geriatric) 분리 P. aeruginosa 의 metallo-βlactamase (MBL) 를규명하였다. 분리된 644 주중 224 주는 carbapenem 에내성이었고, 그중 41 주 (18.3%) 는 MBL 을생성하였으며, 대부분의균주는 IMP-6 를생성하였다. IMP-6 생성균주는다제내성이 었고, MIC 는 imipenem 보다 meropenem 이더높았다. 이연구의균주는전에보고된 3 차병원에서분리된 IMP-6 생성 P. aeruginosa 균주와유전적으로유사해 서이세균들이 3 가지형의병원에퍼졌다고추정하였 다. ( 주 : IMP-6 생성 P. aeruginosa 는유출펌프의발현 증가로 meropenem 의 MIC 가 imipenem 보다높으며, meropenem 디스크를쓴 double disk 시험에음성을 보임이 J Clin Microbiol 에게재예정이다.) [ 참고문헌 : (1) Yoo JS, Yang JW, Kim HM, Byeon J, Kim HS, Yoo JI, et al.: Dissemination of genetically related IMP-6-producing multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa ST235 in South Korea. Int J antimicrob Agents 2012;39:300-4] MBL 생성 P. aeruginosa 의일본확산 일본에서분리되는다제내성인 P. aeruginosa 는흔 히 IMP 형 metallo-β-lactamase (MBL) 와 aminoglycoside 6 -N-acetyltransferase [AAC(6 )-Iae] 를생 성함이큰문제로알려져있다. Kitao 등 (1) 은 2008-09 년에일본 144 개병원에서분리한 217 주의대제내 성 P. aeruginosa 를수집하여 145 주 (66.8%) 에서 IMP 형 MBL 과 AAC(6 )-Iae 를 immunochromatographic assay 로검출하였다. PCR 로 125 주에서는 bla IMP-1 이, 6 주에서는 bla IMP-6 가, 14 주에서는 bla IMP-10 이검출되었다. 이들균주는 pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) 에의해서 2 cluster (I 과 II) 로구분되었다. 145 주중 128 주 (88.3%; 1) 는 cluster I 이었는데, multilocus sequence type ST991 이고혈청형 O3 인 1 주를제외하고는모두 가 ST235 이고혈청형 O11 이었다 ( 주 : 우리나라에퍼 진 Seok 등이보고한균주도 ST235 형이었고 IMP-6 를생성하였다. J Antimicrob Chemother 2011; 66:2791). 145 주중 82 주 (56.6%) 는요로에서, 58 주 (40.0%) 는호흡기에서검출되었다. Cluster I 균주의 역학적소견은일본에서이미보고된다제내성 P. aeruginosa 균주와비슷하였다. 나머지 16 주는 Cluster II 에속하였는데, 이들은 PFGE 양상이같았고, ST991 이며혈청형 O18 이었고, 호흡기에서분리되었 다. Cluster II 의성상을가진균주는전에보고된바가 없으며따라서 IMP 형 MBL 과 AAC(6 )-Iae 를생성하는
새로운 P. aeruginosa가출현한것을뜻한다고하였다. 이 2 cluster의균주는일본여러지역의병원에서분리되었다. Imipenem의 MIC 범위가 cluster I 균주에대해서는 32->128 μg/ml, cluster II 균주에대해서는 128 μg/ml이었다. Meropenem의 MIC는시험하지않았다. [ 참고문헌 : (1) Kitao T, Tada T, Tanaka M, Narahara K, Shimojima M, Shimada, et al.: Emergence of a novel multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa strain producing IMP-type metallo-βlactamases and AAC(6 )-Iae in Japan. Int J Antimicrob Agents 2012;39:518-21] A. baumannii 이외균종의 carbapenem 내성 우리나라균혈증환자에서 2003-2010에분리된 287주의 Acinetobacter spp. 중 160주 (55.7%) 는 non-baumannii Acinetobacter 이었다. Imipenem이나 meropenem에내성인 17주 (10.6%) 중에는 A. pittii 8 주, A. nosocomialis 4 주, Acinetobacter genosp. close to 13TU 2주, A. bereziniae 2주및 Acinetobacter genosp. 16 1주가있었다. bla IMP-1 유전자가 A. pittii 7주와 A. bereziniae 2주에서검출되었고, A. nosocomialis 2주에서는 bla SIM-1 이검출되었다. A. pittii, A. nosocomialis, Acinetobacter genosp. close to 13TU 및 Acinetobacter genosp. 16 각 1주는유출펌프가 carbapenem의 MIC를높였다. Carbapenem 내성인 non-baumannii Acinetobacter 균주중에 OprD 발현감소는없었다. [ 참고문헌 : (1) Park YK, Jung SI, Park KH, Kim SH, Ko KS: Characteristics of carbapenem-resistant Acinetobacter spp. other than Acinetobacter baumannii in South Korea. Int J Antimicrob Agents 2012;39:81-5] 일본에서 2008-09 년에분리한 MRSA 일본의 16개의료기관에서 2008-09년에분리한 857주의 MRSA에대한연구에서 (1) SCCmec type II 가 73.6%, type IV가 20%, type I이 6% 이었다. SCCmec type IV형양성인균주는외래환자분리주중에많았다. 대부분의균주는 vancomycin (MIC 2 μg/ml), linezolid (MIC 4 μg/ml) 및 teicoplanin (MIC 8 μg/ml) 에감수성이었다. SSCmec형에따라서차이가컸던항균제감수성률은표 1과같았다. 표 1. SSCmec형에따라서차이가컸던감수성률감수성률 (%) 항균제 SCCmec II SCCmec IV Erythromycin 0.3 35.7 Levofloxacin 2.2 59.1 Clindamycin 3.8 75.4 Minocycline 28.2 95.3 MRSA 양성인환자의평균연령은 60세, 남성이 66%, 입원환자가 86%, 분리검체별비율은농 33%, 혈액 27%, 객담 24%, 요 5%, 귀에서채취한농 2% 등이었다. SCCmec type IV형인 171주중 4주 (2.3%) 만이 Panton Valentine leukocidin 양성이어서일본의 SCCmec type IV 균주는독특하다고하였다. [ 참고문헌 : (1) Yanagihara K Araki N, Watanabe S, Kinebuchi T, Kaku M, Maesaki S, et al.: Antimicrobial susceptibility and molecular characteristics of 857 methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from 16 medical centers in Japan (2008 2009): nationwide survey of community-acquired and nosocomial MRSA. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;72:253-7] Penicillin에내성이고 ampicillin에감수성인 E. faecalis E. faecalis가 penicillin (PEN) 에내성이고 ampicillin (AMP) 에감수성을보이면 AMP에내성으로보고하라는 Vitek의 Expert System에대해물은분께다음회신을드립니다. Vitek의 Expert System의위와같은권장의근거문헌은알수가없습니다만, 대신에관계되는연구내용 (1) 을소개합니다. AMP에감수성인장구균은일반적으로 PEN에감수성입니다 (Breakpoint 참조 ). 장구균에대한 MIC는 AMP이 PEN 보다 1-2 희석단계낮은것이보통입니다. 그러나그리스에서 2003-04년에분리된 E. faecalis 균주를 Vitek 2로시험한바, 특이하게도 PEN에내성이고, AMP에감수성인 90주 (31.4%) 가있었습니다. 이 90균주에대한 MIC 범위는 AMP 0.25-2 μg/ml, PEN 16-64 μg/ml, IPM 4-16 μg/ml이었습니다. β-lactamase 생성은모두음성이었다. AMP에감수성이고 IPM에내성인 E. faecium는이미보고된바있는데, 이는 IPM과의친화성이낮은 PBP5를다량생성함과유관하다고하였습니다. [ 참고문헌 : (1) Metzidie E, Manolis EN, Pournaras S, Sofianou D, Tsakris A: Spread of an unusual penicillin- and imipenem-resistant but ampicillin-susceptible phenotype among Enterococcus faecalis clinical isolates. J Antimicrob Chemother 2006;57:158-60]