Case Report J Korean Soc Transplant 2015;29:242-246 http://dx.doi.org/10.4285/jkstn.2015.29.4.242 신이식 9 년후발생한폐포자충폐렴 1 예 김원묵기념봉생병원내과 김동한ㆍ김희연ㆍ윤정희ㆍ김두엽ㆍ정현도ㆍ이진호ㆍ오준석ㆍ김성민ㆍ신용훈ㆍ김중경 Late Onset Infection of Pneumocystis jirovecii Infection in a Renal Transplant Recipient Dong Han Kim, M.D., Hee Yeoun Kim, M.D., Jeong Hee Yun, M.D., Doo Youp Kim, M.D., Hyun Do Jung, M.D., Jin Ho Lee, M.D., Joon Seok Oh, M.D., Seong Min Kim, M.D., Young Hun Sin, M.D. and Joong Kyung Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Bong Seng Memorial Hospital, Busan, Korea Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) can be a life-threatening opportunistic infection after kidney transplantation, occurring most frequently in the first 12 months with the symptoms of dyspnea, cough, fever, and hypoxia. Prophylaxis for PCP is usually applied during the first 3 months to 1 year after transplantation, but late onset incidence of PCP can be detected. We report on a patient who developed PCP 9 years after renal transplantation. The patient showed indolent onset of acute respiratory distress and was treated with trimethoprim-sulfamethoxazole and corticosteroid therapy. Previous rescue treatment of acute cellular rejection with ongoing maintenance of an elevated level of immunosuppressants may have predisposed the patient to PCP. Key Words: Kidney transplantation, Pneumonia, Pneumocystis jirovecii, infection 중심단어 : 신장이식, 폐렴, 폐포자충, 감염 Received August 17, 2015 Revised December 22, 2015 Accepted December 23, 2015 서론 신장이식은말기신부전환자의근치적치료법으로써점차신장이식을받는환자수가증가하고있다. 항생제의발달로신장이식후기회감염의위험은점차감소되고있으나, 이식후감염은여전히신장이식환자에서중요한합병증으로남아있다. Pneumocystis jirovecii에의해발생하는폐포자충폐렴은신장이식을포함한면역억제제를 Corresponding author: Joong Kyung Kim Department of Internal Medicine, Bong Seng Memorial Hospital, 401 Jungang-daero, Dong-gu, Busan 48775, Korea Tel: 82-51-664-4880, Fax: 82-51-664-4229 E-mail: kidney119@hotmail.com 복용하는장기이식환자에서사망위험을증가시키는중요한요인중하나로알려져있으며 (1), 특히장기이식후 1년동안사망률을높이는원인이되어통상적으로예방요법을시행하고있다. 신장이식환자에서의폐포자충폐렴은 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) 의예방적사용으로최근빈도가크게감소하였으나 (2), 발생시고용량 TMP-SMX치료를시행하더라도사망률이 50% 까지보고되는중한질환이다 (3). 폐포자충폐렴은장기이식후 6개월이내에가장잘발생하므로예방적항균제의투여는이식후초기단계에주로한정되며, 장기간사용시저항균주가발생할수있어, 장기추적관찰중인신장이식환자에서의예방적항균제사용에관해서는뚜렷한지침이없는실정이다 (4,5). 저자들은본원에서혈연간생체신이식수술후 9년째추적관찰하던중폐포자충폐렴에이환되었던환자 1예를경험하였기에문헌고찰과함께 Copyright c the Korean Society for Transplantation, 2015
Dong Han Kim, et al: Late Onset Pneumocystis jirovecii Infection in a Renal Transplant Recipient 보고하는바이다. 환자 : 여자 45세 증례 주소 : 2일전부터발생한발열, 기침현병력 : 환자는 2004년당뇨로인한만성신부전을진단받고, 2005년 3월 3일본원에서남동생으로부터기증받아생체신장이식수술을시행받고외래추적관찰중이었다. 이식당시 human leukocyte antigen (HLA) 유전자형은완전불일치였으며 panel reactive antibody (PRA) class I이 7%, PRA class II가 0% 로양성이었다. 과거력 : 상기환자는이식후신기능을잘유지하며특이사항없이추적관찰하던중, 2006년 10월 23일폐결핵이진단되어 isoniazid 하루 300 mg 1회, rifampin 하루 450 mg 1회, pyrazinamide 하루 500 mg 1회의 3제요법으로 6개월간치료받았고, 면역억제제용량은폐결핵발생후측정혈중농도를참고하여점진적으로감량하였으며, 폐결핵치료후신기능은혈청크레아티닌 1.0 mg/dl 정도를지속적으로유지하였다. 2010년 10월 21일갑작스러운혈청크레아티닌수치상승 (2.8 mg/dl) 으로이식신조직검사를시행하였으며, 시행한조직검사상에급성세포성거부반응으로진단되어스테로이드충격치료를시행하였고, 치료후혈청크레아티닌수치는 1.3 mg/dl까지감소된후 1.4 1.5 mg/dl로유지되었다. 이후면역억제제는다시소량증량되어 tacrolimus ( 하루 0.06 mg/kg 2회 ), mycophenolic acid ( 하루 360 mg 2회 ), prednisolone ( 하루 5 mg 1회 ) 복용중으로, 거부반응구제치료후측정된 tacrolimus의혈중농도는 4.4 ng/ml였다. 가족력 : 특이사항없음 진찰소견 : 입원당시혈압은 100/60 mmhg, 호흡수 20회 / 분, 맥박 70회 / 분, 체온은 37.8 o C였다. 외관상급성병색으로보이지않았고, 의식은명료하였으며, 호흡곤란도호소하지않았다. 흉부검진상양측폐에미만성으로수포음이들렸으며, 말초부종은보이지않았다. 검사실소견 : 입원시시행한말초혈액검사상백혈구 6,200/ L 혈색소 10.0 g/dl 혈소판 311,000/ L이었으며생화학검사에서혈청요소질소는 18.0 mg/dl, 혈청크레아티닌은 1.9 mg/dl 였으며, 혈청소디움, 칼륨, 총빌리루빈, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase는정상이었다. 혈청 C-반응성단백은 1.69 mg/dl로증가되어있었다. 입원직후시행한급속인플루엔자항원검사는음성이었으며, cytomegalovirus (CMV) immunoglobulin M (IgM), CMV pp65 antigenemia도음성이었다. 방사선소견 : 단순흉부방사선촬영에서양측폐하부의간유리혼탁음영을보이고있었다 (Fig. 1). 내원 2일째에고해상흉부단층촬영을시행하였고, 양측폐하부에다발성경화및간유리혼탁음영을보였다 (Fig. 2). 치료및경과 : 입원당일부터 38 o C의발열과기침을호소하여항균제 (3세대세팔로스포린 ) 투여를시작하였고객담배양검사및혈액배양검사를시행하였다. 내원 3일째부터일상생활이곤란할정도의호흡곤란을호소하며증상이악화되어비강캐뉼라를통해산소공급을시작하였으며, CMV 바이러스감염, P. jirovecci pneumonia (PCP) 감염등의비정형폐렴을고려하여항균제를 quinolone 계열로교체하고 TMP-SMX, ganciclovir 정맥주사를경험적으로추가한후, 면역억제제를감량하였다. 입원 5일째에원인균의증명을위해기관지내시경을통한기관지폐포세척을시행하였으며, 기관지폐포세척을통해얻은객담으로시행한도말검사상에균사는발견되지않았지만전 Fig. 1. (A) On admission day, chest posteroanterior (PA) shows diffusely increased density in both lower lung zone. (B) After 3 weeks, diffuse opacities is not seen in chest PA. 243
J Korean Soc Transplant ㆍ December 2015 ㆍ Volume 29 ㆍ Issue 4 Fig. 2. (A) High resolution computed tomography (HRCT) on admission shows diffuse ground glass opacity (GGO) of lower lung predominance. (B) After 8 days, HRCT shows more aggravated lesions. (C) HRCT on day 21 shows a dramatic regression of the GGO after treatment. 격적인병의진행상황과영상의학적소견으로폐포자충폐렴이강하게의심되어기관지내조직검사를시행하려하였으나, 환자의상태가급격하게악화되어검사를시행하지못하였다. 상태악화에따라항균제를 meropenem, teicoplanin 으로교체하고, 면역억제제를중단하였으며, 입원 7일째에호흡곤란이악화되며비강캐뉼라로산소공급도중 pulse oximeter ( 맥박산소측정기 ) 상에산소포화도 85%, 동맥혈액가스분석 (arterial blood gas analysis) 상에산소포화도 90% 로측정되어벤츄리마스크로산소공급지속하였고, BAL PCP polymerase chain reaction (PCR) 에서양성으로나타나 TMP-SMX 용량을증량 ( 하루 20 mg/100 mg/kg 4회 ) 하고 steroid 용량을증량 ( 하루 30 mg 2회 ) 하였다. 흉부컴퓨터단층촬영 (computed tomography, CT) 추적관찰결과, 입원 12일째양측폐야의음영이호전되는경과를보였고, 호흡곤란도호전되어스테로이드용량은점차감량하였다. 입원 17일째전신증상호전보여일반병실로전실한후, 경구 prednisolone ( 하루 5 mg 1회 ) 까지감량하였고, tacrolimus ( 하루 0.06 mg/kg 2회 ) 투여시작하였으며, TMP-SMX 는 15일간유지후점차감량하여퇴원후예방적목적으로하루 160/800 mg를투여유지중이다. 입원 23일째흉부 CT 추적관찰결과, 폐렴은호전되어더이상병변은보이지않았다. 고찰 P. jirovecii는건강한사람에게무증상으로잠복해있는경우가많으나, 장기이식환자등면역이저하된환자에게 는감염증상을보일수있다. 고형장기이식환자에서예방적치료를하지않을경우이식장기의종류, 면역억제제치료에따라 5% 15% 의유병률을보이며예방적항균요법이도입된이후로는신장이식환자에서약 0.4% 의유병률이보고되고있다 (6,7). 신장이식분야에서는이식후 12개월이내에잘발생하는것으로알려져있으며, 위험인자로는 tacrolimus, mycophenolate mofetil, corticosteroid의누적용량, 급성거부반응의병력및치료횟수, 거대세포바이러스감염, 세균성폐렴, 결핵, C형간염바이러스감염등이보고되었다 (8,9). 특히급성거부반응의치료횟수에따라 1, 2, 3회에서폐포자충폐렴의발생률이 2, 5, 10 배로증가되었다는보고도있다 (10). 폐포자충폐렴의주요증상은발열, 호흡곤란, 마른기침이며, human immunodeficiency virus 감염환자에서의폐포자충폐렴은서서히진행되는것에반해, 면역억제제치료중인장기이식환자에서는 43% 에서전격성호흡곤란등의임상경과를보일수있다 (11). 이식후합병증인폐포자충폐렴의예방을위한항균요법으로, TMP-SMX 또는 pentamidine 을사용하며, 기간은통상적으로 3개월에서 12개월까지보고되며, 본원에서는 1년간 TMP-SMX를예방적투여후중단한다. 하지만폐포자충폐렴발생의후향적사례연구들을살펴보면, 장기추적관찰중인신장이식환자에서폐포자충폐렴은예방적항균요법의투여기간이후에도발생하였다 (5,7,8,12). 신장이식환자에서급성거부반응의병력이나, 림프구감소증을보이는경우폐포자충폐렴의예방적치료를다시시작하거나유지해야한다는보고가있으며 (5,12), 2009년 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 가이드라인에서는신장이식환자에서 244
Dong Han Kim, et al: Late Onset Pneumocystis jirovecii Infection in a Renal Transplant Recipient 급성거부반응발생시거부반응치료후 6주 4 개월간폐포자충폐렴의예방요법을시행할것을권장하고있다 (13). 폐포자충폐렴의진단은임상양상과방사선학적소견상에폐포자충폐렴이의심될때객담도말검사를통한균사의확인으로이루어져왔으나, 유도객담검사에서폐포자충진단의민감도는 35% 78%, 폐포세척액을통한객담도말검사에서의민감도는 70% 90% 로다소민감도가낮아, 민감도가보다높은 (86% 100%) 폐포세척액에서의 PCR 또한진단도구로각광받고있다 (14,15). 본증례의경우, 환자는신이식당시 HLA 유전자형이완전불일치및 PRA class I이 7%, PRA class II가 0% 로양성이었으며, 신장이식 1년후폐결핵이발생하여 isoniazid 하루 300 mg 1회, rifamfin 하루 450 mg 1회, pyrazinamide 하루 500 mg 1회의 3제요법으로 6개월간치료받았고, 면역억제제는점진적으로감량되었다. 치료 3년후급성세포성거부반응이발생하여구제요법으로스테로이드충격치료를시행하였다. 세포성거부반응치료이후유지면역억제제인 tacrolimus는하루 2 mg 2회에서하루 4 mg 2회로증량하였고, mizoribine 하루 75 mg 2회에서 mycophenolic acid 하루 540 mg 2회로교체하였으며, prednisolone은하루 5 mg 1회를유지하였다. 이후환자는안정적인이식신기능을유지하였지만, 급성세포성거부반응치료 4년후폐포자충폐렴이발생하였다. Yazaki 등 (16) 에따르면 2004년부터 2005년사이에 27 명의신장이식환자에서폐포자충폐렴이발생하였으며, 이들중 11명이신장이식후 5년이상경과된환자였다. 국내에서발표된신장이식후폐포자충폐렴의사례들은대부분이식후비교적단기간에발병하였다는점에서본증례의특이점으로는이식후 9년째에발생한폐포자충폐렴으로서위험인자로생각되는거부반응치료 4년후에발병하였다는점을들수있다. 이식환자에있어장기적인추적중발생한상기의감염증은시기적으로나거부반응치료시점과도별개로봐야할것으로사료되고, 환자의이식신기능상태및유지요법의누적용량, 영양상태등이종합적으로영향을미친것으로생각된다. 폐포자충폐렴은예방적항균요법이중단된장기추적관찰중인신장이식환자들에서도언제나발생할수있으며, 발생시에는여전히높은치사율을보이므로, 급성거부반응의병력, 림프구감소증및그외의위험인자들을평가하여감염의가능성을항상염두해야한다고생각한다. 폐포자충폐렴은병의진행도비교적빠른경과를보이고사망률도높은것으로알려져있다. 폐포자충이의심되는경우 methenamine silver stain, 기관지세척액 PCR 등 의검사법이감별진단을위해서사용된다. 중증의기회감염이있을경우환자의산소포화도가급격히저하될수있고, 영상검사에서보이는소견보다심한호흡곤란을호소하는경향이있다. 이런이유로임상의는흉부 CT에서간유리음영 (ground glass opacity) 를보이며, 면역이저하된신이식환자에서는폐포자충폐렴을고려하여초기에경험적치료를시작하는것이필요하다. REFERENCES 1) Alangaden GJ, Thyagarajan R, Gruber SA, Morawski K, Garnick J, El-Amm JM, et al. Infectious complications after kidney transplantation: current epidemiology and associated risk factors. Clin Transplant 2006;20:401-9. 2) Radisic M, Lattes R, Chapman JF, del Carmen Rial M, Guardia O, Seu F, et al. Risk factors for Pneumocystis carinii pneumonia in kidney transplant recipients: a case-control study. Transpl Infect Dis 2003;5:84-93. 3) Thomas CF Jr, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. N Engl J Med 2004;350:2487-98. 4) Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med 1998;338:1741-51. 5) Struijk GH, Gijsen AF, Yong SL, Zwinderman AH, Geerlings SE, Lettinga KD, et al. Risk of Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients long after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011;26:3391-8. 6) Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients without acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis 2002;34:1098-107. 7) Neff RT, Jindal RM, Yoo DY, Hurst FP, Agodoa LY, Abbott KC. Analysis of USRDS: incidence and risk factors for Pneumocystis jiroveci pneumonia. Transplantation 2009; 88:135-41. 8) Eitner F, Hauser IA, Rettkowski O, Rath T, Lopau K, Pliquett RU, et al. Risk factors for Pneumocystis jiroveci pneumonia (PcP) in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2013-7. 9) Lufft V, Kliem V, Behrend M, Pichlmayr R, Koch KM, Brunkhorst R. Incidence of Pneumocystis carinii pneumonia after renal transplantation. Impact of immunosuppression. Transplantation 1996;62:421-3. 10) Arend SM, Westendorp RG, Kroon FP, van t Wout JW, Vandenbroucke JP, van Es LA, et al. Rejection treatment and cytomegalovirus infection as risk factors for Pneumocystis carinii pneumonia in renal transplant recipients. Clin Infect Dis 1996;22:920-5. 11) Walzer PD, Smulian AG. Pneumocystis species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. eds. Mandell, Douglas, and Bennett s 245
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