만성 B 형간염증례별약물치료가이드 김영식 울산의대서울아산병원가정의학과 6세남자주소 : 피로감현병력 : 최근 개월전부터심해지는피로감으로내원과거력 : 0년전 B형간염보유자로판정가족력 : 어머니, 여동생이 B형간염보유자사회력 : 음주 (-), 담배 (-) 약물복용 : 없음 5 면역관용기 HBeAg 양성만성간염비활동성 B형간염바이러스보유기 HBeAg 음성만성간염 HBsAg 소실기 세남자주소 : 피로감및식욕감퇴현병력 : 주전부터피로감및식욕감퇴를주소로내원과거력 : 5년전 B형간염보유자로판정검사실소견 : CBC: WBC 5,500/ mm, Hb. g/ dl, Platlet 6K/ μl T-Bil. mg / dl, Alb.7 g/ dl, AST/ALT 5/56 IU/L HBsAg(+), anti-hbs(-), IgM anti-hbc(-) 57
대한임상건강증진학회 0 추계학술대회 Evaluation 음주력, 약물복용력, HBV 감염과간세포암종의가족력을조사한다 A 형간염항체검사 (IgG anti-hav) 와 anti-hcv 검사를한다 HBV 의증식정도를알기위해 HBeAg, anti-hbe, 혈청 HBV DNA 정량검사 (real-time PCR) 를한다 간세포암종선별검사로복부초음파검사, 혈청알파태아단백검사를한다 5 모두맞다 9세여자주소 : 검진에서 HBsAg 양성발견검사결과 : AST/ALT /9 IU/L, T.bil 0.8mg/dL Albumin.5 g/dl, INR 0.99 (0%) HBsAg(+), HBsAb(-) Further plan 경과관찰항바이러스제치료간조직검사간이식 58
7 세남자피로감, 황달로내원 Patient s demographic - 5 년전 B 형간염보유자진단 - 음주 : 소주 병, 주 - 회, 5 년 - 어머니 : 만성 B 형간염, 간경변 약물치료한다 Lab data - WBC,500/mm, Hb.5 g/dl, PLT 87K/mm - AST/ALT 680/760 IU/L, bil. mg/dl, alb. g/dl, PT. - Serology : HBeAg(+)/anti-HBe(-), - HBV DNA.6 0 7 IU/mL 약물치료없이관찰한다. Liver US - 거친간실질에코, 불규칙한간표면, 비장종대 Entecavir/Tenofovir Peg-Interferon Lamivudine/Adefovir/Telbivudine 5 세여자, 간기능이상으로내원 년전활동성 B형간염, 바라크루드 0.5 mg을 5개월투여후간기능정상화되어임의로중단 Patient s demographic - 0 년전 B 형간염진단, 음주 (-), 약물 (-) Lab data - Platelet 07K, AST/ALT 86/ IU/L - T. bilirubin.7 mg/dl, Albumin.5 g/dl, PT(INR)., - HBeAg(-)/anti-HBe(+), HBV DNA.x0 6 IU/mL Image (liver US) - 거친간실질에코 Lamivudine / Adefovir / Telbivudine Entecavir / Tenofovir Peg- Interferon 59
대한임상건강증진학회 0 추계학술대회 KASL Guideline Entecavir 복용중지후에임신을하도록한다. Entecavir 복용지속하다가임신이확인되는즉시중지한다. Entecavir 복용지속하다가임신이확인되면 Category B 약제로교체한다. Entecavir 를 category B 약제로교체하고, 임신이확인되는즉시중지한다. 5 Entecavir 를 category B 약제로교체하고, 임신이확인되더라도지속사용한다. 항바이러스제를복용하고있는환자에서임신이확인되었을때, 약물을중단할지는개개인의상태에따라개별화한다. 간질환정도가경하고 HBV DNA<60 IU/ml 일경우, 한시적인항바이러스제중단을고려할수있으며, 이경우 HBV reactivation 여부를잘관찰해야한다. Category C 약제를사용중에임신이확인된경우, 산모의안전에문제가되지않으면 Category B 약제로변경한다. 6 Entecavir 복용을지속하고, 임신이확인되더라도지속사용한다. Safety Profiles Summary Drug Renal Toxicity Musculoskeletal symptoms Carcinogenicity (in animals) Teratogenicity Pregancy Category Lamivudine - - - C Adefovir - - C Entecavir - - C Clevudine - - C Telbivudine - - - B Tenofovir - - - B 60
상기 B 형간염보유자임산부에게어떤조치를취하십니까? KASL Guideline 출산시수직감염을막기위해 B 형간염면역글로불린과예방접종을시행한다. 임신후반기항바이러스제투약이 HBV DNA가높은임산부에서수직감염률을낮출수있다. 임신 기에 Category B 약제를투여하여수직감염위험성을더낮추도록한다. Category B 약제로바로항바이러스치료를시행한다. 임산부에서수직감염예방목적의항바이러스제투여는개개인의상태에따라개별화한다. 투약기간, 중단시점, 내성발생문제, 환자의선호도등 세여자가임신 주에내원. HBV보유자로 lamivudine 년간복용하다중단후첫째출산함. 이후 HBeAg(+), HBV DNA는 high titer, AST/ALT 정상으로치료없이 년간경과관찰하였다. 혈액검사 - AST/ALT 88/ IU/L, bilirubin 0.8 mg/dl - eag(+) anti-hbe(-), HBV-DNA.8 X 0 7 IU/mL plt 5K 복부초음파 - Diffuse liver disease, No evidence of cirrhosis 5 Peg-Interferon 치료 Lamivudine 치료 Entecavir 치료 Tenofovir 치료임신 기에해당하므로약물치료없이관찰 세여자가임신 0 주에내원. HBV 보유자로 lamivudine 복용하다가첫째출산함출산후 lamivudine 복용하다가둘째임신 5주에중단함. 임신 0주까지약물치료없이 AST/ALT는정상으로유지중. 혈액검사 - AST/ALT 0/ IU/L, bilirubin 0.5 mg/dl - eag(-), anti-hbe(+), HBV-DNA. X 0 7 IU/mL, plt K 복부초음파 - Normal, No evidence of cirrhosis 5 AST/ALT 정상이므로약물치료없이관찰 Tenofovir 치료 Entecavir 치료 Telbivudine 치료 Peg-Interferon 치료 6
대한임상건강증진학회 0 추계학술대회 6
8세여자, 의원에서 B형간염치료위해의뢰됨과거력 - 0년전, B형간염발견 - 8년전, 개월간 lamivudine 투여후 ALT 정상되어중단 - 이후 ALT가경미하게 (< 80 U/L) 상승하여경과관찰 - 6개월전 ALT 5 U/L, HBV DNA,7 X 0 6 IU/ml로상승 entecavir 0.5mg 투여하였으나치료반응이좋지않아의뢰됨 - 가족력, 음주및약물복용력 : 없음 Hb. g/dl, WBC,550/mm, PLT 98K AST 7 U/L, ALT 6 U/L, alb.9 g/dl, bil 0.9 mg/dl, PT.0 INR, Cr. mg/dl sag(+), anti-hbs(-), anti-hbc(+), eag(-), anti-hbe(+) HBV-DNA 9. X 0 5 IU/ml Liver US: coarse echo 복약순응도를조사한다. 무반응이므로약물투여를중단한다. HBV drug resistance mutation 검사를한다. Entecavir를 mg/eod로증량한다. 일차무반응은항바이러스제 6 개월투여후에도 HBV-DNA 가 log 0 IU/Ml 이상감소하지않는경우이다. 일차무반응을보이는경우는해당약제에대한내성돌연변이발생을확인하고그결과에따라치료방침을결정한다. 내성돌연변이가발생하지않은경우에는내성장벽이더높은약제로전환한다 (B). 6
대한임상건강증진학회 0 추계학술대회 환자약물순응도는좋음. 약제내성돌연변이검사결과 Clevudine HBV Codon# rt# Wild type Mutant type Result Adefovir 58 80 Leu (CTG) Met (ATG) LAM + 55(YMDD) 0 Met (ATG) Ile (ATT) - Met (ATG) Val (GTG) LAM + 550 0 Ser (ATG) Gly (GGT) ETV + Telbivudine Tenofovir 엔테카비어내성에대한치료로 nucleotide 유사체 ( 테노포비어또는아데포비어 ) 를추가한다 (B). 6세남자, HBV 간경변증으로 entecavir 복용중 Lab data - CBC : 070-5.8-77K - Alb :.g/dl - Total bilirubin :. mg/dl - AST/ALT : / IU/L - Alk P : 96 IU/L, r-gt : 8 IU/L - HBsAg(+), anti-hbs(-), HBeAg,(+), anti-hbe(-) - HBV DNA :.9 X 0 7 copies/ml Entecavir (0.5mg) 복약 OOO 를체크한다 OOOO 검사를실시한다 6
Entecavir resistance mutation HBV Polymerase 야생형 (Wild type) 돌연변이형 (Mutant type) 환자결과 Condon5(rt8) Thr(ACT) Gly - Switch to Entecavir mg Leu - Ala + Condon0(rt0) Met(ATG) Ile - Switch to Tenofovir Switch to Adefovir Val + Add Adefovir / Tenofovir Condon598(rt50) Met(ATG) Val - Managing Virologic Breakthrough: KASL 0 Lamivudine-R Telvivudine-R Clevudine-R Adefovir-R Entecavir-R LAM-ADV-ETV-R Add ADV/ TDF Switch to TDF/ Peg-IFN Add ETV Switch to ETV(LAM)+ TDF Add TDF/ADV Switch to TDF(ADV)+ETV 6 세여자, 식욕부진 / 구역질 / 황달을주소로내원, AST/ALT /58 IU/L, Total bilirubin 8.5 mg/dl Family history: 모친 HCC 8개월전 HBeAg(+) 만성 B형간염으로 Entecavir 투여시작 (AST/ALT / IU/L, HBV-DNA. X 0 7 IU/L) 내원 개월전 AST/ALT 정상, HBV DNA(-)(Branch DNA법 ) 으로 Entecavir 0.5mg 중단. 당시 HBeAg(+) 약물중단 개월후내원 검사실소견 약제선택 Branched DNA법으로모니터링약제중단결정약제중단시기 65
대한임상건강증진학회 0 추계학술대회 8 세남자, 5 년전 HBeAg(-) B 형간염으로 Entecavir 복용 Entecavir 투여 년후 HBV DNA(-), 이후유지중 Family history: HCC 가족력없음 Lab data - HBsAg(+), HBeAg(-), HBV DNA(-), AST/ALT / IU/L Liver US: no LC 이환자에서 Entecavir 0.5mg 을중단할것인가? Stop 경구용항바이러스제의적절한치료기간은알려져있지않으나 HBsAg의소실될때까지사용할것을권장한다 (A). Continue Peg-Interferon 은최소 8 주투여한다 (B). 간경변증의경우장기간투여가필요한다 (B). 세남자로 0 년전에만성 B 형간염으로 Lamivudine 복용 5 년전에 Lamivudine 내성으로 Entecavir mg 으로교체 CBC, Chemistry 약제내성검사 년전부터내성이의심되어 Adefovir 와병용치료중. Serology test 5 영상검사 일주일전부터황달, 피로감이심하여내원 HBV DNA 6 모두 66
Entecavir mg+ Adefovir 유지 Entecavir mg+ Tenofovir Tenofovir Peg Inteferon 67