(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) C07D 475/04 (2006.01) C07D 475/02 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2009-7010207 (22) 출원일자 ( 국제 ) 2007 년 10 월 18 일 심사청구일자 2012 년 09 월 26 일 (85) 번역문제출일자 2009 년 05 월 19 일 (65) 공개번호 10-2009-0069195 (43) 공개일자 2009 년 06 월 29 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2007/022375 (87) 국제공개번호 WO 2008/051494 국제공개일자 (30) 우선권주장 2008 년 05 월 02 일 60/853,135 2006 년 10 월 19 일미국 (US) (56) 선행기술조사문헌 WO2006087530 A1* J. Org. Chem.,66, 8436-8441, 2001.* * 는심사관에의하여인용된문헌 (45) 공고일자 2014년10월15일 (11) 등록번호 10-1451290 (24) 등록일자 2014년10월08일 (73) 특허권자 시그날파마소티칼엘엘씨 미국캘리포니아주 92121 샌디에고스위트 100 캠퍼스포인트드라이브 10300 (72) 발명자 몰텐센, 드보라, 수 미국캘리포니아 92117 샌디에고 4001 다초드라이브 메데로스, 마리아멜세데스, 델가도 미국캘리포니아 92126 샌디에고 7842 엠브리포인트 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 특허법인필앤온지 전체청구항수 : 총 24 항심사관 : 정현아 (54) 발명의명칭헤테로아릴화합물, 이들의조성물그리고단백질키나아제억제제로서의이들의용도 (57) 요약본발명에서는아래구조 (I) 의헤테로아릴화합물들을제공한다. (I) 이때 R 1, R 3, R 4, L, X, Y, A 와 B 는본명세서에서정의한다. 또한본발명에서는헤테로아릴화합물을유효량으로함유하는조성물을제공한다. 그리고본발명에서는치료가필요한환자에게헤테로아릴화합물을유효량으로투여하는단계를포함하는암, 염증상태, 면역학적상태, 대사상태및키나아제경로를억제함으로써치료또는예방할수있는상태들을치료하거나예방하는방법을제공한다. - 1 -
(72) 발명자 사피엔자, 존, 조셉 미국캘리포니아 91913 출라비스타 1654 릿지록코트 알버스, 로날드, 제이. 미국캘리포니아 92111 샌디에고 6559 콤리스트리트 리, 브랜덴, 지. 미국캘리포니아 92081 비스타 1993 옥스포드코트 후앙, 데후아 미국캘리포니아 92130 샌디에고 4505 소레포인테웨이 스왓츠, 킴벌리, 린 미국캘리포니아 92117 샌디에고 4507 차테우드라이브 파르네스, 제이슨, 시몬 미국캘리포니아 92130 샌디에고 12511 엘카미노리얼씨 릭스, 제니퍼, 알 미국캘리포니아 92007 칼디프 2136 웨일스드라이브 파파, 패트릭, 윌리암 미국캘리포니아 92010 칼스배드 2780 플라워필즈웨이 - 2 -
특허청구의범위 청구항 1 다음화학식의화합물또는그약학적으로허용되는염 : 단 R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; -X-A-B-Y-는합쳐서 -N(R 2 )CH 2 C(O)NH-, -N(R 2 )C(O)CH 2 NH-, -N(R 2 )C(O)NH-, -N(R 2 )CH=N- 또는 -C(R 2 )=CHNH-를이루고 ; L은직접결합, NH 또는 O; R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이고 ; 이때상기치환된작용기들은하나이상의다음치환체들로치환되는데, 이치환체들은할로겐, C 1~8 알킬, C 2~8 알켄일, C 2~8 알킨일, 하이드록시, C 1~8 알콕시, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토 (phosphonato), 포스핀, 카르복시, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 카르보닐, 할로알킬, B(OH) 2, 탄소고리사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 단일고리나융합고리또는비융합고리형 여러고리아릴또는헤테로아릴, 아미노, O- 아릴, 아릴, 아릴 -C 1~4 알킬, CONH 2, OCH 2 CONH 2, OCHF 2 또는 OCF 3 이고, 이들치환체각각은선택적으로치환되며 ; 여기서아릴은단일고리또는다중융합된 (multiple condensed) 고리을지니는, 탄소원자가 6 내지 14인불포화방향족탄소고리작용기임 ; 헤테로아릴은고리원자로서 N, O 또는 S 중에서선택된 1개내지 4개의헤테로원자를가진아릴고리계이며, 여기에서상기원자들의나머지는탄소원자임 ; 사이클로알킬은비방향족성인포화또는불포화탄소고리임 ; 헤테로사이클로알킬은 N, O와 S으로이루어진군에서선택된헤테로원자로고리탄소원자중 1 내지 4개가독립적으로치환된비방향족성사이클로알킬임 ; 다만이때 R 2 는치환이나무치환퓨라노시드 (furanoside) 가아니고상기화합물은이하의화합물이아닌것을전제로한다 : 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3- 피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3- 피리딘일 )-7H- 퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복시아미드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9- 벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스 [( 벤조일옥시 ) 메틸 ] 사이클로부틸 ]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-( 프로프-1-엔일 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로 - 3 -
필 )-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필 )-2-( 트리플루오로메틸 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-β-D-리보퓨라노실-9H- 퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-2,9-디페닐-7H- 퓨린-6-카르복스아미드또는 8,9-디하이드로-2-(4-메톡시페닐 )-8- 옥소-9-페닐-7H-퓨린-6-카르복스아미드. 청구항 2 제 1 항에있어서, -X-A-B-Y- 는합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루는화합물. 청구항 3 제 1 항에있어서, R 1 은치환또는무치환헤테로아릴인화합물. 청구항 4 제 3 항에있어서, R 1 은무치환이나치환된피리딘인화합물. 청구항 5 제 1 항에있어서, R 1 은무치환이나치환된아릴인화합물. 청구항 6 제 5 항에있어서, R 1 은무치환이나치환된페닐인화합물. 청구항 7 제 1 항에있어서, R 1 은무치환이나치환사이클로알킬인화합물. 청구항 8 제 7 항에있어서, R 1 은무치환이나치환사이클로펜틸인화합물. 청구항 9 제 1 항에있어서, R 2 는무치환이나치환아릴인화합물. 청구항 10 제 9 항에있어서, R 2 는무치환이나치환페닐인화합물. 청구항 11 제 1 항에있어서, R 2 는치환또는무치환알킬인화합물. 청구항 12 제 1 항에있어서, R 2 는무치환이나치환사이클로알킬인화합물. 청구항 13 제 1 항에있어서, -X-A-B-Y- 는합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 은무치환이나치환헤테로아릴, L 은직접결 합이며, R 2 는무치환이나치환아릴인화합물. 청구항 14 제 1 항에있어서, -X-A-B-Y- 는합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 은무치환이나치환아릴, L 은직접결합이며, - 4 -
R 2 는무치환이나치환아릴인화합물. 청구항 15 제 1 항에있어서, -X-A-B-Y- 는합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 은무치환이나치환헤테로아릴, L 은직접결 합이며, R 2 는치환이나무치환 C 1~8 알킬또는무치환이나치환사이클로알킬인화합물. 청구항 16 제 1 항에있어서, -X-A-B-Y- 는합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 은무치환이나치환아릴, L 은직접결합이며, R 2 는치환이나무치환 C 1~8 알킬또는무치환이나치환사이클로알킬인화합물. 청구항 17 아래표의화합물또는그약학적으로허용되는염 : 9- 벤질 -8- 옥소 -2-( 피리딘 -3- 일 )-8,9- 디하이드로 - 7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; N- 메틸 -8- 옥소 -9- 페닐 -2-( 피리딘 -3- 일 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 8-옥소-9-페닐-2-( 피리딘-2-일 )-8,9-디하이드로- 2-(2-클로로피리딘-3-일 )-8-옥소-9-페닐- 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(2-메톡시피리딘-3-일 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하 N,N-디메틸-8-옥소-9-페닐-2-( 피리딘-3-일 )- 이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-메틸-8-옥소-2-( 피리딘-3-일 )-8,9-디하이드로- 2-(4-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-o-톨릴-8,9-디하이 2-(1H-인돌-4-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소- 드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-인돌-6-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(4-메톡시페닐)-8-옥하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(2-하이드록시피리딘-4-일 )-9-(2-메톡시페닐)- 9-(2-클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소- 9-(2,6-디플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐) 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; -8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-사이클로헵틸-8-옥소-2-( 피리딘-3-일 )-8,9-디하 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 퀴놀린-5-일 )- 이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-사이클로펜틸-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-(3-( 트리플루오로이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소- 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(4-( 트리플루 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-벤질-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 오로메톡시 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 9-(2,4-디클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소 9-(2-메톡시페닐 )-2-(3-니트로페닐)-8-옥소- -8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(3-시아노페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로- 9-(3-플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)- 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(1- 벤질피페리딘 -4- 일 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 - 8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 9- 사이클로헥실 -2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 - 8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(5-플루오로피리딘-3-일 )-9-(2-메톡시페닐)- 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 4-(6-카르밤오일-8-옥소-2-( 피리딘-3-일 )- 7H-퓨린-9(8H)-일 ) 피페리딘-1-카르복시산벤질 ; 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9- 페닐 -2-( 피리딘 -3- 일 )-9H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 6- 옥소 -8- 페닐 -2-( 피리딘 -3- 일 )-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복스아미드 ; - 5 -
6-옥소-8-페닐-2-( 피리딘-4-일 )-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 9-삼급부틸-2-(3-하이드록시- 페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2- 페닐 -5H- 피롤로 [3,2-d] 피리미딘 -4- 카르복스아미드 ; 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐아미노 )-9-(2-메톡시페닐)- 9H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일 ) 벤조산메틸 ; 2-(3- 시아노페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )- 8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(4-시아노-페닐 )-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일 ) 벤조산메틸 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소 -8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-카르밤오일페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2,5-디클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소 -7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2,6-디클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소 -7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-인다졸-5-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피리딘-4-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(2- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 ) -8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-[3-(1-하이드록시-이소프로필 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2,4-디플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(4-클로로-2-플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐) -8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 8-옥소-2-(3-피리딜 )-9-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] -7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(3-아미노페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐 )-8- 옥소 (7-하이드로퓨린-6-일)]-N-메틸카르복스아미드 ; [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐 )-8- 옥소 (7-하이드로퓨린-6-일)]-N,N-디메틸카르복스아미드 ; 2-(4-하이드록시페닐아미노 )-9-(2-메톡시페닐) -8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-8-옥소- 2-( 피리딘-3-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-8-옥소- 2-( 피리딘-3-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-이소프로필-2-(3-하이드록시- 페닐 )-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(2-클로로-3-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(2-하이드록시페닐아미노 )-9-(2-메톡시페닐) -8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 4-[6-카르밤오일-9-(2-메톡시-페닐 )-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일 ]-벤조산; 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일 ) 벤조산 ; 2-(1H-인다졸-6-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소- 7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-에틸페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(3-카르밤오일페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(2-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐) 퓨린- 6-카르복스아미드 ; 9-(2,3-디클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)- 8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-[3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐) -8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-[4-(1-하이드록시-이소프로필 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-(2-니트로페닐)-8-옥소- 7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-(2-니트로페닐)-8-옥소- 7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-{3-[( 메틸술폰일 ) 아미노 ] 페닐 }-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-클로로페닐 )-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(3-클로로-2-플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; - 6 -
9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-벤조 [d] 이미다졸-6-일 )-9-(2-메톡시페닐)- 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소- 5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘 -4-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-[3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H- 벤조 [d] 이미다졸 -4- 일 )-9-(2- 메톡시페닐 )- 8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(1H- 벤조 [d] 이미다졸 -6- 일 )-9-(2- 플루오로페닐 )- 8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(5-클로로피리딘-3-일 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘-3-일아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2, 3, 4-트리플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐)- 8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(4-아미노사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-[5-( 디플루오로메틸 )-2-플루오로페닐]-9- (2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린 -6-카르복스아미드 ; 2-(6-하이드록시피리딘-3-일 )-8-옥소-9- (2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 카르밤산트랜스-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2- 일아미노 ) 사이클로헥실 ; (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘- 3-일아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 카르밤산 ( 시스 )-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페 2-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노 )- 닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2- 일아미노 ) 사 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로- 이클로헥실 ; 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-클로로피리딘-3-일 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-((1H-이미다졸-1-일 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘-2-일메틸아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 )- 1H-벤조 [d] 이미다졸-6-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 9-( 비페닐 -2- 일 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 - 8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-(2-이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-(2-삼급부틸페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-벤조 [d] 이미다졸-6-일 )-9-(2-이소프로필페닐) -8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(2-하이드록시피리딘-3-일 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-이미다졸-1-일 ) 페닐 )-9-(2-이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-이미다졸-2-일 ) 페닐 )-9-(2-이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-( 시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노 )-9- (2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-하이드록시피리딘-3-일 )-8-옥소-9- (2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘- 2-일메틸아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(2-하이드록시에틸아미노 )-9-(2-메톡시페닐) -8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-(2-플루오로페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-(2-메틸-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 2-(2-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(2-페녹시페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-인다졸-4-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘-6-일 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 9-(2-사이클로헥실페닐 )-2-(3-하이드록시페닐) -8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(1H-벤조 [d] 이미다졸-1-일 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; - 7 -
2-(1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘-6-일 )-9-(2-이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘-6-일 )-8-옥소-9-(2- ( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 2-(1H-인돌-5-일 )-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-( 트랜스-4-메톡시사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 ) -8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-( 테트라하이드로- 2H-피란-4-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-(2-사이클로펜틸페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 ) -8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2- 벤즈이미다졸 -6- 일 -9-( 트랜스 -4- 메톡시사이클로헥실 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-( 시스-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(2-이소부틸페닐)-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; (S)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-( 테트라하이드로퓨란-3-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일 ) 페닐 )-9-(2-이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(1H-벤조 [d] 이미다졸-6-일 )-9-( 시스-4-메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-((1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 또는 9-(2-이소프로필페닐 )-8-옥소-2-(1H-피롤로[2, 3-b] 피리딘-5-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 9-(2-메톡시페닐 )-2-(2-( 메틸티오 )-1H-벤조 [d] 이미다졸-5-일 )-8-옥소-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-( 사이클로헥실메틸 )-2-(3-하이드록시페닐)- 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-9-이소부틸-8-옥소- 8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 9-( 시스-4-메톡시사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-(2-플루오로-3-메톡시페닐 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-사이클로헥실-2-(1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘- 6-일 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(( 테트라하이드로-2H-피란-4-일 ) 메틸 )-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-( 피페리딘- 4-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 ; 2-(1H-벤조 [d] 이미다졸-6-일 )-9-사이클로헥실- 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-9-(2-메톡시페닐)- 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 9-( 트랜스-4-아미노사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; (R)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-( 테트라하이드로퓨란-3-일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드 ; 2-(3-( 아미노메틸 ) 페닐 )-9-(2-메톡시페닐)- 8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 ; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-( 시스- 4-메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘-6-일 )-9-( 시스- 4-메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-이소프로필페닐 )-2-(4-(5-메틸-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드. 청구항 18 삭제청구항 19 삭제 - 8 -
청구항 20 다음화학식의화합물이나그약학적으로허용되는염을포함하는암, 염증상태, 면역학적상태또는대사상 태의예방또는치료용약학조성물 : 이때, R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; -X-A-B-Y-는합쳐서 -N(R 2 )CH 2 C(O)NH-, -N(R 2 )C(O)CH 2 NH-, -N(R 2 )C(O)NH-, -N(R 2 )CH=N- 또는 -C(R 2 )=CHNH-를이루고 ; L은직접결합, NH 또는 O; R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이고 ; 이때상기치환된작용기들은하나이상의다음치환체들로치환되는데, 이치환체들은할로겐, C 1~8 알킬, C 2~8 알켄일, C 2~8 알킨일, 하이드록시, C 1~8 알콕시, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토 (phosphonato), 포스핀, 카르복시, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 카르보닐, 할로알킬, B(OH) 2, 탄소고리사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 단일고리나융합고리또는비융합고리형 여러고리아릴또는헤테로아릴, 아미노, O- 아릴, 아릴, 아릴 -C 1~4 알킬, CONH 2, OCH 2 CONH 2, OCHF 2 또는 OCF 3 이고, 이들치환체각각은선택적으로치환되며 ; 여기서아릴은단일고리또는다중융합된 (multiple condensed) 고리을지니는, 탄소원자가 6 내지 14인불포화방향족탄소고리작용기임 ; 헤테로아릴은고리원자로서 N, O 또는 S 중에서선택된 1개내지 4개의헤테로원자를가진아릴고리계이며, 여기에서상기원자들의나머지는탄소원자임 ; 사이클로알킬은비방향족성인포화또는불포화탄소고리임 ; 헤테로사이클로알킬은 N, O와 S으로이루어진군에서선택된헤테로원자로고리탄소원자중 1 내지 4개가독립적으로치환된비방향족성사이클로알킬임 ; 단여기서 R 2 는치환이나무치환퓨라노시드가아닌것을전제로한다. 청구항 21 제20항에있어서, 상기암은머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경관 (cervix), 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌또는중추신경계의암인것을특징으로하는약학조성물. 청구항 22 제20항에있어서, - 9 -
상기염증상태는건선, 천식, 알레르기성비염, 기관지염, 만성폐쇄성폐질환, 낭종섬유증 (cystic fibrosis), 염증성장질환, 과민성대장증후군, Crohn 병, 점액결장염, 궤양성결장염, 당뇨병또는비만인것을특징으로하는약학조성물. 청구항 23 제20항에있어서, 상기면역학적상태는류마티스성관절염, 류마티스성척추염, 골관절염, 다발경화증, 루푸스, 염증성장질환, 궤양성결장염, Crohn 병, 중증근무력증, Grave 병또는당뇨병인것을특징으로하는약학조성물. 청구항 24 제20항에있어서, 상기대사상태는비만이나당뇨병인것을특징으로하는약학조성물. 청구항 25 키나아제를발현하는분리된 (isolated) 세포속에서그키나아제를억제하는인비트로 (in vitro) 방법으로서, 다음화학식의화합물이나그약학적으로허용되는염을유효량으로상기분리된 (isolated) 세포에접촉시키는단계를포함하는키나아제의인비트로 (in vitro) 억제방법 : 이때, R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; -X-A-B-Y-는합쳐서 -N(R 2 )CH 2 C(O)NH-, -N(R 2 )C(O)CH 2 NH-, -N(R 2 )C(O)NH-, -N(R 2 )CH=N- 또는 -C(R 2 )=CHNH-를이루고 ; L은직접결합, NH 또는 O; R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이고 ; 이때상기치환된작용기들은하나이상의다음치환체들로치환되는데, 이치환체들은할로겐, C 1~8 알킬, C 2~8 알켄일, C 2~8 알킨일, 하이드록시, C 1~8 알콕시, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토 (phosphonato), 포스핀, 카르복시, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 카르보닐, 할로알킬, B(OH) 2, 탄소고리사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 단일고리나융합고리또는비융합고리형 여러고리아릴또는헤테로아릴, 아미노, O- 아릴, 아릴, 아릴 -C 1~4 알킬, CONH 2, OCH 2 CONH 2, OCHF 2 또는 OCF 3 이고, 이들치환체각각은선택적으로치환되며 ; 여기서아릴은단일고리또는다중융합된 (multiple condensed) 고리을지니는, 탄소원자가 6 내지 14인불포화방향족탄소고리작용기임 ; 헤테로아릴은고리원자로서 N, O 또는 S 중에서선택된 1개내지 4개의헤테로원자를가진아릴고리계이며, 여기에서상기원자들의나머지는탄소원자임 ; 사이클로알킬은비방향족성 - 10 -
인포화또는불포화탄소고리임 ; 헤테로사이클로알킬은 N, O와 S으로이루어진군에서선택된헤테로원자로고리탄소원자중 1 내지 4개가독립적으로치환된비방향족성사이클로알킬임. 청구항 26 제20항에있어서, 상기약학조성물은경구, 비경구, 점막, 경피또는국부투여용으로제제화된것인약학조성물. 명세서 [0001] 기술분야본발명에서는어떤헤테로아릴화합물, 하나이상의이러한화합물을유효량으로함유하는조성물과치료또는예방방법을제공하는데, 이방법은필요한환자에게헤테로아릴화합물을유효량으로투여하는단계를포함하며, 암, 염증상태, 면역학적상태, 대사적상태및키나아제경로를억제함으로써치료또는예방할수있는상태들을치료하거나예방한다. [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] 배경기술본출원은 2006년 10월 19일에출원한미국임시출원제60/853,135호의우선권을주장하는데, 이문헌은인용에의하여그내용전부를본명세서에서포함하고있다. 비정상적인단백질인산화와질병의원인또는결과사이의연결관계는 20년넘게알려져있었다. 이에따라단백질키나아제는매우중요한약물표적집단이되었다. Cohen, Nature, 1:309~315 (2002) 를보라. 여러가지단백질키나아제억제제가임상에서여러가지종류의질병을치료하는데쓰였는데, 여기에는암과당뇨병, 뇌졸중을비롯한만성염증질병이포함된다. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001~5010 (2001) 을보라. 단백질키나아제는단백질인산화에촉매작용을하는크고다양한효소군이며세포신호전달 (signaling) 에중요한역할을한다. 단백질키나아제들은그들의표적단백질에따라양성또는음성조절효과를발휘할수있다. 단백질키나아제들은대사, 세포주기진행 (progression), 세포부착, 혈관기능 (vascular function), 세포자멸사와혈관신생 (angiogenesis) 과같은, 하지만이에한정되지않는세포기능을조절하는구체적신호전달경로에관여한다. 세포신호전달 (cellular signaling) 의기능장애는많은질환과관련되어있는데, 가장많이분석이이루어진질병으로암과당뇨병을들수있다. 사이토카인에의한신호전환 (signal transduction) 의조절과원발암유전자 (protooncongene), 종양억제유전자와신호분자의사이의연관성은상세하게알려져있다. 유사하게, 당뇨병및그관련상태들과단백질키나아제량조절기능의상실사이의관련성도증명된바있다. 예를들어, Sridhar 외, Pharmaceutical Research, 17(11):1345~1353 (2000) 을참조하라. 바이러스감염및관련상태들또한단백질키나아제의조절과연관되어있다. Park 외, Cell 101 (7), 777~787 (2000). 단백질키나아제들은그들이표적으로삼는아미노산 ( 세린 / 트레오닌, 티로신, 리신및히스티딘 ) 의종류에따라큰집단들로나눌수있다. 예를들어, 티로신키나아제는성장인자들 (growth factors) 과같은수용체티로신키나아제들 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 과 src 키나아제군과같은비-수용체티로신키나아제들 (nonreceptor tyrosine kinases) 을포함한다. 또한사이클린의존성키나아제들 (cyclin dependent kinases, CDKs) 및분열촉진물질-활성화단백질키나아제들 (mitogen-activated protein kinases, MAPKs) 과같이티로신과세린 / 트레오닌양쪽을표적으로삼는이중-특이적단백질키나아제들이있다. IκB 키나아제 (IKK) 는 NF-κB의활성화를관장하는주요신호전달조절분자들이다. IKK-1과 IKK-2는구조적으로독특한키나아제로서, 이중세린활성화고리 (dual serine activation loop) 를갖춘 N-말단키나아제영역 (domain), 류신지퍼영역 (leucine zipper domain), C-말단나선-고리-나선영역 (helix-loop-helix domain) 과세린클러스터 (serine cluster) 를포함한다. TNFα, 지질다당류 (LPS), IL-1, 항-CD28, CD40L, FasL, 바이러스감염과산화적스트레스를비롯한수많은면역매개자 (mediator) 와염증매개자가 NF-κB 활성화로이어진다는것이밝혀졌다. 비록이러한다양한자극을신호변환하는수용체복합체는그단백질구성성분이매우다른것으로드러났지만, 이러한각각의자극사건은 IKK와 NF-κB의활성화로이어진다는것이알려져있다. 소형분자 IKK-2 억제제에소염특성이있다는것을시사하는데이터가있다. Catley 외, Mol. Pharmacol. - 11 -
70: 697~705(2006). IKK-2는여러종류의염증자극경로와신호전달경로에응답하여활성화되며, 이경로중다수는호흡기질환에서중요한역할을맡는데, 예를들어 IL-1β, LPS, TNFα, CD3/CD28( 항원제시 ), CD40L, 바이러스감염, 산화적스트레스경로가있다. NF-κB가동시에도처에서발현된다는점 (ubiquitous expression) 과여러종류의자극에반응한다는점은허파속에있는거의모든유형의세포가 NF-κB/IKK-2 대항치료의잠재적표적이된다는것을의미한다. 이세포에는허파꽈리상피, 비만세포, 섬유모세포. 맥관내피, 침윤성백혈구 (infiltrating leukocytes), 중성구, 포식세포, 림프구, 호산구, 호염기구가포함된다. IKK-2 억제제의광범위한소염활성은사이클로옥시게나아제-2 와 12-지질옥시게아제 ( 염증성매개자의합성 ), TAP-1 펩티드전달체 ( 항원처리 ), MHC 클래스 I H-2K와클래스 II 불변사슬 (invariant chains)( 항원제시 ), E-셀렉틴과맥관세포부착분자 ( 백혈구동원 ), 인터류킨- 1, 2, 6, 8( 사이토킨 ), RANTES, 에오탁신 (eotaxin), GM-CSF( 케모킨 ) 와초과산화물불균등화효소 (superoxide dismutase) 와 NADPH 퀴논산화환원효소 ( 반응성산소종 ) 등의유전자발현을억제함으로써이루어진다고생각하고있다. [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] mtor( 라파마이신의포유동물표적 (mammalian target of rapamycin), 한편으로 FRAP, FARTI나 SEPT로도불림 ) 는 2549개아미노산의 Ser/Thr 단백질키나아제로서, 세포성장과증식을규율하는 PI3K/Akt 경로의가장중요한단백질중하나로밝혀져있다. Georgakis와 Younes, 2006, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131~140. PI3K와 Akt가여러가지세포기능의조절에관련되어있기때문에이들키나아제를억제하면독성이생길수있어서 mtor를억제하는것이더가망있는접근방법이된다. 동일문헌. 암치료에는세가지의 mtor 억제제가현재임상실험중이다. 이들은 CCI-779( 신장암, 유방암, 외투층세포림프종, 다형성아교모세포종, 전이성흑색종 ), RAD001( 치료불응성고형종양, 진행된혈액종양, GIST와진행된비 ( 非 ) 소세포폐암 ) 과 AP23573( 고형종양, 혈액암과혈액육종 ) 이다. 동일문헌. 이러한화합물의전임상단계의성공은암치료에서 mtor 억제제의유용성과 mtor 억제활성이있는또다른화합물들에대한필요성을나타낸다. 단백질키나아제들은대사, 세포증식, 세포분화및세포생존을포함하는거의모든세포과정을조절하기때문에, 그들은다양한질병상태에있어치료적개입을위한매력적인표적이다. 예를들어, 단백질키나아제들이필수적인역할을하는세포주기조절및혈관신생은다양한질병상태에관련된세포과정인데, 여기에는암, 염증성질환, 비정상적혈관신생과그관련질환, 동맥경화, 황반변성 (macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및통증이포함되지만이에한정되지는않는다. 단백질키나아제들은암의치료에있어매력적인표적이되었다. Fabbro 외, Pharmacology & Therapeutics 93:79~98(2002). 단백질키나아제들은 (1) 게놈재배열 ( 예를들어, 만성골수성백혈병의 BCR-ABL), (2) 급성골수성백혈병및위장관종양과같은키나아제의지속적활성 (constitutively-active) 을일으키는돌연변이, (3) 발암성 RAS와관련된암에서와같이, 종양억제자기능의손실또는발암유전자의활성화에의한키나아제활성의조절실패 (deregulation), (4) EGFR의경우에서와같이, 과발현에의한키나아제활성의조절실패및 (5) 종양성 (neoplastic) 표현형의발달및유지에기여할수있는성장인자의딴곳에서의 (ectopic) 발현을통하여인간종양의발달에관여할것이라고학설이제기된바있다. Fabbro 외, Pharmacology & Therapeutics 93:79~98(2002). 단백질키나아제경로들의복잡성, 다양한단백질키나아제들과키나아제경로들사이의관계와상호작용의복잡성을규명하면단백질키나아제기능조정제 (modulator), 조절제또는억제제로작용할수있는약학적제제로서, 여러키나아제또는키나아제경로에대하여유익한활성을지니는물질을개발하는작업의중요성이부각된다. 따라서새로운키나아제기능조정제에대한필요성이남아있다. 본출원의배경기술란안의어떠한문헌의인용또는특정도이러한문헌을본발명의선행기술문헌으로자백하는취지라고해석하여서는아니된다. [0013] [0014] 발명의상세한설명발명의요약본명세서에서는아래구조 (I) 의화합물과그약학적으로허용되는염, 결정다형 (polymorph), 클라트레이트 (clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체와전구약물들을제공한다 : - 12 -
[0015] [0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] [0022] [0023] (I) 이때 R 1, R 3, R 4, L, X, Y, A와 B는본명세서에서정의한다. 화학식 (I) 의화합물또는그약학적으로허용되는염, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체또는전구약물 ( 이들각각을본명세서에서는 " 헤테로아릴화합물 " 로일컫는다 ) 은암, 염증상태, 면역학적상태, 대사적상태및키나아제경로를억제함으로써치료또는예방할수있는상태들을치료하거나예방하는데유용하다. 한실시태양에서는이키나아제경로가 IKK-2, mtor, PI3K, SYK 또는 TYK2 경로이다. 다른태양에서는이키나아제경로가 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, 오로라 (Aurora), Abl, KDR, MLK1, CaMKIV, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX 또는 DNA-PK 경로이다. 나아가본명세서에서는유효량의헤테로아릴화합물을함유하는조성물과유효량의헤테로아릴화합물및약학적으로허용되는운반체나전달체를함유하는조성물을제공한다. 이조성물은암, 면역학적상태, 대사상태및키나아제경로의억제로예방하거나치료할수있는상태들의예방또는치료에유용한데, 한실시태양에서는이경로가 IKK-2, mtor, PI3K, SYK 또는 TYK2 경로이다. 나아가본명세서에서는암, 염증상태, 면역학적상태, 대사적상태및키나아제경로를억제함으로써치료또는예방할수있는상태들을치료하거나예방하는방법을제공하는데, 한실시태양에서는이키나아제경로가 IKK-2, mtor, PI3K, SYK 또는 TYK2 경로이다. 이방법은치료나예방이필요한환자에게헤테로아릴화합물을유효량으로투여하는단계를포함한다. 본발명의실시태양은자세한내용기술과실시예를듦으로써더잘이해할수있는데, 이들실시태양은발명의권리범위를제약하지않으려는예시의도임을밝혀둔다. 1. 용어의정의 "C 1~8 알킬 " 작용기는 1 내지 8개의탄소원자를가진곧은사슬또는가지친사슬의비고리형포화 탄화수소이다. 대표적인 -(C 1~8 알킬 ) 은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸및 -n-헥실, -n-헵틸과 -n- 옥틸을포함하고 ; 가지친사슬포화알킬은 -이소프로필, -2급(sec)-부틸, -이소부틸, -3급(tert)-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸등을포함한다. -(C 1~8 알킬 ) 작용기는치환될수도치환되지않을수도있다. 예를들어, C 1~8 알킬기는페닐로치환되어벤질기를이룰수있다. [0024] "C 2~8 알켄일 (alkenyl)" 작용기는 2 내지 8 개의탄소원자를가진곧은사슬또는가지친사슬의비고리형탄화 수소로적어도하나의탄소-탄소이중결합을가진다. 대표적인 -(C 2 ~C 8 알켄일 ) 은 -비닐, -알릴, -1-부텐일, -2-부텐일, -이소부틸렌일, -1-펜텐일, -2-펜텐일, -3-메틸-1-부텐일, -2-메틸-2-부텐일, -2,3-디메틸-2-부텐일, -1-헥센일, -2-헥센일, -3-헥센일, -1-헵텐일, -2-헵텐일, -3-헵텐일, -1-옥텐일, -2- 옥텐일, -3-옥텐일등을포함한다. 알켄일의이중결합은다른포화작용기와걸러짝짓고있지않거나걸러짝짓고있을수있다. 알켄일작용기는치환될수도치환되지않을수도있다. [0025] "C 2~8 알킨일 (alkynyl)" 작용기는 2 내지 8 개의탄소원자를가진곧은사슬또는가지친사슬의비고리형탄화 수소로적어도하나의탄소 - 탄소삼중결합을포함한다. 대표적인 -(C 2 ~C 8 알킨일 ) 은 - 아세틸렌일, - 프로핀일, -1- 부틴일, -2- 부틴일, -1- 펜틴일, -2- 펜틴일, -3- 메틸 -1- 부틴일, -4- 펜틴일, -1- 헥신일, -2- 헥신일, -5- 헥신 일, -1- 헵틴일, -2- 헵틴일, -6- 헵틴일, -1- 옥틴일, -2- 옥틴일, -7- 옥틴일, 등을포함한다. 알킨일작용기는치 - 13 -
환될수도치환되지않을수도있다. [0026] [0027] [0028] " 할로겐 " 이라는용어는플루오르, 염소, 브롬또는요오드를뜻한다. " 아릴 " 작용기는단일고리 ( 예를들어, 페닐 ) 또는다중융합된 (multiple condensed) 고리들 ( 예를들어, 나프틸또는안쓰릴 (anthryl)) 을지니는, 탄소원자가 6 내지 14인불포화방향족탄소고리작용기이다. 구체적인아릴은페닐, 비페닐, 나프틸등을포함한다. 아릴기는치환되거나치환되지않을수있다. " 헤테로아릴 " 작용기는헤테로방향족고리계내에고리원자로서하나내지 4개의헤테로원자 ( 예를들어 N, O 또는 S) 를가진아릴고리계이며, 여기에서상기원자들의나머지는탄소원자이다. 적당한헤테로원자에는산소, 황및질소가포함된다. 몇몇실시태양에서, 헤테로고리계는단일고리또는이중고리 (bicyclic) 이다. 비제한적인예에는다음이포함된다 : [0029] [0030] 여기에서 Q 는 CH 2, CH=CH 2, O, S 또는 NH 이다. 헤테로아릴의대표적예를더들자면벤조퓨란일 (benzofuranyl), 벤조티엔일 (benzothienyl), 인돌릴 (indolyl), 벤조피라졸릴 (benzopyrazolyl), 쿠마린일 (coumarinyl), 퓨란일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 (isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오펜일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일 (isoquinolinyl), 퀴놀린일 (quinolinyl), 피리딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 1H-인돌릴 (indolyl), 1H-인다졸릴 (indazolyl), 벤조 [d] 티아졸릴과피라진일 (pyrazinyl) 이있지만, 이에한정되는것은아니다. 헤테로아릴의대표적예를더들자면본명세서에서개시한화합물들을들수있다. 헤테로아릴은고리원자 ( 즉이헤테로아릴고리의모든탄소또는헤테로원자 ) 중어느것에서라도결합하고있을수있다. 헤테로아릴작용기는치환되거나치환되지않을수있다. 한실시태양에서는이헤테로아릴기가 C 3~10 헤테로아릴기이다. [0031] [0032] [0033] " 사이클로알킬 " 작용기는비방향족성인포화또는불포화탄소고리이다. 대표적인사이클로알킬에는사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사디엔일, 1,4-사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디엔일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔일, 사이클로옥틸과사이클로옥타디엔일이포함되지만이에한정되지는않는다. 사이클로알킬기는치환될수도치환되지않을수도있다. 한실시태양에서는이사이클로알킬기가 C 3~8 사이클로알킬기이다. " 헤테로사이클로알킬 " 작용기는 N, O와 S으로이루어진군에서온헤테로원자로고리탄소원자중 1 내지 4개가독립적으로치환된비방향족성사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬의대표적예에는모르폴린일 (morpholinyl), 피롤릴, 피롤리딘일, 티엔일 (thienyl), 퓨란일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리진일 (piperizinyl), 이소티아졸릴, 이속사졸릴 (isoxazolyl), (l,4)-디옥산, (l,3)-디옥솔란(dioxolane), 4,5-디하이드로-lH-이미다졸릴과테트라졸릴이포함되지만, 이에한정되는것은아니다. 헤테로사이클로알킬은고리원자 ( 즉이헤테로아릴고리의모든탄소또는헤테로원자 ) 중어느것에서라도결합하고있을수있다. 헤테로사이클로알킬작용기는치환되거나치환되지않을수있다. 한실시태양에서는이헤테로사이클로알킬기가 3~7원헤테로사이클로알킬이다. 본명세서에서기술한작용기가 " 치환또는무치환 " 되었다고할때, 치환된경우이들은어떠한한치환체또는그이상으로도치환될수있다. 치환체들의예로는예시화합물과실시태양으로본명세서에서기술하는것들을비롯하여, 할로겐 ( 염소, 요오드, 브롬, 플루오르 ), C 1~8 알킬, C 2~8 알켄일, C 2~8 알킨일, 하이드록실, C 1~8 알 콕실, 아미노, 니트로, 티올 (thiol), 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토 (phosphonato), 포스핀 (phosphine), 카르복시, 카르밤오일 (carbamoyl), 카르밤산, 아세탈, 요소, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드 (sulfonamide), 케톤, 알데히드, 에스테르, 아세틸, 이세톡시, 산소 (=0), 할로알킬 ( 예를들어, 트리플루오로메 - 14 -
틸 ), 치환아미노아실과아미노알킬, 탄소고리사이클로알킬로서단일고리이거나융합혹은비융합다중고리 ( 예를들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는사이클로헥실 ), 혹은헤테로사이클로알킬로서단일고리이거나융합또는비융합된다중고리 ( 예를들어, 피롤리딘일, 피페리딘일딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 또는티아진일 ), 탄소고리나헤테로고리, 단일고리나융합또는비융합다중고리아릴 ( 예를들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴 (pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 (isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 아크리딘일 (acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴 (benzimidazolyl), 벤조티엔일또는벤조퓨란일 ), 아미노 ( 일급, 이급, 또는삼급 ), -0-저급알킬, -O-아릴, 아릴, 아릴-저급알킬, CO 2 CH 3, CONH 2, OCH 2 CONH 2, NH 2, N(C 1~4 알킬 ) 2, NHC(O)C 1~4 알킬, SO 2 NH 2, SO 2 C 1~4 알킬, OCHF 2, CF 3, OCF 3 가있는데, 이들작용기부위는또한융합고리구조나다리구조, 예를들어 -OCH 2 O- 또는 -O-저급알킬렌-O-로선택적치환될수있다. 이러한치환체는다시이들치환체군에서선택한치환체로선택적치환될수있다. [0034] [0035] [0036] [0037] [0038] 본명세서에서, " 약학적으로허용되는염 ( 들 )" 이란용어는무기산과염기그리고유기산과염기를포함하는약학적으로허용되는무독성산또는염기로부터제조한염을말한다. 헤테로아릴화합물의염기부가염으로적당한약학적으로허용되는염에는알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨및아연으로부터제조된금속염들또는리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인 (chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (meglumine, N-methylglucamine) 및프로카인으로부터제조된유기염들이포함되지만이에한정되지는않는다. 적당한무독성산에는아세트산, 알긴산, 안트라닐산 (anthranilic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산 (camphorsulfonic acid), 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 퓨로산 (furoic acid), 갈락트유론산 (galacturonic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 글루쿠유론산 (glucuronic acid), 글루탐산, 글리콜산 (glycolic acid), 브롬화수소산, 염산, 이스에티온산 (isethionic acid), 젖산, 말레산, 말산, 만델산 (mandelic acid), 메탄술폰산, 뮤신산 (mucinic acid), 질산, 파모인산 (pamoic acid), 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산 (sulfanilic acid), 황산, 타르타르산, 파라톨루엔술폰산과같은무기및유기산들이포함되지만, 이에한정되지는않는다. 특정무독성산은염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과메탄술폰산을포함한다. 특정무독성염들의예에는따라서염산과메실레이트염들이포함된다. 다른것들또한본발명이속한분야에서잘알려져있으며, 예를들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) 를보라. 본명세서에서사용될때, 용어 " 결정다형 ( 들 )(polymorph(s))" 및관련용어들은결정격자내분자들의배열 (order) 의결과로서다른물리적성질을가지는헤테로아릴화합물의고체형태를의미한다. 고체형태에의해나타나는물리적성질의차이는저장안정성, 압축성및밀도 ( 제제화및제품생산에있어중요함 ), 및용출속도 ( 생체이용률을결정하는데있어중요한인자임 ) 와같은약제학적파라미터에영향을준다. 안정성의차이는화학적반응성 (reactivity) 의변화 ( 예를들어, 어떤고체형태로이루어진제형이다른고체형태로이루어진제형과비교하여더빨리변색하는것과같은차별적인산화 (oxidation)) 또는기계적인 (mechanical) 변화 ( 예를들어, 동력학적으로 (kinetically) 바람직한결정다형이열역학적으로더안정한고체형태로전환함에따라보관중에정제가부숴짐 ) 또는양쪽모두 ( 예를들어, 한가지고체형태의정제가높은습도에서파손에더민감함 ) 에서비롯할수있다. 용해도 / 용출차이의결과, 극단적인경우에는, 몇몇고체형태의전이 (transition) 때문에약효의부족을야기할수도있으며, 다른극단적인경우에는독성을야기할수도있다. 게다가, 결정형의물리적성질은프로세싱에있어중요할수있으며, 예를들어, 하나의고체형태가더쉽게용매화물을형성할수있고오염물질을제거하기위한여과및세척이어려울수있다 ( 즉, 하나의고체형태가다른것과비교하여입자형태및크기분포가다를수있음 ). 본명세서에서달리표시가없으면, 용어 " 클라트레이트 (clathrate)" 는결정격자의형태로내부에손님분자 ( 예를들어, 용매또는물 ) 를가두고있는 (trapped) 공간 ( 예를들어, 통로 ) 을가지는헤테로아릴화합물또는그염이거나, 헤테로아릴화합물이손님분자인결정격자를뜻한다. 본명세서에서달리표시가없으면, 용어 " 수화물 (hydrate)" 은공유결합이아닌분자간힘에의해붙들려있는, 화학량론적또는비-화학량적인양의물을더포함하는헤테로아릴화합물또는그의염을의미한다. 본명세서에서달리표시가없으면, 용어 " 용매화물 (solvate)" 은공유결합이아닌분자간힘에의해붙들려있는, 화학량론적또는비-화학량적인양의용매를추가로포함하는헤테로아릴화합물또는그의염을의미한다. - 15 -
[0039] [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] [0046] 본명세서에서달리표시가없으면, 용어 " 전구약물 " 은생리적조건 ( 시험관내 (in vitro) 또는생체내 (in vivo)) 에서가수분해, 산화또는기타방식으로반응하여활성화합물, 특히헤테로아릴화합물을제공하는헤테로아릴화합물유도체를의미한다. 전구약물의예는생가수분해가능한 (biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해가능한에스테르, 생가수분해가능한카르밤산기, 생가수분해가능한탄산기, 생가수분해가능한유레이드 (ureid) 기와생가수분해가능한인산염유사물등의생가수분해성작용기를포함하는헤테로아릴화합물의유도체및대사체를포함하나, 이에한정되는것은아니다. 몇몇구체예들에있어, 카르복시작용기를가진화합물들의전구약물은카르복시산의저급알킬에스테르이다. 카르복시산에스테르는해당분자에존재하는카르복시산작용기어떠한것이라도에스테르화함으로써간단하게형성할수있다. 전구약물은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) 에기술된방법들과같은잘알려진방법들을사용하여통상적으로제조될수있다. 본명세서에서달리표시가없으면, " 입체이성질체 (stereoisomer)" 또는 " 입체이성질적으로순수한 (stereomerically pure)" 이란용어는어느헤테로아릴화합물의한가지입체이성질체로서다른입체이성질체가실질적으로없는것을의미한다. 예를들어, 하나의키랄중심을갖는입체이성질적으로순수한화합물은실질적으로그화합물의반대거울상이성질체를가지지않을것이다. 두개의키랄중심을가진입체이성질적으로순수한화합물은그화합물의다른부분입체이성질체를실질적으로가지지않을것이다. 전형적인입체이성질적으로순수한화합물은그화합물의한가지입체이성질체를약 80 중량 % 초과하여포함하고그화합물의다른입체이성질체들을약 20 중량 % 미만으로포함하거나, 그화합물의한가지입체이성질체를약 90 중량 % 초과하여포함하고그화합물의다른입체이성질체들을약 10 중량 % 미만으로포함하거나, 그화합물의한가지입체이성질체를약 95 중량 % 초과하여포함하고그화합물의다른입체이성질체들을약 5 중량 % 미만으로포함하거나, 또는그화합물의한가지입체이성질체를약 97 중량 % 초과하여포함하고그화합물의다른입체이성질체들을약 3 중량 % 미만으로포함한다. 헤테로아릴화합물들은키랄중심을포함할수있고, 라세미혼합물, 개개의거울상이성질체또는부분입체이성질체및이들의혼합물로존재할수있다. 모든이러한이성질체형태는그들의혼합물을포함하여, 본명세서에서개시하는실시태양으로망라하고있다. 다양한헤테로아릴화합물들이하나이상의키랄중심을가지고있으며, 겅울상이성질체의라세미혼합물, 부분입체이성질체의혼합물또는거울상이성질적으로또는광학적으로순수한화합물로존재할수있다. 입체이성질적으로순수한형태의헤테로아릴화합물의사용및이러한형태들의혼합물을사용하는것은본명세서에서개시하는실시태양으로망라하고있다. 예를들어, 특정헤테로아릴화합물의거울상이성질체들을같거나다른양으로포함하는혼합물은본발명에서개시하는방법과조성물에쓸수있다. 이러한이성질체들은비대칭적으로 (asymmetrically) 합성하거나, 또는키랄컬럼또는키랄분리 (resolving) 성분들과같은표준기술을사용하여분리할수있다. 예를들어, Jacques, J., 외, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley- Interscience, New York, 1981), Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조. 헤테로아릴화합물들은 E 및 Z 이성질체들또는그들의혼합물및시스및트랜스이성질체들이나이들의혼합물을포함할수있다는것을밝혀둔다. 몇몇태양에서는이헤테로아릴화합물이 E 또는 Z 이성질체중어느하나로분리된다. 다른구체예들에있어, 헤테로아릴화합물은 E 및 Z 이성질체들의혼합물이다. 헤테로아릴화합물과관련하여 " 유효량 " 이란용어는본명세서에서개시하는질병을치료또는예방할수있는양을뜻하는데, 이러한질병에는암, 염증상태, 면역학적상태, 대사적상태및키나아제경로를억제함으로써치료또는예방할수있는상태등이있다. 한실시태양에서는이경로가 IKK-2, PI3K 또는 mtor 경로이다. " 환자 " 라는용어는동물을포함하는데, 여기에는소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼나모르모트와같은동물이포함되지만이에한정되지는않는다. 한실시태양에서환자는포유동물이고다른태양에서는사람이다. 2. 헤테로아릴화합물본명세서에서는아래구조 (I) 의화합물과그약학적으로허용되는염, 결정다형 (polymorph), 클라트레이트 (clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와전구약물들을제공한다 : - 16 -
[0047] [0048] [0049] (I) 이때, R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환 사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; [0050] -X-A-B-Y- 는합쳐서 -N(R 2 )CH 2 C(O)NH-, -N(R 2 )C(O)CH 2 NH-, -N(R 2 )C(O)NH-, -N(R 2 )C=N- 또는 -C(R 2 )=CHNH- 를이루 고 ; [0051] [0052] L 은직접결합, NH 또는 O; R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로 알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬이고 ; [0053] R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이다. [0054] 한실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )CH 2 C(O)NH- 를이룬다. [0055] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)CH 2 NH- 를이룬다. [0056] [0057] [0058] [0059] [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] [0065] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH-를이룬다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C=N-를이룬다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -C(R 2 )=CHNH-를이룬다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 L이직접결합이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이치환아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환이나무치환피리딘, 치환이나무치환인돌또는치환이나무치환퀴놀린이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로펜틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH-를이루고 R 1 이치환아릴인데, 예를들어페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH-를이루고 R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환이나무치환피리딘, 치환이나무치환인돌또는치환이나무치환퀴놀린이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH-를이루고 R 1 이 - 17 -
무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로펜틸이다. [0066] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된 C 1~8 알킬인데, 예를들어 -CH 2 C 6 H 5 이다. [0067] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환 C 1~8 알킬인데, 예를들어무치환메틸이 다. [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] [0074] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환아릴인데, 예를들어할로겐, 할로알킬이나알콕시치환페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환이나무치환사이클로헥실또는치환이나무치환사이클로헵틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된헤테로사이클로알킬인데, 예를들어치환된피페리딘이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 R 3 과 R 4 가 H이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH-를이루고 R 2 가무치환아릴인데, 예를들어무치환페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y-가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH-를이루고, R 1 이 무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환또는무치환피리딘이며, R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예 를들어치환또는무치환페닐이다. [0075] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 이 무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환또는무치환피리딘이며, R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예 를들어치환또는무치환페닐이고, R 3 과 R 4 가 H 이다. [0076] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, L 은 직접결합, R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환또는무치환피리딘이며, R 2 가무치환이나치 환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이고 R 3 과 R 4 가 H 이다. [0077] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 이 무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이며, R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어 치환또는무치환페닐이다. [0078] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 이 무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이며, R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어 치환또는무치환페닐이고, R 3 과 R 4 가 H 이다. [0079] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, L 은 직접결합, R 1 이무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이며, R 2 가무치환이나치환아릴 인데, 예를들어치환또는무치환페닐이고, R 3 과 R 4 가 H 이다. [0080] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 이 - 18 -
무치환이나치환헤테로아릴, L 이직접결합이고, R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬또는무치환이나치환사이클 로알킬이다. [0081] 다른실시태양에서는화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에서 -X-A-B-Y- 가합쳐서 -N(R 2 )C(O)NH- 를이루고, R 1 이 무치환이나치환아릴, L 이직접결합이며, R 2 가치환또는무치환 C 1~8 알킬또는무치환이나치환사이클로알킬 이다. [0082] [0083] [0084] [0085] [0086] 다른실시태양에서화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에는 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3- 피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3- 피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질 -2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복시아미드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로 - 7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스 [( 벤조일옥시 ) 메틸 ] 사이클로부틸 ]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-( 프로프-1-엔일 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필 )-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9- (3-하이드록시프로필)-2-( 트리플루오로메틸 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드또는 2-메틸-9-b-D-리보퓨라노실-9H-퓨린-6- 카르복스아미드가포함되지않는다. 다른실시태양에서화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에는 R 2 가치환된퓨라노시드 (furanoside) 인화합물이포함되지않는다. 다른실시태양에서화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에는 R 2 가무치환이나치환된퓨라노시드인화합물이포함되지않는다. 다른실시태양에서화학식 (I) 의헤테로아릴화합물에는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸뉴클레오시드화합물이포함되지않는다. 한실시태양에서는나아가, 아래화학식 (II) 의헤테로아릴화합물과그약학적으로허용되는염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와그전구약물을제공한다 : [0087] [0088] [0089] 이때 R 1 (II) 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환 사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; [0090] R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클 로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬이고 ; [0091] R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이다. [0092] 한실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴인데, - 19 -
예를들어치환된페닐이다. [0093] [0094] [0095] 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환이나무치환피리딘, 치환이나무치환인돌또는치환이나무치환퀴놀린이다. 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로펜틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된 C 1~8 알킬인데, 예를들어 -CH 2 C 6 H 5 이다. [0096] 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환 C 1~8 알킬인데, 예를들어무치환메틸 이다. [0097] [0098] [0099] [0100] [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된아릴인데, 예를들어할로겐, 할로알킬또는알콕시치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환이나무치환사이클로헥실또는치환이나무치환사이클로헵틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된헤테로사이클로알킬인데, 예를들어치환된피페리딘이다. 다른실시태양에서는화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에서 R 3 과 R 4 가 H이다. 다른실시태양에서화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에는 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3- 피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3- 피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일 )-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질 -2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드또는 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드가포함되지않는다. 다른실시태양에서화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에는 R 2 가치환된퓨라노시드인화합물이포함되지않는다. 다른실시태양에서화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에는 R 2 가치환이나무치환퓨라노시드인화합물이포함되지않는다. 다른실시태양에서화학식 (II) 의헤테로아릴화합물에는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸뉴클레오시드가포함되지않는다. 한실시태양에서는나아가, 아래화학식 (III) 의헤테로아릴화합물과그약학적으로허용되는염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와그전구약물을제공한다 : [0107] - 20 -
[0108] (III) [0109] [0110] 이때는 -C(R 2 )=CH-NH- 또는 -N(R 2 )-CH=N- 이고 ; R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클 로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; [0111] R 2 는치환또는무치환 C 1-8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클 로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬이며 ; [0112] R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이다. [0113] [0114] [0115] [0116] 한실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이치환된아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환또는무치환피리딘, 치환이나무치환인돌또는치환이나무치환퀴놀린이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로펜틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 이치환된 C 1~8 알킬, 예를들어 -CH 2 C 6 H 5 이다. [0117] 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환 C 1~8 알킬, 예를들어무치환메틸이다. [0118] [0119] [0120] [0121] [0122] 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된아릴, 예를들어할로겐, 할로알킬또는알콕시치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환이나무치환사이클로헥실또는치환이나무치환사이클로헵틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된헤테로사이클로알킬인데, 예를들어치환된피페리딘이다. 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 3 과 R 4 가 H이다. [0123] 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 환된아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 가 -C(R 2 )=CH-NH- 이고, R 2 가치 [0124] 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 된아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 가 -N(R 2 )-CH=N- 이고, R 2 가치환 [0125] [0126] 다른실시태양에서는화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이치환된아릴, 예를들어페닐이고, R 2 가치환된아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 다른실시태양에서화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에는 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스 [( 벤조일옥시 ) 메틸 ] 사이클로부틸 ]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )-9H-퓨린- 6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )-2-( 프로프-1-엔일 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸 )- 2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필 )-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필 )-2-( 트리플루오로메틸 )-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 2-메틸- - 21 -
9- 페닐메틸 -9H- 퓨린 -6- 카르복스아미드또는 2- 메틸 -9-b-D- 리보퓨라노실 -9H- 퓨린 -6- 카르복스아미드가포함되지 않는다. [0127] 다른실시태양에서화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에는 된사이클로부틸인화합물이포함되지않는다. 가 -N(R 2 )-CH=N- 일때 R 2 가치환 [0128] 다른실시태양에서화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에는 된퓨라노시드인화합물이포함되지않는다. 가 -N(R 2 )-CH=N- 일때 R 2 가치환 [0129] 다른실시태양에서화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에는 환된피리미딘인화합물이포함되지않는다. 가 -C(R 2 )=CH-NH- 일때 R 2 가치 [0130] 다른실시태양에서화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에는 된옥세탄 (oxetane) 인화합물이포함되지않는다. 가 -N(R 2 )-CH=N- 일때 R 2 가치환 [0131] 다른실시태양에서화학식 (III) 의헤테로아릴화합물에는 된사이클로펜틸또는헤테로사이클로펜틸인화합물이포함되지않는다. 가 -N(R 2 )-CH=N- 일때 R 2 가치환 [0132] 한실시태양에서는나아가, 아래화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물과그약학적으로허용되는염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와그전구약물을제공한다 : [0133] [0134] [0135] (IV) 이때, R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환 사이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; [0136] R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로 알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬이고 ; [0137] R 3 과 R 4 는서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이다. [0138] [0139] [0140] [0141] 한실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이치환된아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환또는무치환피리딘, 치환이나무치환인돌또는치환이나무치환퀴놀린이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로펜틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된 C 1~8 알킬, 예를들어 -CH 2 C 6 H 5 이다. [0142] 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환 C 1~8 알킬, 예를들어무치환메틸이다. - 22 -
[0143] [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또는무치환페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된아릴, 예를들어할로겐, 할로알킬또는알콕시치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로헥실또는치환이나무치환사이클로헵틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된헤테로사이클로알킬인데, 예를들어치환된피페리딘이다. 다른실시태양에서는화학식 (IV) 의헤테로아릴화합물에서 R 3 과 R 4 가 H이다. 한실시태양에서는나아가, 아래화학식 (V) 의헤테로아릴화합물과그약학적으로허용되는염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와그전구약물을제공한다 : [0149] [0150] [0151] (V) 이때 R 1 은치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사 이클로알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬 ; [0152] R 2 는치환또는무치환 C 1~8 알킬, 무치환이나치환아릴, 무치환이나치환헤테로아릴, 무치환이나치환사이클로 알킬또는무치환이나치환헤테로사이클로알킬이고 ; [0153] R 3 과 R 4 가서로독립적으로 H 또는 C 1~8 알킬이다. [0154] [0155] [0156] [0157] 한실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이치환된아릴인데, 예를들어치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환헤테로아릴인데, 예를들어치환또는무치환피리딘, 치환이나무치환인돌또는치환이나무치환퀴놀린이다. 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 1 이무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로펜틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환 C 1~8 알킬인데, 예를들어 -CH 2 C 6 H 5 이다. [0158] 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환 C 1~8 알킬인데, 예를들어무치환메틸이 다. [0159] 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환아릴인데, 예를들어치환또 는무치환페닐이다. - 23 -
[0160] [0161] [0162] [0163] [0164] 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된아릴, 예를들어할로겐, 할로알킬또는알콕시치환된페닐이다. 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가무치환이나치환사이클로알킬인데, 예를들어치환또는무치환사이클로헥실또는치환이나무치환사이클로헵틸이다. 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 2 가치환된헤테로사이클로알킬인데, 예를들어치환된피페리딘이다. 다른실시태양에서는화학식 (V) 의헤테로아릴화합물에서 R 3 과 R 4 가 H이다. 대표적인헤테로아릴화합물들은아래표 1에나타내었다. 표 1 [0165] 화합물화합물 9- 벤질 -8- 옥소 -2-( 피리딘 -3- 일 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 1 8-옥소-9-페닐-2-( 피리딘-2-일 )-8,9- 디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 3 2-(2-메톡시피리딘-3-일 )-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 5 9-메틸-8-옥소-2-( 피리딘-3-일 )-8,9- 디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 7 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-o-톨릴-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 9 2-(1H- 인돌 -6- 일 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 11 2-(2-하이드록시피리딘-4-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 13 9-(2-플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 15 9- 사이클로헵틸 -8- 옥소 -2-( 피리딘 -3- 일 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 17 2-사이클로펜틸-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 19 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(6- 메톡시피리딘 -3- 일 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 21 9- 벤질 -2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 23 N- 메틸 -8- 옥소 -9- 페닐 -2-( 피리딘 -3- 일 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 2 2-(2-클로로피리딘-3-일 )-8-옥소-9-페닐-8,9- 디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 4 N,N-디메틸-8-옥소-9-페닐-2-( 피리딘-3- 일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 6 2-(4-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 8 2-(1H-인돌-4-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 10 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 12 9-(2-클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 14 9-(2,6-디플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 16 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 퀴놀린-5- 일 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 18 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 20 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 22 2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 24-24 -
9-(2,4- 디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 25 2-(3- 시아노페닐 )-8- 옥소 -9- 페닐 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 27 9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 29 2-(1- 벤질피페리딘 -4- 일 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 31 9-사이클로헥실-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 33 9- 페닐 -2-( 피리딘 -3- 일 )-9H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 35 6- 옥소 -8- 페닐 -2-( 피리딘 -4- 일 )-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복스아미드 37 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-9H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 39 9- 삼급부틸 -2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 41 2- 페닐 -5H- 피롤로 [3,2-d] 피리미딘 -4- 카르복스아미드 43 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 45 9-( 트랜스 -4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 47 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 49 2-(3-하이드록시페닐아미노 )-9-(2-메톡시페닐)-9H- 퓨린-6-카르복스아미드 51 4-(6- 카르밤오일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -2- 일 ) 벤조산메틸 53 2-(3-시아노페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 55 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(3- 니트로페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 26 9-(3-플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 28 2-(5-플루오로피리딘-3-일 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 30 4-(6-카르밤오일-8-옥소-2-( 피리딘-3-일 )-7H- 퓨린-9(8H)-일 ) 피페리딘-1-카르복시산벤질 32 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 34 6-옥소-8-페닐-2-( 피리딘-3-일 )-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4- 카르복스아미드 36 2-(3-아미노페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 38 9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐 )-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 40 [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소 (7-하이드로퓨린-6-일)]-N-메틸카르복스아미드 42 [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소 (7-하이드로퓨린-6-일)]-N,N-디메틸카르복스아미드 44 2-(4-하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 46 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-8- 옥소-2-( 피리딘-3-일 )-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 48 9-( 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실 )-8- 옥소-2-( 피리딘-3-일 )-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 50 9-이소프로필-2-(3-하이드록시- 페닐 )-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 52 2-(2-클로로-3-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 54 2-(2-하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 56-25 -
2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 57 2-(4- 시아노 - 페닐 )-9-(2- 메톡시 - 페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 59 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일 ) 벤조산메틸 61 2-(3-하이드록시페닐 )-9-(2-이소프로필페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 63 2-(4-카르밤오일페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 65 9-(2,5- 디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 67 9-(2,6-디클로로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 69 2-(1H-인다졸-5-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 71 2-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 73 9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -2-( 피리딘 -4- 일 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 75 2-(2- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 77 2-[3-(1-하이드록시-이소프로필 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 79 9-(2-메톡시페닐 )-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 81 9-(2,4-디플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 83 9-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 85 8-옥소-2-(3-피리딜 )-9-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 87 9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 89 2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 58 4-[6-카르밤오일-9-(2-메톡시-페닐 )-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2- 일 ]-벤조산 60 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2- 일 ) 벤조산 62 2-(1H-인다졸-6-일 )-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 64 9-(2-에틸페닐 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 66 2-(3-카르밤오일페닐 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 68 2-(2-하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 ) 퓨린-6-카르복스아미드 70 9-(2,3-디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 72 2-[3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 74 2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 76 2-[4-(1-하이드록시-이소프로필 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 78 9-(2-메톡시페닐 )-2-(2-니트로페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 80 9-(2-메톡시페닐 )-2-(2-니트로페닐)-8- 옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 82 9-(2-메톡시페닐 )-2-{3-[( 메틸술폰일 ) 아미노 ] 페닐 }-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 84 9-(2-클로로페닐 )-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 86 9-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 88 9-(2, 3, 4-트리플루오로페닐 )-2-(3-하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 90-26 -
2-(1H- 벤조 [d] 이미다졸 -6- 일 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 91 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-(2- 메톡시페닐 )-6- 옥소 -5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복스아미드 93 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 95 2-[3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 97 2-(1H- 벤조 [d] 이미다졸 -4- 일 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 99 2-(1H- 벤조 [d] 이미다졸 -6- 일 )-9-(2- 플루오로페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 101 2-(5-클로로피리딘-3-일 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 103 (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘-3-일아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 105 카르밤산 ( 시스 )-4-(6- 카르밤오일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -2- 일아미노 ) 사이클로헥실 107 2-(4- 클로로피리딘 -3- 일 )-8- 옥소 -9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 109 2-(4-((1H- 이미다졸 -1- 일 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 111 (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘-2-일메틸아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 113 2-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일 ) 페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 115 9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -2-(2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조 [d] 이미다졸 -6- 일 )-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린 -6- 카르복스아미드 117 9-( 비페닐-2-일 )-2-(3-하이드록시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 119 2-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 92 9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 94 9-(4- 아미노사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8- 옥소 -7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 96 2-[5-( 디플루오로메틸 )-2- 플루오로페닐 ]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 98 2-(6-하이드록시피리딘-3-일 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 100 2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 102 카르밤산트랜스-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2- 일아미노 ) 사이클로헥실 104 (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘-3- 일아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 106 2-( 트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 108 2-( 시스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 110 2-(4-하이드록시피리딘-3-일 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 112 (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-( 피롤리딘-2- 일메틸아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드 114 2-(2-하이드록시에틸아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H- 퓨린-6-카르복스아미드 116 2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-(2-메톡시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 118 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일 ) 페닐 )-9-(2-플루오로페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 120-27 -