제 3 장. 항고혈압제 학습목적 : 고혈압의치료에쓰이는약물의약리작용과기전, 부작용및약동학적특성들과임상적응용을설명한다. 학습목표 : 1. 항고혈압제를 4 종류로구분하고, 각그룹및소그룹의대표적약물기술 2. 기본형 (prototype) 항고혈압제들의주요독성열거 3. 고혈압발견율이낮은이유와진단후치료약물에대한환자의순응도가낮은이유설명 고혈압과혈압조절 진단및원인 : Dx: 혈압범위 (39-40 쪽참조 ) - JNC VI, VII 참조 (2003 년 ), JNC VIII(2013 년 ) main risk: BP(sys/dia: 115/75 로부터 20/10 mmhg 마다심혈관질환위험은 2 배증가 ) 기타위험인자 ; 흡연, 비만, hyperlipidemia, 당뇨병, 대사증후군, 표적장기손상증상, Ex: primary(essential); multifactorial - 혈압조절 심혈관질환가족력, 종족 ( 아프리카계미국인 ), 여성 ( 폐경이전 ) < 남성 genetic(angiotensinogen, ACE, β 2 -R, & α adducin 유전자의기능적변이 ) 정신적스트레스, 환경및식이요소 (salt intake, K + or Ca 2+ intake ) secondary(10-15%); 신동맥협착, 대동맥축착증 (COA), 갈색세포종, Cushing 병, 원발성알도스테론증 (primary aldosteronism) BP = CO x PVR(peripheral vascular resistance) 혈압조절의해부학적부위 ( 그림 11-1 참조 ); 소정맥, 심장, 소동맥, 신장 A. Postural Baroreflex( 그림 11-2 참조 ) B. 혈압하강에대한신장반응 I. 혈압강하제의기초약리학 1. Diuretics: hydrochlorothiazide, indapamide, spironolactone, amiloride; 이뇨제 2. Sympathoplegic agents(-plegia, -plegy = 마비 ); 교감신경마비제 (β-r 차단제외다수 ) 3. Direct Vasodilators; 혈관확장제 (CCBs= calcium channel blockers외다수포함 ) 4. Angiotensin II의생성혹은작용을차단하는약물 : ACEI 혹은 ARB 1. 나트륨과수분균형을변화시키는약물 ; 이뇨제 (Diuretics) Thiazides 및관련약물 : 기전 ; 불확실 ( 세포밖나트륨증가 -> 세포밖용적및세포안칼슘증가 -> 혈관경직및신경활성증가 ) 1 경한정도의 Na + -depletion -> ECF 용적및 CO 감소 ( 반사반응에의해보상되어정상으로 ) 2 내인성혈압상승물질에대한혈관반응성감소, 혹은혈관벽에서 NaCl 및수분을제거하여 2차적으로구조적혈관저항성감소
3 말초혈관저항성감소 ( 치료량이상에서직접혈관민무늬근이완 ) ex: indapamide( 정상치료농도에서 ); nonthiazide sulfonamide - 이뇨와혈관확장작용 amiloride; Na 배설작용과무관하게세포막이나세포내칼슘이동에대한영향으로민무늬근수축을억제하기도함 ( 신장세뇨관에서의 Na- 통로억제작용이외에 ) 용도 : 경혹은중등도고혈압 ; diuretics alone(10-15 mmhg ) - thiazides 정상신및심기능고혈압환자에서 thiazides 사용 중증고혈압 ; 강력한이뇨제 (loop diuretics) 사용 ( 혈관확장제나교감신경마비제와병용 ) 신기능부족 (renal insufficiency), 심부전증, 간경화등에강력이뇨제사용 K- 보존이뇨제 : spironolactone, eplerenone, amiloride, - 심부전환자의심기능개선효과 1 지나친 K + -loss 피하기위해사용 (digitalis 사용자 ) 2 다른이뇨제의나트륨요배설촉진작용 (natriuretic) 강화목적 * 신기능부족및 ACEI 나 ARB 와같이사용시고칼륨혈증초래 gynecomastia 유발 (spironolactone) 유해작용 ; 저칼륨혈증 (digitalis 섭취, 만성부정맥혹은급성심근경색을가진환자에위험 ), 고요산증, Hyponatremia, 고혈당증 ( 당뇨병악화, insulin 저항성 ), 고지혈증 (total serum TG ), Lipoprotein 증가 (LDL 및 VLDL), Mg * Thiazide: 신기능의저하및혈장 renin 활성이높을때는사용하지않고, 고리이뇨제사용 2. 교감신경계기능을변화시키는약물 1) 중추에작용하는교감신경마비제 Clonidine, moxonidine, rilmenidine, guanfacine, guanabenz & methyldopa(prodrug) -> 교감신경충동발생비를낮춤 ( 뇌간내혈관운동중추 ) 압력수용체조절기능은유지되거나민감도가향상 - 자세변동에덜의존적이다. a) Methyl dopa: α-methyldopa(aldomet): 기전및작용부위 : (CV reflex 가완전히남아있기때문 ) a. dopa decarboxylase 에대해 dopa 와경쟁 -> NE 및 5-HT 합성을억제 b. α-methyl NE 합성 (α-methyldopamine) -> 1 α 2 -Rs(nucleus tractus solitarius=nts) 자극 -> 교감신경유출및 NE 유리감소 -> 혈압하강 ; 주로말초혈관저항성을낮추기때문 ( 자세변화와큰의존성은없으나혈액용적감소시는체위성저혈압이발생가능 ) ( 신혈관저항성감소 ; 잠재적인장점 ) 2 가성 NT 로서 NE 를대체 ( 말초에서는소동맥및소정맥을수축시킬수있음 ) 약동학 : 위장관에서잘흡수하나, 위장관점막에서 O-sulfate conjugation -> 생체이용률 (F) 이낮다 (25%). 신장으로배설 (2/3), elimination T 1/2 = 2 h 뇌로 active transport; 4-6 시간에최대혈압강하효과 -> 24 시간까지지속 ( 대사물축적 ) 유해작용 ; 졸림및구강건조, 진정 (mc), 우울증, 악몽, vertigo, 집중력감소, 추체외로징후, 유즙분비 (prolactin 유리 ), positive Coombs test( 장기간 1 년이상치료시 10-20%), 드물게담즙정 체성간염, drug fever 및용혈성빈혈유발, 체위성저혈압드물게발생 (intact reflex) 용도 : 일차적으로임신중고혈압에사용 ( 과거 ; 광범위하게사용 )
b) Clonidine(Catapres): 작용 : 초기일시적혈압상승 ; 연접후 α 2 -R 자극에의한혈관수축때문 (partial agonist) 혈압하강 ; 혈관저항성 ( 서있을때 ) 감소와더불어 CO( 심장박동수감소와소정맥이완에기인 ) 감소결과로발생 ( 심장박동수나심박출량감소효과가 methyl dopa 보다더크다 ) 1 중추 brain stem 내 NTS α 2 -R 를자극 ( 혈관운동중추민감화 ) -> 교감신경유출감소 (presynaltic α 2 -R; 관련수용체부위로 NE 유리감소 postsynaptic α 2 -R; appropriate neuron 의활성억제 ) * α-metyldopa 로부터합성된 α-methylne 도같은작용 2 α 2 -R 보다 imidazoline R(I 1 ) 를통해교감신경유출감소시킴 (rostral ventrolateral medulla; RVLM= 교감신경혈관운동유출의최종공통경로 ) 3 말초의교감신경말단에작용 NE 의유리감소 ( 미약 ) ( 신혈관저항성을낮춰 -> 신장혈류유지 ) 약동학 : 생체이용률 (F)= 75%, 지질에용해되어빠르게뇌로유입 T 1/2 = 8-12 h, 50%; 변화없이신장으로배설경피제제 (transdermal); 7 일동안효과 ( 경구용보다 less sedation) 유해작용 : 진정 ( 가장귀찮고흔함 ), 우울증, 구강건조, 음위 ( 발기부전 ), 느린맥급격한사용중지로혈압상승 (rebound hypertension -> 생명을위협하는고혈압위기 ) Tx: clonidine 을다시투여하거나 α- & β- 차단제투여기타금단증상 ; 신경과민, 빈맥, 두통, 발한 약물상호작용 : TCA 와병용시혈압하강효과감소 용도 : 1 고혈압 2 집중력결핍과행동장애 (ADHD) 3 opiate 금단증상완화 (locus coeruleus 에서충동발생억제 ); 마약과알코올금단기간에탐닉감소 4 기타 ; 당뇨병환자설사치료, 폐경기여성의열성홍조감소, c) Rilmenidine 및 moxonidine: 작용 : α 2 -R 와 imidazoline R(I 1 ) 에효능제, less sedative action(clonidine 에비해 ), 모두 imidazoline R 에더높은친화성을나타낸다 (rilmenidine < moxonidine). d) Guanfacine(Tenex, long T 1/2 ) & Guanabenz(Wytensin): 작용 : clonidine 과유사작용 (imidazoline R 과무관함 ) - clonidine 에비해장점이없어드물게사용 guanfacine 은 T 1/2 가길어사용중단시급격한혈압상승이적다. 부작용 : 진정, 구강건조 2) 신경절차단제 Trimethaphan(Arfonad): 교감및부교감신경절의절후섬유 N N 수용체를경쟁적으로차단 약동학 : 작용시간이짧고, 경구투여시활성이나타나지않기때문에정맥투여 용도 : 고혈압위기, 급성대동맥박리, 신경외과수술시혈압조절 (controlled hypotension) 유해작용 : 교감신경마비 ; 체위성저혈압, 성기능장애 부교감신경마비 ; 변비, 요축적, blurred vision, 구강건조, 녹내장악화 Mecamylamine(Inversine): 경구용 3) Adrenergic Neuron 차단제 교감신경기능을방해하는약물 : guanethidine, guanadrel, reserpine 교감신경절후섬유에서 NE 의흡입또는저장억제, 유리촉진또는유리억제기전으로 NE 를고갈시켜교감신경활성증가시생리적인 NE 유리를감소시키기때문에혈압을하강시킴
Guanethidine(Ismelin): 약동학 : 경구투여 ( 생체이용률 = 3 ~ 50%)(20 ~ 40%) 작용양상 : 교감신경내로 active uptake 되어저장 약물의효과 = 점진적으로시작 (1-2 주지나서최대효과가나타남 ) 중추효과없음 (highly basic nitrogen -> 극성이커서중추로들어갈수없다 ) 체내대사 ; 50 ~ 60%( 대사물 = 약한혈압강하효과지님 ) 나머지는변화없이 urine 통해배설, 제거반감기 = 1.5 d 및 4~8 d(two phase) NE 유리억제 (exocytosis), 카테콜아민의 granular uptake 차단, NE 유리 ( 간접작용 ) -> 저장된 NE 점진적고갈, amine pump(uptake1) 차단 작용 : 1 BP ; 초기 ; CO 감소와관련 <- 서맥및용량혈관 (capacitance vessels) 의이완장기 ; 말초저항감소와관련 2 혈관확장 ( 일부는 histamine 유리때문 ), 3 항부정맥 ; 교감신경차단 + 심근에직접작용 유해작용 : 약리학적 sympathectomy 로부터유발 - 선택성이적어잘사용되지않음 현저한체위성저혈압및저혈압, 성기능장애 ( 지연및역방향사정 ), 비점막충혈, 서맥, 설사, 부종 ( 보상성나트륨및수분축적 ), 체중증가, Ptosis( 안검하수 ) Reserpine: Rauwolfia serpentina root alkaloid, 고대서남아시아 ; 정신병치료제로사용 작용 : 중추및말초신경에서 Catecholamine(NE 및 dopamine) 및 5-HT 결핍 a. biogenic monoamine 의 neuron 내유리및재축적예방 (VMAT: Mg 2+ & ATP dependent) -> 혈압감소 <- 심박출량및말초저항감소 (VMAT= vesicular membrane-associated transporter) b. Catecholamine 합성방해 c. 고농도 ; 저장과립파괴 (1) 부교감신경효과 ; 위장관운동성및위산분비증가, 축동, 서맥 (2) 중추 ; 진정, 졸림, 무기력, 우울증 (suicide), Parkinsonism symptom, 악몽 약동학 : 잘알려지지않음, 일일투여량 ; 1 mg 미만을일회경구투여 유해작용 : 설사, 위장경련, 복통, peptic ulcer 악화, 중추작용 4) 아드레날린수용체길항제 a) β- 수용체차단제 ; propranolol(inderal; prototype) - ANS 참조 젊은환자및 high PRA 활성가진환자에효과적 ; 경및중증도고혈압치료에사용 Selectivity( 심장차단효과나독성에영향 ), intrinsic activity( 혈관이완작용 ), 국소마취작용 기전및작용부위 : 1 심장의아드레날린수용체차단 (CO 의급성및만성감소 ; 일차적인작용 ) 혹은전체말초저항감소 ( 일부부분효능제 ) 2 JG 세포에서 renin 유리감소 3 중추 - 매개성교감신경억제작용 (except; nadolol 같은수용성약물 ) 4 cardiac reflex 방해혹은 NE 유리억제
독성 : 금단증상 ; β- 수용체상향조절 ( 혹은초민감성 ) -> 심부전, 협심증, 및심근경색악화 신경과민 주의 : 말초혈관부전, 기관지천식및당요병 (β 2 -R 차단제 ) 가진환자 N/V/D, 변비, 악몽, 권태, 우울증및불면증 Plasma TG, HDL-cholesterol (pl lipid ; thiazides 및비선택적 β- 수용체차단제 ) * Metoprolol(Lopressor): β 1 -R 차단효과는 propranolol 과유사하나 β 2 -R 차단효과는 50-100 배약함 천식, 당뇨병또는말초혈관질환을가진고혈압환자에유익함 지속적유리제제 ; 고혈압과심부전지난환자에유용 - 사망률감소 CYP2D6 에의해광범위대사 ; high 1st-pass metabolism Atenolol(Tenormin): β 1 -R 선택성, 소량이대사되고주로신장으로배설, T 1/2 = 6 h T 1/2 = 4-6 h 고혈압후유증예방하는데 metoprolol 보다덜효과적 ; 적정혈중농도유지곤란 Betaxolol(Kerlone, Betoptic) 및 bisoprolol(zebeta(β 1 -R 선택성 ): 대부분간에서대사 모두반감기가비교적길어 1 일 1 회사용, 4-5d 보다더자주용량증가를시키지말것 * Esmolol(BreviBloc): β 1 -R 선택적차단제, 적혈구 esterase 에의해빠르게대사 (T 1/2 = 9 min) 용도 : 수술중및수술후고혈압, 및고혈압응급에이용 ( 특히고혈압이빠른맥과관련이있을때 ) 투여 ; 부하량 (loading dose) 투여후정맥주입 * Nadolol(Corgard, 비선택성 ), carteolol( 비선택성 ) : 소량이대사, 상당량이신장통해배설되므로신기능저하시용량감소 * acebutolol(sectral)(β 1 -R 선택적 ), Pindolol(Visken)( 비선택적 ), 및 penbutolol(levatol)( 비선택적 ): 부분효능제 (β 2 -AR) 특성으로말초혈관저항을낮춰혈압을낮추며, CO 와 HR 억제효과는다른 β-r 차단제보다덜하다. 느린맥성부정맥이나말초혈관질환이있는고혈압환자에특히장점이있다. 기타부분효능제 ; bopindolol, carteolol, oxprenolol, * Labetalol, Carvedilol, bucindolol, Nebivolol, celiprolol: 제 3 세대베타차단제 Labetalol, Carvedilol: α 및 β-r 길항제 Labetalol: (S,R)-isomer= potent α- 수용체차단제 (R,R)-isomer= potent β- 수용체차단제 - ( 비선택적 ) 심장박동수나심박출량에심한변화없이말초저항을낮춰혈압을낮추며, 갈색세포종의고혈압과고혈압위기치료에유용하다. Carvedilol(Coreg): S(-) isomer= 비선택적 β-r 차단제 S(-) 및 R(+) isomer= 둘다거의동등한 α- 수용체차단효력지님 간에서다르게대사 ; 평균 T 1/2 = 7-10 h 심부전환자사망률감소 ; 고혈압 + 심부전환자에유용 Bucindolol: α 및 β-r 길항제 ( 비선택적 ) Nebivolol: α- 수용체와무관하게혈관확장효과를지닌 β 1 -R 선택적차단제 d-form; 매우선택적인 β 1 -R 선택적차단제 l-form; 혈관확장유발 <- 내피세포 NO synthase induction 으로 NO 유리 광범위하게대사, 활성형대사물로전환 T 1/2 = 10-12 h 효능은타고혈압치료제와비슷하나유해작용이더적다. * Celiprolol(Selector): β 1 -R 선택적길항제, β 2 -R 선택적효능제 (modest) 용도 : 천식을지닌고혈압 ; 기관지확장효과 (less bronchoconstriction)
b) Prazosin 및 other α 1 -Blockers: ANS 참조 Prazosin(Minipress, T 1/2 = 3-4h), terazosin(t 1/2 = 12h), doxazosin(t 1/2= 22h), trimazosin: 작용 : 선택적 α 1 -R 차단제 -> 비선택적 α-r 차단제 (phentolamine) 보다반사성빠른맥이적다. 중추교감신경활성억제 ( 일부작용 ) 혈압강하작용은누운자세보다선자세에서더크다. 단독사용할때보다베타차단제와이뇨제와병합할때더효과적 BPH 와방광폐쇄증상가진환자에유익효과 ; 고혈압 +BPH(benign prostatic hyperplasia) 부작용 : 비교적흔하지않다. Ist dose phenomena: syncope with postural hypotension - salt 와체액감소자에빈발 ( 피하기위해낮은용량을 bedtime 에투여하기시작 ) antinuclear factor 검사 ; 양성 (rheumatic 증상과연관은없음 ) plasma lipid 감소 ; beneficial effect - 임상적의의? 염분및체액축적 ( 이뇨제와병합시효과적 ) 기타 ; 흔하지않고경함 : 어지러움, 심계항진, 두통, 권태