만성 C 형간염의치료 : 주사제없는치료법 경북대학교병원소화기내과 박수영 최근 25년간인터페론에기반을둔항바이러스치료가만성 C형간염의근간을이루었다. 페그인터페론의개발후리바비린과병합치료는만성 C형간염환자치료성적이과거에비해향상되었다. 그러나최근바이러스의면역체계회피와인터페론에 1대한간내신호전달체계의반응결핍등에의해 30-50% 의환자는치료실패를경험한다. 또한 2약제독성으로의해진행성간질환환자및일부환자에서는인터페론을근간으로하는치료는매우제한적이다. 최근미국에서승인을받은차세대 C형간염치료제는바이러스타겟에직접작용하는 direct-acting antiviral agent (DAA) 가개발되어만성 C형간염의치료성공률을향상시켰으며, 이외현재개발중인새로운약제들이좋은임상결과를나타내고있어향후페그인터페론을근간으로하는항바이러스치료법을대치할것으로기대된다. Keywords: Chronic hepatitis C, Direct-acting antibiral agent 서 론 만성 C형간염치료의궁극적목표는지속적바이러스반응을유도하여지속적간섬유화로인한간경변증과간세포암종의발생및이로인한사망을예방하는것이다. HCV의치료는 interferon 단독치료로부터최근의 peginterferon과 rivavirin의병용요법이적용되는데상당한부작용과비용이동반한다. 현재표준치료로사용되고있는 peginterferon과 rivavirin 병용은모든 HCV 유전자형에사용되는데, HCV 2형과 3형감염자에서는 70-80% 의지속적바이러스반응 (SVR, sustained virologic response) 을보이고다른유전자형감염자에서는 45-75% 의 SVR을보인다고보고되고있다. 최근 C형간염바이러스연구의발전으로 NS3/4 protease inhibitor인 boceprevir와 telaprevir가개발된후제 1형유전자형의만성 C형간염환자에서페그인터페론과리바비린병합요법에상기약제를추가한 3제요법이구미에서시행되고있다. 그러나 3제요법도페그인터페론및리바비린병합치료의부작용이적지않으며, 환자에따라치료에실패하는경우가여전히존재한다. 그러므로 3제요법을넘어인터페론을뺀다양한 direct-acting antiviral agent (DAA) 조합을통해만성 C형간염의치료로 interferon을포함하지않은경구치료법이연구되고있다. Direct-acting antiviral agents 최근만성 C 형간염바이러스의증식과정과생활사가밝혀지면서간염바이러스에직접작용하는항바 59
2014 년대한간학회춘계 Single Topic Symposium Table 1. Direct-acting antiviral agents and host-targeting agents in clinical development for treatment chronic hepatitis C Target structure Direct-acting antiviral agent NS3/4A protease NS4B NS5A NS5B polymerase Host-targeting agent Cyclophillin A mir-122 SR-B1 Drug Asunaprevir (BMS-650032), Vaniprevir (MK-7009), Danoprevir (ITMN-191/R7227), MK-5172, MI 201335, Simeprevir (TMC435) Clemizole Daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, GS-5885, PPI-461 Mericitabine (R7128), PSI-7977, BI 207127, Tegobuvir (GS-9190), Filibuvir (PF-00868554), VX-222, ANA598, ABT-333 Alisporivir Miravirsen (SPC3649) ITX-5061 이러스치료제가만성 C형간염의치료제로개발되고있다 (Table 1). 현재만성 C형간염바이러스의 NS3/4 protease inhibitor인 telaprevir와 boceprevir가미국과유럽에서유전자 1형의만성 C형간염치료제로승인을받았다. 이외에도여러 DAA 제제들이개발중이며, 인터페론을포함또는포함하지않은 DAA 제제들의병합치료로 C형간염을치료에대한연구가현재활발히진행중이다. 3 현재개발중인대부분의 DAA는처음에는페그인터페론-리바비린치료에병합함으로써치료항바이러스효과를높이고, 바이러스저항을낮추고페그인터페론의사용량을낮출목적으로개발되었다. 특히인터페론관련부작용은간경변환자또는이식환자에서의 C형간염의치료에많은지장을주었는데, DDA제제의높은항바이러스능과인터페론과다른작용기전, 바이러스저항기전이인터페론을사용하지않는 interferon free regimen을가능하게하였다. Genotype 1 만성 C 형간염환자의치료 두가지종류의 DAA 약제를이용한치료 Interferon free regimen의가능성을가장먼저보여준연구는 INFORM-1 study이다. 4 이무작위연구에서 87명의유전자 1형의만성 C형간염환자가무작위로 13일간 NS3/4A protease inhibitor인 RG7227/danaprevir 와 nucleoside polymerase inhibitor인 RG7128을복용하였으며, 14일째페그인터페론과리바비린병합치료를시해하였다. 이연구에서위약군에비해 protease inhibitor를복용한군에서급격한 HCV RNA 감소를보여주었으며, 특히 danaprevir (900 mg b.i.d) 와 RG7128 (1,000 mg b.i.d) 를복용한군에서 5 log의 HCV RFA 감소를보여주었으며, 환자의 88% 에서혈청 HCV RNA가검출되지않았다. 본연구에서경구 DAA 치료군에서이전치료력과관계없이비슷한항바이러스효과를나타냈으며, 심각한부작용을보이는환자는없었다. 페그인터페론-리바비린을포함하지않은 DDA 병합치료로서이전치료무반응유전자 1형환자에서 24주간 asunaprevire와 daclatasvir 병합치료가바이러스지속반응이 asunaprevir의용량에따라 65-78% 에 60
박수영 만성 C 형간염의치료 : 주사제없는치료법 서 91% 까지높게나타났다. 3,5-8 최근발표된연구로, 24주간 daclatasvir와 sofosbuvir를투여한경우이전치료력이없는유전자 1형의만성 C형간염환자에서지속바이러스반응이 93-100% 로나타났다. 9 현재발표된리바비린포함한 protease inhibitor (PI), non-nucleoside inhibitor (NNI) 의 3제요법의만성 C형간염치료연구는네가지정도이다. 이중가장많은환자를대상으로발표된연구는 362명의초치료유전자형 1형 HCV 환자를대상으로 faldaprevir (PI), BI-207127 (NNI), 리바비린의 3제요법으로 16주에서 48까지치료하였을경우지속바이러스반응달성이유전자 1b 환자의경우 55% 에서 84%, 유전자 1a 환자의경우 38% 에서 47% 가량된다. 10-12 NNI, ribavirin과 ABT-450 (second-wave ritonavir-boosted PI) 를치료력이없는유전자 1형환자에게 12주간투여하였을경우유전자 1a, 1b에관계없이 90% 이상바이러스지속반응을유도하였다는보고도있다. 13-16 그러나치료무반응환자에서는바이러스지속반응달성률이이보다낮다고보고되어, 치료하기어려운집단의환자에서는이치료법이적절하지않음을시사한다. 기존페그인터페론-리바비린무반응환자대상으로 ritonavir-boosted ABT-450 (PI), ABT-267 (NS5Acomplex-inhibitor), 리바비린세가지약제를 12주간투여한경우지속바이러스반응이 89% 에달했다는보고가있다. 17 초치료유전자 1형의환자에서 24주간 daclatasvir와 sofosbuvir 치료에리바비린을추가하였을때에추가적지속바이러스반응의향상은보이지않아 daclatasvir-sofosbuvir 치료에리바비린의추가적유용성은제한적이다. 세가지 DAA 를이용한치료초치료유전자 1형환자에게 ledipasvir (NS5A inhibitor), vedroprevir (NS3 protease inhibitor), tegobuvir (nonnucleoside NS5B inhibitor), ribavirin (RBV) 투여한경우 12주바이러스지속반응이 68% 까지달성가능하였다. 18 Daclatasvir, asunaprevir, BMS-791325 (non-nucleoside NS5B inhibitor) 는 intention-to-treat 분석으로 92% 까지지속바이러스반응을보였다. 19 유전자 2형또는 3형만성 C형간염환자의치료현재유전자 2형또는 3형의치료는페그인터페론-리바비린병합치료가표준치료이다. 그러나치료무반응환자또는재발환자의경우재치료를하더라도치료성공률이낮아새로운치료법이절실히요구된다. 2 Teleprevir는유전자 2형, boceprevir는유전자 3형에항바이러스효과를가지고있음이확인되나, 이들일세대 DDA제제들의임상적효과는아직증명되지않았다. 환자수는적지만유전자 2형또는 3형환자에서 Sofosbuvir와리바비린을 12주간투여한경우모든환자에서지속바이러스반응을달성하였다. 20 이전치료실패환자군에서는같은요법으로치료하여쓸경우 68% 에서지속바이러스반응을달성하였다. Daclatasvir와 sofosbuvir 24주병합치료는유전자 2형환자에서는 92%, 유전자 3형환자에서는 89% 의지속바이러스반응을유도하였다. 9 상기연구결과를바탕으로향후두가지또는세가지약제를이용한단기간 DDA 치료가유전자 2형또는 3형의표준치료가될가능성이있다. 61
2014 년대한간학회춘계 Single Topic Symposium 결 론 현재수많은만성 C형간염치료제가개발중이며현재임상시험중에있다. 이들약제는환자에게투여하기쉽고복용이단순하며, 약제관련부작용은적으면서, 치료반응도향상시키는것을목표로하고있다. 여러연구에서 DDA 제제들을포함한경구항바이러스치료법은이러한목표를충족시키면서향후만성 C형간염바이러스치료의표준치료로자리를잡을가능성이높다. 그러나현재우리나라를포함한비서구국가에서는페그인터페론 / 리바비린을근간으로하는치료법이아직대세이며, 새로운치료법이용량, 기간에대한치료의표준화, 비용문제의해결, 장기추적관찰결과등이나올때까지만성 C형간염치료의경구약제치료는아직가야할길이멀다. 참고문헌 1. Heim MH. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat Rev Immunol 2013;13:535-542. 2. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392-420. 3. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216-224. 4. Gane EJ, Roberts SK, Stedman CA, Angus PW, Ritchie B, Elston R, et al. Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet 2010;376:1467-1475. 5. Lok AS, Gardiner D.F, Hezode C. Sustained virologic response in chronic HCV genotype 1-infected null responders with the combination of daclatasvir and asunaprevir with or without peginterferon alfa-2a/ribavirin [abstract]. Hepatology 2012;56(suppl). 6. Chayama K, Takahashi S, Toyota J, Karino Y, Ikeda K, Ishikawa H, et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders. Hepatology 2012;55:742-748. 7. Suzuki Y, Ikeda K, Suzuki F, Toyota J, Karino Y, Chayama K, et al. Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1b infection and limited treatment options. J Hepatol 2013;58:655-662. 8. Lok AS, Gardiner DF, Hezode C, Lawitz EJ, Bourliere M, Everson GT, et al. Randomized trial of daclatasvir and asunaprevir with or without PegIFN/RBV for hepatitis C virus genotype 1 null responders. J Hepatol 2014;60:490-499. 9. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211-221. 10. Zeuzem S, Asselah T, Angus P, Zarski JP, Larrey D, Mullhaupt B, et al. Efficacy of the protease inhibitor BI 201335, polymerase inhibitor BI 207127, and ribavirin in patients with chronic HCV infection. Gastroenterology 2011;141:2047-2055; quiz e2014. 11. Zeuzem S, Asselah T, Angus P, Zarski JP, Larrey D, Mullhaupt B, et al. Faldaprevir (BI 201335), deleobuvir (BI 207127) and ribavirin oral therapy for treatment-naive HCV genotype 1: SOUND-C1 final results. Antivir Ther 2013;18:1015-1019. 62
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