대한진단검사의학회지제 27 권제 4 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:292-7 원저 임상미생물학 Staphylococcus 균종과그람음성간균에대한 Arbekacin 의시험관내항균력 이종한 1,2 김창기 1,2 노경호 3 이혁민 4 염종화 2 용

대한진단검사의학회지제 27 권제 4 호 2007 Korean J Lab Med 2007;27:292-7 원저 임상미생물학 Staphylococcus 균종과그람음성간균에대한 Arbekacin 의시험관내항균력 이종한 1,2 김창기 1,2 노경호 3 이혁민 4 염종화 2 용동은 1,2 이경원 1,2 정윤섭 1,2 연세대학교의과대학진단검사의학교실 1, 세균내성연구소 2, 고려대학교의과대학진단검사의학교실 3, 관동대학교의과대학진단검사의학교실 4 In Vitro Activity of Arbekacin Against Clinical Isolates of Staphylococcus species and Gram-negative Bacilli Jonghan Lee, M.D. 1,2, Chang Ki Kim, M.D. 1,2, Kyoung Ho Roh, M.D. 3, Hyukmin Lee, M.D. 4, Jong Hwa Yum, M.D. 2, Dongeun Yong, M.D. 1,2, Kyungwon Lee, M.D. 1,2, and Yunsop Chong, M.D. 1,2 Department of Laboratory Medicine 1 and Research Institute of Bacterial Resistance 2, Yonsei University College of Medicine, Seoul; Department of Laboratory Medicine 3, Korea University College of Medicine, Seoul; Department of Laboratory Medicine 4, Kwandong University College of Medicine, Goyang, Korea Background : Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and some gram-negative bacilli are very prevalent nosocomial pathogens, commonly causing mixed infections, and are often resistant to multiple drugs. Arbekacin is an aminoglycoside used for the treatment of MRSA infections, but is also active against some gram-negative bacilli. The aim of this study was to determine in vitro activity of arbekacin against recent clinical isolates of staphylococci and gram-negative bacilli. Materials and Methods : The strains were isolated from clinical specimens of patients at Severance Hospital in 2003. Antimicrobial susceptibility was tested by the Clinical and Laboratory Standards Institute agar dilution method. The following arbekacin breakpoints were used: susceptible, 4 g/ ml; and resistant, 16 g/ml. Results : All isolates of staphylococci tested were inhibited by 4 g/ml of arbekacin, regardless of their methicillin susceptibility. The MIC90s of arbekacin, 1-4 g/ml, were 8->32-fold and >32-128- fold lower than those of amikacin and gentamicin, respectively. The resistance rates of MRSA, methicillin-susceptible S. aureus, methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci (CNS) and methicillin-susceptible CNS were 0% to arbekacin, 0-54% to amikacin, and 24-79% to gentamicin. The MIC90s of arbekacin for Escherichia coli and Citrobacter freundii, 1 g/ml and 16 g/ml, were 2-4- fold and 8-16-fold lower than those of amikacin and gentamicin, respectively. However, The MIC90s of arbekacin for other species of gram-negative bacilli, 64->128 g/ml, were similar to those of other aminoglycosides. Conclusions : Arbekacin may be a useful alternative to glycopeptides for the treatment of monomicrobial methicillin-resistant staphylococcal infections, as well as mixed infections with gram-negative bacilli, as most isolates of E. coli, C. freundii and some other gram-negative bacilli were also susceptible to arbekacin. (Korean J Lab Med 2007;27:292-7) Key Words : Arbekacin, MRSA, Gram-negative bacilli, In vitro activity 접 수 : 2007년 5월 12일 접수번호 : KJLM2043 수정본접수 : 2007년 6월 13일 게재승인일 : 2007년 6월 13일 교신저자 : 이경원 우 120-752 서울시서대문구신촌동 134 연세대학교의과대학진단검사의학교실 전화 : 02-2228-2446, Fax: 02-313-0908 E-mail: leekcp@yumc.yonsei.ac.kr 서론 Arbekacin (1-N-[(S)-4-amino-2-hydroxybutyryl]-3 4 - dideoxykanamycin B) 은대부분의 aminoglycoside 수식효소 (modifying enzyme) 에안정하므로그람양성및음성여러세균 292

Arbekacin 의시험관내항균력 293 에항균력이있는 aminoglycoside계항균제이다. Arbekacin이일본에서는 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 감염증의치료제로 1990년부터널리사용되어왔다. MRSA 감염증치료에는 -lactam 항균제및 -lactam과 -lactamase 저해제의병합제모두에임상효과가없고, 대부분의 MRSA는 aminoglycoside 및 quinolone 계열항균제등에도다제내성을보이기때문에치료에사용할수있는것은 vancomycin 등의 glycopeptide계항균제, cotrimoxazole, quinuprisitn-dalfopristin, linezolid 등에불과하다 [1-3]. 국내에서는 2000년부터 arbekacin이제한적으로사용되고있으며, 국내에서분리되는 MRSA와 methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci (MRCNS) 에대해서도좋은항균력을보이는것으로알려져있다 [4]. S. aureus는중요한원내및원외감염균으로단독또는다른균종과복합적으로위중한감염을일으킬수있다. Drinka 등 [5] 은미국 Wisconsin 주립양로원에거주중인퇴역군인과배우자를대상으로한연구에서, S. aureus에의한감염의 58% 가중복감염이며, 카테테르를삽입한환자의요로감염, 호흡기감염및창상감염등에서흔함을보고하였다. 또한 Shankar 등 [6] 은인도에거주하는당뇨환자의족부감염중 68% 가 Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, coagulase-negative staphylococci (CNS) 및 Enterobacteriaceae 등에의한중복감염임을보고하였다. Zahar 등 [7] 에의하면인공환기환자에생긴폐렴중 S. aureus에의한폐렴의 38% 가중복감염이며, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae 등 Enterobacteriaceae에속하는세균이동시에분리되는경우가흔하였다. 이와같이 S. aureus가그람음성간균과 동시에감염을일으키는경우는흔하지만, Staphylococcus 감염치료에유효하게사용되는 arbekacin의그람음성간균에대한항균력에대해서는보고된바가드물다. 이에본연구에서는국내의한 3차병원환자에서분리된중요병원성세균인 Staphylococcus 균종과, 중복감염을흔히일으키는그람음성간균인 E. coli, K. pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, P. aeruginosa 및 Acinetobacter baumannii에대한 arbekacin의시험관내항균력을평가하였다. 재료및방법세브란스병원환자의임상검체에서 2003년에분리된 MRSA 52주, methicillin-susceptible S. aureus (MSSA) 33주, MRCNS 26주, methicillin-susceptible CNS (MSCNS) 29주, E. coli 30 주, K. pneumoniae 30주, C. freundii 15주, E. cloacae 15주, S. marcescens 14주, A. baumannii 15주및 P. aeruginosa 29 주의총 288주를대상으로하였다. 균종동정은전통적인방법과균주에따라서 Vitek GNI 또는 ATB 32 GN kit (biomerieux, Marcy L Etoile, France) 를이용하였다. 항균제감수성은 Clinical and Laboratory Standards and Institute (CLSI) 의한천희석법으로시험하였다 [8]. 감수성시험용배지는 Mueller-Hinton II 배지 (BBL, Cockeysville, MD, USA) 를사용하였고, 항균제는 oxacillin (Sigma Chemical Co., Saint Louis, MO, USA), Table 1. Activities of antimicrobial agents against Staphylococcus species Organism (N tested) Antimicrobial agent* MIC ( g/ml) Range 50% 90% Susceptibility (%) S I R Methicillin-resistant Oxacillin 32->128 >128 >128 0-100 S. aureus Vancomycin 0.5-2 1 1 100 0 0 (52) Amikacin 4->128 64 >128 39 8 54 Gentamicin 0.25->128 64 >128 21 0 79 Arbekacin 0.5-4 1 4 100 0 0 Methicillin-susceptible Oxacillin 0.06-1 0.5 0.5 100-0 S. aureus Vancomycin 0.5-1 0.5 1 100 0 0 (33) Amikacin 0.5-32 2 8 97 3 0 Gentamicin 0.06->128 0.5 128 73 3 24 Arbekacin 0.06-2 0.5 1 100 0 0 Methicillin-resistant CNS Oxacillin 0.5->128 4 64 0-100 (26) Vancomycin 0.25-2 1 2 100 0 0 Amikacin 0.12-64 2 32 81 12 8 Gentamicin 0.06-128 16 64 27 15 58 Arbekacin 0.06-2 0.25 1 100 0 0 Methicillin-susceptible CNS Oxacillin 0.06-0.25 0.12 0.25 100-0 (29) Vancomycin 0.5-2 1 2 100 0 0 Amikacin 0.5-16 1 8 100 0 0 Gentamicin 0.06-128 0.12 128 69 7 24 Arbekacin 0.06-2 0.12 1 100 0 0 *Arbekacin breakpoint was applied as susceptible, 4 g/ml; intermediate, 8 g/ml; resistant, 16 g/ml., Not applicable. Abbreviations: MIC, Minimum inhibitory concentration; CNS, coagulase-negative staphylococci.

294 이종한 김창기 노경호외 5 인 cefotaxime ( 한독, 서울, 한국 ), amikacin ( 동아제약, 서울, 한국 ), arbekacin (Meiji Seika, Tokyo, Japan), gentamicin ( 동화제약, 서울, 한국 ), vancomycin (Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN, USA), ciprofloxacin ( 한국바이엘, 서울, 한국 ) 을사용하였다. 순배양한시험세균을 Steers replicator (Craft Machine Inc., Woodline, PA, USA) 를사용하여약 10 4 colony forming unit 을접종한후, 35 에서배양하였고, oxacillin과 vancomycin 감수성은 24시간배양후에, 다른항균제는 16-24시간배양후에판독하였다. Staphylococcus 균종에대한 arbekacin의 breakpoint는 4 g/ml를감수성, 8 g/ml를중간, 16 g/ml 을내성 (Tray plate, Eiken, Tokyo, Japan) 으로정하였고, 그람음성간균에대해서는 Staphylococcus 균종에대한기준을동일하게적용하였다. 정도관리를위해서 S. aureus ATCC 29213, E. coli ATCC 25922 및 P. aeruginosa ATCC 27853 균주를동시에시험하였다. 결과시험한모든 Staphylococcus는 methicillin 내성에관계없이 arbekacin 4 g/ml에서억제되었다 (Table 1). Arbekacin의 MIC 90 은 MRSA, MSSA, MRCNS 및 MSCNS에대해서 1-4 g/ml이었고, amikacin과 gentamicin 보다각각 8->32배와 >32-128배낮았다. Staphylococcus 중 arbekacin에감수성이저하된균주는없었으나, amikacin과 gentamicin에대해서는 MRSA 의 54% 와 79% 가, MRCNS의 8% 와 58% 가내성이었다. Table 2. Activities of antimicrobial agents against gram-negative bacilli Organism (N tested) Antimicrobial agent* MIC ( g/ml) Range 50% 90% Susceptibility (%) S I R E. coli Cefotaxime 0.03-128 0.06 0.25 93 0 7 (30) Gentamicin 0.12-64 0.5 16 87 0 13 Amikacin 0.5-32 2 4 97 3 0 Arbekacin 0.25-16 1 1 93 0 7 Ciprofloxacin 0.03-64 0.03 32 73 0 27 K. pneumoniae Cefotaxime 0.03->128 0.5 128 57 27 17 (30) Gentamicin 0.5->128 1 >128 63 0 37 Amikacin 1->128 4 >128 53 13 33 Arbekacin 0.5->128 2 >128 50 3 47 Ciprofloxacin 0.03-128 0.06 32 53 0 47 C. freundii Cefotaxime 0.03->128 0.25 64 73 0 27 (15) Gentamicin 0.5->128 1 128 80 7 13 Amikacin 1->128 2 32 87 7 7 Arbekacin 0.5->128 1 16 80 0 20 Ciprofloxacin 0.03-8 0.12 4 80 7 13 E. cloacae Cefotaxime 0.03->128 0.25 128 60 7 33 (15) Gentamicin 0.25->128 0.5 >128 67 0 33 Amikacin 1->128 2 >128 80 7 13 Arbekacin 0.5->128 1 >128 67 7 27 Ciprofloxacin 0.03-4 0.5 4 73 0 27 S. marcescens Cefotaxime 0.12->128 0.5 >128 57 0 43 (14) Gentamicin 0.5->128 1 >128 64 0 36 Amikacin 2->128 4 >128 64 0 36 Arbekacin 1->128 4 >128 57 0 43 Ciprofloxacin 0.06-32 0.12 32 64 7 29 A. baumannii Cefotaxime 4->128 16 >128 40 20 40 (15) Gentamicin 0.5->128 2 >128 60 0 40 Amikacin 0.5->128 8 >128 73 7 20 Arbekacin 0.5->128 1 >128 60 13 27 Ciprofloxacin 0.06->128 0.25 128 53 7 40 P. aeruginosa Cefotaxime 8->128 32 >128 3 62 35 (29) Gentamicin 0.5->128 2 >128 59 3 38 Amikacin 1->128 8 >128 72 14 14 Arbekacin 0.5-64 2 64 59 10 31 Ciprofloxacin 0.06->128 0.25 32 69 0 31 *Arbekacin breakpoint was applied as susceptible, 4 g/ml; intermediate, 8 g/ml; resistant, 16 g/ml. Abbreviation: MIC, Minimum inhibitory concentration.

Arbekacin 의시험관내항균력 295 Arbekacin의 MIC 90 은 E. coli에대해서 1 g/ml, C. freundii 에대해서는 16 g/ml, P. aeruginosa에대해서는 64 g/ml 으로 amikacin과 gentamicin 보다 2배이상낮았다 (Table 2). 반면에 arbekacin, amikacin 및 gentamicin의 MIC 90 은다른그람음성간균에대해서모두 >128 g/ml이었다. Arbekacin에대한감수성균주의비율은 E. coli와 C. freundii에대해각각93% 와 80% 이었고, 다른그람음성간균은 50-67% 이었다. 이비율은 amikacin 보다 3-13% 낮았으나, gentamicin과는비슷하였다. 고찰 Aminoglycoside 항균제는세균의리보솜 (ribosome) 30S subunit 에불가역적으로결합하여단백합성을저해하는살균성항균제 [9] 이며, 주요내성기전은리보솜의돌연변이, 막투과성의저하또는능동적유출 (active efflux) 및 aminoglycoside 불활화효소의생성등이다. 수식효소에의한불활화기전이가장흔하며 [10], 수식효소의종류 [11, 12] 에따라, 내성을보이는 aminoglycoside의종류가다르다. 그람양성구균이생성하는효소에는 amikacin, gentamicin, netilmicin, tobramycin 등에작용하는 AAC(6 )-I-APH(2 ), amikacin, tobramycin 등에작용하는 ANT(4 )-I, amikacin 등에주로작용하는 APH(3 )-III이흔한것으로알려져있으며, 각효소의빈도는지역과국가마다다르고, 동시에두종류이상의수식효소를생성하는세균도흔하다. 전통적으로 gentamicin을주로사용해온유럽에서는 AAC(6 )-I-APH(2 ) 이가장흔하여, Schmitz 등 [13] 에의하면 1999년에유럽에서분리된 363주의 Staphylococcus 균종중에서는 68% 에서 AAC(6 )-I-APH(2 ) 이분리되었고, MRSA 중의 76% 에서분리되었다. 유럽과는달리일본에서는 ANT(4 )-I이가장흔하며 MRSA의 85% 가 ANT (4 )-I 을생성하는것으로알려져있다 [14]. Arbekacin은 1973 년에합성되었으며, 그람양성세균에흔한 AAC(6 )-APH(2 ) 이나 ANT(4 )-I 를포함한모든수식효소의영향을거의또는전혀받지않으므로다른 aminoglycoside에내성인 MRSA 등에항균력이있는것으로알려져있다 [15-18]. 1997년정등 [19] 이보고한바에의하면한대학병원에서분리된 MRSA에대한 amikacin과 gentamicin의 MIC 90 은모두 128 g/ml이었고, 내성률은각각 30% 와 100% 이었으나, arbekacin에대해서는모두감수성이었다. 이등 [20] 이 2006년에보고한 S. aureus에대한 arbekacin의항균력에대한연구에서도내성인균주는없었다. 한편, arbekacin은 MRSA 감염증치료시병합요법또는단기간치료제로유용하다고보고되었다 [21, 22]. 본연구에서도정등 [19] 이 1980년, 1994년및 1996년도에같은기관에서분리한 MRSA에대한 arbekacin의 MIC와비슷하였고 methicillin 내성여부에관계없이모든 Staphylococcus 균종이 arbekacin에감수성이었으므로국내분리주의 arbekacin 내성은드 문것으로생각되며, arbekacin의 MIC 90 은 amikacin과 gentamicin MIC와비교하여 8->32배와 >32-128배낮았으며, vancomycin과비슷하여 MRSA 감염증환자에서 vancomycin의대체치료제로유용할것으로생각되었다. 그러나일본에서는 arbekacin 이 MRSA의치료제로 1990년대부터널리사용되면서내성균주가출현하기시작하여, 최근에는 8% 까지도증가함이보고되었다 [23]. Arbekacin 내성은 AAC(6 )-APH(2 ) 를생성하는균주에서, aaca-aphd 유전자의촉진자 (promoter) 부위에생긴 12 bp 염기결손에의한효소의과생성이나 [19], G1126A 변이에의한 arbekacin에대한효소기능의강화로인해발현된다 [24]. 최등 [25] 은 2000년에국내에서분리된 S. aureus의 69% 및 CNS의 62% 가 AAC(6 )-APH(2 ) 을생성한다고하였고, 2006 년에보고된바에의하면국내에서분리되는 S. aureus에대한 gentamicin의내성률은 64% 로, 국내분리주의 AAC(6 )-APH (2 ) 생성률은여전히높을것으로생각되어, arbekacin의항균제감수성을지속적으로감시해야할것으로생각되었다. 한편그람음성간균의 aminoglycoside 내성은주로여러가지수식효소생성에의하며, AAC(6 )-I 및 ANT(2 )-I이흔하다 [26]. Arbekacin은 AAC(6 )-I 및 ANT(2 )-I에의해수식되지않으므로그람음성간균에대한항균력이높을것으로생각되었으며, E. coli 및 C. freundii에대한 arbekacin의 MIC 90 은각각1 g/ml 및 16 g/ml으로 amikacin과 gentamicin의 MIC 보다각각 2-4배와 8-16배낮았고, P. aeruginosa에대해서도 64 g/ ml으로 amikacin과 gentamicin에비해 2배이상낮았다. 그러나 K. pneumoniae, E. cloacae, S. marcescens 및 A. baumannii에대한mic 90 은 >128 g/ml로높아다른 aminoglycoside 항균제와차이가없었다. 일부그람음성간균에대한 arbekacin 의 MIC가높은이유는, 근래에보고된 16S rrna methylase에의한내성이국내에있으며 [27], A. baumannii 등의일부균주에서는세포막의투과성이 E. coli에비해낮은것이복합적으로작용하는것으로생각된다. 그람음성간균에대한 arbekacin breakpoint를 Staphylococcus에대한기준으로적용하였을때 arbekacin에대한감수성균주의비율은 E. coli와 C. freundii에서각각 93% 와 80% 이었고, 다른그람음성간균은 50-67% 이었다. 이비율은 amikacin보다 3-13% 낮았으나, gentamicin과는비슷하였다. 결론적으로 methicillin 내성 Staphylococcus, E. coli와 C. freundii 등의일부그람음성간균에대한 arbekacin의시험관내항균력은우수하여, MRSA 단독감염증치료를위한 vancomycin 의대체약제는물론, 일부그람음성간균과의중복감염치료제로유용할것으로생각되었다. 요약배경 : Methicillin 내성 Staphylococcus aureus (MRSA) 와

296 이종한 김창기 노경호외 5 인 일부그람음성간균은흔한원내감염균이고여러항균제에내성인균주가많으며, 흔히중복감염을일으킨다. Arbekacin은 aminoglycoside제로서 MRSA와일부그람음성간균에대한시험관내항균력이우수한것으로알려져있다. 본연구에서는 Staphylococcus 균종과그람음성간균에대한 arbekacin의시험관내항균력을시험하고자하였다. 재료및방법 : 세브란스병원환자의임상검체에서 2003년에분리된균주를대상으로하였다. 항균제감수성은 CLSI 한천희석법으로시험하였고, arbekacin의 breakpoint는 4 g/ml를감수성, 8 g/ml를중간, 16 g/ml를내성으로하였다. 결과 : 모든 Staphylococcus 균주는 methicillin 내성여부에관계없이 arbekacin 4 g/ml에서억제되었고, 내성인균주는없었다. Arbekacin의 MIC 90 은 1-4 g/ml로, amikacin과 gentamicin의 MIC 90 보다각각 8->32배와 >32-128배낮았다. Methicillin 감수성 Staphylococcus aureus, Methicillin 내성 coagulasenegative staphylococci 및 Methicillin 감수성 coagulase-negative staphylococci의내성률은 arbekacin에대해 0%, amikacin에 0-54%, gentamicin에 24-79% 이었다. Escherichia coli와 Citrobacter freundii에대한 arbekacin의 MIC 90 은각각 1 g/ml와 16 g/ml이었고, amikacin과 gentamicin의 MIC 90 보다각각 2-4배와 8-16배낮았다. 그러나다른그람음성간균에대한 arbekacin의 MIC 90 은 64->128 g/ml로다른 aminoglycoside 항균제와비슷하였다. 결론 : Methicillin 내성 Staphylococcus, E. coli와 C. freundii 등의일부그람음성간균에대한 arbekacin의시험관내항균력은우수하여, MRSA 단독감염증치료를위한 vancomycin의대체약제는물론, 일부그람음성간균과의중복감염치료제로유용할것으로생각되었다. 참고문헌 1. Chambers HF. Methicillin-resistant staphylococci. Clin Microbiol Rev 1988;1:173-86. 2. Menichetti F. Current and emerging serious Gram-positive infections. Clin Microbiol Infect 2005;11(S):S22-8. 3. Cunha BA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical manifestations and antimicrobial therapy. Clin Microbiol Infect 2005; 11:33-42. 4. Wie SH, Kang JH, Huh DH, Lee DG, Kim SI, Kim YR, et al. Antimicrobial activities of arbekacin against clinical isolates of Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococcus species. Korean J Infect Dis 2001;33:254-60. ( 위성헌, 강진한, 허동호, 이동건, 김상일, 김양리등. Staphylococcus aureus와 coagulase-negative Staphylococcus species에대한arbekacin의시험관내항균력. 감염 2001;33:254-60.) 5. Drinka P, Faulks JT, Gauerke C, Goodman B, Stemper M, Reed K. Adverse events associated with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a nursing home. Arch Intern Med 2001;161:2371-7. 6. Shankar EM, Mohan V, Premalatha G, Srinivasan RS, Usha AR. Bacterial etiology of diabetic foot infections in South India. Eur J Intern Med 2005;16:567-70. 7. Zahar JR, Clec'h C, Tafflet M, Garrouste-Orgeas M, Jamali S, Mourvillier B, et al. Is methicillin resistance associated with a worse prognosis in Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia? Clin Infect Dis 2005;41:1224-31. 8. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Seventeenth informational supplement. M100-S17. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2007. 9. Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:727-37. 10. Azucena E and Mobashery S. Aminoglycoside-modifying enzymes: mechanisms of catalytic processes and inhibition. Drug Resist Updat 2001;4:106-17. 11. Ferretti JJ, Gilmore KS, Courvalin P. Nucleotide sequence analysis of the gene specifying the bifunctional 6 -aminoglycoside acetyltransferase 2 -aminoglycoside phosphotransferase enzyme in Streptococcus faecalis and identification and cloning of gene regions specifying the two activities. J Bacteriol 1986;167:631-8. 12. Shaw KJ, Rather PN, Hare RS, Miller GH. Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes. Microbiol Rev 1993;57:138-63. 13. Schmitz FJ, Fluit AC, Gondolf M, Beyrau R, Lindenlauf E, Verhoef J, et al. The prevalence of aminoglycoside resistance and corresponding resistance genes in clinical isolates of staphylococci from 19 European hospitals. J Antimicrob Chemother 1999;43:253-9. 14. Ida T, Okamoto R, Shimauchi C, Okubo T, Kuga A, Inoue M. Identification of aminoglycoside-modifying enzymes by susceptibility testing: epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Japan. J Clin Microbiol 2001;39:3115-21. 15. Obayashi Y, Fujita J, Ichiyama S, Hojo S, Negayama K, Takashima C, et al. Investigation of nosocomial infection caused by arbekacinresistant, methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;28:53-9. 16. Ishino K, Ishikawa J, Ikeda Y, Hotta K. Characterization of a bifunctional aminoglycoside-modifying enzyme with novel substrate specificity and its gene from a clinical isolate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with high arbekacin resistance. J Antibiot (Tokyo) 2004;57:679-86. 17. Cordeiro JC, Reis AO, Miranda EA, Sader HS. In vitro antimicrobial activity of the aminoglycoside arbekacin tested against oxacillin-

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