대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호 2009 종설 (Review) 새로운항생제의개발 경희대학교의학전문대학원내과학교실감염내과 이미숙 New antimicrobials on the horizon Mi Suk Lee, M.D. Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Kyung Hee University School of Medicine, Seoul, Korea Recently, infections caused by antibiotic-resistant bacteria continue to climb in the community and the hospital around the world. Our current antimicrobial agents are gradually becoming ineffective and a new pipeline of powerful compounds is needed urgently. A number of new antimicrobial compounds are in development, including novel glycopeptides (dalbavancin, telavancin, and oritavancin), daptomycin, tigecycline, ceftobiprole, iclaprim, and doripenem. The article will provide an update on the newly marketed and potentially effective antibacterial agents in the late-stage development pipeline. (Korean J Med 77:35-51, 2009) Key Words: Anti-infective agents; Drug resistance; Investigational new drugs 서론 2000년대이후병원에서분리되는균주들중일명 ESKAPE 로불리우는 Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa 그리고 Enterobacter spp. 에서현재사용되고있는항생제들에대한내성이증가되고있어이들균주에의한중증감염의치료시어려움을겪고있다 1,2). 일례로다약제내성을가진황색포도알균 (methicillin resistant S. aureus, MRSA) 의증가는병원획득감염뿐만아니라지역사회획득감염의치료에서도직면하고있는중요한문제이다. 지난 50여년동안침습적인 MRSA 감염의치료에서 vancomycin이타약제들에비해약제관련안정성이비교적잘밝혀져있고내성획득이잘되지않아치료약제로선호되어왔다. 그러나최근들어 vancomycin 치료의임상적실패가많이보고되어있으며, 일부특정감염부위로의투과 성저하, MRSA 에대한 accessory gene 조절기능소실, MRSA 에대한 vancomycin의최소억제농도 (minimal inhibitory concentration, MIC) 의상승등이이런실패의원인으로여겨지고있다 3,4). 이와함께 1999년이후 vancomycin intermediately resistant S. aureus (VISA), vancomycin resistant S. aureus (VRSA) 감염발생이보고되면서다약제내성 S. aureus 에의한침습적감염을치료할수있는새로운약제의출현이요구되었다 5). 2004년국내병원에서분리된 S. aureus 중 MRSA 가 70% 에달하는것으로보고되었듯이국내의항생제내성은세계최고수준으로높은상황으로새로운항생제의필요성이더욱더절실하다 6). 다약제내성균주감염의문제가전세계적으로심각해지면서여러제약회사, 실험실등에서신약개발에박차를가하고있어최근새로운항생제들이개발되고있다. 이들항생제들은기존의약제와차별화되는단백질합성억제, DNA-결합물질생성, 생체막형성억제, 단핵항체형성등 - 35 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 2009 - Figure 1. Molecular structures of new investigational antibiotics. 기존의항균제와는전혀다른작용기전을가지거나기존의항균제구조를변형시키므로내성균에대한효과를보이고있다 7,8). 여기에서는미국식품의약국 (Food and Drug Administration, FDA) 에서 2003년 MRSA 감염의새로운치료제로승인을받은 daptomycin, tigecycline 등과함께최근제 2, 3상임상시험을종료하였거나진행중인새로운항생제들을계열별로살펴보고자한다. 표 1에서주요항생제의그람양성및그람음성균에대한효과와임상적응증등을간략하게정리하였다. 었으나근골격계부작용으로인해진행이중단되었다. 1999 년임상시험이다시진행되어하루 1회투여시골격근부작용감소가관찰되면서 2003년에 4 mg/kg 하루 1회투여하는용법으로그람양성균에의한복잡성피부및연조직감염 (complicated skin and soft tissue structural infection, csssi) 의치료약제로미국 FDA 승인을받았다 10). 2006년균혈증과우측심내막염에대해 6 mg/kg씩하루 1회용법으로미국 FDA 의승인을받았으며 11), 현재미국등에서시판후사용되고있다. Daptomycin은하루 1회투여가가능하다는장점때문에외래주사치료제로사용되기에용이하다. 새로운 lipopeptide 계열약제 Daptomycin Daptomycin (LY146032, cidecin) 은이전의항생제와는전혀다른성분의 lipopeptide 계열약제로 FDA에서임상사용이승인된최초의항생제다. 1980년대초기 Streptomyces roseosporus에서생성된 A21978C의세가지발효산물중한가지로, acidic cyclic lipopeptide 제제이다 9). Daptomycin은 1991년에 4 mg/kg 하루 2회투여로 2상임상시험이진행되 1. 구조및성상 Daptomycin의기본구조는그림 1과같다. Daptomycin은 S. roseosporus 로부터추출되었으며, 13가지종류의아미노산으로구성된환형의 lipopeptide이며 decanoic 산측쇄를가진다. 2. 작용기전 Daptomycin의지질친화성꼬리가그람양성균의세포막에 Ca 2+ 의존형결합을하게되고, 이로인해 K + 유출, 세포막 - 36 -
- Mi Suk Lee. New antimicrobials on the horizon - - 37 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 2009 - 탈분극화가발생하여단백질, DNA, RNA 등의합성이저해되고, 세균이사멸하게된다. Daptomycin은세포질내로들어가지않고세포막에결합하여작용한다 12). 3. 내성기전 Staphylococci와 streptococci에서 daptomycin MIC 가 1 mg/l 이하이면감수성으로, enterococci는 4 mg/l 이하일경우감수성을가진것으로해석한다. Daptomycin 내성을가진 staphylococci, enterococci 에의한감염과이로인한치료실패의예들이이미보고되었다 13,14). MRSA 감염을 daptomycin으로치료하던도중 MIC가증가한내성세균이동정되고, pulsed field gel electrophoresis (PFGE) 을통해동일균주에서내성이유도되었다는것이확인된예들도있었다 13). 그러나 staphylococci의 daptomycin 내성기전은아직까지잘규명되어있지않다 15). 4. 작용범위 Daptomycin의항균범위는 glycopeptide 와유사하지만, VRE 등의 glycopeptide에감수성이저하된세균에대해서도항균력을지닌다. 특히주요그람양성세균들에대해빠른농도의존형살균효과를나타낸다. 미국의 Clinical laboratory and standard institute (CLSI) 권고에의하면칼슘이 50 μg/ml의농도로들어있는 Mueller-Hinton 배지를이용하여 daptomycin 감수성시험을시행한다. MRSA 를포함한 staphylococci, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, C군, G군, F 군의 β hemolytic streptococci, penicillin resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) 를포함한 S. pneumoniae, Bacillus spp., Corynebacterium spp. 등에대한 MIC는보통 0.5 mg/l 이하이고, viridans streptococci 에대한 MIC는 1~2 mg/l로다소높으며, vancomycin 내성균을포함한 Enterococcus faecalis, E. faecium의 MIC는각각 2 mg/l, 4 mg/l이다. Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile 등의그람양성혐기균에대해서우수한항균력이있다. 5. 약물동력학농도의존형살균력을보이며, 반감기가 8~9시간으로길고, 6.8시간의긴항생제후효과가있어 daptomycin은하루 1 회용량으로투여하는것이적합하다. 항균제효능을예측할수있는약력학지표는 area under curve (AUC)/MIC 이다. 피부및연조직감염에대한연구와심내막염에대한연구에서 daptomycin은감염부위의조직에서높은농도에도달하 였으나폐와중추신경계로는통과되지않았다. Daptomycin 은혈장단백질과 90% 이상결합하는데, 혈장단백질과의결합력보다그람양성균세포막과의결합력이더크며, 조직단백질과의결합력은약하다. 거의대사되지않고 80% 가신장으로배설되므로신기능이저하된환자에서는투여간격을조절해야한다. 6. 약물상호작용 Daptomycin은 cytochrome P450 이나다른간효소로대사되지않아약물상호작용이별로없다. 7. 부작용과금기 Daptomycin 4 mg/kg씩하루 1회로투여되었던 csssi 임상시험에서변비, 오심, 구토, 발진등이 3~6% 에서관찰된흔한부작용이었으며, creatine phosphokinase (CPK) 가 2.8% 에서상승되었다. CPK 상승은투약종료 2주내정상수치로회복되었다. Daptomycin이 6 mg/kg 하루 1회로투여되었던균혈증및심내막염에대한임상시험결과에의하면, CPK 상승이 6.7% 의환자에서나타났고, 말초신경병증, 신독성등이대조군에비해많이나타났다. 그밖에횡문근융해의위험인자를가진환자에서 daptomycin 사용후횡문근융해증보고가있었으며, 신기능이저하되어있거나근육병의증상이있는환자에서는 CPK 상승여부를자주검사하도록권장된다. 그외호산구성폐렴이보고된바있으며정맥염, 발진, 두통, 설사등도나타날수있다. 8. 임상적응증그람양성균감염에의한 csssi, 심내막염및균혈증, 골수염등이임상적응증이다. 각각의적응증에따라약제투여용법이변화되어야한다. 1) csssi Daptomycin이 4 mg/kg 하루 1회용량으로투여되었던 csssi의 3상임상시험에서 71.5% 의치료성공률을나타냈으며대조군에비해서치료기간이짧았다. csssi에대한 daptomycin 의시판후조사결과에의하면 89.1% 의치료성공률을나타냈다 10). 2) 균혈증및심내막염 Staphylococci에의한균혈증, 우측심내막염환자를대상으로하루 6 mg/kg 하루 1회투여한 3상임상시험에서 dapto- - 38 -
- 이미숙. 새로운항생제의개발 - mycin 군은약 40% 의치료성공률을나타냈고대조군에비해열등하지않았다 11). 3) 골수염전향적인임상시험결과는아직없지만, 실험실적으로 daptomycin은뼈에잘투과된다. 9. 용법및용량 2003년 4 mg/kg 하루 1회주사용법으로그람양성균에의한 csssi 치료에대해미국 FDA로부터승인을받았다. 그후 2006년에 staphylococci 균혈증과우측심내막염에대해서 6 mg/kg 하루 1회주사하는용법으로미국 FDA의승인을받았다. 적응증에따라 4 mg/kg 혹은 6 mg/kg의용량을 24시간간격으로 0.9% sodium chloride 용액에녹여 30분이상주사한다. 크레아티닌청소율이 30 ml/min 이하인신부전환자나투석환자의경우, 4 mg/kg 혹은 6 mg/kg의용량을 48시간간격으로주사하며, CPK 를자주검사하는것이권장된다. 새로운 tetracycline 계열약제 Tigecycline Tigecycline (9-t-butylglycylamido-minocycline, GAR-936, Wyeth) 은반합성 glycylcycline계약물로그람양성균, 그람음성균, 혐기성균에항균력을나타내며 csssi와복강내감염 (intra-abdominal infection, IAI) 의치료약제로 2005년 FDA의승인을받았다 16,17). 1. 구조 Tigecycline은 minocycline의중심골격에 9-t-butyl-glycylamido 측쇄가붙어있으며이측쇄결합으로인해 tetracycline 의주요내성기전인약물배출펌프, ribosome 보호를극복할수있게되었다 ( 그림 1). 2. 작용기전 Tigecycline은단백질합성을억제하는정균항균제이다. 세균의 30S ribosome과결합하여 amino-acyl trna 가 ribosome 의 A 부위로들어가는것을차단함으로써 peptide의신장 (elongation) 에 aminoacid가작용하지못하게하여세균에서의단백질합성이억제되는작용기전을가진다. 기존의 tetracycline이나 minocycline보다 ribosome 결합력이 5배이상강력하여 tetracyclines의주요내성기전인 ribosome 보호기 전을극복하는것으로알려져있으며또한큰치환기측쇄를붙여입체적장애물 (steric hindrance) 을형성함으로인해 tetracyclines의주요내성기전을극복하는것으로알려져있다. 3. 작용범위 Tigecycline은 tetracycline 계열의항균범위뿐만아니라 tetracyclines 계열에내성을보이는세균에도대한항균력을가진다. 또한 MRSA, PRSP 및 VRE에대한항균력을함께가지고있다. VISA 에대한 MIC 90 은 0.5 mg/l이며, VRSA 에서도정균작용을보였다. Methicillin susceptible S. aureus (MSSA) 에대한항균력은 minocycline > tigecycline = doxycycline > tetracycline 순으로 tigecycline이 minocycline보다항균력이낮았으나, MRSA 에대해서는 MIC 90 기준으로비교시 tigecycline 이가장항균력이좋았다. Methicillin resistant coagulase-negative staphylococci (MRCNS) 에서도 MIC 90 이 0.5~ 1.0 mg/dl로항균력이좋았다. 대부분의 streptococci에도우수한항균효과를보여 macrolides나 β-lactam 항생제에내성을보이는 S. pneumoniae (PRSP) 등에서도효과적으로사용할수있다 (MIC 90 0.5 mg/ L). VRE 에서도 MIC 90 이 0.2~0.5 mg/l로우수한효과를보이며 E. faecium 및 E. faecalis를효과적으로억제할수있으며, tetracycline 내성유무와관계없이 tigecycline은 enterococci를효과적으로억제할수있었다. Tigecycline은 extended spectrum β-lactamase (ESBL) 생성유무과상관없이 Enterobacteriaceae에대해매우효과적이며 MIC 90 은 2 mg/l 이하다. 그러나 Proteus mirabilis, indole-양성 Proteus spp. 에대한항균력은낮았다. 그리고 P. aeruginosa 는 tigecycline에의해효과적으로억제되지않았다. Tigecycline은비발효성그람음성균, 즉 Acinetobacter spp. 및 Stenotrophomonas maltophilia에대해매우효과적이었다. 또한 tigecycline은 Hemophilus influenzae 및 Moraxella catarrhalis같은호흡기병원균에대해서도항균력을가지며 β-lactamase 생성여부에관계없이항균력이있었다. 또대부분의혐기성세균에대한항균효과가입증되었다. 그외 minocycline과비교하여 Mycoplasma pneumoniae같은비전형적인균에서도효과가있었다. 실험실에서 tigecycline은매우빠른속도로성장하는 mycobacteria의증식을억제하였다. 특히 Mycobacterium fortuitum group, Mycobacterim abscessus, Mycobacterim chelonae 등의비전형적인균에대한 MIC 90 이 0.25 mg/l로효과적이었다. 결론적으로 tigecycline은 S. aureus, Enter- - 39 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 2009 - ococcus spp., S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, 대부분의 Enterobacteriacae, Acinetobacter spp. 그리고 Bacteroides spp. 들을포함한그람양성및그람음성의호기성세균과혐기성세균에대한항균효과를갖고있다. 그렇지만 Pseudomonas spp. 에대한항균력은없으며 P. mirabilis에는제한된효과를갖고있다. 해서는안된다. 7. 임상적응증 FDA에서 csssi, IAI 그리고폐렴및골수염을일으키는다제내성균주감염에대해 tigecycline을사용하도록승인하였다. 4. 약물동력학경구생체이용률이낮아정주용으로만투여한다. 반감기는 37~38시간이며혈중단백결합률은 69~87% 이고, 항정상태분포용적이 kg당 7.2~8.6 L로큰편이다. 주로간에서대사되어담도계로배설되며일부신장으로도배설된다. 30% 는대사되지않고소변및대변으로배설된다. 신장기능부전에따른용량조절이필요없으며혈액투석을통해체내에서제거되지않는다. Cytochrome P450 효소를억제하지않으므로약물상호작용이흔하지않다. 경도의간기능장애에서도용량조절이필요하지않으나중등도의간기능장애및심한간기능장애에서는각각 25% 및 55% 로용량조절이필요하다. 정맥투여후혈청에비해상대적으로담낭, 폐그리고대장에서농도가더높으며활액및뼈에서의농도가낮다. Tigecycline은시간의존적항균효과를보이고지속적인항생제후효과를갖는다. 5. 약물상호작용간에서 cytochrome P450 효소를유도하거나억제하지않지만, digoxin, warfarin 과상호작용이있을수있다. 특히 warfarin의경우청소율이감소되면서 warfarin의혈청내농도상승이일어날수있다. 이로인해실제적인임상적인영향은없는것으로보고되지만 warfarin 복용환자들은 prothrombin 시간, INR 등의응고기능을검사하여야한다. 6. 부작용및금기임상연구결과 tigecycline 투여와연관된심각한부작용은관찰되지않았다. 오심및구토가가장흔한부작용으로치료첫 1~2일에발생하지만일시적인증상이며용량의존적이고약물투여속도를감소하여도사라지지않으며, 여자및젊은사람들에서더많은빈도로발생하였다. 약물투여시식사를하거나 metoclopramide 및 prochlorperazin 등의항구토제를복용하면증상이완화되었다. Tigecycline에과민반응이있거나임신중투여는금기이며유아, 8세미만의소아는치아의착색이일어날수있으므로 tigecycline을투여 8) 용법및용량 100 mg을최초용량으로투여하며 12시간간격으로 50 mg을 30~60분에걸쳐정맥투여한다. 투여기간은 5~14일정도이며질환의중증도에따라투여기간을결정하여야한다. 새로운 cephalosporin 계열약제 1. Ceftobiprole Ceftobiprole (BAL9141) 은물에잘녹지않기때문에수용성전구약물인 ceftobiprole medocaril (BAL5788) 로개발되어혈장내 type A esterase 에의해활성형인 ceftobiprole로되며, 광범위한항균효과를가진 pyrrolidinone-3-ylidenemethyl cephem계항생제다 18). csssi 에대한 3상임상시험을최근종료하였으며 19) 원내폐렴을대상으로한 3상임상시험을현재진행하고있다. 관련약물구조는그림 1과같다. 1) 작용범위 Ceftobiprole은페니실린결합단백 (penicillin binding protein, PBP) 인 PBP 2a, PBP 2x를포함한모든 transpeptidase를억제하며따라서 PBP 2a의변화가 β-lactam 항균제에대한내성기전으로작용하는 MRSA 에대한항균력이있다. MRSA 에대한항균효과를가진다른약제들과의항균효과비교에서 ceftobiprole, daptomycin, tigecycline의 MIC 90 은각각 2 mg/l, 0.5 mg/l, 0.25 mg/l이었다 20). Ceftobiprole MIC는 oxacillin이나 cefoxitin MIC, vancomycin에대한감수성저하와상관관계가없었다. 그밖의그람양성균에대해서모든 streptococci, PRSP, 코아귤라제음성 staphylococci, VISA, VRSA, VRE (ampicillin 내성균주제외 ) 등에대한살균력이있다. Gentamicin 병용시 enterococci에대해초기 4~8시간에상승작용을보였으나 24시간후에는무반응또는상승작용을보였으며길항작용은없었다. 지역사회획득호흡기감염의주요원인균인 H. influenzae 과 M. catarrhalis에대해항균력이우수하다. - 40 -
- Mi Suk Lee. New antimicrobials on the horizon - 그람음성세균에대한 ceftobiprole의항균효과를살펴보면 Citrobacter spp., Escherichiae coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella spp., P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp. 에대한 MIC 90 0.03~0.5 mg/l 로항균력이높다. 일부 Enterobacter aerogenes, Serratia spp., indole-positive Proteae (Proteus vulgaris, Morganella spp., Providencia spp.) 가내성을나타내며 ESBL 생성장내세균에대해서는 MIC 50 32 mg/l로항균력이떨어진다. Acinetobacter spp. 에대한 MIC 50 32 mg/l 으로항균력이낮으며 Burkholderia cepacia, S. maltophilia에대해서는전혀항균력이없다. P. aeruginosa에대한항균력은 cefepime, ceftazidime과유사한편이다. 혐기성균인 Bacteroides fragilis에대해서는 MIC 90 64 mg/l 이상으로항균력이낮다. 그람양성혐기성균에는감수성을보이나 B. fragilis에대해서는일반적으로내성을보인다. 2) 약물동력학단백결합능력은 16% 로낮으며반감기는 3시간이었다. 항정상태의분포용적은 18.4 L로세포외액용적과같았으며 70% 이상이소변으로배출되었다 21,22). 같다 23). 수용성전구체인 ceftaroline fosamil (PPI-0903, TAK- 599) 이혈액에서활성형인 ceftaroline (PPI-0903M, T-91825) 이된다. 임상시험은 csssi 환자의 2상연구가끝나고 3상연구예정이며원외폐렴에서 3상연구가진행중이다. 1) 작용범위 Staphylococci에대한항균력은 MSSA의 MIC 0.12~0.25 mg/l, MRSA 의 MIC 1~2 mg/l으로감수성을가진다 24). 동물 MRSA 심내막염치료연구에서 ceftaroline이 vancomycin보다우수한살균작용을보였다 25). Enterococci에대해서는 E. faecalis에대한 MIC가 0.25~32 mg/l로다양한감수성을보였으나, E. faecium은 MIC 16~64 mg/l로내성을보였다. S. pneumoniae에서는 penicillin의 MIC 증가에비례해서 MIC 값이증가하였으나 MIC가 0.25 mg/l를넘는균주는없었다. 그람음성균인 E. coli, Klebsiella spp., P. mirabilis, Enterobacter spp., Serratia spp. 에대해감수성을보인다. ESBL 을생성하는균주에대해서는내성이다. Acinetobacter spp. 에는 MIC 4~128 mg/l 이상으로내성이며 P. aeruginosa에대해서도내성이다. Bacteroides spp. 를비롯한혐기성균에는 MIC 8~128 mg/l로항균력이없었다. 3) 약물상호작용아직까지관련자료가부족하다. 4) 부작용과금기임상연구에서알려진부작용으로미각장애가있었는데약물주입동안카라멜과유사한맛을느끼거나오심, 구토, 두통, 피로, 간효소수치증가, 설사, 복통등이관찰되었다. 2) 약물동력학단백결합률이 20% 로낮았으며시간의존형항균효과를보였다. 3) 약물상호작용아직관련자료가적으며다른 cephalosporin과차이가없을것으로추정하고있다. 5) 임상적응증 csssi에대한 3상임상연구가최근종료되었으며원내폐렴에대한 3상임상연구가현재진행중으로, 향후임상자료가더축적되어야한다. 6) 용법및용량 500 mg 하루 3회또는하루 2회정맥투여한다. 2. Ceftaroline PBP 2a를포함하는 PBP들에대한친화력이높아 MRSA 에항균력이있는반합성 cephalosporin이며구조는그림 1과 4) 부작용과금기피부및연조직감염에대한 2상임상연구에서크리스탈뇨, 혈중 CPK 상승, 간효소상승, 두통, 불면, 오심, 구토발진등의경한부작용이있었으며 vancomycin 투여군과비교할때부작용발생의유의한차이는없었다 26). 5) 임상적응증 csssi에대한 2상임상연구에서 vancomycin과비교시임상적치료성공률은 ceftaroline 96.7%, vancomycin 88.9% 로유사하였다 26). - 41 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 2009-6) 용법및용량 2상임상연구에서 600 mg을하루두번정맥정주하였다. 새로운 glycopeptides 계열약제새로운 glycopeptide계항생제로는 dalbavancin (BI397), oritavancin (LY-333328) 과 telavancin (TD-6424) 등이있다. 이가운데 dalbavancin은 csssi에대한 3상임상연구가끝나고 FDA 사용승인을앞두고있으며나머지약제들은현재 3상연구가진행중이다. 1. Dalbavancin 새로운반합성 lipoglycopeptide계항생제로세포벽합성을억제하며시험관내분석과동물실험에서기존의 vancomycin 이나 teicoplanin에비하여그람양성균에대한항균력이우수한것으로나타났다 27). 1) 구조 Dalbavancin은 actinomycete인 Nonomuria spp. 에서만들어진 A-40926이라는 teicoplanin과유사한 glycopeptide계모체화합물에서펩티드의카르복시말단과아민말단의당을제거하고아실기를추가하여변형합성되었다 ( 그림 1). 2) 작용기전 Dalbavancin은 2세대살균성 glycopeptide계약물로다른 glycopeptide계항생제처럼성장하는 peptidoglycan 사슬의카르복시말단 d-alanyl-d-alanine과복합체를만들어세균의세포벽합성을억제하는작용기전을갖고있다 27). 또한 dimerise 라는특징적인기전을가지고있어서세균의세포막에있는지방친화성곁사슬에달라붙어 dalbavancin의목표물에대한친화성을증가시키고항균력을높이는것으로추정하고있다. 결과적으로 dalbavancin이 MRSA 를포함한다제내성그람양성균에대하여 vancomycin이나 teicoplanin보다더강력한시험관내살균력을갖고있다 28-30). 3) 작용범위 Dalvancin은다른 glycopeptides 약제와유사한항균범위를가지며다양한그람양성균에대한살균력이있다. 특히 staphylococci에대해 teicoplanin, linezolid, vancomcyin, quinupristin/dalfopristin보다시험관내항균력이더좋았다. 아직 Dalbavancin의감수성구분점은정해지지않았으나 S. pneumoniae는 0.008~0.03 mg/l, S. aureus, E. faecalis는 0.03~0.12 mg/l로제안되고있다. 동물연구를통해서인체에서의가장적절한투여간격이 1주일 1회임을선별할수있었으며용량의존적으로세균량이감소하고세균의재성장을장기간억제함이증명되었다 31). VISA에대해서 dalbavancin의 MIC는 0.06~1.0 mg/l이었고 linezolid 비감수성 S. aureus에서 MIC는 0.03~0.06 mg/l이었다. Dalbavancin은 VRSA에대해서도감수성을보여미국에서분리된 MRSA 주에대해서 MIC 0.5 mg/l 이었다. 그밖의그람양성균에대해서살펴보면 streptococci에대하여 vancomycin 과 teicoplanin에비하여 4~8배높은항균력이있으며 MIC 90 가 0.03~0.06 mg/l이었다. 그러나 dalbavancin은 penicillin 및 ceftriaxone resistant S. pneumoniae, viridans streptococci, β hemolytic streptococci, S. agalactiae 등에대해서 vancomycin, teicoplanin, linezolid, quinupristin/dalfopristin 등에비하여낮은 MIC를보였다. Vancomycin 감수성또는내성 enterococci (MIC, 0.03~0.12 mg/l) 을억제하지만 vana VRE 에대한항균력이좋지않았다 (MIC 90 32~126 mg/l이상 ). vana 유전자를가진 VRE에대한항균력부재는다른연구중인 glycopeptide계항생제인 oritavancin이나 telavancin과의차이를보인다. Oritavancin과 telavancin은 peptidoglycan 을 transglycosylation하는이차작용기전을추가로가지고있어서 vana 유전자를가진 VRE에대한항균력을갖는다. vana 유전자를가진 VRSA에는항균력이있으나 vana 유전자를가진 VRE에항균력이없는이유는알려지지않았으나두균의세포벽차이가원인일가능성이있다. Dalbavancin은 Lactobacillus spp. 에대해다양한항균력을가지며 corynebacteria에대한항균력은 vancomycin과유사하다. 또한 Actinomyces spp., Propionibacterium spp., C. difficile 을포함한 Clostridium spp. 와같은배양조건이까다로운호기균이나일부그람양성혐기균에대해강력한항균력을갖고있으나그람음성균에대한항균력은거의없다. 4) 약물동력학정맥투여직후최대농도에도달하며농도의존형살균효과를보인다. 초기분포용적은약 8~12 L이며건강인에서 140~1,120 mg을한번정주하면용량의존적약동학을보인다 32). 분포시기동안 12시간에걸쳐급격한농도감소를보인후저속의마지막제거기가이어지는것이특징이다. Dalbavancin은총단백질결합률은 93% 이며반감기가 250-42 -
- 이미숙. 새로운항생제의개발 - 시간이상으로 1주일에한번투여가가능하다 31). 높은혈장단백결합에도불구하고두번째투여 12일후까지적어도 MIC 90 에해당하는수준의혈장농도를유지하였다. Dalvancin 1,000 mg을 1회투여받은뒤물집액으로의투과율은 60% 였고물집액의농도는 40 mg/l로그람양성균들의 MIC 90 보다높았으며이농도가일주일까지유지되었다. Dalbavancin은 cytochrome P450 효소의기질이나유발인자또는억제제가아니며 40% 가신장에서대사없이배설제거된다. 동물연구에서는 50% 까지담즙을통해대변으로배설된다. 간기능저하로인한용량조절은하지않으며중증간장애에의해약물농도가증가하지않는다. Dalbavancin이뇌척수액으로투과하는지와혈액투석에의해제거되는지는아직까지알려지지않았다. 그러나 dalbavancin의높은단백결합을고려하면뇌척수액투과와혈액투석에의한제거가능성은없을것으로추정된다. 5) 약물상호작용 Dalbavancin은 cytochrome P450 효소체계에의해대사되지않으며아직약물상호작용이밝혀지지않았다. 임상연구에서 glycopeptide에과민반응이있는환자들이제외되어다른 glycopeptide계항생제와교차반응을가졌는지알려지지않았다. 다른항생제의병합시길항작용은관찰되지않았으며 gentamicin 과 dalbavancin과의상승작용근거도없었다. 6) 부작용과금기 Dalbavancin은동물연구, 임상연구에서내약성이우수하였으며지금까지용량이나투여기간과관련된독성의증거가없었다 33). 67% 의환자에서이상반응이있었으나대부분경증이었다. 가장흔히보고된이상반응은발열, 두통, 오심등이었으며위약투여군과유사한비율을보였다. 이외에도경구캔디다증, 설사, 변비, 두통등이보고되었다. 검사실검사결과, 신체검사, 심전도등은연구전결과와변화가없었다. 7) 임상적응증지금까지 dalbavancin은주로그람양성균에의한 csssi에대한효능이증명되었다. csssi 치료로 1주 1회 dalbavancin 요법과 1일 1회 linezolid 요법을비교하였을때임상적효능과미생물학적치료성공률은 dalbavancin군과 linezolid군이유사하였다 33). csssi 2상임상연구에서주 1회 dalbavancin 요법과표준치료요법을비교하였다 34). Dalbavancin 2회투여 환자 94% 에서임상적으로치료가성공하였고 dalbavancin 1 회투여환자 62% 에서치료가성공하였다. 카테터관련혈류감염이있는성인을대상으로 dalbavancin과 vancomycin의치료효과를비교한또다른 2상임상연구에서 35) 각각의치료성공률이 87%, 50% 로 dalbavancin군에서치료성공률이높았다 (p<0.05). 2. Oritavancin 새로운 glycopeptide 계열항생제인 oritavancin은최근 3상임상연구를통해 csssi에대한치료효과가입증되었다. Oritavancin은 vancomycin과항균력이비슷하지만 VRSA와 VRE에대한항균력을추가로가지며 vancomycin에비해빠른살균효과를보이는점에서차별화된다 36). 1) 구조 Oritavancin은 vancomycin 및 teicoplanin과비슷한화학적구조와성질을가진 glycopeptide계열의반합성항생제이다 ( 그림 1). Vancomycin 유도체로자연적인 glycopeptide인 chloroeremonycin의구조에일부변형을일으켜 oritavancin을합성하였다. Oritavancin은소수성구조와친수성구조를모두포함하며 lipoglycopeptide로분류된다. Oritavancin의화학적구조와성질은 chloroeremonycin에있는 disaccharide amino group이 N-알킬화되면서이루어진것이다. 이러한구조적변형으로 vancomcyin 과달리 VRE와 VISA에대한항균효과를가진다. Vancomycin과다르게 oritavancin은지방친화성사슬때문에긴반감기를가져하루한번투여가가능하고농도의존성살균으로작용기전이변하였다. 또한 oritavancin은서로연결된두개의비슷한 subunit으로이루어져알킬측쇄에의해세포막에단단하게고정될수있어서 vancomycin 내성균에대한활성을갖는것으로추정된다 36). 2) 작용기전 Glycopeptide계항생제는그람양성균이갖는 peptidoglycan 사슬의 D-alanyl-D-alanine 말단에결합하여세포벽합성을억제하는데 oritavancin은세포질막에이중작용을하는점에서 vancomycin과다르다. 또한, oritavancin은 peptidoglycan 전구체의 dipeptidyl기와특이적인상호작용을하여세포벽합성에영향을미치며 dimerise 되어세포질막에강하게부착된다. Oritavancin의작용기전은다른 glycopeptide와비슷하지만구조적으로약간의차이가발생하면서 VRE, VISA, - 43 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 2009 - VRSA 등에대한항균력을갖게되었다 37). 3) 작용범위 Oritavancin은감수성이있는균뿐만아니라다제내성을보이는 enterococci, staphylococci, streptococci 등에대해우수한항균력을가진다 36-38). Vancomycin 내성 E. faecium, E. faecalis, PRSP, MRSA 등에대한항균력을갖는것이 oritavancin의가장유용한점이다. 또한 Bacillus anthracis와 VISA, VRSA에대해서도항균력을갖는다. Vancomycin 내성 E. faecium의가장흔한표현형은 VanA형으로 vancomycin과 teicoplanin에고도내성을보이며 dalbavancin에는다양한정도의내성을보이지만 oritavancin에는감수성이있다. 또한미국에서동정된 vana 양성 VRSA에대하여 oritavancin은 MIC 0.125~0.5 mg/l로감수성을보였다. Oritavancin은 Propionibacterium acnes, C. difficile, C. perfringens 등의혐기균에대해항균력을보였다. 그람음성균은자연적으로당펩타이드가통과할수없는외막을갖고있어이에대한항균효과는없다. 4) 약물동력학약력학측면에서최대혈청농도 (C max)/mic와 AUC/MIC 가살균능력과항생제효과간의상관성을가장잘나타낸다. Oritavancin은그람양성균에대해농도의존적인살균성을갖는데용량에비례하여 C max 와 AUC가증가하는것으로밝혀졌다 38). Oritavancin의용량범위를연구한동물실험에서는최고농도를더높게하고긴시간간격으로투여하는것이낮은최고농도로자주투여하는것보다더우수한약물효과를보이는것으로나타났다. Oritavancin은 1~1.5시간정도정주한후바로 C max 에도달한다. Oritavancin은 90% 이상단백결합을보이며반감기가 360시간이다. Oritavancin은물집액, 상피내층액과폐포대식세포로침투가되지만 39) 뇌척수액이나혈뇌장벽속으로침투하는과정에관한자료는아직없다. Oritavancin은분변을통해극소량배출되는것으로미루어간에서대사가이루어지지않음을추측할수있다. 지금까지 oritavancin의배출을평가한연구는한개가있는데 oritavancin 투여후소변과분변을수집하여 7일후에투여된 oritavancin의 5% 미만이소변에서 1% 미만이분변에서발견되었다 40). 5) 약물상호작용아직약물간의상호작용에대한자료는없다. 6) 부작용과금기 3상임상연구에서 oritavancin과 vancomycin 의부작용이유사하거나 vancomycin에서부작용이더많았다 41). 가장흔한부작용은약물투여부위의문제, 두통, 비염, 피부건조감과통증등이었으며대부분가벼운문제들이었다. 7) 임상적응증 Oritavancin은현재 3상임상연구중으로그람양성균에의한 csssi에대한치료효과가보고되었다 41). 3~7일간 vancomycin 15 mg/kg 정주후경구 cephalexin으로전환하여총 10~14일간치료한군과 oritavacin 1.5~3 mg/kg 으로 3~7일간치료한군을비교하는무작위이중맹검연구에서 oritavancin 군과 vancomycin-cephalexin군의치료성공률이각각 63% 와 65% 였다. Oritavican 군과 vancomycin-cephalexin군에서 MRSA 감염에대한치료성공률은각각 74% 와 80% 였다. Oritavican 치료군과 vancomycin-cephalexin 치료군에서각각 74% 와 76% 의미생물학적치료성공이이루어졌다. 3. Telavancin Telavancin은 2002년에발견된 vancomycin의반합성유도체로 MRSA 를포함한 staphylococci에대해빠른살균력을가지고있다. Telavancin은혈장농도모니터링을하지않고하루한번투여할수있는약리학적장점이있다. 2상임상연구에서안정성은 vancomycin과비슷하였다. 최근 csssi, 원외폐렴, 균혈증등의치료에대한임상연구가진행중이다. 1) 구조및성상 Telavancin은 vancomycin으로부터유도된반합성 lipoglycopeptide로 vancosamine당위치에서소수성 decylaminoethyl 기를가지며 cyclic peptide core에서 phosphonomethyl aminomethyl 측쇄로치환되어있다 ( 그림 1). 소수성기의추가는세포막의결합강화를통해표적부위와의결합능을향상시킴으로써 MRSA 와 vana VRE 에대해최적의항균력을나타내도록하며 aminomethyl 기의치환은조직분포를향상시키는특성으로신독성의가능성을감소시킨다. Telavancin은정주용동결건조분말형태이며 cyclodextrin 성분이용해도를향상시킨다. 2) 작용기전다른 glycopeptide항생제와마찬가지로 telavancin은지질 II의 D-alanyl-D-alanine 말단기를갖고있는 peptidoglycan 전 - 44 -
- Mi Suk Lee. New antimicrobials on the horizon - 구체에높은특이도로결합하여 peptidoglycan의중합반응과교차결합을정지시켜세포벽합성을억제한다. Telavancin은기존의 vancomycin에비해 peptidoglycan 합성을 14배이상강력하게억제한다. 단지세포벽의합성만을억제하는 vancomycin에비해 telavancin은세균의세포막과선택적으로상호작용하여세포막의투과성을증가시키고세포내 ATP와칼륨을배출하며세포막의막전위를빠르게소실시킨다. 이러한이차작용기전을통해 telavancin의신속한살균능이가능하다 42). 3) 작용범위시험관내연구에서 telavancin은광범위한호기성그람양성균에효과가있는데 methicillin 내성과관련없이 S. aureus 와코아귤라제음성 staphylococci에항균력이있으며 VISA, VRSA, VSE, VRE, β hemolytic streptococci, S. pneumoniae, Listeria monocytogenes, B. anthracis, Corynebacterium spp. 등에대해서도항균력이있다. 대부분의그람양성균에대해강력한항균력을가져서 staphylococci에대해 vancomycin보다 2~4배, linezolid에비해 8배, daptomycin 에비해 2배가강력하다. 또한시간의존적살균력으로 MSSA, MRSA에대하여 nafcillin, vancomycin, linezolid 등에비해빠른살균력을갖는다. Telavancin은 lactobacilli, actinomycetes, clostridia, Propionibacterium spp. 와같은다양한혐기성그람양성균에대한항균력을가지고있다 43). 4) 약물동력학 Telavancin은농도의존적인살균능과 4시간의긴항생제후효과를가진다 44). 약동학적지표로는 AUC/MIC 가가장우수하다. 90% 에달하는높은단백결합과높은조직투과력을지니며, oritavancin에비해 7~9시간의짧은반감기를가진다 45). 주로소변으로배설되며, 정상신기능과간기능을가진노인에서용량조절은필요하지않았다. 이러한약동학특성이혈장농도모니터링없이하루 1회투여할수있는근거가되었다. Telavancin은선형제거되며건강한사람에서매일투여에의해축적이이루어지지않으며투석에의해거의제거되지않는다. 약동학연구에서 telavancin은혈청과피부물집액에서피부감염증을일으킨병원균의 MIC 이상충분한농도를만드는것이증명되었다. 또한사람의폐상피내층액과폐포대식세포를잘투과하여투여 24시간후에 MRSA 에대한 MIC90 의 2~8배까지농도가올라간다 46). 동물모델수막염연구에서염증상태수막투과율은 2% 로낮지만높은단백질결합으로인해 S. pneumoniae, S. aureus에대한뇌척수액농도가 MIC 이상으로도달하였다 47). Telavancin의감수성기준은아직정해지지않았으나잠정적으로 vancomycin과같은 2 mg/l을사용하고있다. 5) 부작용과금기 3상임상연구에서나타난 telavancin과관련된가장흔한이상반응은미각변화, 오심, 두통, 구토등이었다. 또한 telavancin 투여환자에서경도의혈장 creatinine 상승과경도의저칼륨혈증이더흔하였다. 초기 1상임상연구에서 telavancin은 QTc 간격을연장하여심장재탈분극에영향을줄수있음이알려져있었으나 3상임상연구에서임상적으로의미있는심혈관계이상반응이나 QTc 연장과관련된부정맥은없었다 48). 6) 임상적응증최근 csssi 치료에서 telavancin의효능을뒷받침하는 3상임상연구결과가보고되었다 48). csssi에대해서두개의 3상무작위, 이중맹검연구가시행되었는데 telavancin은모든치료군과임상적평가가능군에서 vancomycin에비해나쁘지않았다. MRSA 에의한 csssi 감염환자중임상적평가가가능한경우 telavancin군과 vancomycin 군의임상적치료성공율과미생물학적치료율은서로유사하였다 (p=0.053). 그밖에원내폐렴에대한 3상임상연구와 S. aureus 균혈증에대한 2상임상연구등두개의 telavancin 임상연구가진행중이다. 새로운 fluoroquinolone 계열약제현재 3상임상시험이진행중인새로운 fluoroquinolone계약물에는 garenoxacin이있다. 그외 nemonoxacin (TG-873870), DC-195a, DX-619, WCK 771 등의새로운 quinolone 약제가개발되고있으나대부분아직제 1상임상시험중이거나임상시험전이다. Garenoxacin Garenoxacin (T-3811ME, BMS 284756, Schering-Plough) 은 C6 부위에 fluorine이결여되고대신 C8 위치에 difluoromethyl기가치환된 des-f(6)-quinolone이다 ( 그림 1). 이런구조의변화에의해 DNA gyrase, topoisomerase 등의두가지 - 45 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 2009 - 효소에대한작용이증가되었다. 기존의 quinolone 항균제처럼세균의 DNA gyrase, topoisomerase 에작용하여세균의생장및증식을억제한다 49). Quinolone 항균제의내성은 gyra, gyrb, parc, pare와같은 quinolone resistance determining region (QRDR) 의돌연변이에의해일어난다. 마찬가지로 garenoxacin에대한내성역시 GRDR의다발성돌연변이가생길경우가능할것이다 50). 1. 작용범위 Garenofloxacin은 csssi를일으키는일으키는 staphylococci 에대해가장우수한항균효과를지닌 quinolone 제재로서 MRSA, hetero-visa에대한항균효과가있다. 그외 staphylococci, S. pneumoniae, viridans streptococci, β hemolytic streptococci, enterococci 등을포함하는그람양성균과 Enterobacteraceae, Acinetobacter spp., H. influenzae, M. catarrhalis 등의그람음성균, 비정형호흡기계병원균인 Mycoplasma spp., Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp. 와대부분의혐기성균들에대해효과적인항균효과를보인다. 특히 PRSP에대한우수한항균효과 (MIC 90, 0.06 mg/l) 가가장주목할만한특징으로 moxifloxacin에비해 4배, levofloxacin에비해 16배, ciprofloxacin에비해 32배더낮은 MIC를나타낸다. 그외 H. influenzae, M. catarrhalis 등의호흡기감염을일으키는균에대한효과가좋다 50). 2. 약물동력학경구투여시생체이용률이우수하고, 투여후 1.13~ 2.50 시간내최고혈중농도에도달하며투여 4일째안정적인혈중농도를유지하였다 51). 반감기는평균 13.3~17.8시간으로약력학적연구에서하루 1회투여로충분하였다. 투여된 20~50% 의약제는대사되지않고소변을통해제거되었으며나머지약제는신장이외다양한경로를통해체내에서제거된다 52). 따라서신기능이나간기능저하시용량변화없이투여할수있을것으로여겨진다. 400 mg까지는농도의존적인살균효과를보였으나 800 mg 이상투여시이러한상관관계는소실되었다. 3. 약물상호작용 Cation (aluminum, magnesium) 이함유된제산제를함께복용하거나이들약제복용후 2시간이내투여시항균효과가감소한다 53). 따라서이들약제복용 2시간전내지는복용 4 시간이후에 garenoxacin을투여해야한다. Omeprazole과의 병용투여시효과의변화는없었다 54). 약제상호작용은 pseudoephedrine 병용시 garenoxacin의신배출을감소시키는것이외에특별히의미있게밝혀진것이없다 52). 4. 부작용과금기 1상임상시험에서하루 1,200 mg까지복용하였을때관련부작용발생은없었다. 투여후두통, 인후통, 어지러움, 구강내백반이관찰되었으나약제관련성은낮았다. 투여와관련되어 QT c 연장과같은심전도의변화는없었다. 3% 미만에서설사, 오심이나타났으며심각한부작용은없었다 55). 17세이하의청소년, 임부에서 quinolone계의투여는금기되고있는데 garenoxacin 과관련된금기자료는아직까지없다. 5. 임상적응증 csssi, 중증의급성골반염, 만성기관지염의급성악화, 급성세균성부비동염그리고지역사회회득폐렴의치료에대한 3상임상시험이진행중이다. 6. 용법및용량 400 mg을하루 1회경구또는정맥투여하여최대 14일간사용한다. Dihydrofolate reductase inhibitor 계열약제 Iclaprim 1. 구조및성상 Dihydrofolate reductase (DHFR) 를억제하는 diaminopyrimidine계약물로 sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfisoxazole, trimethoprim (TMP), brodimoprim이개발되어있다 56). Iclaprim (AR-100, Arprida) 은두개의 enantiomer를이용하여 TMP의구조를일부변형하여 DHFR에대한결합력을증가시킴으로서살균효과의증가와함께내성발현을극복한약제이다 ( 그림 1). 2. 작용기전 Iclaprim은인체보다는세균의 DHFR를선택적으로억제하는합성 diaminopyrimidine계항균제이다 57). Dihydrofolate 는 guanosine triphosphate에서 tetrahydrofolate를생합성하는과정에서절대적으로중요하다. 모든살아있는세포들은 thymidine, purines, methionine의합성에서 tetrahydofolate가필수 - 46 -
- 이미숙. 새로운항생제의개발 - 적으로필요하다. 결국세포의생존에필수적인 tetrahydrofolate의합성에관여하는 DHFR를억제함으로써대부분의그람양성및그람음성균에대한항균효과를지니게된다. 3. 약물동력학건강한성인에서 1.6 mg/kg로 1회정맥투여하였을때특히상피세포, 폐포대식세포에서각각혈청에비해 20배, 40 배높은농도를유지할수있어호흡기감염치료에서유리할것으로기대된다 58). 약제투여후 2시간이내 0.59 mg/l 에도달하여 6시간내 99.9% 의세균을제거하는신속한살균력과함께수시간이상의항생제후효과를보인다. MRSA, MSSA에대한 MIC 90 은 0.06 mg/l으로알려져있다. 현재경구제재에대한 1상임상시험이진행중으로 MRSA 감염을치료할수있는경구약제로주목을받고있다. 4. 작용범위 Iclarprim은 TMP에비해매우넓은항균범위와우수한효과를가진다. TMP 내성인 MRSA, MSSA, VISA, VRSA, S. pyogenes, S. pneumoniae, enterococci 등의그람양성균뿐만아니라 H. influenzae, M. catarrhalis 등의그람음성균에대해서도높은살균력을가지고있다 57). 5. 약물상호작용아직까지알려진약제상호작용자료는적다. Sulfamethoxazole, sulfadiazine 등 sulfonamide계약물과병합시상승작용이있지만아직까지단독요법으로사용중이다. Penicillin, cephalosporin, penem, macrolide, quinolone, glycopeptide 및 aminoglycoside와병용시길항작용은없었다 59). 6. 부작용및금기심각한부작용은아직보고된것이없으며, 3상임상시험에서경미한 QTc 간격의증가가관찰되었으나임상적중요성은없었다. 이연구에서 iclaprim 군에서보고된부작용은 18.1% 로대조치료군인 linezolid 25.1% 에비해낮았다 60). 8. 용법및용량 0.8~1.6 mg/kg 을 12시간간격으로 1시간이상천천히정맥투여한다. 새로운 carbapenem 계열약제그람양성균을대상으로한항균제의개발이비교적많이이루어진것에비해그람음성균에대한신약개발은속도가매우더딘편이다. 그러나최근임상에서문제가되고있는그람음성균, 특히 P. aeruginosa, A. baumannii에서다제내성균주가증가되고있어이를효과적으로치료할수있는약제의개발이절실하다. 최근개발된그람음성균에대한치료약제로 carbapenem계열인 doripenem이 2007년 FDA로부터사용승인을받았다. Doripenem 1. 구조및성상 Doripenem (S-4661, Ortho-McNeil) 은 meropenem의 C2 위치 dimethylcarbamoyl 측쇄가 sulfamoylaminomethyl 기로치환된약제로 61) meropenem과약동학적, 약력학적특성이유사하다 ( 그림 1). Doripenem, meropenem은 imipenem 과는달리 1-β-methyl 측쇄를가지고있어신장의 dehydropeptidase I에의해분해되지않는다. 2. 작용기전다른 β-lactam 항균제와마찬가지로세균의 PBP에부착되어세포벽의합성을억제한다. 3. 내성기전 PBP의구조변화, carbapenem을분해하는 metallo-β-lactamase 생성, 세포외막의 porin 소실로세포막투과성이감소되면서 carbapenem 내성이발생된다. Doripenem과관련된내성기전은아직까지밝혀진것이없지만이와유사할것으로예상된다. 7. 임상적응증현재 csssi 치료에서 linezolid와효과를비교하는 3상임상시험이진행중이다. 이 3상임상시험에서 iclaprim 치료군의미생물학적치료효과는 linezolid에비해열등하지않았다 60). 4. 작용범위기존의 meropenem과유사한항균효과를보이고있으며, ESBL 또는 AmpC β-lactamase를형성하는그람음성균, 대부분의혐기성균들에대한항균효과를함께가지고있다. 이뿐만아니라일부 meropenem에대해내성을가진 P. aerugi- - 47 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 1, 2009 - nosa, B. cepacia에대해서도높은항균효과를지니고있다. 그러나 MRSA, MRCNS, E. faecium 등의그람양성균과 S. maltophilia에대한항균력은낮은편이다. 일반적으로그람양성균에대해 meropenem보다약간더우수하고 imipenem 과비슷한효과를, 그람음성균에대해서는 meropenem과비슷하며특히 Enterobacteriaceae에대해 imipenem 에비해 4~32배더높은살균효과를보였다 62-65). 5. 약물동력학체내분포용적은 16.8 L이며, 낮은단백결합률 (9%) 을보인다. 혈중반감기는 1시간이내로짧다. 75% 이상의약제가대사되지않은상태로대부분신장을통해제거된다. 치료효과에서시간- 의존적형태를보이며, MIC 이상으로지속되는시간의변수가중요하다 61). 6. 약물상호작용기존의 carbapenem과유사한약물상호작용을보일것으로여겨지나정확한관련자료는없다. 7. 부작용및금기아직까지심각한부작용은보고되지않았다. 약제투여후설사, 피부발진, 색조변화, 다리부종, 운동시호흡곤란등이나타날수있다. 약제사용과관련된금기사항은기존 carbapenem계약물과유사할것으로여겨진다 62). 8. 임상적응증현재원내폐렴, 인공호흡기관련폐렴, IAI 및신우신염의치료에관해 FDA의사용승인을받았으며임상효과에대한 3상임상시험이계속진행중이다. 그리고 B. cepacia에대한우수한항균효과를지니고있어 cystic fibrosis 환자에서흡입제형을이용한치료가진행중이다. 9. 용법및용량정확한용법은정해져있지않으나일반적으로하루 500~1,000 mg을 8~12시간간격으로정맥투여한다. 신기능저하에따른용량조절이필요하다. 크레아티닌청소율이 30~50 ml/min 이면 250 mg을 8시간마다, 30 ml/min 이하면 250 mg을 12시간마다정맥투여한다. IAI에서는 5~14일, 요로감염에서는 10~14일간의사용이권장된다. 결 2000년대초부터항생제내성균주에의한감염이전세계적으로문제가되면서새로운항생제개발에많은노력이이루어져왔다. 최근들어기존의 vancomycin, linezolid, imipenem, meropenem에효과가필적할만한새로운항생제들이임상연구를거쳐임상진료에사용되고있거나앞으로사용될예정이다. 그러나세균의내성발현속도에비해아직까지신약의개발속도는느린편이며또개발되더라도사용후짧은시간내약제내성이보고되고있다. 따라서효과적인신약의개발에계속힘을기울이는것못지않게기존의약제를적절하게활용하여항생제내성을최소화시키는노력이함께필요하겠다. 중심단어 : 항생제 ; 항생제내성 ; 새로개발되는항생제 론 REFERENCES 1) Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE. J Infect Dis 197:1079-1081, 2008 2) Spellberg B, Guidos R, Gilbert D, Bradley J, Boucher HW, Scheld WM, Bartlett JG, Edwards J Jr. Infectious Diseases Society of America. The epidemic of antibiotic resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 46:155-164, 2008 3) Sakoulas G, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. Adaptation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the face of vancomycin therapy. Clin Infect Dis 42:S40-50, 2006 4) Robert J, Bismuth R, Jarlier V. Decreased susceptibility to glycopeptides in methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a 20 year study in a large French teaching hospital, 1983-2002. J Antimicrob Chemother 57:506-510, 2006 5) Bradley JS, Guidos R, Baragona S, Bartlett JG, Rubinstein E, Zhanel GG, Tino MD, Pompliano DL, Tally F, Tipirneni P, Tillotson GS, Powers JH, Tillotson GS. Anti-infective research and development-problems, challenges, and solutions. Lancet Infect Dis 7:68-78, 2007 6) Lee K, Lim CH, Cho JH, Lee WG, Uh Y, Kim HJ, Yong D, Chong Y; KONSAR Group. High prevalence of ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and increase of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. in Korea: a KONSAR program in 2004. Yonsei Med J 47:634-645, 2006 7) Micek ST. Alternatives to vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 15: S184-190, 2007-48 -
- Mi Suk Lee. New antimicrobials on the horizon - 8) Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, Edwards JE, Gilbert D, Rice LB, Scheld M, Spellberg B, Bartlett J. Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 48:1-12, 2009 9) Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas JA. Daptomycin. J Infection 55:205-213, 2007 10) Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campanaro E, Eisenstein BI. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 38:1673-1681, 2004 11) Fowler Jr VG, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, Levine DP, Chambers HF, Tally FP, Vigliani GA, Cabell CH, Link AS, DeMeyer I, Filler SG, Zervos M, Cook P, Parsonnet J, Bernstein JM, Price CS, Forrest GN, Fätkenheuer G, Gareca M, Rehm SJ, Brodt HR, Tice A, Cosgrove SE. S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 344:653-665, 2006 12) Rybak MJ. The efficacy and safety of daptomycin: first in a new class of antibiotics for Gram-positive bacteria. Clin Microbiol Infect 12:24-32, 2006 13) Sakoulas G, Alder J, Thauvin-Eliopoulos C, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. Induction of daptomycin heterogeneous susceptibility in Staphylococcus aureus by exposure to vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1581-1585, 2006 14) Arias CA, Torres HA, Singh KV, Panesso D, Moore J, Wanger A, Murray BE. Failure of daptomycin monotherapy for endocarditis caused by an Enterococcus faecium strain with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible subpopulations and evidence of in vivo loss of the vana gene cluster. Clin Infect Dis 45:1343-1346, 2007 15) Sakoulas G, Boucher HW. Perspectives on daptomycin resistance, with emphasis on resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 45:601-608, 2007 16) Pankey GA. Tigecycline. J Antimicrob Chemother 56: 470-480, 2005 17) Stein GE, Craig WA. Tigecycline : A Critical Analysis. Clin Infect Dis 43:518-524, 2006 18) No authors listed. Ceftobiprole Medocaril: BAL5788, JNJ 30982081, JNJ30982081, RO 65-5788, RO 655788. Drugs R D 7:305-311, 2006 19) Noel GJ, Bush K, Bagchi P, Ianus J, Strauss RS. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 46:647-655, 2008 20) Denis O, Deplano A, Nonhoff C, Hallin M, De Ryck R, Vanhoof R, De Mendonça R, Struelens MJ. In vitro activities of ceftobiprole, Tigecycline, Daptomycin and 19 other antimicrobials against methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains from a national survey of Belgian hospitals. Antimicrob Agents Chemother 50:2680-2685, 2006 21) Chambers HF. Ceftobiprole: in vivo profile of a bactericidal cephalosporin. Clin Microbiol Infect 12:17-22, 2006 22) Murthy B, Schmitt-Hoffmann A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ceftobiprole, an anti-mrsa cephalosporin with broad-spectrum activity. Clin Pharmacokinet 47:21-33, 2008 23) Zhanel GG, Sniezek G, Schweizer F, Zelenitsky S, Lagacé-Wiens PR, Rubinstein E, Gin AS, Hoban DJ, Karlowsky JA. Ceftaroline: A Novel Broad-Spectrum Cephalosporin with Activity against Meticillin-Resistant Staphylococcus aureus. Drugs 69:809-831, 2009 24) Sader HS, Fritsche TR, Kaniga K, Ge Y, Jones RN. Antimicrobial activity and spectrum of PPI-0903M (T-91825), a novel cephalosporin, tested against a worldwide collection of clinical strains. Antimicrob Agents Chemother 49:3501-3512, 2005 25) Jacqueline C, Caillon J, Le Mabecque V, Miègeville AF, Hamel A, Bugnon D, Ge JY, Potel G. In vivo efficacy of ceftaroline (PPI-0903), a new broad-spectrum cephalosporin, compared with linezolid and vancomycin against methicillin-resistant and vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in a rabbit endocarditis model. Antimicrob Agents Chemother 51:3397-3400, 2007 26) Talbot GH, Thye D, Das A, Ge Y. Phase 2 study of ceftaroline versus standard therapy in treatment of complicated skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother 51:3612-3616, 2007 27) Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA. Dalbavancin: a novel antimicrobial. Int J Clin Pract 61:853-863, 2007 28) Decousser JW, Bourgeois-Nicolaos N, Doucet-Populaire F. Dalbavancin, a long-acting lipoglycopeptide for the treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacteria. Expert Rev Anti Infect Ther 5:557-571, 2007 29) Kim A, Kuti JL, Nicolau DP. Review of dalbavancin, a novel semisynthetic lipoglycopeptide. Expert Opin Investig Drugs 16:717-733, 2007 30) Scheinfeld N. Dalbavancin: a review. Drugs Today 43:305-316, 2007 31) Cavaleri M, Riva S, Valagussa A, Guanci M, Colombo L, Dowell J, Stogniew M. Pharmacokinetics and excretion of dalbavancin in the rat. J Antimicrob Chemother 55:ii31-35, 2005 32) Leighton A, Gottlieb AB, Dorr MB, Jabes D, Mosconi G, VanSaders C, Mroszczak EJ, Campbell KC, Kelly E. Tolerability, pharmacokinetics, and serum bactericidal activity of intravenous dalbavancin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 48:940-945, 2004 33) Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E, Goldberg L, Krievins D, Frederick M, Krause D, Satilovs I, Endzinas Z, Breaux J, O Riordan W. Randomized, double-blind comparison of onceweekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin - 49 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권제 1 호통권제 587 호 2009 - Infect Dis 41:1407-1415, 2005 34) Seltzer E, Dorr MB, Goldstein BP, Perry M, Dowell JA, Henkel T. Dalbavancin Skin and Soft-Tissue Infection Study Group. l. Once-weekly dalbavancin versus standard-of-care antimicrobial regimens for treatment of skin and soft-tissue infections. Clin Infect Dis 37:1298-1303, 2003 35) Goldstein BP, Jones RN, Fritsche TR, Biedenbach DJ. Microbiologic characterization of isolates from a dalbavancin clinical trial for catheter-related bloodstream infections. Diagn Microbiol Infect Dis 54:83-87, 2006 36) Ward KE, Mersfelder TL, LaPlante KL. Oritavancin - an investigational glycopeptide antibiotic. Expert Opin Investig Drugs 15:417-429, 2006 37) Mercier RC, Hrebickova L. Oritavancin: a new avenue for resistant Gram-positive bacteria. Expert Rev Anti Infect Ther 3:325-332, 2005 38) Biavasco F, Vignaroli C, Lupidi R, Manso E, Facinelli B, Varaldo PE. In vitro antibacterial activity of LY333328, a new semisynthetic glycopeptide. Antimicrob Agents Chemother 41:2165-2172, 1997 39) Van Bambeke F, Carryn S, Seral C, Chanteux H, Tyteca D, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Cellular pharmacokinetics and pharmacodynamics of the glycopeptide antibiotic oritavancin (LY333328) in a model of J774 mouse macrophages. Antimicrob Agents Chemother 48:2853-2860, 2004 40) Fetterly GJ, Ong CM, Bhavnani SM, Loutit JS, Porter SB, Morello LG, Ambrose PG, Nicolau DP. Pharmacokinetics of oritavancin in plasma and skin blister fluid following administration of a 200-milligram dose for 3 days or a single 800-milligram dose. Antimicrob Agents Chemother 49:148-152, 2005 41) Anderson DL. Oritavancin for skin infections. Drugs Today 44:563-575, 2008 42) Kanafani ZA. Telavancin: a new lipoglycopeptide with multiple mechanisms of action. Expert Rev Anti Infect Ther 4:743-749, 2006 43) Laohavaleeson S, Kuti JL, Nicolau DP. Telavancin: a novel lipoglycopeptide for serious gram-positive infections. Expert Opin Investig Drugs 16:347-357, 2007 44) Stucki A, Gerber P, Acosta F, Cottagnoud M, Cottagnoud P. Efficacy of telavancin against penicillin-resistant pneumococci and Staphylococcus aureus in a rabbit meningitis model and determination of kinetic parameters. Antimicrob Agents Chemother 50:770-773, 2006 45) Shaw JP, Seroogy J, Kaniga K, Higgins DL, Kitt M, Barriere S. Pharmacokinetics, serum inhibitory and bactericidal activity, and safety of telavancin in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 49:195-201, 2005 46) Sun HK, Duchin K, Nightingale CH, Shaw JP, Seroogy J, Nicolau DP. Tissue penetration of telavancin after intravenous administration in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 50:788-790, 2006 47) Pace JL, Krause K, Johnston D, Debabov D, Wu T, Farrington L, Lane C, Higgins DL, Christensen B, Judice JK, Kaniga K. In vitro activity of TD-6424 against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 47:3602-3604, 2003 48) Stryjewski ME, Graham DR, Wilson SE, O Riordan W, Young D, Lentnek A, Ross DP, Fowler VG, Hopkins A, Friedland HD, Barriere SL, Kitt MM, Corey GR. Assessment of Telavancin in Complicated Skin and Skin-Structure Infections Study. Telavancin versus vancomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections caused by gram-positive organisms. Clin Infect Dis 46:1683-1693, 2008 49) Fung-Tomc JC, Minassian B, Kolek B, Huczko E, Aleksunes L, Stickle T, Washo T, Gradelski E, Valera L, Bonner DP. Antibacterial spectrum of a novel des-fluoro(6) quinolone, BMS-284756. Antimicrob Agents Chemother 44:3351-3356, 2000 50) Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG. Activity of garenoxacin, an investigational des-f(6)-quinolone, tested against pathogens from community-acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values. Diagn Microbiol Infect Dis 58:9-17, 2007 51) Gajjar DA, Bello A, Ge Z, Christopher L, Grasela DM. Multiple-dose safety and pharmacokinetics of oral garenoxacin in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 47:2256-2263, 2003 52) Van Wart S, Phillips L, Ludwig EA, Russo R, Gajjar DA, Bello A, Ambrose PG, Costanzo C, Grasela TH, Echols R, Grasela DM. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of garenoxacin in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 48:4766-4777, 2004 53) Krishna G, Kisicki JC, Olsen S, Grasela DM, Wang Z. Effect of an aluminum- and magnesium-containing antacid on the bioavailability of garenoxacin in healthy volunteers. Pharmacotherapy. 27:963-969, 2007 54) Krishna G, Kisicki JC, Olsen S, Grasela DM, Wang Z. The effect of omeprazole on the bioavailability and safety of garenoxacin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 47:628-632, 2007. 55) Takagi H, Tanaka K, Tsuda H, Kobayashi H. Clinical studies of garenoxacin. Int J Antimicrob Agents 32:468-474, 2008 56) Hawser S, Lociuro S, Islam K. Dihydrofolate reductase inhibitors as antibacterial agents. Biochem Pharmacol 71:941-948, 2006 57) Schneider P, Hawser S, Islam K. Iclaprim, a novel diaminopyrimidine with potent activity on trimethoprim sensitive and resistant bacteria. Bioorg Med Chem Lett 13:4217-4221, 2003 58) Andrews J, Honeybourne D, Ashby J, Jevons G, Fraise A, Fry P, Warrington S, Hawser S, Wise R. Concentrations in plasma, epithelial lining fluid, alveolar macrophages and bronchial mucosa after a single intravenous dose of 1.6 mg/kg of iclaprim (AR-100) in healthy men. J Antimicrob Chemother 60:677-680, 2007 59) Laue H, Weiss L, Bernardi A, Hawser S, Lociuro S, Islam K. In vi- - 50 -
- 이미숙. 새로운항생제의개발 - tro activity of the novel diaminopyrimidine, iclaprim, in combination with folate inhibitors and other antimicrobials with different mechanisms of action. J Antimicrob Chemother 60:1391-1394, 2007 60) French GL. What s new and not so new on the antimicrobial horizon? Clin Microbiol Infect 14:S19-29, 2008 61) Doripenem: S 4661. Drugs R D. 4:363-365, 2003 62) Lister PD. Carbapenems in the USA: focus on doripenem.expert Rev Anti Infect Ther 5:793-809, 2007 63) Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various beta-lactamase resistance mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis 52:71-74, 2005 64) Fritsche TR, Stilwell MG, Jones RN. Antimicrobial activity of doripenem (S-4661): a global surveillance report (2003). Clin Microbiol Infect 11:974-984, 2005 65) Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, Thomson K, Rubinstein E, Hoban DJ, Noreddin AM, Karlowsky JA. Comparative review of the carbapenems. Drugs 67:1027-1052, 2007-51 -