뇌의 소혈관질환

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영재 호
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1 뇌의소혈관질환의병태생리학 성균관의대삼성서울병원신경과 정진상 1. 소혈관질환 (small artery disease, SAD) 의임상의학적중요성뇌의소혈관질환은한국에서는특히중요한위치를차지하고있는질환이다. 전국적인역학조사자료는없지만한국의 17개종합병원에입원한 1548명의뇌졸중환자들의뇌졸중유형을조사한바에의하면소동맥질환인열공성뇌경색 (23.2%) 이색전성뇌경색 (14.4%) 보다더빈발하는것으로조사되었다. 소혈관질환이반복적으로발생하는경우피질하성혈관성치매이나 Parkinson씨증후군과같은다양한신경계후유장애를유발한다. 아직도소동맥질환의주요위험인자인고혈압과당뇨병이제대로조절되고있지않고있는한국에서는흡연율도매우높기때문에특히중요한뇌졸중유형이라고할수있다. MRI를비롯한신경영상의학의발전으로인해과거에비해뇌졸중을보다쉽고정확하게진단할수있게되었을뿐만아니라다양한뇌졸중발병기전을밝혀낼수있게되었다. 특히소동맥질환의경우혈관병리가지방초자체성변성과섬유소양괴사뿐만아니라다른다양한혈관병리에의해서도발생할수있이보고되었다. 즉소혈관에도대혈관과마찬가지로동맥경화증으로인한혈전증, 색전증, watershed기전, 혈관연축, 과응고상태, 과점도상태등이모두가능한발병원인으로작용할수있다. 본고에서는소혈관질환의병인, 진단, 치료및예방에대하여고찰하고자한다. 2. 소혈관질환의역사 Dechambre가 1838년처음으로 lacune ('a hole or small cavity", 열공성경색 ) 라는용어를임상에사용한이래많은의학자들이부검연구를통해다양한상태의소혈관질환들을증례를중심으로보고하였다. 그러나현재사용되고있는 lacune에대한개념이정립된것은 1965년 C. Miller Fisher가 1042명의뇌부검에서 11% 의환자가한개또는그이상의 lacune을가지고있음을보고하고고혈압이 lacune의발병에중요한역할을한다는것을처음으로주장했던것을기점으로잡을수있다. 4년후그는다시 lacune의기본혈관병리현상에대한개념을확립하였다. 1971년에는 Fisher와 Caplan이소혈관질환의새로운개념을정립하는데있어매우중요한증례를보고하였다. 임상적으로뇌교졸중을시사하고부검상기저동맥에서발생한죽종성 plaque가분지소혈관속으로증식해들어감으로써뇌교경색을일으킨증례의병리소견을발표하였다. 그후 Fisher가세번째증례로 "locked-in" 증후군환자의부검을통해기저동맥의양측소혈관입구를막고있는죽종성 plaque를보고하였다. 이들중에는 plaque내출 1

2 혈과미세동맥박리현상 (microdissection) 등이관찰되어이들이소동맥폐색을촉진했을것으로추측된소견도있었다. 그러나이러한혈관병리현상은크게주목받지못하고있다가신경영상술이발전하면서순수한 lacune과는다른소혈관영역에발생하는뇌경색증례들이관찰됨에따라새로운혈관병리현상의해석이필요하게되었다. Caplan은심부소경색의중요한원인질환으로서두개강내분지성소동맥에도죽종성혈관질환이발생하며이는임상적으로나치료적측면에서나독특한위치를차지한다고주장하였다. 즉심부경색은바로지방초자체변성과섬유소양괴사를의미한다는오랫동안지속되어온개념을재검정받아야한다는것이다. 그후많은연구자들이이에대한새로운개념을정리하기시작하였고최근까지많은다양한연구보고가이어져현재까지왔다. 3. 소혈관의해부생리학적특징피질하경색, 피질하치매, 뇌실질내출혈등이대표적인소혈관질환인데이부위의미세혈관의해부학이병태생리를이해하는데매우중요하다. 해부생리학적측면에서침투성소혈관은그벽이매우얇고 vasa vasorum이없는것이특징이다. 또한다른뇌혈관과는달리뇌조직에고정되어있고측부순환이발달되어있지않다. 대뇌피질혈관과는달리뇌의소혈관은대혈관에서곧바로매우가는혈관 ( 직경 < 0.5 mm) 이거의직각으로분지해나오기때문에우리몸의혈관중에서혈관내경이가장급격하게변하여혈압변화에매우민감하게반응한다. 4. 혈관병리및발병기전일반적으로나이가들어감에따른노화현상으로서소혈관에변화가발생하며, 여기에고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 흡연등과같은위험인자들이폐색성혈관병리를촉진하게된다. 본고에서는그동안보고된자료를토대로임상적으로중요한뇌의소혈관의폐색과피질하뇌경색을일으킬수있는몇가지기전들과병리현상들을설명하고자한다. (1) 지방초자체변성 (Lipohyalinosis, Figure 2) 지방초자체변성은고혈압때문에발생하며혈관벽의중간층 (media) 을손상시키고뇌실질내의혈관들의경로를따라침투성혈관에부분적인파괴를일으켜뇌실질내에작은열공성경색을일으킨다. 또한앞서기술한바와같이기계적요인으로서고혈압으로인해대혈관들이길어지고확장되고이에따라뇌조직에고정되어있는소혈관의입구가뒤틀리게되어입구가좁아지고혈류의관류가떨어지게된다. 또다른가설로는대혈관에서 90도로소혈관이매우가늘게분지해나오기때문에혈압이높을경우그압력이소혈관에그대로전달되어계속적인강한맥박성운동으로말미암아혈관뿐만아니라혈관주위의뇌조직까지도손상시킬수있는것이다. 이러한일련의기계적현상들로인해혈관자체에는다양한병리현 2

상이발생할수있는기본혈관병리가일어나게된다 (Table 1). FIGURE 1. A. Normal penetrating arteriole without elastic lamina and with tunica media(1-2 layers of smooth muscle cells). B.

3 상이발생할수있는기본혈관병리가일어나게된다 (Table 1). FIGURE 1. A. Normal penetrating arteriole without elastic lamina and with tunica media(1-2 layers of smooth muscle cells). B. Lipohyalinotic arteriole showing concentric hyaline wall thickening with smooth muscle cell loss and luminal stenosis. (2) 두개강내분지혈관의죽종성병변 (Intracranial branch atheromatous disease) 분지성혈관자체에도분기점에죽종성변화가발생하여미세죽종으로인한뇌경색이발생할수있다. 이경우열공성경색을일으키는지방초자체변성과는달리고혈압이꼭선행원인은아니며일반적으로죽종성동맥경화증을유발할수있는위험인자들이발병에기여한다. 이경우뇌 MRI나 CT사진상피질하뇌경색이나뇌간경색이섬처럼심부에국한되어있지않고경색의기저면이분지혈관기시부에접하고있음을관찰할수있다. 이혈관병리는자세히기술된문헌이많지않기때문에일반적으로그병리나임상상, 영상소견등이잘알려져있지않다. 이러한소동맥병변은동양인, 흑인, 여성, 당뇨병환자에게더호발하는것으로알려져있다. 이병변은기본적으로죽종이분지성소혈관의입구를폐색시킴으로써소혈관영역에경색을일으키는혈관병리현상이다. 미세죽종이분지동맥의기시부에서발생하여그위에미세혈전이생겨뇌경색을일으키거나모동맥 ( 母動脈 ) 의혈관벽에발생한죽종이분지동맥입구를완전히막으면서자라가는경우, 또는모동맥의죽종이소동맥내로자라들어가 ( 소위 `junctional plaque') 혈관을막을수도있다 (Figure 2). 앞서기술한것처럼소동맥이폐색되는부위에는죽종이외에도 microdissections, plaque 내출혈, 혈소판 plugs와혈소판-섬유소 plugs와같이뇌대혈관에서주로관찰되는병리현상 3

4 이모두관찰된다. FIGURE 2. Branch atheromatous diseases of the basilar artery: A, Microatheroma originating in orifice of branch; B, Plaque within parent artery blocking the branch artery orifice; C, Plaque extends into the branch from the parent artery (so-called junctional plaque); and D, Microemboli (From Chung CS, Caplan LR: Stroke and other neurovascular disorders. In Goetz Textbook of Clinical Neurology, 3 rd ed, 2007) (3) 대혈관협착증에의한혈역동학적기전 (Hemodynamic mechanisms) 소동맥이혈액을공급하고있는부위에는다른부위에비해측부순환이발달되어있지않기때문에소동맥이분지되기전의근위부혈관에일시적인폐색이있는경우에이부위에경색이생길수있다. 이현상은소동맥자체는이상이없으면서모동맥이나경동맥의심한동맥경화성협착이소동맥분지점보다근위부에있을경우침투성동맥의영역의관류가감소하면서혈역동학적인뇌경색이발생할수있다. 혈역동학적인현상으로소동맥영역에뇌경색이발생할수있는것이다. 따라서중뇌동맥의기시부가막히면 lenticulostriate arteries 영역에, 전뇌동맥이막히면 Heubner's artery영역, 그리고후뇌동맥이막히면 thalamogeniculate artery영역, 기저동맥이막히면 paramedian artery, short circumferential arteries 그리고 long circumferential arteries영역에뇌경색이발생할수있다. 이를내부경계역성또는분수령경색 (internal borderzone or watershed infarction) 이라고부르기도하는데이런경우대개뇌경색이피질하백질부위등에크고길쭉한모양의뇌경색이발생한다. 따라서이러한경우열공성경색이나미세죽종성질환과는매우다른혈관병리및임상경과를취하기때문에치료방침도다르게정해야한다. 이러한경색이의심될때에는두개강내외의대혈관에대한정밀한조사를반드시시행해야할것이다. 4

5 (4) 색전증 (Embolic mechanisms) 이는모동맥에외인적인색전증이생긴경우나침투성소혈관에미세색전현상이발생함으로인해발생하는것으로서대개큰색전이문제를일으키지만아주작은미세혈전이작은소동맥에도직접적으로색전성폐색을일으킬수있다. 동맥경화성동맥에서발생한혈전이나심장에서발생한큰색전이모동맥을폐색시키고따라서침투성소혈관영역에관류를저하시킴으로써피질하경색을일으킨다. 색전을일으킬수있는내경동맥질환이나심장질환은대혈관색전증에비해훨씬낮지만여러보고에서병변동측내경동맥질환이약 25% 의환자에서발견된다. 또한색전을일으킬수있는심장질환도 10-25% 에서발견된다. 이러한증거들에도불구하고진정한의미의 lacune이색전증에의해서일어나는가에대하여는논란이많다. (5) 혈관연축 (Vasospasm) 과연침투성소동맥과같은작은혈관에도혈관연축현상은나타나는것일까? 현재까지실험적으로증명된바는거의없지만몇가지임상적증거들이제시되고있다. Friberg와 Olsen은 4명의피하경색이있는환자들에서뇌혈류를측정하던도중에일시적인신경학적결손을동반하는저관류현상을관찰함으로써피질하영역, 즉소동맥에도혈관연축에의한뇌경색또는일과성뇌허혈증이발생할수있는것으로보고하였다. 이는편두통환자나지주막하출혈후에발생하는지연성뇌경색이혈관연축에의해발생하는것과비스한현상으로사료되며, 심근경색환자들중일부에서관상동맥에연축현상이발생하는것과유사한현상으로보고있다. 이에대하여는지속적인증례연구및실험실적연구를통해혈관연축의유발요인, 진단기준, 치료방법들을찾아야할것이다. (6) 기타기타드문원인으로는혈관염, 신경매독, lupus anticoagulant, 유구낭미충증, 그리고뇌막염등이있다. 유전질환인 CADASIL(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) 이가족적으로발생하는소혈관질환이다. 5. 위험인자소혈관병변에대한뇌졸중위험인자로는역시고혈압이가장중요한요인이며, 죽종성뇌경색에대한위험인자와유사하다. 일반적으로남성에서더많이발생하며대부분의환자가고혈압을가지고있으며당뇨병도역시많이발견된다. 또한 total cholesterol, triglyceride, LDL cholesterol, HDL cholesterol 등혈중지방질농도의차이도거의없다. HDL-cholesterol은피질경색환자들이더낮고 apoprotein E phenotype도다르다. Claudication이 lacune환자의 5

6 약 5% 에서있으며흡연도중요한위험인자로작용한다. 일과성뇌허혈발작은대혈관질환 자에비해덜나타난다. 6. 임상소견가장흔한형태인열공성뇌경색은크기가작기때문에임상증상이비교적단순하다. 대개한두가지의신경학적결손이나타난다. 대표적인임상증후군들을 Table 2에나열하였다. 반면소동맥질환에의한임상증후군은경색발생부위와뇌경색의크기에따라다르며혈관병리에따라서중요한차이를보인다. 이부분은아직까지혈관병변과임상소견을정확히연관지을수있을정도로정리가되어있지는못한부분이다. 주요소동맥의폐색시에나타날수있는주요임상소견을혈관영역별로간단히기술하면다음과같다. Lenticulostriate arteries가폐색된경우심부기저핵또는내포전지 (anterior limb of internal capsule) 에경색이발생하며병변이큰경우둘다침범되어소위선조체-내포경색 (striatocapsular infarcts) 이발생한다. 이러한경우다양한행동장애와신경학적결손징후를보인다 (Table 3). Thalamogeniculate branches가폐색되면반대편의얼굴및반신에감각장애가나타나며, 드물에병변동측에운동실조증과무도증이발생할수있다. Anterior choroidal artery는임상양상이매우다양한것이특징으로서증상이나타나지않는경우도잇다. 주로나타나는임상소견으로는편측마비, 반대측시야결손, 감각 / 운동 / 시야결손증후군등이병변의반대측에발생한다. Heubner's artery폐색의경우는뇌경색이미상핵과가끔내포의전지, 그리고피각의전반부에발생함으로써구음장애, 반대편비추체로성운동장애, abulia, agitation, neglect, 실어증과같은행동및인지기능장애가발생할수있다. Polar artery 폐색시 abulia, 가벼운반대측일과성운동이상, 안면마비, 그리고가끔일과성인지기능장애로서경도의실어증과편무시등이나타날수있다. Thalamic-subthalamic artery의경우에는주로내측시상부가침범되기때문에기억력장애, 상방주시의제한, 인지기능장애와행동장애가나타나며, 운동장애는뚜렷이나타나지않는다. 가끔이혈관의해부학적변형, 즉양측으로가는혈관이하나의혈관으로부터나오는경우양측내측시상을동시에침범하여마치나비모양의경색을보이는경우가있는데, 환자들은심한행동장애와기억력장애, 그리고주로각성도가떨어지고과면증을보일수있다. 또한중뇌의일부가함께손상되어안구운동장애를일으키기도한다. 기저동맥의경우는순수운동마비로나타나거나여기에구음장애나운동실조가곁들인복합적인양상으로나타날수가있다. 가끔일시적인복시현상이나이상감각이나타날수도있다. 7. 진단및치료원칙 일차적으로작은심부경색또는뇌간부경색이있는경우소동맥질환을의심하고임상자 료및영상소견 ( 특히 brain MRI 및 MR angiography) 을종합하여가장가능성이높은혈관기 6

전을추정하는것이옳은방법이다. 즉앞서설명한것처럼소혈관에도대혈관에서발생할수있는모든혈관병리기전이발생할수있다는것을염두에두고가장가능성이높은혈관기전을추정해야바른치료와재발방지를기대할수있기때문이다. 가장흔한형태인열공성뇌경색은크기가작으며 (1.5 cm이하 ) 뇌실질내에섬처럼떨어져있으며임상증상이비교적단순하다.

7 전을추정하는것이옳은방법이다. 즉앞서설명한것처럼소혈관에도대혈관에서발생할수있는모든혈관병리기전이발생할수있다는것을염두에두고가장가능성이높은혈관기전을추정해야바른치료와재발방지를기대할수있기때문이다. 가장흔한형태인열공성뇌경색은크기가작으며 (1.5 cm이하 ) 뇌실질내에섬처럼떨어져있으며임상증상이비교적단순하다. 반면분지성혈관의죽종성폐색증등과같이소동맥의기시부에발생하는경색은대개뇌병변이크고마치소동맥이분지해나오는모동맥부위에경색이접해있다. 따라서대개뇌경색의크기가크고보다다양한임상증상과징후가발현되게된다. 이외에도다음과같은소견은분지죽종성질환에의한뇌경색을시사하는바크기때문에열공성뇌경색과의감별진단에도움이된다. 첫째, 뇌경색이작고깊으며침투성소혈관의 1개이상의영역에서발생하며특히 CT나 MRI상기저면에접하고있는경우 (Figure 3), 둘째, 허혈증의시간적경과와진행속도에따른차이로서 TIA 양상의소견이나점진적인진행양상또는단계적인진행소견을보인다면소혈관자체의혈전증을시사하는소견이다. 셋째, 비침투성혈관검사, 심장평가, 혈관조영술등을통해주요대동맥폐색질환이나색전증을일으킬만한심장질환이없는경우, 넷째, 과거력상고혈압이나고혈압에의한혈관병리를시사하는소견으로망막병변이나좌심실비대소견이없는경우등이열공성뇌경색과의주요감별점이다. FIGURE 3. Neuroimaging differential points between pure lacunar infarct and branch artery: A. An axial T2W MR showing a small infarct in the right thalamus; B. A sagittal view showing an elongated infarction in the thalamogeniculate artery territory suggesting branch atheromatous disease; and C. A sagittal view showing a small round infarct in the medial thalamus suggesting a pure lacunar infarct 7

8 따라서뇌의심부경색이발견되면다음과같은원칙하에진단적평가를시행하는것이좋다. 혈액학적검사, 신경영상, 비침습성검사, 그리고필요시혈관조영술을시행하여원인질환을찾아야한다. 그러나현재까지이용되고있는여러가지영상술들로도생전에소혈관질환의병리나발병기전을 100% 정확하게진단하기는어렵다. 다만이용할수있는방법들을이용하여두개강내외의대혈관과분지혈관에대하여조사하여임상적으로가장가능성이높은혈관병리기전이무엇인지밝혀야한다. 그리하여색전성질환이있거나대혈관에동맥경화성협착증이있는지를확인한후에소혈관자체에발생한질환을진단하여야한다. 그리고이를토대로치료방법이나약물을선택하여야한다. 열공성뇌경색이아닌침투성소혈관이나그모혈관에동맥경화증과이에속발한혈전증의경우에는초기에항응고요법과항혈소판제치료가필요하며, 색전성선행질환이있는경우에는항응고제치료와함께색전원인질환을제거하여야한다. `원인및발생기전에따른치료법의선택 ' 이라는일반적인원칙이뇌의소혈관질환에도적용되는것이다. 8

9 참고문헌 Adams RJ, Nichols FT, Hess DC, Caroll R, Feldman DS, Feldman EB (1990): Apoprotein E phenotype differences in cortical versus lacunar stroke. Neurology 40(Suppl 1):418. Bamford JM, Warlow CP (1988): Evolution and testing of the lacunar hypothesis. Stroke 19: Bladin CF, Chambers BR (1993): Clinical features, pathogenesis, and computed tomographic characteristics of internal watershed infartion. Stroke 24: Bladin PF, Berkovic SF (1984): Striatocapsular infarction: large infarcts in the lenticulostriate arterial territory. Neurology 34: Bogousslavsky J (1992): The plurality of subcortical infarction. Stroke 23: Boiten J, Lodder J (1991): Lacunar infarcts. Pathogenesis and validity of the clinical syndromes. Stroke 77: Bowler JV, Hachinski V (1994): Progress in the genetics of cerebrovascular disease: inherited subcortical arteriopathies. Stroke 25: Caplan LR (1989): Intracranial branch atheromatous disease: a neglected, understudied, and underused concept. Neurology 39: Caplan LR, Schmahmann JD, Kase CS, Feldman E, Baquis G, Greenberg JP, Gorelick PB, Helgason C, Hier DB (1990): Caudate infarcts. Arch Neurol 47: Chung CS, Kim J (1994): Clinical neurology of striatocapsular infarction. Chungnam Med J 21: Fisher CM (1965): Lacunes: amall, deep cerebral infarcts. Neurology 15: Fisher CM (1969): The arterial lesions underlying lacunes. Acta Neuropath 12:1-15. Fisher CM (1971): Cerebral miliary aneurysms in hypertension. Am J Pathol 66: Fisher CM (1977): Bilateral occlusion of basilar artery branches. J Neurol Neurosurg Psychiatry 40: Fisher CM (1979): Capsular infarcts. The underlying vascular lesions. Arch Neurol 36: Fisher CM (1982): Lacunar strokes and infarcts: a review. Neurology 32: Fisher CM, Caplan LR (1971): Basilar artery branch occlusion: A cause of pontine infarction. Neurology 21: Hankey GJ, Warlow CP (1991): Lacunar transient ischaemic attacks: a clinical useful concept? Lancet 337: Hughes W (1965): Origin of lacunes. Lancet 2: Millikan C, Futrell N (1990): The fallacy of the lacunar hypothesis. Stroke 21: Mohr JP (1982): Lacunes. Stroke 13:3-11. Norrving B, Cronqvist S (1989): Clinical and radiological features of lacunar versus nonlacunar minor stroke. Stroke 20: Pullicino PM (1993): The course and territories of cerebral small arteries. In: Pullicino PM, Caplan LR, Hommel M eds: Cerebral Small Artery Disease, New York, Raven Press, pp

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11 Table 1. Names for various vascular pathologies of lacunes, reflecting the different stages or mechanisms of the subcortical infarctions Hyalinosis Hyaline fatty change Hyaline arterionecrosis Angionecrosis Fibrinoid necrosis Fibrinoid arteritis Plasmatic vascular destruction Segmental arterial disorganization Lipohyalinosis Lipophage plaque Microatheromatosis

12 Table 2. Lacunar syndromes (Fisher, 1982) Pure sensory stroke or TIAs 2. Pure motor hemiparesis (PMH) 3. Ataxic hemiparesis 4. Dysarthria-clumsy hand syndrome 5. Modified PMH with "motor aphasia" 6. PMH sparing face 7. Mesencephalothalamic syndrome 8. Thalamic dementia 9. PMH with horizontal gaze palsy 10. PMH with crossed third-nerve palsy (Weber syndrome) 11. PMH with crossed sizth-nerve palsy 12. PMH with confusion 13. Cerebellar ataxia with crossed third-nerve palsy (Claude syndrome) 14. Sensorimotor stroke (thalamocapsular) 15. Hemiballism 16. Lower basilar branch syndrome - dizziness, diplopia, gaze palsy, dysarthria, cerebellar ataxia, trigeminal numbness 17. Lateral medullary syndrome 18. Lateral pontomedullary syndrome 19. Loss of memory 20. Locked-in syndrome (bilateral PMH) 21. Miscellaneous: (a) Weakness of one leg with ease of falling (b) Pure dysarthria (c) Acute dystonia of thalamic origin

13 Table 3. Symptoms of striatocapsular infarcts Behavioral and cognitive problems: Confusion; abulia; agitation, hyperactivity, transient memory disturbances; dementia; contralateral hemineglect 2. Speech and language disturbances: Dysarthria; dysphasia; motor, sensory, and global 3. Motor and sensory abnormalities: Hemiparesis, hemisensory syndrome, dysphagia, dizziness, ataxia, adversion, clumsy hand

Jksvs019(8-15).hwp

Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The