탁솔주 ( 파클리탁셀 ) 원료약품의분량 이약 1 바이알 (5 밀리리터 ) 중 파클리탁셀 (EP) 밀리그램 폴리옥시에칠피마자유 ( 별규 ), 무수에탄올 (USP) 성상 무색의바이알에들어있는무색또는미황색의점성이있는맑은주사액 효능효과 이약은난소암, 유방암, 폐암또

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1 탁솔주 ( 파클리탁셀 ) 원료약품의분량 이약 바이알 (5 밀리리터 ) 중 파클리탁셀 (EP) 밀리그램 폴리옥시에칠피마자유 ( 별규 ), 무수에탄올 (USP) 성상 무색의바이알에들어있는무색또는미황색의점성이있는맑은주사액 효능효과 이약은난소암, 유방암, 폐암또는위암의치료에단독으로혹은병용하여사용된다. ) 난소암 () 다른화학요법제와병용하여 차요법제로사용 (2) 표준요법에실패한전이성난소암의치료에 2 차요법제로사용 2) 유방암 () 표준요법에실패한전이성유방암의치료에 2 차요법제로사용 (2) 결절양성유방암의보조치료 : 표준독소루비신함유병용화학요법후사용 (3) HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2 protein) 가과발현 (IHC 3+ 또는 FISH 양성 ) 되고화학요법치료를받은경험이없는전이성유방암에트라스투주맙과병용요법제

2 로사용 3) 폐암 : 진행성비소세포폐암의치료에 차요법제로사용 4) 위암 : 진행성및전이성또는국소재발성위암 용법용량 중증의과민반응발현을최소화하기위해모든환자는이약투여전에전치료를받아야한 다. 전치료는이약투여약 2 시간과 6 시간전에덱사메타손 20mg 경구투여 ( 또는그에 상응하는요법 ), 이약투여 분전에디펜히드라민 50mg 정맥투여 ( 또는그에상응하 는요법 ), 이약투여 분전에시메티딘 (300mg) 또는라니티딘 (50mg) 정맥투여로할 수있다. ) 난소암 난소암치료에 차요법제로사용하는경우, 3 주마다이약 75 mg/m 2 를 3 시간에 걸쳐점적정주한후 75 mg/m 2 시스플라틴을점적정주한다. 2 표준요법이실패한전이성난소암환자에게 3 주마다이약 75 mg/m 2 를 3 시간에 걸쳐점적정주한다. 2) 유방암 표준요법이실패한유방암환자에게 3 주마다이약 75 mg/m 2 을 3 시간에걸쳐점적 정주한다. 2 결절양성유방암의보조치료로서, 독소루비신함유병용화학요법후이약

3 75mg/m 2 를매 3 주마다 3 시간동안총네코스로점적정주한다. 3 화학요법치료를받은적이없는 HER2 과발현전이성유방암에트라스투주맙과 병용요법제로사용하는경우, 파클리탁셀 75mg/m 2 를매 3 주마다 3 시간에걸쳐 점적정주한다. 트라스투주맙첫투여다음날파클리탁셀투여를시작할수있고, 이전투여한트라스투주맙의내약성이좋았다면트라스투주맙투여직후파클리탁셀 투여를시작할수도있다. * 트라스투주맙은초기용량으로체중 kg 당 4 mg 을 90 분에걸쳐점적정주한후다음주부 터는매주체중 kg 당 2mg 을투여한다 ( 트라스투주맙제품의용법 용량참조 ). 3) 폐암 진행성비소세포폐암의치료에 차요법제로사용하는경우, 3 주마다이약 75mg/m 2 를 3 시간에걸쳐정주투여한후, 시스플라틴 80 mg/m 2 를점적정주한다. 4) 위암 진행성및전이성또는국소재발성위암환자에게이약 75 20mg/m 2 를 3 시간에 걸쳐점적정주하고, 적어도 3 주간휴약한다. 이를 주기로하고, 투여를반복한다. 투여량은연령및증상에따라적절히감량한다. 호중구수가최소,500 cells/mm 3, 혈소판수가최소 00,000 cells/mm 3 로되기전에는이 약의단일코스를반복해서는안된다. 이약으로치료중에중증의호중구감소증 ( 호중구수 < 500 cells/mm 3, 7 일이상동안 ) 또는중증의말초신경질환을경험한환자에 대해이약의다음코스에서는투여량을 20% 감량해야한다. 정주용액조제 이약은점적주사전에희석해야한다. 이약은최종농도가 mg/ml 가되도록 0.9%

4 염화나트륨주사용액또는 5% 포도당주사용액, 5% 포도당 /0.9% 염화나트륨주사용액, 5% 포도당링겔주사용액으로희석한다. 이용액은상온 (5 30 ) 에서 27 시간동안물리 화학적으로안정하다. 용액조제중용액이흐릿해질수있으나이는부형제에기인하는것이다. 라인내에 필터 (0.22 마이크론 ) 가장착된정맥투여튜브를통한점주모의실험결과유의한역가손실이 없었음이확인되었다. 간기능저하 간기능이저하된환자들은독성의위험이증가하며특히 3-4 등급의골수억제위험성이 증가한다. 아래의표와같이첫주기투여시용량조절이권장된다. 환자들에게심각한 골수억제가나타나는지면밀히감시해야한다. 표 : 간기능저하환자들의권장조절용량 a 간기능저하정도 아미노전이효소 Transaminase Levels 빌리루빈수치 Bilirubin Levels b 권고용량 c 24 시간주입 < 2 x ULN and.5 mg/dl 35 mg/m < 0 x ULN and.5 mg/dl 00 mg/m 2 < 0 x ULN and mg/dl 50 mg/m 2 0 x ULN or > 7.5 mg/dl 권장하지아니함 3시간주입 < 0 x ULN and.25 x ULN 75 mg/m 2 < 0 x ULN and x ULN 35 mg/m 2 < 0 x ULN and x ULN 90 mg/m 2 0 x ULN or > 5.0 x ULN 권장하지아니함 a 추천된용량은첫주기투여시용량이다. 이후주기에서추가로용량을감소시키는것은

5 개개인의내성에근거해서결정해야한다. b 3시간주입방법과 24시간주입방법의빌리루빈수치기준이다른것은임상시험디자인의차이때문이다. c 이추천자료는 24시간동안 35mg/m 2 투여, 또는 3시간동안 75mg/m 2 를투여했어도간손상이없었던환자들을위해정해진용량에기초한것이다이자료는다른치료를 ( 예. 에이즈관련카포시육종 ) 위한지침자료로는사용될수없다. 사용상의주의사항. 경고 ) 이약 ( 파클리탁셀 ) 은암화학요법제사용경험이있는의사의감독하에투여되어야한다. 2) 이약은희석용액으로점적투여되어야한다. 3) 임상시험에서아나플락시스와호흡곤란과치료를요하는저혈압, 혈관부종및전신담 마진이특징적으로나타나는중증의과민반응이이약을투여받은 2~4% 환자에서발 현된바있다. 이러한반응들은히스타민 - 매개로인한것으로보여진다. 이약을투여 할환자는과민반응을최소화하기위해부신피질호르몬제, 항히스타민제및 H 2 길항제 ( 예 : 덱사메타손, 디펜히드라민및시메티딘또는라니티딘 ) 를사전에투여받아야한 다. 이들이상반응은제 상임상시험에서전처치를하였음에도불구하고치명적인반 응이환자에게나타났었다. 심각한과민반응이나타나는경우, 투여를즉시중단하고, 이약투여를재시도해서는안된다. 4) 골수억제 ( 주로호중구감소증 ) 는용량에비례하여유발되며, 용량제한독성이다. 호중 구수최저치는평균 일째에나타났다. 기저치에서호중구수가,500 cells/mm 3 미만 인환자에게이약을투여해서는안된다. 이약치료중에는혈구수를자주모니터링 해야한다. 호중구수가,500 cells/mm 3 이상및혈소판수가 00,000cells/mm 3 이상으로 회복되기전에는이약의다음주기를재개해서는안된다.

6 이약투약중에중증의호중구감소증 (500 cells/mm 3 미만 ) 이발생한경우, 이약의다 음주기에 20% 의용량감소가권장되어진다. 5) 이약으로치료중중증의심전도이상이드물게보고되었다. 투여중환자가심각한심 전도이상을발현할경우, 적절한치료를실시하여야하며, 이약으로계속치료하는 동안지속적으로심장기능을모니터링하여야한다. 6) 이약으로치료하는동안환자의 <% 정도에서심각한전도이상을나타낸것으로보고 되었으며, 몇몇환자에서는박동조율기장치가요구되었다. 만약이약을주입하는동안, 환자에게서나타나는전도이상양상이심해진다면적절한치료를시행해야한다. 7) 이약은백금화합물과병용해서투약할시에는백금화합물이전에투약해야만한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 ) 이약또는 Cremophor R EL (polyoxyethylated castor oil) 을함유하는타약제에심한과 민반응을보인기왕력이있는환자에게사용해서는안된다. 2) 이약은기저치에서호중구수가,500cells/mm 3 미만인고형암환자 ( 중증의골수억제 환자 ) 에게사용해서는안된다 ( 골수억제는용량제한인자이며, 감염증을수반하고, 심각해 질가능성이있다 ). 3) 감염증을합병하고있는환자 ( 골수억제로인하여감염증을악화시킬위험이있음 ) 4) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인 5) 이약은에이즈연관형 Kaposi 육종의경우기저치의호중구수가,000cells/mm 3 미만 인환자에게사용해서는안된다. 3. 다음환자에는신중하게투여할것 ) 골수억제환자 ( 골수억제를악화시킬우려가있다 ) 2) 간장해환자 ( 대사기능등이저하되므로이상반응이심하게나타날우려가있다 )

7 3) 신장해환자 ( 신기능이저하되므로이상반응이심하게나타날우려가있다 ) 4) 고령자 ( 고령자에대한투여 항참조 ) 5) 알코올에과민한환자 ( 이약은용제로서무수에탄올을함유하고있어알코올의중추신 경계에대한영향이강하게나타날우려가있으므로이약을투여할경우에는문진에 의해적절한지여부를판단한다 ) 6) 간질성폐염또는폐섬유증환자 ( 증상을악화시킬우려가있다 ) 4. 이상반응 단일요법에서의이상반응 다음은이약을단일요법으로투여한고형암환자 82 명을대상 ( 난소암 493 명유방암 39 명 ) 으로한 0 개의임상시험에서유발된이상반응들이다. 이상반응의발현빈도및정도는 이약을투여받은난소암, 유방암또는비소세포폐암환자위암또는 Kaposi s 육종환자에 서대개유사하였지만, 에이즈연관성 Kaposi 육종환자의경우에는혈액학적독성, 감염 ( 기 회감염포함 ), 열성호중구감소증과같은부작용의빈도가잦았다. 이러한환자의경우는약 물용량을낮추고보조적인치료를할필요가있다. 관찰된독성들은연령에영향을받지 않았다. 이약을단독투여받은고형암환자에서의이상반응요약 a 발현율 (%) mg/m 2 n=82

8 골수 호중구감소증 < 2,000/mm 3 < 500/mm 3 백혈구감소증 < 4,000/mm 3 <,000/mm 3 혈소판감소증 < 00,000/mm 3 < 50,000/mm 3 빈혈 < g/dl < 8g/dL 감염출혈적혈구수혈혈소판수혈 과민반응 b 과민반응발현중증의과민반응발현 d 심혈관계활력징후변화 c 서맥 (n=537) 저혈압 (n=532) 중증의심혈관계이상반응비정상적심전도반응발현환자기저치심전도가정상인환자 (n=559) 말초신경병증증상발현중증의증상 d 근육통 / 관절통증상발현중증의증상 d 위장관계오심및구토설사점막염 탈모증 87

9 간 ( 기저치및시험중측정치가정상인환자 ) 빌리루빈상승 (n=765) 알칼리성포스파타제상승 (n=575) AST 상승 (n=59) 주사부위반응 3 a : 최악의주기분석을기초로함 b : 전처치받은모든환자 c : 점적첫 3시간중 d : 중증반응은최소 3급독성으로정의함 각질환별이상반응 난소암 차요법제로써병용요법 : 난소암의 차화학요법으로이약을 3 시간동안점적주 입한경우, 사이클로포스파미드투여후시스플라틴을투여한환자보다이약투여후시스 플라틴을투여한환자에서신경독성, 관절통 / 근육통및과민반응의빈도와중증도가증가하 였다. 골수억제의경우사이클로포스파미드투여후시스플라틴투여할때보다이약을 3 시 간점적주입한후시스플라틴을투여할때그빈도와중증도가더감소하였다. 다음은난소암병용요법의 3 상임상시험에서안전성평가가가능한 084 명의환자에나타 난주요이상반응의발생율을나타내었다. 두개의임상시험에서안전성분석은치료의모든 주기 (GOG- 은 6 주기, intergroup study 는 9 주기이상 ) 에근거로하고있다. 난소암 차요법 3 상임상시험에서나타난주요이상반응발생율 a 발현율 (%) intergroup study GOG- T75/3 b C750 c T35/24 b C750 c c75 c c75 c c75 c c75 c n=339 n=336 n=96 n=23

10 골수 호중구감소증 < 2,000/mm 3 9 d 95 d < 500/mm 3 33 d 43 d 8 d 58 d 혈소판감소증 < 00,000/mm 3 e 2 d 33 d < 50,000/mm 3 3 d 7 d 0 9 빈혈 < g/dl f < 8g/dL 3 d 8 d 3 9 감염 열성호중구감소증 d 4 d 과민반응 과민반응발현 d 6 d 8 d, g d, g 중증의과민반응발현 i 3 d, g - d, g 신경독성 h 증상발현 87 d 52 d 중증의증상 i 2 d 2 d 3 d - d 오심및구토 증상발현 중증의증상 i 근육통 / 관절통 증상발현 60 d 27 d 9 d 2 d 중증의증상 i 6 d d - 설사 증상발현 d 8 d 중증의증상 i 무력증 증상발현 NC NC 7 d 0 d 중증의증상 i NC NC 탈모증 증상발현 96 d 89 d 55 d 37 d 중증의증상 i 5 d 2 d 6 8 a : 최악의주기분석을기초로함 b : 이약 (T), 용량 (mg/m 2 )/ 점적시간 (hour) c : 사이클로포스파미드 (C), 시스플라틴 (c) d : p<0.05 (Fisher exact test) e : intergroup study는 <30,000/mm 3

11 f : intergroup study는 <2g/dl g : 전처치받은모든환자 h : GOG- study에서신경독성은말초신경독성으로수집하였으며 intergroup study에서는신경독성은운동신경또는감각신경증상으로수집하였다. i : 중증반응은최소 3급독성으로정의함 NC : not collected 난소암 2 차요법 : 다음은난소암 2 차요법의 3 상임상시험에서이약을단독으로투여받은 403 명의환자에나타난주요이상반응의발생율을나타내었다. 난소암 2 차요법 3 상임상시험에서나타난주요이상반응발생율 a 발현율 (%) intergroup study GOG- 75/3 b 75/24 b 35/3 b 35/24 b (n=95) (n=05) (n=98) (n=05) 골수 호중구감소증 < 2,000/mm < 500/mm 혈소판감소증 < 00,000/mm < 50,000/mm 빈혈 < g/dl < 8g/dL 감염 과민반응 c 과민반응발현 중증의과민반응발현 d 말초신경병증 증상발현 중증의증상 d 점막염 증상발현 중증의증상 d

12 a : 최악의주기분석을기초로함 b : 이약용량 (mg/m 2 )/ 점적시간 (hour) c : 전처치받은모든환자 d : 중증반응은최소 3급독성으로정의함 골수억제는이약의용량및스케줄과관련이있으며스케줄에대한영향이더두드려졌다. 중증의과민반응발현은환자의 % 전체주기에대해 0.2% 로드물었다. 과민반응에대한 용량또는스케줄의명백한영향은없었다. 말초신경병증은용량과분명하게관련이있었으 나스케줄의영향은분명하지않았다. 차화학요법치료에실패한유방암 : 다음은유방암의 3 상임상시험에서이약을단독으로 투여받은 458 명의환자에나타난주요이상반응의발생율을나타내었다. 차화학요법치료에실패한또는 6 개월이내의보조화학요법유방암 3 상임상시험에서 나타난주요이상반응발생율 a 발현율 (%) 75/3 b 35/3 b n=229 n=229 골수 호중구감소증 < 2,000/mm < 500/mm 혈소판감소증 < 00,000/mm 3 7 < 50,000/mm 빈혈 < g/dl < 8g/dL 4 2 감염 23 5 열성호중구감소증 2 2

13 과민반응 c 과민반응발현중증의과민반응발현 d 말초신경병증증상발현중증의증상 d 점막염증상발현중증의증상 d < < a : 최악의주기분석을기초로함 b : 이약용량 (mg/m 2 )/ 점적시간 (hour) c : 전처치받은모든환자 d : 중증반응은최소 3급독성으로정의함 골수억제와말초신경병증은용량과관련이있다. 35mg/m 2 용량에서중증의과민반응 건 이관찰되었다. 유방암의보조치료 : 다음은유방암보조치료의 3 상임상시험에서안전성평가가가능한 32 명의환자 ( 총집단 ) 와다른환자들보다집중적으로모니터된 325 명의환자 ( 초기집단 ) 에나타난주요중증이상반응의발생율을나타낸표이다. 유방암보조치료 3 상임상시험에서나타난주요중증 b 이상반응발생율 a 발현율 (%) 초기집단 총집단 AC c AC c + T d AC c AC c + T d n=66 n=59 n=55 n=570

14 골수 e 호중구감소증 < 500/mm 혈소판감소증 < 50,000/mm 빈혈 < 8g/dL 감염 감염이수반되지않은발열 - 3 < 과민반응 f 4 2 심혈관계반응 2 2 운동신경독성 < 감각신경독성 - 3 < 3 근육통 / 관절통 - 2 < 2 오심 / 구토 점막염 a : 최악의주기분석을기초로함 b : 중증반응은최소 3급독성으로정의함 c : 시클로포스파미드 600 mg/m 2 와독소루빈 60 mg/m 2, 75 mg/m 2 또는 90 mg/m 2 ( 예방 G-CSF support 와시프로플록사신과함께 )(AC) 을 4주기동안매 3주마다 3 시간동안투여받은환자 d : 4주기의 AC 후이약 (T) 75 mg/m 2 /3hrs 를매 3주마다 4주기동안투약 e : 이시험에서열성호중구감소증의발생율이보고되지않음 f : 전처치받은모든환자 총환자수에대한이상반응의발생율은안전성자료를등록집단에기초하여다르게수집하 였으므로실제발생율을어림잡아나타낸것이다. 그러나, 안전성자료가여러용법에걸쳐 일관되게수집되었으므로, AC 요법후이약투여에대한안전성은 AC 단일요법의것과비 교할수있다. AC 요법을투여받은환자와비교하여, AC 후이약을투약받은환자들은더 높은 3/4 급감각신경독성, 3/4 급근육통 / 관절통, 3/4 급신경통 (5% 대 %), 3/4 급감기증상 (5% 대 3%), 3/4 급과혈당증 (3% 대 %) 을나타냈다. 이약의추가 4 주기치료에서, 2 명이 치료로인해 (0.%) 사망하였다. 이약의치료기간동안, 4 급의호중구감소증이환자의 5%

15 에서보고되었으며, 2/3 급감각신경독성 5%, 2/3 급근육통 23%, 탈모증 46% 이보고되 었다. 중증혈액학적독성, 감염, 점막염, 심혈관계반응의발생율은독소루비신의용량에따 라증가하였다. 유방암 차요법제로서병용요법 : 전이성유방암환자의치료에트라스투주맙과병용하여 이약을 3 시간동안투여시이약단일요법때보다더빈번하게보고된이상반응은다음과 같다 ( 이약또는트라스투주맙과의상관성에관계없이 ): 심부전 (8% 대 %), 감염 (46% 대 27%), 오한 (42% 대 4%), 발열 (47% 대 23%), 기침 (42% 대 22%), 발진 (39% 대 8%), 관절통 (37% 대 2%), 빈맥 (2% 대 4%), 설사 (45% 대 30%), 긴장항진 (% 대 3%), 비출혈 (8% 대 4%), 여드름 (% 대 3%), 단순포진 (2% 대 3%), 우발적상해 (3% 대 3%), 불면증 (25% 대 3%), 비염 (22% 대 5%), 정맥동염 (2% 대 7%), 주사부위반응 (7% 대 %). 이러한빈도의 차이중일부는이약단일요법와비교하여트라스투주맙병용요법이그투여수와기간이 증가한것에기인할수있다. 중증의이상반응은이약단일요법과트라스투주맙병용요법 에서비슷한비율로보고되었다 ( 트라스투주맙제품의이상반응참조 ). 비소세포폐암의 차요법제로서병용요법 : Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 에 의해시행된연구에서환자는무작위로시스플라틴 75mg/m 2 과이약 35mg/m 2 을병용하 여 24 시간점적주사하는군과 G-CSF 보조요법과함께시스플라틴 75mg/m 2 과이약 250mg/m 2 을병용하여 24 시간점적주사하는군, 시스플라틴 75mg/m 2 을첫째날투여하고 이어서에토포시드 00mg/m 2 를,2,3 일째정맥주사하는대조군에배정했다. 다음표는중 요한이상반응을보여준다. 발현율 (%)

16 T35/24 b T250/24 c VP00 d c75 c75 c75 n=95 n=97 n=96 골수 호중구감소증 < 2,000/mm < 500/mm 3 74 e 혈소판감소증 < 정상 < 50,000/mm 빈혈 < 정상 < 8g/dL 감염 과민반응 f 과민반응발현 중증의과민반응발현 g 4 e 근육통 / 관절통 증상발현 2 e 42 e 9 중증의증상 g 3 오심및구토 증상발현 중증의증상 g 점막염 증상발현 중증의증상 g 4 2 운동신경독성 증상발현 중증의증상 g 감각신경독성 증상발현 중증의증상 g 3 28 e 8 심혈관계반응 증상발현 중증의증상 g 비소세포폐암의 3 상임상시험에서중요한부작용의빈도 a a : 최악의주기분석을기초로함 b : 이약 (T), 용량 (mg/m 2 )/ 점적시간 (hour); 시스플라틴 (c), 용량 (mg/m 2 )

17 c : 이약의용량 (mg/m 2 ), G-CSF 보조요법과함께점적하는시간 (hour); 시스플라틴용량 (mg/m 2 ) d : 에토포시드 (VP) 용량 (mg/m 2 ) 은,2,3일에정맥주사했음 ; 시스플라틴용량 (mg/m 2 ) e : p<0.05 f : 전처치를받은모든환자 g : 중증반응은최소 3급독성으로정의함 독성은일반적으로이약을저농도로처리한군보다는고농도로처리한군에서더심각한 양상을나타냈다. 시스플라틴 / 에토포시드를처리한군과비교했을때, 저농도의파클리탁셀 을처리한군에서관절염 / 근육통의정도가약간심했고호중성백혈구감소증상은훨씬심각 했다. 열성호중성백혈구감소증의발생률은본연구에서는보고되지않았다. Kaposi 육종 : 다음표는 Kaposi 육종환자 85 명을이약의두가지다른처방으로치료했을 때중요한이상반응의빈도를보여준다. 에이즈연관형 Kaposi 육종시험에서중요한이상반응의빈도 a 발현율 (%) 3 주마다 CA39/74 2 주마다 CA39/28 파클리탁셀 35/3 b 투여군 파클리탁셀 00/3 b 투여군 n=29 n=56 골수 호중구감소증 < 2,000/mm < 500/mm 혈소판감소증 < 00,000/mm < 50,000/mm 빈혈 < g/dl < 8g/dL 열성호중구감소증 55 9

18 기회감염모든기회감염거대세포바이러스단순헤르페스바이러스폐포자충 M. avium-intracellulare 칸디다 ( 식도 ) 와포자충증 Cryptococcal meningitis( 뇌수막염 ) 백색질뇌증 과민반응 f 증상발현 4 9 심혈관계반응고혈압서맥말초신경병증증상발현중증의증상근육통 / 관절통증상발현중증의증상 g 위장관계오심 / 구토설사점막염신장 ( 크레아티닌평가 ) 증상발현중증의증상 g 약물독성으로인한투여중단 7 6 a : 최악의주기분석을기초로함 b : 이약 (T), 용량 (mg/m 2 )/ 점적시간 (hour) c : 전처치를받은모든환자 d : 중증반응은최소 3급독성으로정의함

19 이표에서보여주는것과같이, 2 주마다 00mg/m 2 의농도로이약을이용한연구에서보다 3 주마다 35mg/m 2 의농도로이약을이용한본연구에서독성이더뚜렷하게나타났다 (75% vs 35%). 중증의호중구감소증, 열성호중구감소증그리고기회감염의정도가이약 35mg/m 2 를투여한군에서보다더일반적인것으로나타난것은주목할만하다. 본연구 에서 85 명의환자중 26% 만단백질분해효소억제제를동시에투여받았고, 파클리탁셀대 사에서단백질분해효소억제제의영향은아직까지연구되지않았다. 일본에서실시된위암의제 2 상임상시험에서이약 20mg/m 2 /3 시간을단독으로투여받은 07 명의환자에나타난주요이상반응의발생율을나타내었다. 이약을단독투여받은위암환자에서의주요이상반응요약 발현율 (%) n=07 골수 호중구감소증백혈구감소증혈색소감소적혈구수감소헤마토크리트치감소혈소판감소감염 92(58) 86(28) 79(4) (6) 20(3) 중추신경장해 () 말초신경장해 70() 감각이상 5 일반전신장해 ( 무력증 ) 43(3) 근육통 / 관절통 85(2) 심혈관계심장기능이상혈압저하 5 6

20 혈압상승 5(3) 호흡기증상중증의간질성폐렴위장관계오심및구토설사기타소화기계증상 38() 6 7 간 빌리루빈상승알칼리성포스파타제상승 AST 상승 ALT 상승 9(3) 42(2) 5(5) 53(4) 식욕부진 0() 발열 2 알레르기증상 6 탈모증 85(9) 구강염 9 기타통증 6 신장 신장비뇨기계증상 BUN(blood urea nitrogen) 상승 9 기타피부증상 8 ( ) : 중증반응발생율 ( 최소 3 급독성으로정의함 ) 일본에서실시된위암의제 2 상임상시험에서이약 20mg/m 2 /3 시간을단독으로투여받은 환자에서사망이 2 예가있었다. 례는이약투여로나타난백혈구감소에의한감염증사 망이었으며나머지 례는종양에의한사망이었다. 발현부위별 ) 혈액학 : 골수억제는주요한이약의용량제한독성이이며, 24 시간점적주입하는경우보다

21 3 시간점적주입하는경우발생빈도와중증도가감소하였다. 난소암에대한 차화학요법 으로서 24 시간동안점적주입하는파클리탁셀 / 시스플라틴요법은파클리탁셀 75mg/m 2 을 3 시간동안점적주입하는스케줄을이용해파클리탁셀을단독투여하거나파클리탁셀 투여후시스플라틴을투여하는경우보다중증의골수억제발생율이더높았다. 호중구 감소증 ( 가장중요한혈액학적독성 ) 은용량과스케줄의존적이었으며보통빠르게회복되 었다. 이약 75mg/m 2 3 시간동안점적투여하는난소암 3 상임상시험결과, 심각한호중 구감소증 (< 500cells/mm 3 ) 이환자의 27% 에서나타났으나, 발열반응과관련되어있지는 않았다. 심각한호중구감소증을경험한환자의 % 만이그증상이 7 일이상지속되었다. 호중구감소증은방사선치료를받은적이있는환자에서더빈번하거나심각하지는않 았으며, 치료기간이나누적용량과연관이없었다. 환자의감염증상은투여받은모든환자의 30%, 모든주기를수행한환자의 90% 에서발 생하였고모든환자의 % 에서치명적이었으며발생한감염증상에는패혈증, 폐렴, 복막 염등이포함된다. 요로감염과상기도감염은감염합병증으로가장흔하게보고되었다. 전체 82 명의환자에서, 이약으로인해발생된중증의호중구감소증으로 5 례의패혈 증이발생되었으며, 이는심각한영향을미쳤다. 혈소판수 00,000 cells/mm 3 미만및 50,000 cells/mm 3 미만을나타내는혈소판감소증은각각 20% 와 7% 의환자에서나타났 다. 중증의혈소판감소증 (< 50,000cells/mm 3 ) 은첫 2 주기에서만관찰되었다. 출혈은모든 주기를수행한환자의 4% 에서, 치료받은모든환자의 4% 에서발생되었으나대부분출 혈은국소적이었으며출혈빈도는이약의주사량과주기와는무관하였다. 난소암의 2 차 치료제로시행된또다른 3 상임상시험에서, 출혈은 0% 정도관찰되었으나혈소판수혈 을받은환자는없었다. 빈혈은환자의 62% 에서나타났으나, 단지환자의 6% 에서만심 각 ( 헤모글로빈 < 8g/dL) 하였다. 빈혈의발생빈도와심각성은초기헤모글로빈상태와관 련이있었다. 환자의 3%( 초기헤모글로빈수치가정상인환자의 6%) 가적혈구수혈을 받았다. 유방암의보조요법으로시행된보조치료, 중증혈소판감소증과혈소판수혈의발

22 생율은독소루비신의용량에따라증가하였다. ECOG 시험에서, 진행성비소세포폐암환자에게파클리탁셀을시스플라틴과병용투여시, 호중구감소증의발생율이 (4 급 ) 74% ( 파클리탁셀 35 mg/m 2 /24 시간 + 시스플라틴 ), 65% ( 파클리탁셀 250 mg/m 2, 24 시간 + 시스플라틴 + G-CSF) 로나타났다. 이에비해 EORTC 시험에서파클리탁셀을 75 mg/m 2 / 3 시간 + 시스플라틴으로투여시상당히낮은발생율 의 4 급호중구감소증이관찰되었으며 (28%), 이것은난소암 (27%) 또는유방암 (28%) 환자에게단독치료제로서파클리탁셀을 75 mg/m 2 /3 시간투여시나타난 4 급의호중구 감소증과유사하였다. 급성골수성백혈병과골수형성이상증후군은 3 상임상시험외에서는매우드물게보고 되었다. 파종성혈관내응고증후군 (DIC)(0.%) 이나타나는경우가있으므로충분히관찰한 후혈소판수, 혈청 FDP 치, 혈장피브리노겐농도등의혈액검사에이상이나타난경우에는 투여를중지하고적절한처치를해야한다. 2) 과민반응 : 이약의용량및스케줄은과민반응의발현빈도에어떤영향도끼치지않았 다. 과민반응은모든주기의 20% 및모든환자의 4% 에서관찰되었다. 중증의과민반응 은환자의 2% 미만및주기의 % 미만에서나타났다. 주기 3 후에중증의이상반응은 관찰되지않았으며중증증상은일반적으로점적시작 시간이내에발생하였다. 중증과 민반응이나타나는동안호흡곤란, 홍조, 흉통, 빈맥이자주관찰되었다. 복통, 사지통증 (pain in the extremities), 발한및고혈압또한나타났다. 경미한과민반응 ( 주로홍조와발 진 ) 은치료가필요하지않았으며, 이약치료의지속에문제가되지않았다. 반응의대부 분은경미하였으며홍조 (28%), 발진 (2%), 저혈압 (4%), 호흡곤란 (2%), 빈맥 (2%) 과고혈압 (%) 이자주나타났다. 전체시료기간동안과민반응의빈도는비교적변화가없었다. 과 민반응과관련된오한, 쇼크, 등통증의보고는매우드물었다. 3) 심혈관계 : 이약투여중, 처음투여후 3 시간동안에일어난저혈압은환자의 2% 이었 으며모든주기의 3% 이었다. 이약처음투여후 3 시간동안에일어난서맥은환자의 3%

23 이었으며모든주기의 % 이었다. 난소암 2 차요법 3 상임상시험에서저혈압과서맥의 빈도및정도는이약의용량또는스케줄에영향을받지않았다. 발생증례의대부분은 무증후성이었으며, 특별한치료를또는치료중단을요하지않았다. 저혈압과서맥의빈 도및정도는이전에투여한안트라사이클린치료에영향을받지않았다. 이약단일요 법과연관가능한유의적인심혈관반응은약환자의 % 에서나타났다. 이반응에는실 신, 리듬불규칙, 고혈압과정맥혈전증이있었다. 뇌졸중이나타나는경우가있으므로충 분히관찰한후이상이나타난경우에는투여를중지한다. 부정맥으로는심박조율기를 요하는무증상심실빈맥, 이단현상과완전한 AV 차단이있었다. 진행성비소세포폐암환 자들에게파클리탁셀과시스플라틴을투여시나타난 3 급이상의심혈관계반응발생율은 2~3% 이었다. 유방암또는난소암환자와비교시비소세포폐암환자들에있어더증 가한것으로보이는이와같은심혈관계반응은환자군간의심혈관위험인자차이와관 련된것일수있다. 심전도이상은기저치에서일반적으로나타났다. 심전도이상은무증상이었으며용량제 한독성이아니었고치료를요하지않았다. 심전도이상은환자의 23% 에서관찰되었다. 임상시험전정상적인심전도를나타내었던환자의 4% 가시험중비정상을나타내었다. 가장빈번히보고된심전도이상으로는비특이성재분극이상, 동서맥, 동빈맥및조발성 심박동이었다. 기저치가정상인환자에서이전에안트라싸이클린계약물치료는심전도 이상빈도에영향을주지않았다. 심근경색은매우드물게보고되었다. 심기능장애를 포함한울혈성심부전과좌심실구축률 (LVEF) 감소혹은심실기능이상이다른화학요법, 특히안트라싸이클린계약물을투여받았던환자에서일반적으로보고되었다. 심방세동 과상실성빈맥은드물게보고되었다. 안트라사이클린투여경험이있는환자에게이약 과트라스투주맙병용투여시, 이약을단일요법으로투여한환자에서보다심기능장해 의빈도와중증도가증가하였고 (NYHA 급 /2 급 0% 대 0%; NYHA 3 급 /4 급 2% 대 %), 사망과연관된건은거의없었다. 이러한드문경우를제외하고는, 환자들은적절한의학

24 적치료에반응하였다. 4) 호흡기계 : 간질성폐렴, 폐섬유증과폐색전이드물게보고되었다. 방사선조사를함께하 는환자에서방사선폐렴이드물게보고되었다. 흉막삼출및호흡부전이보고되었다. 폐 수종이나타날수있으므로충분히관찰한후이상이나타난경우에는투여를중지한다. 급성호흡곤란증후군이나타날수있으므로충분히관찰한후급속히진행되는호흡곤란, 저효소증, 양측성미만성폐침윤등의흉부 X 선이상등이확인된경우에는투여를중 지하고적절한처치를해야한다. 5) 신경계 : 신경독성의빈도와정도는임상시험마다다르며이전치료약물및병용약물에 영향을받았다. 일반적으로신경독성의빈도와정도는이약물을단독으로투여받은환자 에서는용량의존적으로나타났다. 말초신경질환은환자의 60%( 중증 3%) 에서관찰되었으 며이전에신경질환이없는환자의 52%( 중증 2%) 에서관찰되었다. 말초신경질환의빈도 는용량이누적과함께증가하였다. 신경학적증상은첫투여후환자의 27% 에서관찰되었 으며주기 2 내지주기 0 에서환자의 34~5% 에서나타났다. 말초신경질환에의해환 자의 % 에서이약을중단하였다. 마비, 편마비, 부전마비가나타나는경우가있으므로 이러한증상이나타난경우에는감량, 휴약등적절한처치를한다. 감각신경독성은이 약투여중단후수개월이내에일반적으로개선되거나소실되었다. 기존치료에의해발 생된신경질환으로인해이약을투여금기할필요는없다. 파클리탁셀 / 시스플라틴병용 투여를파클리탁셀단독치료와비교시, 비소세포폐암환자들에있어더높은신경독성 발생율이나타났다. 말초신경병증이외의중증신경학적증상은드물며무작위배정시험 이외에서파클리탁셀치료를받은환자들에서간질대발작, 뇌병증, 운동신경병증, 자율신 경병증으로인한무력장폐쇄증, 및기립성저혈압등이보고되었다. 시신경및시각장애 ( 섬광암점 ) 또한보고되었는데, 특히권장량보다고용량을투여받은환자에서많이나타 났다. 이런반응은대개회복되었다. 영구적시신경손상이라할만한비정상적시신경 손상은거의없었다. 이독성 ( 청력소실, 이명 ) 은매우드물게나타났는데이는주로파클리

25 탁셀과관련된신경병증기저질환이나기존의환자의상태와관련이있을수있다. 5% 미 만에서어지러움, 불안, 우울증, 졸음, 사고이상, 떨림, 감정격앙, 경련, 운동실조, 건망증, 긴장저하, 의식장애, 과잉행동, 언어장애, 정신증상, 헛소리, 눈떨림, 불수의운동, 쉰목소리, 기분변동이나타났으며, 미각도착, 시력이상, 미각상실, 안통, 이통, 혀이상감이나타났다. 6) 관절통 / 근육통 : 이약의용량또는스케줄과관절통 / 근육통의빈도또는정도와관련이 없었다. 60% 의환자에서관절통 / 근육통을경험하였으며중증은 8% 에서나타났다. 증상은 일반적으로이약투여후 2 내지 3 일에발생되어수일내에소실되는일과성이었다. 관절 통 / 근육통의빈도와정도는치료기간내내변화가없었다. 7) 간장 : 이약의용량또는스케줄과간기능이상과는연관이없었다. 기저치에서정상적 인간기능을나타낸환자중 7% 의환자에서빌리루빈이증가하였으며, 22% 가알칼리성 포스파타제증가, 9% 가 AST(SGOT) 가증가하였다. 이약을노출연장은누적독성과관 련이없었다. 드물게간괴사와간성뇌증으로사망이초래되었다는보고가있다. 파클리탁 셀을장시간점적주입시중등도내지중증의간장애환자에서골수억제가증가할수있 다. 간기능장애, 황달이나타나는경우가있으므로충분히관찰한후이상이나타난경 우에는투여를중지한다. 5~20% 미만에서 LDH 상승이나타났다. 8) 신장 : 급성신부전 (0.3%) 이나타나는경우가있으므로, 충분히관찰하고 BUN, 혈청크 레아티닌, 크레아티닌청소율값등에이상이인정되는경우에는투여를중지하는등적절 하게처치하여야한다. 9) 위장관계 : 오심 / 구토 (52%), 설사 (38%) 와점막염 (3%) 이보고되었다. 위장관계이상반응은 일반적으로경증내지중등도였다. 점막염은투여일정에따라좌우되며 3 시간주입했을 때보다 24 시간동안주입했을때더빈번하게발생하였다. 난소암 차요법 3 상임상시 험에서파클리탁셀을시스플라틴과병용투여할때, 오심 / 구토의발생율은난소암과유방 암에서의파클리탁셀단일요법에비해더높게나타났다. 장폐쇄 / 천공, 췌장염, 허혈성 대장염, 탈수, 식도염, 변비, 복수가보고되었다. 파클리탁셀단독및다른화학요법제와

26 병용요법시에 G-CSF 병용에도불구하고호중구감소성장염 ( 맹장염 ) 이드물게보고되었다. 소화관괴사 ( 빈도불명 ), 장관천공, 소화관출혈, 소화관궤양이나타난경우에는투여를 중지하는등적절한처치를해야한다. 출혈성대장염, 위막성대장염, 허혈성대장염등이 나타날수있으므로충분히관찰한후심한복통ㆍ설사등이나타난경우에는투여를중 지하고적절한처치를해야한다. 장관폐색, 장관마비 ( 식욕부진, 오심ㆍ구토, 현저한변비, 복통, 복부팽만또는복부이완및장내용물의울체등 ) 을초래하여마비성장폐색으로이 행될수있으므로장관폐색, 장관마비가나타난경우에는투여를중지하고장관감압법등 의적절한처치를해야한다. 췌장염이나타날수있으므로충분히관찰한후혈청아밀 라아제치등에이상이나타난경우에는투여중지등적절한처치를한다. 5% 미만에서 소화불량, 가스참, 위염, 직장동통, 삼킴장애, 직장장애, 치은염, 복부팽만감, 설태, 치은통 이나타났다. 5% 미만에서소화불량, 가스참, 위염, 직장동통, 삼킴장애, 직장장애, 치은염, 복부팽만감, 설태, 치은통이나타났다. 0) 주사부위반응 : 혈관외로유출에의한반응을포함하여주사부위반응은대개경미하 며, 주사부위에부종, 압박또는촉각에대해비정상적으로통각이예민해짐, 피부탈색, 팽윤이있다. 주사부위반응은 3 시간동안점적주사하는경우보다 24 시간동안점적주사 하는경우더자주나타났다. 다른부위에이약을다시투여할때이전혈관외유출부 위에서의피부반응의재발 (RECALL) 은드물게보고되었다. 정맥염, 봉와염, 경화, 피부박 리, 괴사와섬유화등과같은더중증의반응들이드물게보고되었다. 주사부위의반응은 약물을주입하는동안또는일주일에서 0 일까지늦게나타날수있다. 현재까지혈관외 유출반응에대한특정한치료법은알려져있지않다. 이약을투여하는동안주사부위를 주위깊게모니터링하여야한다. ) 기타 : 탈모증은거의대부분의환자 (87%) 에서관찰되었다. 이약과관련된과민반응에 의해일시적인피부변화가관찰되었으나다른피부독성과약물의유의적인관련성은없 었다. 스티븐 - 존슨증후군, 표피괴사용해와다형홍반은매우드물게발생하며, 동반된인자

27 들에의해이러한증상들의발현이유발될수있다. 파클리탁셀을사용하는동안매우드 물게탈락피부염이보고되었다. 손 발톱변화 ( 손톱하부면초상의색소침착또는탈색 ) 가 드물게관찰되었다. 부종은환자의 2% 에서관찰되었다 ( 기저치에서부종이없는환자의 7%); 단지 % 만이중증의부종이었으며치료가요구되어약물투여중단은없었다. 부종 은대개병소및질환과관련되어있었다. 방사선요법에관련된조사부위의피부이상을 발현한기왕력이있는환자에게투여한경우, 동일한부위에동일한피부이상이재발되는 소위 Radiation Recall 현상 이드물게보고되었으며반구진성발진과소양증이보고되었 다. 무력증과권태가보고되었다. 결막염, 눈물생성증가, 식욕부진, 착란상태, 광시증, 비 문증, 현기증및혈액크레아티닌증가가보고되었다. 5~20% 미만에서복통, 두통 5% 미만 에서인플루엔자증후군, 복부종창, 추위, 체중증가, 체중감소, 말초성부종, 총단백감소, 알 부민감소, 골반통, 발한, 딸꾹질, 배뇨곤란, 혈뇨, 안질환, 구갈, 부정출혈, 결막염, 무월경, 명정감, 요실금, 소변축적, 저혈당, 출혈성방광염, 객담증가, 결막출혈, 안건조, 각막염이 보고되었다. 시판후조사에서이약투약후에피부의광범위부종, 비후화, 경화및종양용해증후군, 황반부종, 피부홍반루푸스, 전신홍반루푸스가보고되었다. 이약은피부경화증의증 상과증후를악화시키는것으로보고되었다. 2) 흡입될경우호흡곤란, 흉통, 눈의작열감, 인후통, 오심등이나타났다. 국소부위가노출 될경우저림, 작열감, 홍조증상이있었다 3) 국내시판후사용성적조사결과 () 난소암, 유방암및폐암환자 2,327 명을대상으로실시한사용성적조사결과 국내시판후사용성적조사결과나타난이상반응은다음과같으며, 이약과의관련여 부는확실하지않다. : 골통, 두통, 말초부종, 불면증, 내이신경독성, 복통, 소화장애, 폐 쇄성기관지염, 혈뇨, 저나트륨혈증, 월경불순, 불안감, 쉰목소리, 상기도감염, 질소혈증, 알레르기, 전신허약, 피로, 청력저하, 체중감소, 과칼슘혈증, 심계항진, 복부팽창, 감각

28 자통, 저림, 어지러움 2 다른항암제를병용투여한환자군에서의이상반응발현율이그렇지않은환자군에서 보다통계적으로유의하게높게나타났으며, 투여횟수와총투여량이증가할수록이 상반응발현율이통계적으로유의하게증가하는것으로나타났다. (2) 위암환자,63 명을대상으로실시한시판후조사결과 국내시판후사용성적조사결과나타난이상반응을약과의인과관계에상관없이신체기 관별로분류하면다음과같다. 위장관계 : 구역 / 구토, 설사, 구강이상 ( 구내염포함 ), 복통, 변비, 식욕부진, 소화불량, 딸꾹 질, 복부팽만, 복막염, 장폐색증, 흑색변, 치질, 흉골하작열감, 치아질환 피부및부속기계 : 탈모, 손톱질환, 피부염, 소양감, 홍반, 두드러기 신경계 : 말초신경증, 어지럼증, 신경병증, 두통, 지각이상, 불면, 불안 근골격계 : 근육통 / 관절통, 골격동통, 골통, 요통, 근육쇠약 혈액계 : 빈혈, 적혈구감소, 과립구감소 ( 호중구감소포함 ), 백혈구감소, 범혈구감소, 혈소판감소, 출혈 ( 위장관출혈, 혈변포함 ) 전신이상 : 발열, 두통, 전신허약, 복수, 안면홍조, 체중증가, 체중감소, 복통, 배통, 과민반 응, 오한, 혼수, 부종, 무력 ( 피로포함 ), 흉통, 동통, 쇽, 사망 간및담도계 : sgot, sgpt 상승, 총빌리루빈상승, 황달 면역계 : 패혈증, 수족증후군, 감염, 대상포진 대사및영양계 : 알칼린포스파타제치상승, 고혈당증, 혈중크레아티닌증가, 저칼륨증, 저알부민혈증, 저나트륨혈증 심혈관계 : 저혈압, 고혈압, 비정상적심전도, 홍조 호흡기계 : 기침, 폐렴, 호흡곤란, 객혈, 객담증가, 호흡부전 요로계 : 요량감소, 혈중요소질소증가, 방광염, 배뇨곤란 기타 : 청력저하, 부신부전

29 5. 일반적주의 ) 이약의위암에대한유효성은반응율에근거를두고있으며생존기간증가등과같은 임상적유익성을입증하는임상시험보고는없었다. 2) 투여초기또는비교적저용량의투여로도이상반응이나타나는경우가있으므로, 주의 사항에충분히주의하여야한다 3) 혈액학 : 이약은기저치에서호중구수가,500 cells/mm 3 미만인환자에게투여해서는 안된다. 골수독성의발현을모니터하기위해이약을투여중인모든환자는자주말초 혈액의혈구수를측정해야한다. 호중구수가,500 cells/mm 3 이상, 혈소판수가 00,000 cells/mm 3 이상으로회복될때까지는환자에게이약의다음주기를재개해서는안된 다. 이약치료주기중중중의호중구감소증 (<500 cells/mm 3 ) 이유발될경우, 다음의 치료주기에서는 20% 감량투여가권장된다. 진행성 HIV 질환과다소위험이적은에 이즈연관형 Kaposi 육종환자의경우이약투여는권고된용량부터시작하고, 호중구 수가,000 cells/mm 3 미만환자에게투여해서는안되며이약의단일주기를반복해서 도안된다. 만약호중구수가적어도,000 cells/mm 3 에이른다면, 반복투여할수있다. 골수억제등의심각한이상반응이일어나는경우가있으므로수차례임상검사 ( 혈액검 사, 간기능검사, 신기능검사등 ) 를실시하는등환자의상태를충분히관찰하고이상이 나타난경우에는감량, 휴약등의적절한처치를해야한다. 백혈구및호중구감소최 저치까지의기간 ( 중앙치 ) 은각기투여개시후 일후, 3 일후에나타나며최저치발현 일로부터백혈구, 호중구모두 7 일간 ( 중앙치 ) 에회복되었다. 그리고백혈구감소가경 도여도현저한호중구감소가나타나는경우가있으므로혈액검사시에는백혈구분획을 측정해야한다. 또한이약투여시에는 G-CSF 제제의적절한사용에관해서도고려할 수있다. 4) 과민반응 : Cremophor R EL 함유제제 ( 예 : 사이클로스포린주사, 테니포사이드주사 ) 에

30 심각한과민반응을보인기왕력자에게이약을투여해서는안된다. 이약을투여할환 자는중증의과민반응을피하기위하여부신피질호르몬제, 항히스타민제및 H 2 길항제 ( 예 : 덱사메타손, 디펜히드라민및시메티딘또는라니티딘 ) 를사전에투여받아야한 다. 홍조, 피부반응, 호흡곤란, 저혈압또는빈맥등과같은경미한증상이발현될경 우에는이약의투여를중단할필요가없다. 치료를요하는저혈압, 기관지확장제투 여를요하는호흡곤란, 혈관부종또는전신담마진과같은중증의이상반응이나타날 때에는이약의투여를즉시중단하고적극적인대증요법을실시해야한다. 심각한과 민반응을보인환자에게는이약의투여를재시도해서는안된다. 5) 심혈관계 : 저혈압, 서맥, 고혈압이이약투여중에관찰된바있으며때때로초기고 혈압이나재발된고혈압때문에이약투여를중단할필요가있다. 이약투여중, 특 히이약투여개시후처음 시간동안은활력징후 ( 혈압, 맥박 ) 를자주모니터링하도 록한다. 심각한자극전도장해가나타난경우, 적절한처치를한후이약투여시에는 계속적으로심전도를모니터링하는등환자의상태를충분히관찰한다. 이약투여중 에유의적인심장기능에이상이나타나는경우적절히투여하고지속적인심장기능모 니터링하여야한다. 중증의심혈관계이상은유방암또는난소암보다비소세포폐암에 서더자주관찰되었다. 전이상유방암에 차치료제로이약과트라스투주맙을병용으로사용하는경우주의 깊게심장기능을모니터링하여야한다. 이약물과트라스투주맙을병용할경우과거병 력, 이학적검사, 심전도, 초음파심음향도, MUGA scan 을포함한심기능검사를하여야 한다. 치료하는동안심장기능검사를모니터링하여야한다 ( 예 : 3 개월마다 ). 모니터링은 심장기능이상이전개되는환자를확인하는데도움을줄수있을것이다. 자각증상이없 는심장기능이상이전개되는환자는더자주모니터링을하는것이더좋을것이다 ( 예 : 6~8 주마다 ). 만약좌심실방출율의지속적인감소를나타내나자각증상이없는환자 에있어서의사는신중히유익 / 위험을평가하여야한다 ( 더자세한사항은트라스투주맙

31 제제를참조 ). 6) 신경계 : 말초신경병증이자주유발되기는하나중증으로의진행은드물며, 중등도내 지중증의경우이약의모든다음치료주기에서는 20% 감량하여투여해야한다. 증상 은일반적으로투여개시후약 3~5 일후에나타나며장기간사용하게되면발현빈 도가높아지는경향이있으므로신중히투여해야한다. 이약은탈수알코올 396mg/ml 를함유한다. 따라서, 알코올에의해발생할수있는중추신경계및다른영 향에대해고려하여야한다. 소아는에탄올의영향에어른보다더욱민감할수있다. 7) 간장 : 간장효소치상승한환자에서이약의독성이늘어난다. 중등도내지중증간 기능저해환자에서이약투여시주의하며용량조절을고려하여야한다. 혈장총빌리 루빈농도가 > 2 배인환자에서파클리탁셀의골수독성이악화된증거가있으므로그러 한환자에게는용량을줄여신중히투여하여야한다. 8) 주사부위 : 혈관외로유출에의한반응을포함하여주사부위반응은대개심하지않 으며주사부위에부종, 압박또는촉각에대해비정상적으로통각이예민해짐, 피부 탈색, 팽윤이있다. 주사부위반응은 3 시간동안점적주사하는경우보다 24 시간동안점 적주사하는경우더자주나타났다. 다른부위에이약을다시투여할때이전혈관외 유출부위에서의피부반응의재발 (RECALL) 은거의보고된바없다. 정맥염, 봉와염, 경 화, 피부박리, 괴사와섬유화등과같은더중증의반응들이드물게보고되었다. 주사 부위반응의악화가능성이있는경우에는약물을투여하는동안침윤가능한부위를 찾기위해주사부위를면밀히관찰한다. 9) 위막성대장염 : 항생제를병용투여하지않은환자의경우를포함하여위막성대장염은 거의보고되지않았다. 위막성대장염은감별진단으로중증또는지속성설사를고려하 여야한다. 0) 방사선요법에관련된조사부위의피부이상을발현한기왕력이있는환자에게투여한 경우, 동일한부위에동일한피부이상이재발되는소위 Radiation Recall 현상 이인지

32 되었다고보고된바있다. 방사선치료를병용하고있는환자에서방사선폐렴이보고 되었다. ) 발열빈도가높으므로충분히관찰하고, 증상이나타나는경우에는감염에대해충분 히관리하고, 해열제를투여하는등적절히처치하여야한다. 발열은일반적으로투여 개시후약 6~0 일후에나타나며, 또한, 주기째의발현빈도가높은경향이있으므 로충분히주의하여야한다. 2) 감염증 ( 패혈증 ), 출혈경향의발현또는악화에충분히주의하여야한다. 3) 소아및생식가능한연령의환자에게투여할필요가있는경우에는생식선에대한영 향을고려하여야한다. 4) 이약은에탄올을함유하므로전처치로투여된디펜히드라민염산염정과알코올의상 호작용에의한중추신경억제작용이증강될가능성이있다. 알코올등의영향이의심 되는경우에는자동차운전등위험을수반하는기계조작에종사하지않도록주의하 여야한다. 5) 이약의발암성에대해서는연구되지않았다. 6) 예방접종 : 이약을투여중인환자에게생백신을사용한예방접종은심각한감염의 원인이될수있고백신에대한환자의항체반응이감소될수있기때문에, 생백신 의사용을피해야하고전문가조언을구하도록한다.( 6. 상호작용, 7) 기타상호작용 항참조 ) 6. 상호작용 ) 이약 (0~200 mg/m 2 ) 과시스플라틴 (50 또는 75 mg/m 2 ) 을투여한제 상임상시험에 서, 시스플라틴을투여한후이약을투여한경우는그반대순서 ( 즉, 이약투여후에 시스플라틴을투여 ) 로투여한경우보다골수억제가더심하였다. 이들환자의약동력학 자료에의하면시스플라틴투여후에이약을투여할경우이약의청소율이약 20%

33 감소함이입증되었다. 병용요법시에는이약을시스플라틴전에투여하여야한다. 또한, 병용투여로인하여말초신경장해가증가할위험이있다. 병용요법을행하는경우에는 환자의상태를관찰하면서감량하거나또는투여간격을연장하여야한다. 임상시험에서 발생한신경독성을비교한결과는이약과시스플라틴 75 mg/m 2 을병용요법으로투여 했을때심각한신경독성의발생율은 24 시간동안 35 mg/m 2 를투여했을때 (3%) 보 다 3 시간동안 75 mg/m 2 를투여했을때 (2%) 더빈번하게발생했다. 2) 이약은사이토크롬 P450 CYP2C8 과 CYP3A4 에의해대사된다. 상호작용에대한임상시 험이없으므로사이토크롬 P450 CYP2C8 과 CYP3A4 의기질또는억제제 ( 리토나비어, 사 퀴나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 클로피도그렐 ) 로알려진것과이약을병용투여시 주의하여야한다. 3) 비타민 A, 아졸계항진균제 ( 케토코나졸, 미코나졸등 ), 마크롤라이드계항생제 ( 에리스로마 이신등 ), 스테로이드호르몬제 ( 에치닐에스트라디올등 ), 디히드로피리딘계칼슘채널차단 제 ( 니페디핀등 ), 테르페나딘, 싸이클로스포린, 베라파밀, 퀴니딘, 미다졸람, 페나세틴, 리 토나비어, 사퀴나비어, 인디나비어, 넬피나비어 : 이약의대사를저해하여혈중농도가 상승하여골수독성등의이상반응이증가할수있으므로병용할경우에는환자의상태 를관찰하면서감량하거나또는투여간격을연장하여야한다. 4) 이약과독소루비신을병용하여투여할때, 독소루비신 ( 및그활성대사물인독소루비 시놀 ) 의혈중농도가증가할수있다는보고가있다. 이로인하여심독성이증가할위 험이있으므로병용시에는환자의상태를관찰하면서이약을감량하거나투여간격을 연장하여야한다. 또한, 병용시에이약을독소루비신에앞서투여하는경우, 독소루비 신청소율이낮아져독소루비신의혈중농도가상승할수있으므로순서를반대로한 경우보다골수억제가증가할위험이있다. 병용시에는이약을독소루비신투여후에 투여하여야한다. 이약과독소루비신을병용투약시, 이약을독소루비신투약전에 투약하거나권장되는주입시간이상사용하였을때, 더욱위중한호중구감소증과구내

34 염을특징으로하는순서효과 (Sequence effect) 가관찰되었다. 5) 방사선조사 : 흉부에방사선조사를병용하는경우에심각한식도염또는폐장염이발생 하였다는보고가있으므로병용시에는환자의상태에주의하고식도염이나폐음영등 이나타난경우에는이약투여및방사선조사를즉시중지하고적절한처치를하여 야한다. 또한, 골수억제등을증가시키는경우가있으므로병용시에는환자의상태를 관찰하면서이약을감량하거나투여간격을연장한다. 6) 항악성종양제 : 병용으로골수억제등의이상반응이증가할위험성이있으므로병용시 에는환자의상태를관찰하면서이약을감량하거나투여간격을연장하여야한다. 7) 기타상호작용 : 이약과생백신의병용사용은치명적인백신관련질병의위험을증가 시킨다. 생백신은면역이저하된환자에게권장되지않는다. ( 5. 일반적주의, 6) 예방접 종 항참조 ) 7. 임부, 수유부에대한투여 ) 임부 : 임부에서이약의사용에대한적절한자료는없다. 이약은토끼에서배자독성 및태자독성을나타냈다. 다른세포독성의약품과마찬가지로이약을임부에게투여시 태아에위해를끼칠수있다. 그러므로임신중이약을사용해서는안된다. 이약을 투여받는가임여성은임신을피하도록하고, 임신한경우의사에게즉시알리도록한다. 가임기연령의여성및남성환자, 및 / 또는그들의파트너는이약의치료종료후 적어도 6 개월까지효과적인피임방법을사용한다. 2) 수유부 : 이약이모유로분비되는지는알려져있지않다. 이약을수유부에게투여하지 않거나투여할경우에는수유를중지한다. 3) 수태능 : 이약은랫드에서수태능감소를나타냈다. 남성환자는불임가능성때문에이 약의치료전정자보존이고려될수있다.

35 8. 고령자에대한투여 고령자에서는일반적으로생리기능이저하되어있는경우가많고골수억제등이나타나기 쉬우므로용량및투여간격에유의하고, 임상검사 ( 혈액검사, 간기능검사, 신기능검사등 ) 를 자주하는등주의하여야한다. 9. 소아등에대한투여 저체중출생아, 신생아, 유아, 유유아또는소아에대한안전성은확립되어있지않다. 이약 350~420 mg/m 2 용량으로 3 시간에걸쳐점적정맥주사한소아에서중추신경계독성이 보고되었다. 이독성은짧은시간에이약의부형제인에탄올고용량주입에기인한것으로 여겨진다. 항히스타민병용사용은이영향을더심하게할수있다. 파클리탁셀그자체의 직접적인효과를무시할수는없지만, 이연구에서고용량 ( 성인권장용량의두배이상 ) 이 사용되었다는점을소아집단에서의이약의안전성을평가하는데에반드시고려해야한다. 0. 과량투여시의처치 이약을과량투여시해독제는알려져있지않다. 과량투여시예상되는주요합병증은 골수억제, 말초신경독성및점막염등이다. 소아에서발생되는과량투여는치명적인에탄올 독성과연관이있을수있다.. 적용상의주의 ) 점적용액조제시사용하는가소화된폴리염화비닐 (PVC) 기구또는장치와희석되지않 은농축액이접촉되지않도록한다. PVC 점적주사 bag 또는셋트에서용출될수있는 가소제프탈산디 (2- 에칠헥실 )(DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate]) 에환자가노출되는것을 최소화하기위해이약의희석용액은가급적병 ( 유리또는폴리프로필렌제 ) 또는플라 스틱 bag( 폴리프로필렌, 폴리올레핀 ) 에보관하고폴리에칠렌라인의점주투여셋트를

36 사용해주사해야한다. 2) 이약은 0.9% 염화나트륨주사용액또는 5% 포도당주사용액, 5% 포도당 /0.9% 염화 나트륨주사용액, 5% 포도당링겔주사용액을제외한다른약제와함께주입하지않 는다. 반드시점적정맥내투여하도록하고피하 근육내에는투여하지않는다. 3) 이약은 0.22 마이크론이하의미소공막이있는라인내필터를통해투여해야한다. 유 입및유출구가짧고폴리염화비닐코팅된튜브로된장치를사용할때는프탈산디 (2- 에칠헥실 ) 이유의성있게유출되지않았다. 4) 이약은세포독성이있는항암제이므로독성이있는다른화합물과같이주의하여취 급해야한다. 장갑사용이권장된다. 피부에노출되었을때, 자통, 화끈거림, 발적이관 찰되었다. 이약의용액이피부에닿았을경우, 즉시피부를세척하고, 비누와물로철 저히세척한다. 만일이약이점막에닿았을경우에는점막을물로깨끗이씻어내야 한다. 흡입하였을경우, 호흡곤란, 흉통, 인후통, 오심및눈이화끈거리는증상이나타 났다. 2. 보관및취급상의주의사항 ) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므 로이를주의하여야한다. 3) 뾰족한침이있는도구나이와유사한도구는이제품의마개를파손시킴으로써제품 의무균보존상태가손상될수있다. 4) 이약의취급및폐기시에는항암제를위한적절한취급과정에따라야한다. 5) 다회투여바이알용액 : 개봉되지않은바이알이냉장보관될경우침전물이생성되나 상온으로돌아온경우교반되거나되지않더라도재용해된다. 제품의품질에는영향이 없다. 만약용액이뿌연상태로남아있거나용해되지않는침전물이생성되면그제품

37 은폐기되어야한다. 다회투여바이알의최초사용후에, 사용되지않은용액은실온 (5~25 ) 및일반적인실내조명조건에서 28 일까지보관될수있다. 6) 희석용액 : 희석용액은상온 ( 약 25 ) 및실내조명조건에서물리화학적으로 27 시간까 지안정하다. 점적은이시간내에완료되어야만한다. 권장되는 3 시간의점적스케쥴 보다더길게할때에침전물에대한보고가드물게있었다. 이약을과도하게교반시 키거나진탕할경우에는침전물이발생할수있으므로, 이러한상황은피해야만한다. 점주세트는사용전에적절한희석제로 (compatible diluent) 세척해야만한다. 저장방법 : 차광보관, 밀봉용기, 5~30 보관 포장단위 :, 0 바이알 수입판매원 한국 BMS 제약 서울특별시강남구테헤란로 504 해성 빌딩 2 층 제조원 Corden Pharma Latina S.p.A. 이탈리아 Con stabilimento sito in Via del Murillo. KM 2, Sermoneta-Latina, Italy 개정년월일 : 207 년 7 월 일